專利名稱：治療心律失常的中藥制劑及其制法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療心律失常的中藥制劑及其制法和質(zhì)量控制方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心律失常是心血管疾病的常見病和多發(fā)病之一，嚴(yán)重危害著人們特別是中老年人群的身體健康，因而長期以來其一直是醫(yī)學(xué)界集中關(guān)注并致力研究解決的熱門課題。中國專利公報2005年8月26日公開了本申請人申報的“一種用于治療心律失常的中藥制劑及其制備方法”的專利申請，公開號為1650962。它用黨參、黃精、三七、琥珀、甘松為原料制備成軟膠囊或滴丸。但在實際生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)工藝復(fù)雜、有效成分提取率低且在處理過程中損失多，不但增加藥品的制備成本，而且使得藥物的療效難以達到預(yù)期效果，因此發(fā)明一種更為簡單有效的滴丸制備方法很有必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡單易行、有效成分提取率高、損失少、療效好的用于治療心律失常的中藥制劑及其制法和質(zhì)量控制方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題。
本發(fā)明中藥制劑是按下列方法制成的滴丸黨參535g、黃精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；甘松蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液與藥渣分別另器收集；三七乙醇回流提取，濾過，藥渣另器收集，濾液回收乙醇，減壓濃縮成清膏，干燥，粉碎；三七、甘松藥渣與黨參等其余三味，加水煎煮，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液濃縮成清膏，醇沉，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和基質(zhì)混合均勻，加熱熔融，加入揮發(fā)油、攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機，滴制成丸，即得。
優(yōu)選黨參535g、黃精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；甘松加10～15倍水，浸泡0～4小時，蒸餾2～6小時，收集揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液與藥渣分別另器收集；三七粉碎成粗粉，用2～8倍量65～95％乙醇回流提取1～3次，每次1～3小時，濾過，藥渣另器收集，合并濾液，濾液回收乙醇，減壓濃縮至60℃相對密度為1.05～1.20的清膏，干燥，粉碎；三七、甘松藥渣與黨參等其余三味，加水煎煮1～3次，每次8～12倍量水煎煮1～3小時，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.15～1.30的清膏，加乙醇使含醇量達50～80％，攪勻，靜置24～60小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.05～1.20的清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和270～380g聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物，混合均勻，加熱熔融，加入揮發(fā)油、攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機，滴制成丸，即得。
其中基質(zhì)優(yōu)選聚乙二醇4000。
最優(yōu)選黨參535g、黃精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；甘松加12倍水，浸泡2小時，蒸餾4小時，收集揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液與藥渣分別另器收集；三七粉碎成粗粉，用5倍量80％乙醇回流提取2次，每次2小時，濾過，藥渣另器收集，合并濾液，濾液回收乙醇，減壓濃縮至60℃相對密度為1.10～1.15的清膏，干燥，粉碎；三七、甘松藥渣與黨參等其余三味，加水煎煮2次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加10倍量水煎煮1.5小時，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.20～1.25的清膏，加乙醇使含醇量達65％，攪勻，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.10～1.15的清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和327g聚乙二醇4000，混合均勻，加熱熔融，加入揮發(fā)油、攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機，滴制收集滴丸，除去表面的甲基硅油，制成10000粒，包裝，即得。
上述發(fā)明最佳方案質(zhì)量控制方法如下性狀本品為薄膜衣滴丸，除去薄膜衣后顯黑色；味酸、澀，微苦。
