專利名稱：愈創(chuàng)木酚甘油醚緩釋微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體地說，涉及可緩釋12小時(shí)的愈創(chuàng)木酚甘油醚緩釋微丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
痰主要來源是氣管支氣管內(nèi)腺體和杯狀細(xì)胞的分泌。在呼吸道炎癥等病理情況下，由于炎癥刺激分泌過多，或者粘膜上皮病變使纖毛活動(dòng)減退，或者痰成分病理性改變使粘度增高，于是粘液不能被及時(shí)輸送出去。大量痰液阻塞呼吸道可引起氣急甚至窒息。另一方面，痰又是良好的培養(yǎng)基，有利于病原體滋生，引起繼發(fā)感染。因此積痰排出是重要的對(duì)癥治療措施之一。
愈創(chuàng)木酚甘油醚(Guaifenesin)是惡心性祛痰藥物之一?？诜竽艽碳の刚衬?，反射地引起支氣管分泌增加，同時(shí)可降低痰的粘度。臨床上主要用來祛痰。盡管這個(gè)藥物應(yīng)用至今已有很長(zhǎng)的時(shí)間，但它始終是祛痰類藥中難以替代的重要藥物。
愈創(chuàng)木酚甘油醚成人劑量200～400mg，每4小時(shí)用藥一次(MartindaleThe Extra Pharmacopoeia 32ed.Pharmaceutical Press1999，P1061)。頻繁的用藥次數(shù)給患者的順應(yīng)性帶來問題，特別影響夜間的睡眠。US 6372252于2002年公開了一份有關(guān)愈創(chuàng)木酚甘油醚緩釋片劑發(fā)明專利。該專利采用雙層片形式，將藥物分散在片劑的速釋和緩釋骨架中?；颊哂盟幒螅籴尣糠炙幬锸紫柔尫?，維持快速的治療作用，然后緩釋骨架內(nèi)的藥物逐漸釋放。用藥后可維持12小時(shí)藥效時(shí)間。
上述專利中所述的雙層片盡管用藥方便，制劑在體內(nèi)的釋藥模式合理、可靠等優(yōu)點(diǎn)，但專利中的制劑體積過大(每片重量約1600mg以上)，不利于吞咽困難者，如兒童、老年人用藥。雙層片由于其特殊的組成與構(gòu)造，患者用藥過程不允許嚼碎或扳斷吞服，限制該制劑在廣大人群中的應(yīng)用。
上述專利中也提到可以用小丸解決愈創(chuàng)木酚甘油醚的緩慢釋放，專利申請(qǐng)者論述采用兩種不同釋藥速率的小丸一種是速釋小丸，另一種是緩釋小丸，按不同比例混合后裝填于硬膠囊內(nèi)。專利未論述如何制備這兩類小丸，申請(qǐng)者只含糊其辭，似乎可以用類同如雙層片中的組分即親水性聚合物與部分藥物混勻制粒成速釋部分；疏水性聚合物與另一部分藥物混勻后制粒成緩釋部分，然后兩部分顆?；靹蚓涂傻玫饺珉p層片用藥后在體內(nèi)釋藥的類似模式。
美國(guó)專利申請(qǐng)者所述的后一種制劑，其實(shí)是從擴(kuò)大專利保護(hù)范圍策略提出的，而不是以實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)的制劑方法。從專業(yè)角度分析，這種技術(shù)是不可能制成緩釋小丸制劑的。其原因如下1.木酚甘油醚是高水溶性的藥物。專利申請(qǐng)者申請(qǐng)的制劑中，藥物劑量為1200mg，按專利介紹，制劑重量約1300mg。小丸采用骨架技術(shù)也好，采用膜控技術(shù)也好，根本無法控制水溶性藥物緩慢釋放達(dá)12小時(shí)。
2.專利申請(qǐng)者所述，速釋部分藥物為400mg，緩釋部分藥物為800mg；按此思路如制成小丸，其中1/3為速釋小丸，2/3為緩釋小丸。前種小丸按專利申請(qǐng)者思路是藥物與親水性聚合物混合制粒，后一種小丸是藥物與疏水性聚合物混合制粒(或者與其他輔料混合制粒后再包衣)。兩種粒子藥物比例不同，輔料不同，小丸的比重大小必然差異較大。這樣混合均勻度必成問題，勢(shì)必影響在體內(nèi)的釋藥模式。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種愈創(chuàng)木酚甘油醚緩釋微丸及其制備方法，該緩釋微丸集緩釋、速釋兩部分于每一個(gè)微丸個(gè)體上，控制藥物釋放達(dá)12小時(shí)，可以徹底解決美國(guó)專利兩個(gè)制劑存在的問題。
