專利名稱：含有地克珠利與馬杜霉素銨的抗球蟲溶液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗球蟲的獸藥及其制備方法，特別是地克珠利與馬杜霉素銨復(fù)配的抗球蟲溶液及其制備方法。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)中，雞球蟲病是由艾美耳球蟲引起的雞寄生蟲病，5-30日齡的雛雞發(fā)病率高達(dá)80％以上，死亡率高達(dá)30％。在各種雞病中球蟲病的發(fā)生率最高，占15％-20％，是目前對養(yǎng)雞業(yè)危害最大的一種寄生蟲病。據(jù)Bhogai(1992)報道，全世界每年因雞球蟲病造成的損失達(dá)20億美元。由于規(guī)?；s化養(yǎng)雞場的飼養(yǎng)條件特別適合球蟲卵囊孢子化發(fā)育，而且卵囊僅對熱敏感，對常用消毒藥有很強的抵抗力，所以很難用衛(wèi)生管理手段防止雞球蟲病的發(fā)生，目前防治雞球蟲病的手段仍以藥物預(yù)防為主，每年抗球蟲藥物年銷售量在20億元，約占獸藥總銷售量的10％左右?？骨蛳x藥物是獸藥生產(chǎn)和發(fā)展中最活躍的部分。
寄生蟲的免疫特點之一是“帶蟲免疫”，球蟲侵入機體后的生長期為2天無性繁殖和5天有性繁殖。在此7天內(nèi)一個入侵卵囊可繁殖成25萬個卵囊，危害機體。有些藥物抗球蟲效果很好，但早期把球蟲全部殺死，這樣反而不利于機體產(chǎn)生免疫力而抵抗外界寄生蟲的侵入。有的藥物如馬杜霉素，其抗球蟲效果確實，但毒性較大，有效劑量與中毒劑量接近，人們不敢在臨床使用。經(jīng)過長期的研究和對數(shù)十種抗球蟲藥物的篩選，地克珠利和馬杜霉素的抗球蟲效果得以確實。
馬杜霉素，英文名Maduramicin ammonium，分子式B1aC47H79O17(NH4)，分子量934.17，結(jié)構(gòu)式 是一種有效球蟲殺滅劑，殺死宿主體內(nèi)的寄生蟲，而不是球蟲抑制劑。其活性期是在球蟲生命周期的最初1至3天?？蓺⑺雷渔咦雍土阎匙印Ｋ鼘υS多革蘭氏陽性菌有效。與其它抗生素間不產(chǎn)生耐藥性。馬杜霉素是單糖聚醚類離子載體型抗生素。它對鉀、鈉等一價離子具有較強的親合力，使球蟲細(xì)胞內(nèi)離子不平衡，導(dǎo)致球蟲代謝失調(diào)，最后死亡。馬杜霉素是美國氰銨公司于1980年開發(fā)。它是由美國亞利桑那州的Ywma附近土壤中分離的微生物發(fā)酵而成。其銨鹽為自色結(jié)晶粉末，熔點為165-167℃，不溶于水，溶于大部分有機溶劑。目前巴西、英國、法國和美國等均已批準(zhǔn)使用。其用量小，對馬屬動物無毒。美國FDA規(guī)定僅用于肉雞，每噸飼料添加4.54克至5.45克(即5-6ppm)。停藥期5天，產(chǎn)蛋期禁用。當(dāng)馬杜霉素銨鹽的量在5ppm以上時，肉雞有吃羽毛現(xiàn)象。當(dāng)使用6ppm時，對增重有不良影響，且不改善飼料轉(zhuǎn)化效率。
地克珠利，分子式為C17H9C13N4O2，分子量407.64，結(jié)構(gòu)式 為類白色或淡黃色粉末，熔點289～292℃，在水、乙醇中幾乎不溶，但溶于堿水，略溶于二甲酰胺，微溶于四氫呋喃，屬苯腈類最新型廣譜抗球蟲藥，用于畜禽球蟲病的預(yù)防和治療，對各種重要的球蟲如柔嫩艾美球蟲、堆型艾美球蟲、毒害艾美球蟲、布氏艾美球蟲和變位艾美球蟲等具有極佳的殺滅作用，其抗球蟲指數(shù)分別是(200、200、197、193、183)，為目前世界上防治雞蟲病的最好藥物之一，對兔、鴨等其他獸禽的球蟲病也有很好的效果。其特點在于1.用藥量少，療效卓越，抗蟲譜廣。
地克珠利通過干擾球蟲DNA合成能夠很好的抑制球蟲，但馬杜霉素單獨使用毒性太大，且長期使用單一藥物易產(chǎn)生抗藥性，影響抗球蟲藥物的療效?？骨蛳x藥物大多不能溶解于水中，一般作為預(yù)防藥物添加到飼料中長期給藥，不利于使用，而目前抗球蟲藥物的水溶劑大多采用乙酸乙酯、二甲基甲酰胺等溶劑，其對機體毒性甚大，藥物溶解后不穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種含有地克珠利與馬杜霉素銨的抗球蟲溶液及其制備方法，以降低抗球蟲藥物的抗藥性，增強藥物的療效，方便使用。