鑒別(1)取本品粉末12g，加乙醚50ml，時時振搖，冷浸過夜，濾過，濾液常溫?fù)]干，殘渣用氯仿10ml溶解，作為供試品溶液。另取甘松對照藥材2.4g，加乙醚50ml，時時振搖，冷浸過夜，濾過，濾液常溫?fù)]干，殘渣用氯仿10ml溶解，作為對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VI B)試驗，吸取供試品溶液10μl，對照藥材溶液5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以石油醚(30～60℃)-乙酸乙酯(19.0.1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2％香草醛硫酸乙醇溶液(臨用新制)，熱風(fēng)吹至斑點顯色清晰，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
(2)取本品粉末9g，加甲醇50ml，加熱回流提取1小時，濾過，濾液蒸干，殘渣加乙醚5ml，超聲處理10分鐘，濾過，取濾液作為供試品溶液。另取黨參對照藥材1g，加甲醇50ml，加熱回流提取1小時，濾過，濾液蒸干，殘渣加乙醚5ml，超聲處理10分鐘，濾過，取濾液作為對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各20μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-冰醋酸-水(30∶20∶2∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％磷鉬酸乙醇溶液(臨用新配)，105℃烘至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
(3)取本品粉末9g，加甲醇50ml，加熱回流3小時，放冷，濾過，量取25ml，水浴蒸干，殘渣加水20ml使溶解，用乙醚振搖提取三次，每次20ml，合并乙醚液(水層備用)加水2ml洗滌一次，棄去乙醚液，合并前后兩次得到的水液，用水飽和的正丁醇提取五次(20、20、20、10、10ml)，合并正丁醇提取液，用水洗滌兩次，每次20ml，分取正丁醇層，水浴蒸干，殘渣用甲醇5ml溶解，作為供試品溶液。另取人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、三七皂苷R1，加甲醇制成每1ml含人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、三七皂苷R1各1.2mg的混合溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述四種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以正丁醇-醋酸乙酯-水(4∶1∶5)的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，105℃烘至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
含量測定人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、三七皂苷R1照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI D)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合相硅膠為填充劑；乙腈-水為流動相，梯度洗脫(見下表)；檢測波長為203nm；柱溫為30℃；流速為1.0ml/min，理論板數(shù)按人參皂苷Rg1峰計算應(yīng)不低于3000。

對照品溶液的制備精密稱取三七皂苷R1對照品、人參皂苷Rg1對照品和人參皂苷Rb1對照品適量，加甲醇制成每1ml含三七皂苷R10.1mg、人參皂苷Rg10.4mg、人參皂苷Rb10.3mg的混合溶液，即得。
供試品常人液的制備取重量差異項下本品，研細，從中取約2.0g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇20ml，精密稱定，超聲處理(功率250W，頻率33KHz)30分鐘，取出，放至室溫，精密稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，用微孔濾膜(0.45μm)濾過，取續(xù)濾液，即得。
測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
本品每粒含三七皂苷R1(C47H80O18)、人參皂苷Rg1(C42H72O14)和人參皂苷Rb1(C54H92O23)三者的總量，不得少于0.32mg。
檢查溶出度 中國藥典2005年版二部附錄X C測定法第二法對照品溶液的制備 精密稱取人參皂苷Rg1適量，加水制成每1ml含0.02mg的溶液，搖勻，即得。
供試品溶液的制備取本品20粒，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄X C溶出度測定法第二法)，以脫氣處理的水500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時，取溶液5ml，立即用微孔濾膜(0.45μm，水系)濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，精密吸取上述溶液20μl，注入液相色譜儀，照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI D)測定，計算溶出量。人參皂苷Rg1溶出度與含量測定項下結(jié)果比較，不得少于70％。應(yīng)符合規(guī)定。