本發(fā)明的愈創(chuàng)木酚甘油醚緩釋微丸由內(nèi)到外由載有有效治療量的活性成分與藥用輔料的載藥丸芯、緩釋衣層和速釋藥物層組成；所述的活性成分為愈創(chuàng)木酚甘油醚，藥用輔料包括微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、羥丙基纖維素或羧甲基纖維素鈉中的一種或其混合物；所述的緩釋衣層為乙基纖維素系列聚合物或聚丙烯酸系列聚合物；所述的速釋藥物層由愈創(chuàng)木酚甘油醚和選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚維酮中的一種或其混合物組成。
載藥丸芯中藥物可占丸芯重量的50～90％。丸芯部分骨架主輔料以微晶纖維素(MCC)為最好選擇，優(yōu)選PH101規(guī)格，其用量按丸芯重量計(jì)為10～50％，也可根據(jù)不同藥物載量及小丸質(zhì)量要求采用或部分采用類似RC581、RC591的MCC。除MCC外，骨架中還可摻入其他輔料，如磷酸氫鈣、乳糖、葡萄糖、蔗糖、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、硼酸等。
藥物和骨架輔料必需加入粘合劑水溶液才能制成可塑性良好的軟材。粘合劑可為半合成纖維素衍生物，如低粘度的羥丙基纖維素(HPMC)、羥丙纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)的水溶液，也可為聚維酮(PVP)水溶液。根據(jù)物料粘性區(qū)別，可以酌情在上述聚合物溶液中加入乙醇以調(diào)節(jié)。
采用HPMC、PVP水溶液為粘合劑時(shí)，濃度(w/v)可根據(jù)不同情況取用5％合適點(diǎn)，采用CMC-Na為粘合劑時(shí)，濃度也可取1～5％合適點(diǎn)。
載藥丸芯的緩釋衣層可采用聚丙烯酸樹脂如德國(guó)Rhm公司的Eudragit系列(Eudragit RS，Eudragit RL或Eudragit NE3OD等)。采用Eudragit NE3OD，衣材增重(相對(duì)載藥丸芯重量)為2～10％，優(yōu)選為4～6％；采用Eudragit RS/RL衣材增重(相對(duì)載藥丸芯重量)為2～10％，優(yōu)選為5～8％，可選擇95％乙醇為溶劑。衣材中應(yīng)加入致孔劑，如低粘度HPMC、PEG或PVP等，其用量相當(dāng)于衣材重的15～25％。衣材中也應(yīng)加入增塑劑，如檸檬酸三乙酯(TEC)、葵二酸二丁酯、甘油三醋酸酯等。衣材中也可加入抗粘劑，如滑石粉等。
載藥丸芯的緩釋衣層也可采用乙基纖維素系列(美國(guó)Colorcon公司的Surelease或美國(guó)FMC公司的Aqnacoat)等。采用Surelease，衣材增重為2～10％，優(yōu)選為5～8％。衣材中可加入致孔劑，如低粘度HPMC、PEG或PVP等，其用量相當(dāng)于衣材重的15～25％。Surelease中增塑劑等輔料已由廠家預(yù)混加好，所以原則上無需另行添加。
為改善小丸表面光潔度，可用低粘度HPMC包隔離層，其厚度為載藥小丸增重2～5％。如小丸圓整度、光潔度好，亦可不用隔離層。
為了保證用藥后有一速釋藥物劑量，除用緩釋衣層包裹載藥丸芯骨架外，外周還要再涂上一層速釋藥物層。該層藥物含量可為劑量的10～20％。
本發(fā)明的愈創(chuàng)木酚甘油醚緩釋微丸的制備方法，包括如下步驟(1)計(jì)算量的藥物與藥用輔料混勻后，加粘合劑制成軟材，軟材經(jīng)擠出裝置制成載藥丸芯；(2)載藥丸芯經(jīng)鍋包法或流化床技術(shù)包上緩釋衣層，制得緩釋載藥微丸；(3)緩釋載藥微丸在包衣裝置中再包上速釋藥物層，干燥使衣膜愈合后篩分，即得本發(fā)明的愈創(chuàng)木酚甘油醚緩釋微丸。
藥物和輔料制成的軟材，可經(jīng)擠出裝置制備一定粒徑的顆粒。擠出裝置可為螺桿擠壓型或滾筒轉(zhuǎn)動(dòng)擠壓型。其擠出物粒徑由終端篩板孔徑或滾筒孔徑控制，擠出軸速度為50～150rpm，速度過快，由于機(jī)械摩擦產(chǎn)熱導(dǎo)致軟材溫度上升，水分蒸發(fā)，引起起始和以后擠出物濕度差別，滾圓將產(chǎn)生丸芯質(zhì)量差別等問題。
滾圓步驟的速度和時(shí)間以及擠出物裝量對(duì)成丸粒徑及分布，丸芯圓整度和密度等有一定關(guān)系。本方法采用實(shí)驗(yàn)室滾圓裝置，轉(zhuǎn)速控制在800～1200rpm，裝量30～100g，滾圓時(shí)間約為1.5～5分鐘。
微丸包衣結(jié)束后，必須使衣膜愈合(curing)，愈合最常用熱處理法。常用方法是小丸量盤式烘箱中，也可采用動(dòng)態(tài)處理。微丸在流化床中熱氣流中愈合，愈合過程，衣層由不連續(xù)態(tài)逐漸變?yōu)檫B續(xù)膜層，膜層愈合程度影響釋藥速度。