本發(fā)明的技術(shù)方案是一種含有地克珠利與馬杜霉素銨的抗球蟲溶液，為復(fù)方水溶性制劑，包括地克珠利、馬杜霉素銨、曲拉通X-100和聚乙二醇，馬杜霉素銨為馬杜霉素的銨鹽。
所述的地克珠利的含量范圍為5至10毫克/毫升，所述的馬杜霉素銨的含量范圍為10至20毫克/毫升。
所述的地克珠利與馬杜霉素銨的重量比為1比2。
所述的曲拉通X-100和聚乙二醇的配比是曲拉通X-100的體積份數(shù)為0.5至2，聚乙二醇的體積份數(shù)為8至9.5。
所述的聚乙二醇的分子量范圍是200-600。
所述的聚乙二醇的分子量是400。
一種含有地克珠利與馬杜霉素銨的抗球蟲溶液及其制備方法，將聚乙二醇加熱到100攝氏度到120攝氏度，然后加入所述的地克珠利，攪拌使地克珠利溶解后，加入所述的馬杜霉素銨，再經(jīng)攪拌使馬杜霉素銨溶解后，加入所述的曲拉通X-100，攪拌均勻后得到所述的抗球蟲溶液。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點采用地克珠利與馬杜霉素銨的藥物組合，使抗蟲范圍擴大，與比單方抗球蟲劑比不易產(chǎn)生抗藥性，藥劑易于與水混勻，使用方便，安全可靠性強，藥效好，使用劑量降至0.5PPm仍具有顯著療效(預(yù)混劑不得小于1PPm)。
抗球蟲藥馬杜霉素，在國內(nèi)已經(jīng)廣泛使用近十年，國內(nèi)外曾有馬杜霉素耐藥蟲株產(chǎn)生的報道。另外，馬杜霉素的有效劑量與中毒劑量比較接近，國內(nèi)有關(guān)馬杜霉素中毒的報道屢見不鮮。為了提高藥效，減少中毒事件，本發(fā)明采用了與非離子型抗球蟲藥地克珠利聯(lián)合用藥來克服馬杜霉素的藥效下降與中毒的缺點，并制成水溶劑。
1.材料與方法1.1試驗雞 AA肉雞，隔離籠養(yǎng)至12日齡，在試驗前檢查糞便，確認(rèn)未感染球蟲作為試驗用雞。
1.2試驗藥物馬杜霉素；地克珠利；復(fù)方地克珠利水溶液(本發(fā)明)；2.5％百球清。
1.3試驗分組1.3.1復(fù)方地克珠利水溶液預(yù)防組1.3.2百球清預(yù)防組1.3.3感染不用藥組1.3.4不感染不用藥組每組12羽，共計48羽雞，隨機分組，平均體重為175.48±0.18g。
1.4感染蟲種與感染劑量 用E.tenella球蟲，除不感染不用藥組外，其余各組每羽雞口服8×104個孢子化卵囊。在感染后每天檢查精神、食欲、糞便變化并進行血便記分。至第7天收集糞便，進行卵囊計數(shù)，第8天稱重剖殺，觀察盲腸病變記分。
1.5投藥方法 預(yù)防組在感染前24小時給以含藥飲水。
1.6藥效判斷指標(biāo)1.6.1存活率(％)存活雞只數(shù)÷開始雞只數(shù)×100％1.6.2相對增重率 用藥組或感染不用藥組的增重率÷不感染不用藥組的增重率×100％1.6.3血便記分 按Morehouse和Baron標(biāo)準(zhǔn)。
1.6.4病變記分 按Johnson和Reid標(biāo)準(zhǔn)。
1.6.5病變值 每組雞的平均病變記分×101.6.6克糞便卵囊數(shù)(OPG) 參照角田清方法。
1.6.7卵囊值 按角田清方法。
1.6.8抗球蟲指數(shù) 按照美國默克(Merck)公司公式ACI＝(相對增重率+存活率)-(病變值+卵囊值)2.試驗結(jié)果復(fù)方地克珠利水溶液預(yù)防雞球蟲試驗結(jié)果

從表中可以看出用藥組中復(fù)方地克珠利水溶液抗球蟲指數(shù)最高194.1，百球清186.5，兩個用藥組都達(dá)到了抗球蟲效果顯著的水平，從臨床血便來看2組均未出現(xiàn)血便。復(fù)方地克珠利水溶液組的平均增重比百球清組提高15.54％，但復(fù)方地克珠利組的病變記分和卵囊計數(shù)明顯高于百球清組。用藥組的存活率、增重、血便、病變值、卵囊值與感染不用藥組有明顯差異。
3.結(jié)論用藥物來控制雞球蟲病仍為目前的一種主要方法。由于長期應(yīng)用相同類型的藥物來預(yù)防雞球蟲病，往往導(dǎo)致抗藥蟲株的產(chǎn)生，國內(nèi)外都有這方面的報道。目前對產(chǎn)生抗藥蟲株的機理尚未完全研究清楚，因此沒有一種根本解決抗藥性蟲株產(chǎn)生的方法，目前只有預(yù)防產(chǎn)生抗藥蟲株的一些措施。如聯(lián)合用藥或輪換用藥及疫苗交替使用。
用復(fù)方地克珠利制成水溶劑，不僅可用于雞球蟲病的預(yù)防，還可以用于治療，從本試驗結(jié)果看，復(fù)方地克珠利水溶液其抗球蟲指數(shù)高于百球清。