其它應(yīng)符合滴丸劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(中國藥典2005年版一部附錄IK)。
本發(fā)明益氣養(yǎng)陰，定悸復(fù)脈，活血化淤。主治氣陰兩虛兼心脈淤阻所致的心悸不寧，氣短乏力，頭暈心悸，胸悶胸痛，適用于心律失常，室性早搏，房性早搏等屬上述癥候者?？诜?，一日3次，每次相當(dāng)于原藥材約8.9g。
下面以本發(fā)明滴丸劑對比公開號為1650962的申請中滴丸劑，說明其主要藥效學(xué)一、對烏頭堿所致心律失常的作用取大鼠40只，分4組，每組均為10只大鼠，即空白組、普羅帕酮組、公開號1650962組(簡稱I組，劑量2300mg藥材/kg)、本發(fā)明組(簡稱II組，劑量2300mg藥材/kg)。本對比實驗各組藥物以蒸餾水配制成相應(yīng)濃度灌胃給藥，連續(xù)給藥7天，于第6天給藥后禁食16小時，第7天給藥90分鐘后，20％烏拉坦1.2g/kg麻醉，記錄正常心電圖，隨即舌下靜脈給烏頭堿(劑量36μg/kg)造模，濃度12μg/ml，烏頭堿給藥體積0.3ml/100g，5分鐘記錄一次，到100分鐘后每隔10分鐘記錄一次，直到連續(xù)出現(xiàn)3次正常心電圖時記錄停止，每次記錄心電圖為20個心動周期。模型組、普羅帕酮(70mg/kg)禁食16小時，模型組灌服同體積蒸餾水，給藥90分鐘后，其余按上述方法操作。
數(shù)據(jù)處理10分鐘時的心律失常早搏律以第5、10分鐘的心律失常早搏律平均值計；20分鐘時的心律失常早搏律以第15、20分鐘的心律失常早搏律平均值計；30分鐘時的心律失常早搏律以第25、30分鐘的心律失常早搏律平均值計；40分鐘時的心律失常早搏律以第35、40分鐘的心律失常早搏律平均值計；50分鐘時的心律失常早搏律以第45、50分鐘的心律失常早搏律平均值計；60分鐘時的心律失常早搏律以第55、60分鐘的心律失常早搏律平均值計。數(shù)據(jù)用 表示，組間t檢驗進行統(tǒng)計學(xué)處理。
表1本發(fā)明滴丸劑對烏頭堿所致心律失常持續(xù)時間的影響

注與模型組比較， *P＜0.05；**P＜0.01；與I組比較，△P＜0.05。
表1試驗結(jié)果表明，I組制備的滴丸劑與模型組心律失常持續(xù)時間比較，明顯減少(P＜0.05)；本發(fā)明組(II)制備的滴丸劑與模型組心律失常持續(xù)時間比較，非常明顯減少(P＜0.01)；II組與I組比較，雖無顯著性差異(P＞0.05)，但有比較明顯的更優(yōu)趨勢。
表2本發(fā)明滴丸劑對烏頭堿所致心律失常不同時間點心律失常率的影響

注與模型組比， *P＜0.05，**P＜0.0；與I組比較，△P＜0.05，△/△P＜0.01；----普羅帕酮組給烏頭堿60min后，心電圖已經(jīng)正常表2試驗結(jié)果表明，本發(fā)明制備的滴丸劑(劑量4600mg藥材/kg)與模型組各時間點心律失常率比較，在20min、30min時間點明顯減少(P＜0.05)；在40min、50min、60min時間點非常明顯減少(P＜0.01)；而I組制備的滴丸劑(劑量4600mg藥材/kg)在30min后才有明顯減少，在50min、60min后II組與I組比較，有明顯更好的療效(P＜0.05和0.01)。由此可見，本發(fā)明制備的滴丸劑與I組的比較，不但顯效快，而且隨著時間的延長，療效與I組相比具有更加明顯的改善，本發(fā)明制備的滴丸劑的療效接近陽性對照組。
二、本發(fā)明滴丸劑對氯化鈣致死的保護作用取大鼠60只，分4組，每組15只，即模型組、維拉帕米組、公開號1650962組(I組，劑量為2300mg藥材/kg)、本發(fā)明組(II組，劑量為2300mg藥材/kg)，各給藥組連續(xù)7天灌胃給藥，于第6天給藥后禁食16小時，第7天給藥后90分鐘，模型組、維拉帕米組(12mg/kg)禁食16小時，模型組灌服同體積蒸餾水，給藥后90分鐘，20％烏拉坦1.0g/kg麻醉，舌下靜脈給予3.5％的氯化鈣生理鹽水溶液，劑量140mg/kg，給藥體積0.4ml/100g，觀察給予氯化鈣后大鼠的存活律，試驗結(jié)果進行組間X2檢驗。
表3本發(fā)明滴丸劑對氯化鈣致死的保護作用

注與模型組比較，**P＜0.01，***P＜0.001；與I組比較，△P＜0.05。
表3實驗結(jié)果表明，本發(fā)明滴丸劑與模型組比較，存活率明顯提高(P＜0.001)；與I組比較，存活率亦有顯著提高(P＜0.05)。
三、本發(fā)明滴丸劑對小鼠凝血時間的影響取小鼠30只，隨機分3組，即空白組、I組(公開號1650962申請中滴丸劑)、II組(本發(fā)明滴丸劑)。禁食16小時，各組動物分別灌胃相應(yīng)藥物，空白組給予同體積的蒸餾水，給藥體積0.2ml/20g，給藥后90分鐘，眼眶取血，用玻片法測定凝血時間，溫度22℃。數(shù)據(jù)用

表示，組間t檢驗進行統(tǒng)計學(xué)處理。
表4本發(fā)明滴丸劑對小鼠凝血時間的影響

注與空白組比，**P＜0.01，***P＜0.001；與I組比較，△P＜0.05。
表4結(jié)果表明，I組、本發(fā)明組的滴丸劑使正常小鼠的體外凝血時間明顯延長，與空白組比較有非常顯著性差異(P＜0.01或P＜0.001)，同時兩組之間比較，亦有顯著性差異(P＜0.05)。結(jié)果提示，本發(fā)明滴丸劑可明顯改善病人的血凝狀況。
綜上所述，本發(fā)明滴丸劑與公開號1650962申請中滴丸劑相比，其制備的滴丸劑在藥效學(xué)上更為顯著，在多項藥效指標(biāo)的考查中，具有顯著性差異，說明同樣的處方及劑型，制備方法的區(qū)別能使藥物療效有較為顯著的變化。