由于該緩釋微丸集緩釋、速釋兩部分于每一個(gè)微丸個(gè)體上，患者用藥后，速釋藥物層的藥物首先釋放，維持快速的治療作用，然后載藥丸芯內(nèi)的藥物逐漸釋放。用藥后可維持藥物的長(zhǎng)效釋放，解決了常規(guī)的愈創(chuàng)木酚甘油醚需要頻繁用藥的諸多不便以及血藥濃度峰谷現(xiàn)象帶來的對(duì)人體治療不利的問題。因此本發(fā)明的愈創(chuàng)木酚甘油醚緩釋微丸的優(yōu)點(diǎn)是十分顯著的，本發(fā)明的緩釋微丸同樣有利于吞咽困難者如兒童、老年人用藥，這樣就徹底解決了美國(guó)專利的制劑存在的問題。制得的緩釋微丸依照中國(guó)藥典2005版二部釋放度測(cè)定法第二法中方法1進(jìn)行體外釋藥實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明本工藝制得的愈創(chuàng)木酚甘油醚緩釋微丸釋藥可持續(xù)12小時(shí)。本制劑工藝重現(xiàn)性好，釋藥模式穩(wěn)定可靠。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1載藥丸處方愈創(chuàng)木酚甘油醚 180g微晶纖維素 20g緩釋包衣處方Surelease 80g羥丙基甲基纖維素4g速釋包衣處方愈創(chuàng)木酚甘油醚 45g羥丙基甲基纖維素4.5g(10％)I.載藥丸芯的制備采用擠出滾圓制備載藥丸芯(1)按處方量，將微晶纖維素，愈創(chuàng)木酚甘油醚混合均勻，加入水，使成具有可塑性的軟材。
(2)軟材經(jīng)擠出滾圓裝置，擠出并滾圓。工藝擠出速度約75rpm，滾圓速度900～1000rpm后于60℃條件干燥，篩選16～24目載藥丸芯包衣。
II.緩釋包衣工藝采用流化床裝置包緩釋衣層將上述載藥丸芯置于miniGlatt包衣裝置中，按包衣處方配制包衣液，并用水稀釋成15％濃度，開啟蠕動(dòng)泵，將包衣液緩慢噴霧導(dǎo)入流化床。
料床溫度30～35℃ 進(jìn)料溫度50～60℃ 氣流壓力2.0barIII.速釋包衣工藝開啟蠕動(dòng)泵，將愈創(chuàng)木酚甘油醚/HPMC水溶液噴霧導(dǎo)入流化床料床溫度30～35℃ 進(jìn)料速度50～60℃ 氣流壓力2.0bar微丸包衣在流化床中包衣結(jié)束后，繼續(xù)干燥15分鐘，轉(zhuǎn)移至40℃烘箱，干燥8小時(shí)，使衣膜愈合完全。
實(shí)施例2載藥丸處方
愈創(chuàng)木酚甘油醚100g微晶纖維素96g聚維酮4g緩釋包衣處方Surelease 16g速釋包衣處方愈創(chuàng)木酚甘油醚25g聚維酮2.5g制備工藝如實(shí)施例1。
實(shí)施例3載藥丸處方愈創(chuàng)木酚甘油醚160g微晶纖維素38g羧甲基纖維素鈉2g緩釋包衣處方Surelease 32g羥丙基甲基纖維素 0.8g速釋包衣處方愈創(chuàng)木酚甘油醚17.8g羥丙基纖維素 1.78g制備工藝如實(shí)施例1。
實(shí)施例4載藥丸處方愈創(chuàng)木酚甘油醚140g微晶纖維素56g羥丙基纖維素 4g緩釋包衣處方Surelease 64g
羥丙基甲基纖維素2.4g速釋包衣處方愈創(chuàng)木酚甘油醚 35g羧甲基纖維素鈉 3.5g制備工藝如實(shí)施例1。
實(shí)施例5載藥丸處方愈創(chuàng)木酚甘油醚 120g微晶纖維素 77g羥丙基甲基纖維素 3g緩釋包衣處方Surelease 48g羥丙基甲基纖維素 1.2g速釋包衣處方愈創(chuàng)木酚甘油醚 21.2g羥丙基甲基纖維素 2.1g制備工藝如實(shí)施例1。
實(shí)施例6～9載藥丸芯與速釋包衣工藝同實(shí)施例1，不同者在緩釋衣層采用聚丙烯酸樹脂系列材料，其處方如下

(以上為緩釋包衣處方)
實(shí)施例10～13載藥丸芯與速釋包衣工藝同實(shí)施例1，不同者在緩釋衣層采用聚丙烯酸樹脂系列材料，其處方如下

實(shí)施例14(自制微丸與美國(guó)雙層片(Mucinex)體外釋藥的對(duì)照實(shí)施例)方法照中國(guó)藥典2005版二部釋放度測(cè)定法第二法中方法1，采用溶出度測(cè)定法第一法的裝置，轉(zhuǎn)速每分鐘100轉(zhuǎn)，按時(shí)取樣，并測(cè)定，計(jì)算釋藥速率，結(jié)果見下表。
釋藥速率

權(quán)利要求
