專利名稱：一種適用于難溶性藥物的分散劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種適用于水難溶性成分的分散劑。
背景技術(shù)：
與其他給藥途徑相比較，口服給藥的優(yōu)點明顯，無怪乎至今仍然是藥物進入體內(nèi)的最重要的途徑之一。但盡管已經(jīng)有多種新的口服給藥技術(shù)問世，水難溶性藥物的溶解度和溶出速率的提高，仍然是當今藥劑學家所面臨的頗具挑戰(zhàn)性的難題之一。
眾所周知，制劑中藥物的釋放和吸收與藥物的分散狀態(tài)具有密切的關(guān)系。對于難溶性藥物，倘若能通過改變劑型、處方組成和工藝過程等方法來改變藥物的分散狀態(tài)，無疑可以改善藥物釋放性質(zhì)，提高藥物生物利用度。藥物微粉化、制成粉狀溶液或溶劑沉積物，制成固體分散體是目前最常用的三種藥物分散技術(shù)。
固體分散體是利用一定的方法使藥物在載體中成為高度分散狀態(tài)的一種固體分散物。
按溶解性，固體分散體載體可分為水溶性、水不溶性和腸溶性三大類。這些載體幾乎都是高分子化合物，如最常用的水溶性載體聚乙二醇(PEG4000、PEG6000)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；水不溶性載體乙基纖維素、殼聚糖、含季銨基團的丙烯酸樹脂和脂質(zhì)類；腸溶性載體材料鄰苯二甲酸羥丙基纖維素和丙烯酸樹脂類等。
由上述使用的載體材料不難發(fā)現(xiàn)，這些載體主要通過稀釋分散作用阻止藥物的聚結(jié)。這種物理分散方式在一定程度上是有效的，但這種效果是有限的。倘若在物理阻隔的基礎(chǔ)上輔以類化學鍵的作用，其分散、增溶作用無疑會有較明顯的提升。當然有些載體材料，如聚乙烯吡咯烷酮，文獻報道其共沉淀法尚通過氫鍵作用或絡(luò)合作用、黏度增大抑制藥物晶核的形成及成長。但聚乙烯吡咯烷酮熔點高，制備固體分散體不宜用熔融法。而對難溶性的液體藥物，如苯乙基異硫氰酸酯、丙烯基異硫氰酸酯，使用溶劑法是不適合的。
無疑，類似于異硫氰酸酯類的難溶性化合物，客觀需要給分散劑的技術(shù)研究提出了一個頗具挑戰(zhàn)性的課題。本領(lǐng)域迫切需要運用新的思路開發(fā)適用于更廣泛意義上難溶性活性成分的分散劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種適用于水難溶性藥物的分散劑。為了克服了現(xiàn)有技術(shù)中單純采用物理阻隔機理來制備分散劑的缺陷，本發(fā)明試圖提供一種新的藥物分散劑的思路。
本發(fā)明提供了難溶性藥物的固體制劑化合物，該組合物含有以下成分
(a)0.5-50重量份的活性藥物，所述的活性藥物含有水難溶性物質(zhì)，所述的水難溶性物質(zhì)在25℃的溶解度為0.001-10000mg/升水；(b)0.5-1000重量份親水親油平衡值(HLB)10以上的表面活性劑或增溶劑，所述表面活性劑或增溶劑選自下組(b1)非離子型表面活性劑維生素E琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)，聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