本發(fā)明中的制備方法與公開號為1650962的申請中的制備方法主要存在以下兩點區(qū)別1、琥珀進行了水提。公開號為1650962申請中琥珀沒有進行提取，僅僅將琥珀研成細粉和其它主藥與基質(zhì)混合制成滴丸，這樣的處理使得主藥不易與基質(zhì)混合均勻，在滴丸制備過程中各種成分容易分層，滴注液的流動性差，而且琥珀的細粉也比較容易堵塞機器滴頭，使得制成的滴丸外觀及含量難以符合規(guī)定。同時琥珀進行提取后，其有效成分更容易溶出，使有效成分得到濃縮，節(jié)省基質(zhì)的用量，且在水提取過程中能與其它藥材發(fā)生反應(yīng)，起著更好的協(xié)同作用。
2、有效成分提取過程中僅進行一次醇沉。醇沉次數(shù)越少，有效成分的損失就越少，經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇汲裂芯?，確定最佳的醇沉條件，以最少的醇沉次數(shù)達到良好的效果。將不同醇沉次數(shù)的樣品給實驗大鼠灌胃，觀察對心律失常大鼠的治療作用，具體的比對詳見表5、表6、表7。
表5不同醇沉工藝對烏頭堿所致心律失常時間的影響

注含量為三七皂苷R1、人參皂苷Rg1及人參皂苷Rb1含量之和。
與空白對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與兩次醇沉比較，△P＞0.05。
由表5的結(jié)果顯示，醇沉次數(shù)的差別對實驗動物心律失常持續(xù)時間無顯著性差異(P＞0.05)，但一次醇沉無論在心律失常持續(xù)時間上還是在含量上均有優(yōu)于兩次醇沉的趨勢。
表6不同醇沉工藝對氯化鈣致死的保護作用

注與模型組比較，**P＜0.01，***P＜0.001；與兩次醇沉組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。
由表6的結(jié)果顯示，不同醇沉次數(shù)對實驗動物氯化鈣致死的保護作用有顯著性差異(P＜0.05)，即一次醇沉比兩次醇沉能明顯減少對實驗動物氯化鈣致死有保護作用有效成分的損失。
表7不同醇沉次數(shù)對小鼠凝血時間的影響

注與空白組比，*P＜0.05，**P＜0.01；與兩次醇沉比較，△P＜0.05 。
由表7的結(jié)果顯示，不同醇沉次數(shù)對小鼠凝血時間的影響有顯著性差異(P＜0.05)，即一次醇沉比兩次醇沉能明顯減少抑制小鼠凝血時間有效成分的損失。
綜上所述，滴丸制備工藝中僅進行一次醇沉在藥效上與兩次醇沉有顯著性差異，因此從節(jié)約生產(chǎn)成本及保證療效方面比較，本發(fā)明的制備工藝與公開號為1650962中滴丸劑制備工藝比較具有顯著性的改進。
為了使本發(fā)明有最佳實施效果，我們對基質(zhì)進行了篩選，對常用的滴丸基質(zhì)聚乙二醇4000和聚乙二醇6000進行比較試驗。
稱取黨參360g、黃精480g、琥珀48g、三七72g、甘松240g，以上五味，甘松加12倍水，浸泡2小時，蒸餾4小時，收集揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液與藥渣分別另器收集；三七粉碎成粗粉，用5倍量80％乙醇回流提取2次，每次2小時，濾過，藥渣另器收集，合并濾液，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.10～1.15(60℃)的清膏，干燥，粉碎；三七、甘松藥渣與黨參等其余三味，加水煎煮2次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加10倍量水煎煮1.5小時，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.20～1.25(60℃)的清膏，加乙醇使含醇量達65％，攪勻，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.10～1.15(60℃)的清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉混勻，備用。
將不同型號的聚乙二醇置小燒杯內(nèi)，加熱至80-90℃，待全部熔融后，加入浸膏粉，考察基質(zhì)與浸膏粉的的融合情況，選擇融合情況較好的處方進行滴制(滴制條件料溫75℃，冷卻劑為二甲基硅油，滴距3～7cm，滴速30～40滴/分)，結(jié)果見表8。
表8基質(zhì)與主藥的融合情況比較

上述結(jié)果表明，處方3熔融藥液的流動性好，滴丸成型性好，光滑、圓整，故選3號處方(即處方量時加327g聚乙二醇4000)。
具體實施例方式
本發(fā)明的實施例1黨參535g、黃精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；甘松蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液與藥渣分別另器收集；三七乙醇回流提取，濾過，藥渣另器收集，濾液回收乙醇，減壓濃縮成清膏，干燥，粉碎；三七、甘松藥渣與黨參等其余三味，加水煎煮，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液濃縮成清膏，醇沉，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和基質(zhì)混合均勻，加熱熔融，加入揮發(fā)油、攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機，滴制成丸，制成10000粒，即得。