1.愈創(chuàng)木酚甘油醚緩釋微丸，其特征在于，該微丸由內(nèi)到外由載有有效治療量的活性成分與藥用輔料的載藥丸芯、緩釋衣層和速釋藥物層組成；所述的活性成分為愈創(chuàng)木酚甘油醚，藥用輔料包括微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、羥丙基纖維素或羧甲基纖維素鈉中的一種或其混合物；所述的緩釋衣層為乙基纖維素系列聚合物或聚丙烯酸樹脂系列聚合物；所述的速釋藥物層由愈創(chuàng)木酚甘油醚和選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚維酮中的一種或其混合物組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的愈創(chuàng)木酚甘油醚緩釋微丸，其特征在于，所述的載藥丸芯中，藥用輔料為微晶纖維素，其用量為載藥丸芯重量的10％～50％；愈創(chuàng)木酚甘油醚載藥量為載藥丸芯重量的50％～90％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的愈創(chuàng)木酚甘油醚緩釋微丸，其特征在于，所述的緩釋衣層加入量為載藥丸芯重量的2％～10％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的愈創(chuàng)木酚甘油醚緩釋微丸，其特征在于，所述的緩釋衣層中，乙基纖維素系列聚合物包括乙基纖維素和致孔劑，所述的致孔劑選自低粘度羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇或聚維酮中的一種或其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的愈創(chuàng)木酚甘油醚緩釋微丸，其特征在于，所述的緩釋衣層中，聚丙烯酸樹脂系列聚合物包括聚丙烯酸樹脂、致孔劑和增塑劑，所述的致孔劑選自低粘度羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇或聚維酮中的一種或其混合物，所述的增塑劑選自檸檬酸三乙酯、葵二酸二丁酯或甘油三醋酸酯中的一種或其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的愈創(chuàng)木酚甘油醚緩釋微丸，其特征在于，所述的速釋藥物層的量為微丸總藥量的10％～20％。
7.權(quán)利要求1～6項(xiàng)任一項(xiàng)所述的愈創(chuàng)木酚甘油醚緩釋微丸的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)計(jì)算量的藥物與藥用輔料混勻后，加粘合劑制成軟材，軟材經(jīng)擠出裝置制成載藥丸芯；(2)載藥丸芯經(jīng)鍋包法或流化床技術(shù)包上緩釋衣層，制得緩釋載藥微丸；(3)緩釋載藥微丸在包衣裝置中再包上速釋藥物層，干燥使衣膜愈合后篩分，即得本發(fā)明的愈創(chuàng)木酚甘油醚緩釋微丸。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其中步驟(1)中所述的粘合劑包括羥丙基甲基纖維素、聚維酮、羥丙基纖維素或羧甲基纖維素鈉水溶液的一種或其混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種愈創(chuàng)木酚甘油醚緩釋微丸及其制備方法。本發(fā)明的愈創(chuàng)木酚甘油醚緩釋微丸由內(nèi)到外由載有有效治療量的活性成分與藥用輔料的載藥丸芯、緩釋衣層和速釋藥物層組成。采用擠出滾圓技術(shù)制備高載藥量的載藥丸芯，經(jīng)包衣后再包裹速釋衣層。緩釋衣層材料首選乙基纖維素，包衣在流化狀態(tài)下進(jìn)行，并在同一裝置內(nèi)均勻涂上含藥的速釋衣層。本工藝制得的愈創(chuàng)木酚甘油醚緩釋微丸釋藥可持續(xù)12小時(shí)。本制劑工藝重現(xiàn)性好，具有速釋和緩釋兩個(gè)部分且釋藥模式穩(wěn)定可靠。
文檔編號(hào)A61P11/10GK1994285SQ200610023108
公開日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2006年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月4日
發(fā)明者陳慶華, 熊龍啟, 包泳初, 潘峰, 瞿挺 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院