氫化蓖麻油，聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物泊洛沙姆(F-68、F-127)，聚山梨酯(吐溫80)，單硬脂酸甘油酯，硬酯酸聚氧乙烯酯，聚氧乙烯烷基醚；(b2)陽離子型表面活性劑苯扎溴銨、苯扎氯銨、十六烷基三甲基溴化銨；(b3)陰離子型表面活性劑十二烷基硫酸鈉，多庫酸鈉；(b4)增溶劑聚乙烯吡咯烷酮K17、K25、K30、K90，聚乙二醇(PEG400、PEG4000、PEG6000)；(b5)由(b1)、(b2)、(b3)和(b4)中至少二種表面活性劑或增溶劑構(gòu)成的混合物；在另一優(yōu)選例中，所述的活性藥物選自下組(i)單一的水難溶性化合物選自苯乙基異硫氰酸酯、丙烯基異硫氰酸酯、紫杉醇、非洛地平、布洛芬；(ii)含有水溶性的化合物或水難溶性的化合物的中藥提取物，選自脈絡(luò)寧提取物、丹參提取物、復方丹參提取物、生脈提取物、參麥提取物、柴胡提取物或醒腦凈提取物。
在另一優(yōu)選例中，所述的表面活性劑或增溶劑是維生素E琥珀酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯35蓖麻油(EL35、ELP)、聚氧乙烯40氫化蓖麻油(RH40)、單硬脂酸甘油酯(Gelucire50/13)、硬酯酸聚氧乙烯四十酯、聚乙二醇(PEG4000)或其組合。
在另一優(yōu)選例中，該分散劑還具有以下特征所述的活性化合物是苯乙基異硫氰酸酯；所述的表面活性劑或增溶劑是維生素E琥珀酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯35蓖麻油。
在另一優(yōu)選例中，該分散劑還含有選自下組的添加劑0.5-50重量份油性成份；0.1-25重量份抗氧劑。
在另一優(yōu)選例中，所述的油性成份選自下組脂肪酸、脂肪酸甘油酯、單(雙)脂肪酸甘油酯。例如油酸、亞油酸、硬脂酸、棕櫚酸、大豆油、玉米油、花生油、葵花籽油、橄欖油、棉籽油、椰子油、中鏈脂肪酸甘油三酯、單辛癸酸甘油酯、單乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯的一種或一種以上的組合。
所述的抗氧劑選自下組水溶性抗氧劑和脂溶劑抗氧劑。例如維生素C、維生素C棕櫚酸酯、沒食子酸丙酯、生育酚、叔丁基對羥基茴香醚、二特丁羥基甲苯(2，6-二特丁基對甲酚)。
在另一優(yōu)選例中，其中活性藥物的數(shù)量是0.5-50重量份，最佳2.5-25重量份。表面活性劑或增溶劑的數(shù)量是0.5-1000重量份，最佳2.5-125重量份。
在另一優(yōu)選例中，該分散劑可以制成溶液劑、顆粒劑、粉劑、片劑、軟膠囊劑和硬膠囊劑。
與現(xiàn)有技術(shù)相比的有益效果1、本發(fā)明為含有水難溶性化合物的藥物(包括復方中藥提取物和純化合物如苯乙基異硫氰酸酯)提供了一種新型的給藥載體。2、本發(fā)明不僅適用于單組分的水難溶性化合物，而且適用于多組分的混合物(其中可以有水溶性組分或/和水難溶性組分)。3、本發(fā)明中相匹配的表面活性劑或增溶劑提高了難溶性藥物的溶出度和溶出速率，改善了藥物的生物利用度。4、本發(fā)明的產(chǎn)品起效快、療效好、劑量可減低。5、本發(fā)明可掩蓋藥物的不良氣味和刺激性。6、本發(fā)明可使液體藥物固化。