本發(fā)明的實施例2黨參535g、黃精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；甘松加10倍水，浸泡4小時，蒸餾6小時，收集揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液與藥渣分別另器收集；三七粉碎成粗粉，用2倍量95％乙醇回流提取3次，每次1小時，濾過，藥渣另器收集，合并濾液，濾液回收乙醇，減壓濃縮至60℃相對密度為1.05的清膏，干燥，粉碎；三七、甘松藥渣與黨參等其余三味，加水煎煮3次，每次8倍量水煎煮1小時，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.15的清膏，加乙醇使含醇量達50％，攪勻，靜置60小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.05的清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和270聚乙二醇6000，混合均勻，加熱熔融，加入揮發(fā)油、攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機，滴制成丸，制成10000粒，即得。
本發(fā)明的實施例3黨參535g、黃精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；甘松加15倍水，蒸餾2小時，收集揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液與藥渣分別另器收集；三七粉碎成粗粉，用8倍量65乙醇回流提取3小時，濾過，藥渣另器收集，合并濾液，濾液回收乙醇，減壓濃縮至60℃相對密度為1.20的清膏，干燥，粉碎；三七、甘松藥渣與黨參等其余三味，加12倍量水煎煮3小時，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.30的清膏，加乙醇使含醇量達80％，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.20的清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和380g聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物，混合均勻，加熱熔融，加入揮發(fā)油、攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機，滴制成丸，制成10000粒，即得。
本發(fā)明的實施例4黨參535g、黃精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；；甘松加12倍水，浸泡2小時，蒸餾4小時，收集揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液與藥渣分別另器收集；三七粉碎成粗粉，用5倍量80％乙醇回流提取2次，每次2小時，濾過，藥渣另器收集，合并濾液，濾液回收乙醇，減壓濃縮至60℃相對密度為1.10～1.15的清膏，干燥，粉碎；三七、甘松藥渣與黨參等其余三味，加水煎煮2次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加10倍量水煎煮1.5小時，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.20～1.25的清膏，加乙醇使含醇量達65％，攪勻，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.10～1.15的清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和327g聚乙二醇4000，混合均勻，加熱熔融，加入揮發(fā)油、攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機，滴制收集滴丸，除去表面的甲基硅油，制成10000粒，包裝，即得。60mg/粒，口服，一次1袋，一日3次，或遵醫(yī)囑。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心律失常的中藥制劑，其特征在于它是按下列工藝制成的滴丸黨參535g、黃精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；甘松蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液與藥渣分別另器收集；三七乙醇回流提取，濾過，藥渣另器收集，濾液回收乙醇，減壓濃縮成清膏，干燥，粉碎；三七、甘松藥渣與黨參等其余三味，加水煎煮，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液濃縮成清膏，醇沉，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和基質(zhì)混合均勻，加熱熔融，加入揮發(fā)油、攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機，滴制成丸，即得。