具體實施例方式
本發(fā)明所涉及的含有地克珠利與馬杜霉素銨的抗球蟲溶液，采用藥物為地克珠利與馬杜霉素銨，所述的地克珠利的含量為5毫克/毫升，所述的馬杜霉素銨的含量為10毫克/毫升，采用溶劑為曲拉通X-100和聚乙二醇400，曲拉通X-100的體積份數(shù)為1，聚乙二醇的體積份數(shù)為9，可以在溶液中加入適量甜味劑以調(diào)節(jié)該溶液的口味。
PEG(聚乙二醇)為結(jié)晶性水溶聚合物，分子中每一單位內(nèi)有兩個單位的螺旋線，當(dāng)聚乙二醇類藥物固化時，在此螺旋形間質(zhì)空間中能包含多量的藥物，作為基質(zhì)時能使蘊含物的溶出速率很快，藥效迅速。PEG產(chǎn)品無毒、無刺激性、具有優(yōu)良的水溶性、相溶性、潤滑性、粘接性和熱穩(wěn)定性。PEG400為液體、它具有與各種溶劑的廣泛相容性，是很好溶劑和增溶劑。含有PEG的溶液被加熱到150攝氏度時是很安全、很穩(wěn)定的。
OP-10(曲拉通X-100)化學(xué)名稱為聚乙二醇辛基苯基醚，是一種優(yōu)異的表面活化劑，潤濕及洗滌劑。采用PEG400與OP-10作為溶劑，能使妥曲珠利的溶解度提高，藥效增加，且溶液穩(wěn)定性增強。
含有地克珠利與馬杜霉素銨的抗球蟲溶液的制備，是將所述的聚乙二醇加熱到110攝氏度，然后加入所述的地克珠利，攪拌溶解后，加入所述的馬杜霉素銨，再經(jīng)攪拌溶解后，加入所述的曲拉通X-100，攪拌均勻后得到所述的抗球蟲溶液。
權(quán)利要求
1.一種含有地克珠利與馬杜霉素銨的抗球蟲溶液，其特征在于它包括地克珠利、馬杜霉素銨、曲拉通X-100和聚乙二醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有地克珠利與馬杜霉素銨的抗球蟲溶液，其特征在于所述的地克珠利在抗球蟲溶液中的含量范圍為5至10毫克/毫升，所述的馬杜霉素銨在抗球蟲溶液中的含量范圍為10至20毫克/毫升。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有地克珠利與馬杜霉素銨的抗球蟲溶液，其特征在于所述的地克珠利與所述的馬杜霉素銨在抗球蟲溶液中的重量比為1比2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有地克珠利與馬杜霉素銨的抗球蟲溶液，其特征在于所述的曲拉通X-100和聚乙二醇在抗球蟲溶液中的配比是曲拉通X-100的體積份數(shù)為0.5至2，聚乙二醇的體積份數(shù)為8至9.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有地克珠利與馬杜霉素銨的抗球蟲溶液，其特征在于所述的聚乙二醇的分子量范圍是200-600。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含有地克珠利與馬杜霉素銨的抗球蟲溶液，其特征在于所述的聚乙二醇的分子量是400。
7.一種含有地克珠利與馬杜霉素銨的抗球蟲溶液的制備方法，其特征在于將聚乙二醇加熱到100攝氏度到120攝氏度間，然后加入所述的地克珠利，攪拌使地克珠利溶解后，加入所述的馬杜霉素銨，再經(jīng)攪拌使馬杜霉素銨溶解后，加入所述的曲拉通X-100，攪拌均勻后得到所述的抗球蟲溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了含有地克珠利與馬杜霉素銨的抗球蟲溶液及其制備方法。該抗球蟲溶液為復(fù)方水溶性制劑，包括地克珠利、馬杜霉素銨、曲拉通X－100和聚乙二醇，該抗球蟲溶液的制備方法，將聚乙二醇加熱到100攝氏度到120攝氏度，然后加入地克珠利，攪拌使地克珠利溶解后，加入馬杜霉素銨，再經(jīng)攪拌使馬杜霉素銨溶解后，加入曲拉通X－100，攪拌均勻后得到抗球蟲溶液。本發(fā)明采用地克珠利與馬杜霉素銨的藥物組合，使抗蟲范圍擴大，不易產(chǎn)生抗藥性，使用方便，安全可靠性強，低用量即可達(dá)到良好療效。
文檔編號A61P33/02GK1839879SQ200610038078
公開日2006年10月4日 申請日期2006年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月24日
發(fā)明者張志成 申請人:蘇州科牧動物藥品有限公司