具體實施例方式
本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，通過大量實驗，對表面活性劑或增溶劑的合理選擇，制備了適用于難溶性藥物的分散劑。本發(fā)明的分散劑增加了水難溶性藥物的溶解度，提高了藥物生物利用度。
本發(fā)明適用于水難溶性藥物的分散劑，它的組成主要包括(a)水難溶性藥物；(b)表面活性劑或增溶劑。
水難溶性藥物用于本發(fā)明的活性藥物含有水難溶性物質(zhì)，或者本身是水難溶性的物質(zhì)。所述的水難溶性物質(zhì)在25℃的溶解度為0.001-10000mg/升水，較佳地在25℃的溶解度為0.01-1000mg/升水，更佳地為0.01-500mg/升水。最佳地在25℃的溶解度為0.01-200mg/升水。
本發(fā)明的活性藥物可以是單一的水難溶性化合物。如苯乙基異硫氰酸酯，丙烯基異硫氰酸酯、紫杉醇、非洛地平或布洛芬；也可以是含有水溶性化合物或不含有水溶性化合物的多組合的混合物，特別是中藥提取物，如脈絡(luò)寧提取物、丹參提取物、復方丹參提取物、生脈提取物、參麥提取物、柴胡提取物或醒腦凈提取物等。
活性藥物的用量為0.5-50重量份，更佳地為2.5-25重量份。
表面活性劑或增溶劑在本發(fā)明中起分散、乳化、增溶、稀釋等作用。表面活性劑或增溶劑同時具有親水親油基團，可以包圍在活性藥物的周圍。表面活性劑或增溶劑可以是1.一種或多種的表面活性劑，如維生素E琥珀酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物泊洛沙姆等。
2.增溶劑，如聚乙二醇等；其中，優(yōu)選的是維生素E琥珀酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯蓖麻油(EL35，ELP)。其中最優(yōu)選的是維生素E琥珀酸聚乙二醇酯。
表面活性劑或增溶劑的用量通常為0.5-1000重量份，更佳地為2.5-125重量份。
優(yōu)選的添加劑本發(fā)明的分散劑還可以添加本領(lǐng)域常用的添加劑，如油性成分、抗氧劑等。
油性成分用作稀釋劑或助溶劑?？梢允谴蠖褂?、玉米油、椰子油、脂肪酸甘油三酯、中鏈脂肪酸甘油三酯等。其中，優(yōu)選的是中鏈脂肪酸甘油三酯。
抗氧劑用于抗氧化?？梢允蔷S生素C、維生素C棕櫚酸酯、沒食子酸丙酯、叔丁基對羥基茴香醚等。其中，優(yōu)選的是維生素C棕櫚酸酯。
下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不是用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商建議的條件。
除另有說明，本發(fā)明的分散劑是這樣制備的將各成分按實施例規(guī)定的比例定量混合，攪拌(需要時加熱)，得到均一液體。所得液體可進一步制成軟膠囊或硬膠囊或溶液劑，也可用其他設(shè)備制成顆粒劑、粉劑。
實施例1苯乙基異硫氰酸酯 5mg聚氧乙烯40氫化蓖麻油 125mg工藝將苯乙基異硫氰酸酯和聚氧乙烯40氫化蓖麻油混合均勻后，40℃灌裝硬膠囊。