2.如權(quán)利要求1所述的治療心律失常的中藥制劑，其特征在于它是按下列方法制成的滴丸黨參535g、黃精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；甘松加12倍水，浸泡2小時，蒸餾4小時，收集揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液與藥渣分別另器收集；三七粉碎成粗粉，用5倍量80％乙醇回流提取2次，每次2小時，濾過，藥渣另器收集，合并濾液，濾液回收乙醇，減壓濃縮至60℃相對密度為1.10～1.15的清膏，干燥，粉碎；三七、甘松藥渣與黨參等其余三味，加水煎煮2次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加10倍量水煎煮1.5小時，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.20～1.25的清膏，加乙醇使含醇量達65％，攪勻，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.10～1.15的清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和327g聚乙二醇4000，混合均勻，加熱熔融，加入揮發(fā)油、攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機，滴制收集滴丸，除去表面的甲基硅油，制成10000粒，包裝，即得。
3.如權(quán)利要求1所述的治療心律失常的中藥制劑的制法，其特征在于黨參535g、黃精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；甘松蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液與藥渣分別另器收集；三七乙醇回流提取，濾過，藥渣另器收集，濾液回收乙醇，減壓濃縮成清膏，干燥，粉碎；三七、甘松藥渣與黨參等其余三味，加水煎煮，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液濃縮成清膏，醇沉，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和基質(zhì)，混合均勻，加熱熔融，加入揮發(fā)油、攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機，滴制成丸，即得。
4.如權(quán)利要求3所述的治療心律失常的中藥制劑的制法，其特征在于黨參535g、黃精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；甘松加10～15倍水，浸泡0～4小時，蒸餾2～6小時，收集揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液與藥渣分別另器收集；三七粉碎成粗粉，用2～8倍量65～95％乙醇回流提取1～3次，每次1～3小時，濾過，藥渣另器收集，合并濾液，濾液回收乙醇，減壓濃縮至60℃相對密度為1.05～1.20的清膏，干燥，粉碎；三七、甘松藥渣與黨參等其余三味，加水煎煮1～3次，每次8～12倍量水煎煮1～3小時，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.15～1.30的清膏，加乙醇使含醇量達50～80％，攪勻，靜置24～60小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.05～1.20的清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和270～380g聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物，混合均勻，加熱熔融，加入揮發(fā)油、攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機，滴制成丸，即得。
5.如權(quán)利要求4所述的治療心律失常的中藥制劑的制法，其特征在于所述基質(zhì)為聚乙二醇4000。
6.如權(quán)利要求5所述的治療心律失常的中藥制劑的制法，其特征在于黨參535g、黃精714g、三七107g、琥珀72g、甘松356g；甘松加12倍水，浸泡2小時，蒸餾4小時，收集揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液與藥渣分別另器收集；三七粉碎成粗粉，用5倍量80％乙醇回流提取2次，每次2小時，濾過，藥渣另器收集，合并濾液，濾液回收乙醇，減壓濃縮至60℃相對密度為1.10～1.15的清膏，干燥，粉碎；三七、甘松藥渣與黨參等其余三味，加水煎煮2次，第一次加10倍量水煎煮2小時，第二次加10倍量水煎煮1.5小時，合并煎液與上述蒸餾后的水溶液，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.20～1.25的清膏，加乙醇使含醇量達65％，攪勻，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.10～1.15的清膏，干燥，粉碎，加入三七醇提浸膏粉和327g聚乙二醇4000，混合均勻，加熱熔融，加入揮發(fā)油、攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機，滴制成丸，制成10000粒，即得。
7.如權(quán)利要求2所述的治療心律失常的中藥制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述方法為如下方法中的一種或幾種的組合(1)本發(fā)明為薄膜衣滴丸，除去薄膜衣后顯黑色；味酸、澀，微苦。(2)甘松的薄層鑒別取本發(fā)明粉末12g，加乙醚50ml，時時振搖，冷浸過夜，濾過，濾液常溫?fù)]干，殘渣用氯仿10ml溶解，作為供試品溶液；另取甘松對照藥材2.4g，加乙醚50ml，時時振搖，冷浸過夜，濾過，濾液常溫?fù)]干，殘渣用氯仿10ml溶解，作為對照藥材溶液；照中國藥典薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10μl，對照藥材溶液5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以配比為19∶0.1的30～60℃石油醚-乙酸乙酯為展開劑，展開，取出，晾干，噴以臨用新制的2％香草醛硫酸乙醇溶液，熱風(fēng)吹至斑點顯色清晰，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。