實施例2苯乙基異硫氰酸酯 25mg聚氧乙烯40氫化蓖麻油 225mg工藝將苯乙基異硫氰酸酯和聚氧乙烯40氫化蓖麻油混合均勻后，40℃灌裝硬膠囊。
實施例3苯乙基異硫氰酸酯 25mg單硬脂酸甘油酯(50/13) 125mg工藝將苯乙基異硫氰酸酯和單硬脂酸甘油酯(50/13)加熱熔融后攪拌均勻，40℃灌裝硬膠囊。
實施例4苯乙基異硫氰酸酯 25mg維生素E琥珀酸聚乙二醇酯125mg工藝將苯乙基異硫氰酸酯和維生素E琥珀酸聚乙二醇酯加熱熔融后攪拌均勻，50℃灌裝硬膠囊。
實施例5苯乙基異硫氰酸酯 25mg泊洛沙姆(F-68) 125mg工藝將苯乙基異硫氰酸酯和泊洛沙姆(F-68)加熱熔融后攪拌均勻，50℃裝硬膠囊。
實施例6苯乙基異硫氰酸酯 25mg
聚氧乙烯35蓖麻油 200mg吐溫80 75mg工藝將苯乙基異硫氰酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油，和吐溫80混合攪拌均勻后，40℃裝硬膠囊。
實施例7苯乙基異硫氰酸酯 5mg聚氧乙烯40氫化蓖麻油 75mg聚乙烯吡咯烷酮K3050mg苯扎溴銨 12.4mg95％乙醇 0.3ml工藝將苯乙基異硫氰酸酯、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮K30、苯扎溴銨及乙醇加到同一個25ml燒杯中，攪拌均勻至全部溶解成澄明溶液，室溫真空除乙醇后，置冰箱冷凍層第一層(-10℃)放置1小時，后取出。
實施例8苯乙基異硫氰酸酯 25mg聚氧乙烯40氫化蓖麻油 75mg聚乙烯吡咯烷酮K3050mg苯扎溴銨 1mg十六烷基三甲基溴化銨 3mg95％乙醇 0.3ml工藝將苯乙基異硫氰酸酯與聚氧乙烯40氫化蓖麻油，苯扎溴銨，十六烷基三甲基溴化銨及乙醇加到同一個25ml小燒杯中，玻棒攪拌均勻至全部溶解成澄明溶液，室溫真空除乙醇后置冰箱冷凍層第一層(-10度)放置1小時，后取出。
實施例9苯乙基異硫氰酸酯 25mg聚氧乙烯40氫化蓖麻油 75mg聚乙烯吡咯烷酮K3050mg十二烷基硫酸鈉 12mg95％乙醇 0.3ml工藝將苯乙基異硫氰酸酯與表面活性劑及乙醇加到同一個25ml小燒杯中，玻棒攪拌均勻至全部溶解成澄明溶液，室溫真空除乙醇后，置冰箱冷凍層第一層(-10度)放置1小時，后取出。
實施例10苯乙基異硫氰酸酯 25mg維生素E琥珀酸聚乙二醇酯110mg聚乙二醇(PEG4000) 15mg甘油單辛癸酸酯 75mg多庫酸鈉 5mg工藝將上述主藥與輔料按比例量稱到同一個25ml小燒杯中，60℃混合攪拌均勻后，灌裝硬膠囊。
實施例11苯乙基異硫氰酸酯 25mg聚氧乙烯40氫化蓖麻油 125mg聚乙烯吡咯烷酮K3050mg聚乙二醇(PEG4000) 100mg吐溫80 50mg無水乙醇 2ml工藝將上述主藥和輔料用無水乙醇全部溶解后，于50～60℃真空除乙醇后，60℃灌裝硬膠囊。
實施例12苯乙基異硫氰酸酯 25mg維生素E琥珀酸聚乙二醇酯50mg泊洛沙姆(F-127)50mg聚乙烯吡咯烷酮K17 30mg水 0.35ml氣溶膠硅膠 25mg山梨醇(吐溫80) 100mg微晶纖維素(PH101) 250mg工藝將苯乙基異硫氰酸酯和維生素E琥珀酸聚乙二醇酯加熱熔化后加入泊洛沙姆(F-127)加熱熔化混合成均勻粘液。將聚乙烯吡咯烷酮K17用水溶解后加入上述粘液中，成乳白色膏狀物，加入氣溶膠硅膠成白色糨糊狀物。加入山梨醇攪拌均勻后加入微晶纖維素制成顆粒，置50℃恒溫烘箱干燥后。得顆粒551mg。灌膠囊。
實施例13苯乙基異硫氰酸酯 25gmg聚氧乙烯40氫化蓖麻油 50mg聚乙烯吡咯烷酮K30 50mg吐溫80 25mg微晶纖維素(PH101) 25mg氣溶膠硅膠 25mg95％乙醇 0.3ml工藝取苯乙基異硫氰酸酯，聚氧乙烯40氫化蓖麻油，聚乙烯吡咯烷酮K30，吐溫80置同一25ml小燒杯中，加乙醇攪拌溶解，加入微晶纖維素和氣溶膠硅膠攪拌均勻制成顆粒，置50℃恒溫烘箱烘干，灌入2號膠囊。
實施例14苯乙基異硫氰酸酯 100mg維生素E琥珀酸聚乙二醇酯500mg泊洛沙姆(F-127)100mg
10％聚乙烯吡咯烷酮K17水溶液2.6ml氣溶膠硅膠5％水溶液1.8ml工藝將苯乙基異硫氰酸酯、維生素E琥珀酸聚乙二醇酯加熱50℃混勻，加泊洛沙姆(F-127)加熱50℃混勻，降到室溫，加入聚乙烯吡咯烷酮K17水溶液攪拌，超聲10分鐘，加入氣溶膠硅膠水溶液，攪拌均勻。-50℃冷凍干燥24小時。此凍干粉加入其它輔料，可制成顆粒劑或片劑。
實施例15苯乙基異硫氰酸酯 200mg聚氧乙烯35蓖麻油 400mg氣溶膠硅膠 100mg無水乳糖 2400mg微晶纖維素(PH101) 1000mg羥丙基纖維素 300mg無水乙醇 2ml十二烷基硫酸鈉 80mg工藝將苯乙基異硫氰酸酯和聚氧乙烯35蓖麻油混勻，加入氣溶膠硅膠，加微晶纖維素和無水乳糖混勻得①。將羥丙基纖維素加入無水乙醇攪拌至透明得②。將①加入②中，混合均勻，過30目篩，置60℃恒溫烘箱中烘30分鐘，取出放冷到室溫，加十二烷基硫酸鈉80mg混勻，過30目篩，整粒，壓片。
實施例16苯乙基異硫氰酸酯 25mg聚氧乙烯35蓖麻油 200mg吐溫80 75mg生育酚 5mg工藝將苯乙基異硫氰酸酯與聚氧乙烯35蓖麻油，吐溫80，生育酚攪拌均勻后灌裝軟膠囊。
實施例17苯乙基異硫氰酸酯 25mg聚氧乙烯35蓖麻油 400mg大豆油 75mg工藝將苯乙基異硫氰酸酯與聚氧乙烯35蓖麻油，大豆油攪拌均勻后灌裝軟膠囊。
實施例18苯乙基異硫氰酸酯 25mg聚氧乙烯35蓖麻油 400mg生育酚 75mg工藝將苯乙基異硫氰酸酯與聚氧乙烯35蓖麻油，生育酚攪拌均勻后灌裝軟膠囊。
實施例19
苯乙基異硫氰酸酯 25mg聚氧乙烯35蓖麻油 125mg中鏈油 100mg工藝將苯乙基異硫氰酸酯與聚氧乙烯35蓖麻油，中鏈油攪拌均勻后灌裝硬膠囊。
實施例20苯乙基異硫氰酸酯 25mg維生素E琥珀酸聚乙二醇酯75mg泊洛沙姆(F-68) 25mg甘油二乙酸酯 25mg甘油單乙酸酯 125mg工藝將維生素E琥珀酸聚乙二醇酯，泊洛沙姆(F-68)于60℃加熱熔融，加入苯乙基異硫氰酸酯，甘油二乙酸酯，甘油單乙酸酯，攪拌均勻，灌裝入硬膠囊。
實施例21苯乙基異硫氰酸酯 25mg維生素E琥珀酸聚乙二醇酯75mg泊洛沙姆(F-68) 25mg甘油單乙酸酯 25mg甘油二乙酸酯 25mg甘油三乙酸酯 25mg工藝將上述原料于50℃攪拌均勻后，灌裝入硬膠囊。
實施例22非洛地平 10mg維生素E琥珀酸聚乙二醇酯100mg聚氧乙烯35蓖麻油 50mg生育酚 50mg無水乙醇 2ml工藝非洛地平，維生素E琥珀酸聚乙二醇酯，聚氧乙烯35蓖麻油，生育酚，無水乙醇攪拌均勻，50℃除乙醇，灌裝入硬膠囊。