(3)黨參的薄層鑒別取本發(fā)明粉末9g，加甲醇50ml，加熱回流提取1小時，濾過，濾液蒸干，殘渣加乙醚5ml，超聲處理10分鐘，濾過，取濾液作為供試品溶液；另取黨參對照藥材1g，加甲醇50ml，加熱回流提取1小時，濾過，濾液蒸干，殘渣加乙醚5ml，超聲處理10分鐘，濾過，取濾液作為對照藥材溶液；照中國藥典薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各20μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以配比為30∶20∶2∶1的氯仿-甲醇-冰醋酸-水為展開劑，展開，取出，晾干，噴以臨用新配的10％磷鉬酸乙醇溶液，105℃烘至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。(4)三七的薄層鑒別取本發(fā)明粉末9g，加甲醇50ml，加熱回流3小時，放冷，濾過，量取25ml，水浴蒸干，殘渣加水20ml使溶解，用乙醚振搖提取三次，每次20ml，合并乙醚液加水2ml洗滌一次，棄去乙醚液，合并前后兩次得到的水液，分別用20ml、20ml、20ml、10ml、10ml水飽和的正丁醇提取五次，合并正丁醇提取液，用水洗滌兩次，每次20ml，分取正丁醇層，水浴蒸干，殘渣用甲醇5ml溶解，作為供試品溶液；另取人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、三七皂苷R1，加甲醇制成每1ml含人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、三七皂苷R1各1.2mg的混合溶液，作為對照品溶液；照中國藥典薄層色譜法試驗，吸取上述四種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以配比為4∶1∶5的正丁醇-醋酸乙酯-水的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，105℃烘至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。(5)三七的含量測定用十八烷基硅烷鍵合相硅膠為填充劑；乙腈-水為流動相，梯度洗脫條件0-18分鐘乙腈-水配比為1∶9，18-30分鐘乙腈-水配比為34∶66，30-38分鐘乙腈-水配比為9∶1，38-50分鐘乙腈-水配比為1∶9；檢測波長為203nm；柱溫為30℃；流速為1.0ml/min，理論板數(shù)按人參皂苷Rg1峰計算應(yīng)不低于3000；精密稱取三七皂苷R1對照品、人參皂苷Rg1對照品和人參皂苷Rb1對照品適量，加甲醇制成每1ml含三七皂苷R10.1mg、人參皂苷Rg10.4mg、人參皂苷Rb10.3mg的混合溶液，即得對照品溶液；取本發(fā)明，研細，從中取約2.0g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇20ml，精密稱定，功率250W，頻率33KHz超聲處理30分鐘，取出，放至室溫，精密稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，用0.45μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，即得供試品溶液；照中國藥典高效液相色譜法試驗，分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，本發(fā)明每粒含三七以分子式為C47H80O18的三七皂苷R1、為C42H72O14的人參皂苷Rg1和為C54H92O23的人參皂苷Rb1三者的總量計算，不得少于0.32mg。(6)溶出度的檢查精密稱取人參皂苷Rg1適量，加水制成每1ml含0.02mg的溶液，搖勻，即得對照品溶液；取本發(fā)明20粒，照中國藥典溶出度測定法第二法，以脫氣處理的水500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時，取溶液5ml，立即用0.45μm、水系微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密吸取上述溶液20μl，注入液相色譜儀，照中國藥典高效液相色譜法測定，計算溶出量；人參皂苷Rg1溶出度與含量測定項下結(jié)果比較，不得少于70％。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療心律失常的中藥制劑及其制法和質(zhì)量控制方法，該組合物是由黨參、黃精、三七、琥珀、甘松5味原料制成的滴丸劑；該中藥制劑的質(zhì)量控制方法包括甘松、黨參、三七的薄層鑒別，溶出度的檢查，三七的含量測定；該中藥制劑有益氣養(yǎng)陰，定悸復(fù)脈的功效，主治氣陰兩虛兼心脈瘀阻所致的心悸不安，氣短乏力、頭暈心悸、胸悶胸痛，適用于心律失常，室性早搏，房性早搏等屬上述癥候者；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有工藝簡單易行、有效成分提取率高、損失少、療效好等特點。
文檔編號A61K9/20GK101088549SQ20061004297
公開日2007年12月19日 申請日期2006年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月14日
發(fā)明者趙濤 申請人:山東步長制藥有限公司