實施例23紫杉醇 25mg維生素E琥珀酸聚乙二醇酯120mg聚氧乙烯35蓖麻油 100mg生育酚 75mg維生素C棕櫚酸酯5mg無水乙醇 2ml工藝將紫杉醇加入無水乙醇攪拌均勻后，加入維生素E琥珀酸聚乙二醇酯，聚氧乙烯35蓖麻油，生育酚，維生素C棕櫚酸酯，50℃除乙醇，灌裝入硬膠囊。
實施例24脈絡(luò)寧提取物 1g中鏈甘油三酸酯 1g維生素E琥珀酸聚乙二醇酯3g甘油 2.5g工藝將脈絡(luò)寧提取物、中鏈甘油三酸酯、維生素琥珀酸聚乙二醇酯、甘油等混勻，50℃加熱溶解，邊攪拌邊加水到100ml，制成溶液。
實施例25脈絡(luò)寧提取物 1g中鏈甘油三酸酯 3g維生素E琥珀酸聚乙二醇酯3g軟磷脂(PG) 0.6g維生素E1g甘氨酸 6g麥芽糖 10g工藝取脈絡(luò)寧提取物、中鏈甘油三酸酯、維生素E琥珀酸聚乙二醇酯、軟磷脂(PG)、維生素E混合均勻，50℃加熱溶解，邊攪拌邊加水到100ml，再加入甘氨酸、麥芽糖攪拌使全部溶解，得到透明溶液。將溶液到入西林瓶中，-50℃冷凍干燥，得凍干制劑。
實施例26材料與方法藥物苯乙基異硫氰酸酯分散劑，選自實施例1、實施例2、實施例3、實施例6、實施例11、實施例16、實施例17、實施例18；苯乙基異硫氰酸酯對照制劑，按美國紐約大學醫(yī)學院、美國國立癌癥研究院、美國健康基金會和明尼蘇達大學癌癥中心方法將20mg苯乙基異硫氰酸酯溶解在300mg玉米油中，制成膠囊。
儀器溶出度儀RCZ-5A智能藥物溶出儀，天津大學精密儀器廠；高效液相色譜儀美國安捷倫公司Agilent-1100。
溶出度測定方法按中國藥典2005年版二部附錄XC溶出度測定法第二法槳法，200轉(zhuǎn)/分鐘，37℃±0.5℃，脫氣去離子水500ml，45分鐘時取樣，立即過0.8μm微孔濾膜，取樣，高效液相分析，計算溶出百分率。
結(jié)果與討論為了評價苯乙基異硫氰酸酯分散劑溶出度的改善程度，我們?nèi)∩鲜鰧嵤├械谋揭一惲蚯杷狨シ稚┡c苯乙基異硫氰酸酯對照制劑平行測定溶出度，現(xiàn)將部分結(jié)果列于表一。
表一部分苯乙基異硫氰酸酯分散劑與苯乙基異硫氰酸酯對照制劑的溶出度比較

從表一可以看出，本專利方法所得到的分散劑，其體外溶出遠遠高于對照制劑，考慮到苯乙基異硫氰酸酯油溶性好，但水溶性極差的特點，對照制劑將苯乙基異硫氰酸酯溶于玉米油，達到了將20mg均勻分散成320mg制劑的目的，保證了分劑量給藥的準確性和方便性。但是，由于苯乙基異硫氰酸酯和玉米油均是典型的水極難溶性液體，無法在水中溶解分散。本專利方法所得到的苯乙基異硫氰酸酯分散劑，由于采用了本專利創(chuàng)新的水難溶性液體藥物的分散方式，苯乙基異硫氰酸酯與表面活性劑和增溶劑之間，除了有物理層面的機械阻隔外，還借助于分子間的范德華力和氫鍵等作用，使苯乙基異硫氰酸酯很好地分散在表面活性劑和增溶劑中，從而使體外溶出較對照組溶出有大幅度提高。另外，在本專利中，苯乙基異硫氰酸酯由于借助于機械阻隔和分子間力的雙重作用得以分散，與僅采用機械阻隔的單一作用比較，苯乙基異硫氰酸酯可以更好地分散在表面活性和增溶劑中，從而可以掩蓋其不良氣味和刺激性。
實施例27苯乙基異硫氰酸酯分散劑體內(nèi)抗腫瘤活性的研究材料及方法藥物苯乙基異硫氰酸酯實驗制劑(實施例10)、苯乙基異硫氰酸酯對照制劑(實施例26中對照)。環(huán)磷酰胺購自恒瑞制藥。腫瘤接種及藥物處理昆明種小鼠，雄性，20±2g，6周齡，購于南京大學模式動物中心。取小鼠黑色素瘤細胞B16，皮下接種于小鼠后腋下，平均每小鼠大約接種1×107細胞。接種24小時后，將動物隨機分成4組，每組10只，一組為陰性對照，一組為環(huán)磷酰胺陽性對照，每日口服給予環(huán)磷酰胺(灌胃)，劑量為20mg/kg，另兩組分別為苯乙基異硫氰酯實驗制劑組和對照制劑組，每日口服給藥(灌胃)，劑量為120mg/kg。共治療20天，每隔一天稱量動物體重。最后一次給藥24小時后，稱量動物體重，并將動物處死，取出腫瘤、脾、胸腺稱重，計算腫瘤生成抑制率、脾指數(shù)和胸腺指數(shù)。
結(jié)果與討論為了比較苯乙基異硫氰酸酯實驗制劑組和對照制劑組抗癌活性的差異，我們將小鼠黑色素瘤細胞B16移植于昆明種小鼠，觀察這兩種不同制劑的抗癌作用。如表二所示，分散劑在所用劑量下，對小鼠黑色素瘤細胞B16有較強的抑制作用，腫瘤生長抑制率達57.61％，與陽性對照藥環(huán)磷酰銨療效相當，高于對照制劑(抑瘤率38.83％)。這說明，分散劑的吸收和生物利用度優(yōu)于對照制劑，這應(yīng)該和分散劑的體外溶出較好有關(guān)。
另一方面，環(huán)磷酰胺是細胞毒藥物，與其它細胞毒類藥物一樣，具有作用快，作用強的特點，但缺乏選擇性。從我們的實驗亦可以看出，在所用劑量下，環(huán)磷酰胺已出現(xiàn)毒性作用。其表現(xiàn)在與對照組相比，環(huán)磷酰胺組動物體重下降明顯，脾指數(shù)明顯增大，胸腺指數(shù)明顯減小。
與環(huán)磷酰胺不同，苯乙基異硫氰酸酯分散劑與苯乙基異硫氰酸酯對照制劑有很好的選擇性，在有效藥物劑量下，抑制B16的生成，動物的脾指數(shù)和胸腺指數(shù)與空白對照沒有明顯差異。這說明，苯乙基異硫氰酸酯不破壞受試鼠的免疫功能。但分散劑在療效增加的前提下，體重下降，這可能與分散劑的溶出提高、吸收增強、生物利用度改進有關(guān)。
表二，苯乙基異硫氰酸酯分散劑與對照制劑對小鼠黑色素瘤細胞B16抗痛活性比較

權(quán)利要求
1.一種難溶性藥物分散劑組合物，其特征在于該組合物含有以下成份(a)0.5-50重量份的活性藥物，所述的活性藥物含有水難溶性物質(zhì)，所述的水難溶性物質(zhì)在25℃的溶解度為0.001-10000mg/升水；(b)0.5-1000重量份，親水親油平衡值10以上的表面活性劑或增溶劑，所述表面活性劑或增溶劑選自下組(b1)非離子型表面活性劑維生素E琥珀酸聚乙二醇酯或聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氫化蓖麻油或聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物泊洛沙姆F-68、泊洛沙姆F-127或聚山梨酯或單硬脂酸甘油酯，硬酯酸聚氧乙烯酯或聚氧乙烯烷基醚；(b2)陽離子型表面活性劑苯扎溴銨或苯扎氯銨或十六烷基三甲基溴化銨；(b3)陰離子型表面活性劑十二烷基硫酸鈉或多庫酸鈉；(b4)增溶劑聚乙烯吡咯烷酮K17或K25或K30或K90或聚乙二醇PEG400或PEG4000或PEG6000；(b5)由(b1)、(b2)、(b3)和(b4)中至少二種表面活性劑或增溶劑構(gòu)成的混合物。
2.如權(quán)利要求1所述的分散劑，其特征在于，所述的活性藥物選自下組(i)單一的水難溶性化合物選自苯乙基異硫氰酸酯或丙烯基異硫氰酸酯或紫杉醇或非洛地平或布洛芬；(ii)含有水溶性的化合物或水難溶性的化合物的中藥提取物，選自脈絡(luò)寧提取物或丹參提取物或復方丹參提取物或生脈提取物或參麥提取物或柴胡提取物或醒腦凈提取物。
3.如權(quán)利要求1所述的分散劑，其特征在于，所述的表面活性劑或增溶劑是維生素E琥珀酸聚乙二醇酯或聚氧乙烯35蓖麻油或聚氧乙烯40氫化蓖麻油或聚山梨酯或單硬脂酸甘油酯Gelucire50/13或硬酯酸聚氧乙烯四十酯或聚乙二醇PEG4000或其組合。
4.如權(quán)利要求1所述的分散劑，其特征在于，還具有以下特征所述的活性化合物是苯乙基異硫氰酸酯；所述的表面活性劑或增溶劑是維生素E琥珀酸聚乙二醇酯或聚氧乙烯35蓖麻油。
5.如權(quán)利要求1所述的分散劑，其特征在于，該半固體制劑還含有選自下組的添加劑0.5-50重量份油性成份或0.1-25重量份抗氧劑。
6.如權(quán)利要求5所述的分散劑，其特征在于，所述的油性成份選自下組脂肪酸或脂肪酸甘油酯，或者，單或雙脂肪酸甘油酯，包括油酸、亞油酸、硬脂酸、棕櫚酸、大豆油、玉米油、花生油、葵花籽油、橄欖油、棉籽油、椰子油、中鏈脂肪酸甘油三酯、單辛癸酸甘油酯、單乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯中的一種或一種以上的組合。
7.如權(quán)利要求5所述的分散劑，其特征在于，所述的抗氧劑選自下組水溶性抗氧劑和脂溶劑抗氧劑，包括維生素C或維生素C棕櫚酸酯或沒食子酸丙酯或生育酚或叔或丁基對羥基茴香醚、或二特丁羥基甲苯(2，6一二特丁基對甲酚)。
8.如權(quán)利要求1所述的分散劑，其特征在于，其中活性藥物的數(shù)量是0.5-50重量份，表面活性劑或增溶劑的數(shù)量是0.5-1000重量份。
9.如權(quán)利要求1所述的分散劑，其特征在于，活性藥物的數(shù)量是2.5-25重量份；表面活性劑或增溶劑的數(shù)量是2.5-125重量份。
10.如權(quán)利要求1所述的分散劑，其特征是該分散劑被制成溶液劑或顆粒劑或粉劑或片劑或軟膠囊劑或硬膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種適用于水難溶性藥物的分散劑，該分散劑含有(a)0.5－50重量份活性藥物，所述的活性藥物含有水難溶性物質(zhì)，所述的水難溶性物質(zhì)在25℃的溶解度為0.001－10000mg/升水。(b)0.5－1000重量份親水親油平衡值(HLB)10以上的表面活性劑或增溶劑。本發(fā)明的分散劑溶出度高，生物利用度好，且可以適用于水難溶性液體物質(zhì)的固化。
文檔編號A61K9/14GK1840196SQ20061003811
公開日2006年10月4日 申請日期2006年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月27日
發(fā)明者程景才, 袁生良, 鐘成娟 申請人:無錫杰西醫(yī)藥科技有限公司