專利名稱：卡巴拉汀透皮貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥劑學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種方便老年癡呆患者用藥的卡巴拉汀透皮貼劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
隨著人口老齡化，老年癡呆患者人數(shù)逐年上升，成為繼心、腦血管疾病和惡性腫瘤之后的第四大老年性疾病。國內(nèi)大多數(shù)省市已進入老年型的人口結(jié)構(gòu)，據(jù)調(diào)查，老年癡呆患者發(fā)病率60歲以上為5％，75歲以上10％，85歲以上25％。由于老年癡呆的發(fā)病機理尚不十分清楚，目前還沒有徹底治愈老年癡呆的有效藥物，僅起到改善認(rèn)知、延緩惡化的作用。膽堿酯酶抑制劑是當(dāng)前市場上用于老年癡呆治療的主流藥物，卡巴拉汀是其中一種有效的治療藥物。
卡巴拉汀，化學(xué)名為(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯酯，又名利伐斯的明，是氨基甲酸類腦選擇性膽堿酯酶抑制劑，可特異性地抑制腦乙酰膽堿及丁酰膽堿的降解，增加大腦皮質(zhì)膽堿水平?，F(xiàn)有劑型為諾華制藥公司開發(fā)的口服液和膠囊劑，其中膠囊劑已進口，商品名為艾斯能，但價格昂貴，每天給藥2次。由于卡巴拉汀的劑型單一，存在較大的肝首過效應(yīng)和一些胃腸道不良反應(yīng)，且口服給藥對老年癡呆患者十分不便，因此有必要對現(xiàn)有劑型進行改良。
透皮貼劑作為一種新穎的劑型，具有許多優(yōu)點可以避免肝臟的首過效應(yīng)及對胃腸道的刺激；有效控制藥物釋放速度，長時間維持平穩(wěn)的血藥濃度，明顯減少給藥次數(shù)和副反應(yīng)的發(fā)生率，如發(fā)生副反應(yīng)可及時中斷給藥，大大提高患者用藥的安全性；對不宜口服或注射給藥的老年或嬰幼兒患者，采用貼劑方式給藥可大大提高病人用藥的順應(yīng)性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于提供一種安全、有效、副作用小且用藥方便的卡巴拉汀新劑型—卡巴拉汀透皮貼劑。
本發(fā)明還有一個目的在于提供上述制劑的制備方法。
本發(fā)明所述的卡巴拉汀透皮貼劑由藥物儲庫、背襯層和保護層所組成，還可以有控釋膜和粘貼層。
所述的藥物儲庫由藥物活性成分和儲庫基質(zhì)共同構(gòu)成。
藥物活性成分可以是卡巴拉汀的游離堿，也可以是藥學(xué)上可接受的鹽，如卡巴拉汀的鹽酸鹽、硫酸鹽或酒石酸鹽。每一貼藥物儲庫中的含藥量折合成卡巴拉汀為1～540mg。
儲庫基質(zhì)可以是由卡波姆、聚乙烯醇、聚維酮、聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉中的一種或幾種制得的凝膠儲庫；或是由聚異丁烯、硅酮、丙烯酸酯、聚丙烯酸樹脂、天然橡膠、巴布劑基質(zhì)中的一種或幾種制成的粘膠儲庫；也可以是由油脂型、水溶型、軟膏制成的藥物儲庫。此外制備儲庫基質(zhì)的材料還可包括微晶纖維素、醋酸纖維素、乙烯—醋酸乙烯共聚物、明膠、阿拉伯膠、淀粉、玉米朊、蟲膠、石蠟、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚亞胺酯、聚醚、聚酯、聚酰胺、環(huán)氧樹脂等。
本發(fā)明所述的粘貼層由壓敏膠或巴布劑基質(zhì)組成，不含藥物或含部分藥物作為負荷劑量?？捎玫牟牧嫌芯郛惗∠好裟z、硅酮壓敏膠、丙烯酸酯壓敏膠、天然橡膠、巴布劑基質(zhì)或由聚丙烯酸樹脂配成的壓敏膠(可用的聚丙烯酸樹脂包括Eudragit NE300、L100、L12/5、S100、S12/5、L30D-55、L100-55、E100、E12/5、RL100、RL12/5、R100、RL PO、RL PM、RL30D、RS100、RS12/5、RS PM、PS PO、RS 30D，及國產(chǎn)腸溶型I、II、III號丙烯酸樹酯，胃崩型丙烯酸樹酯，胃溶型IV號丙烯酸樹酯，高滲透型和低滲透型丙烯酸樹酯)。
藥物儲庫和粘貼層中可以加入適當(dāng)?shù)拇偻竸┘涌焖幬锏耐钙に俾?，本發(fā)明采用的促透劑可以是亞砜類、吡咯酮類、Azone及其類似物、脂肪酸及其酯、表面活性劑、醇類、多元醇類、萜烯類、胺類、酰胺類、環(huán)糊精類、氨基酸類及其酯、大環(huán)化合物、有機溶劑類、磷脂類等中的一種或幾種，如乙醇、丙二醇、Azone、油酸、月桂醇、桉葉油、桉樹腦、薄荷腦、癸基甲基亞砜、吐溫80、卵磷脂。
控釋膜分均質(zhì)膜和微孔膜兩種，可選用的材料有乙烯—醋酸乙烯共聚物膜、聚硅氧烷膜、聚丙烯膜、醋酸纖維素膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚對苯二甲酸乙二酯膜等。
背襯層用以支撐藥物儲庫和壓敏膠，并具有一定的密閉性和柔軟性。可用的材料有復(fù)合鋁箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯、聚對苯二甲酸乙二酯和無紡布等。
保護層可用表面自由能低的材料，如經(jīng)石蠟或有機硅隔離劑處理過的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘紙等；或含氟材料，如聚四氟乙烯等。
本發(fā)明還提供所述卡巴拉汀透皮貼劑的制備方法。根據(jù)貼劑的類型和組成采用不同的制備方法，如涂膜復(fù)合工藝，充填熱合工藝，骨架粘合工藝，巴布劑制備工藝或橡皮膏制備工藝。涂膜復(fù)合工藝是將藥物分散在高分子材料如壓敏膠溶液中，涂布于背襯膜上加熱烘干使溶解高分子材料的有機溶劑蒸發(fā)，可以進行第二層或多層膜的涂布，亦可制成含藥物的高分子材料膜，再與各層膜疊合或粘合。充填熱合工藝是在定型機械中，于背襯膜與控釋膜之間定量充填藥物儲庫材料，熱合封閉，覆蓋上涂有膠粘層的保護膜。骨架粘合工藝是在骨架材料溶液中加入藥物，澆鑄冷卻成型，切割成片，粘帖于背襯膜上，加保護膜即成。巴布劑制備工藝或橡皮膏制備工藝也包括基質(zhì)配制、涂布、蓋膜、切割等步驟。
本發(fā)明所述的卡巴拉汀透皮貼劑釋藥面積為1～100cm2，可持續(xù)釋藥1～10天，減少了給藥次數(shù)，長時間持續(xù)穩(wěn)定地釋放藥物，且血藥濃度平穩(wěn)，避免了口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低了毒副反應(yīng)；避免了口服卡巴拉汀的肝臟首過效應(yīng)和胃腸道的不良反應(yīng)，藥物的吸收不受胃腸道因素的影響，減少了用藥的個體差異；方便老年癡呆患者使用，撕去保護層，將貼劑貼于身體指定部位的皮膚上，用藥結(jié)束時，撕下貼劑即可；如用藥過程中發(fā)生不良反應(yīng)需臨時終止給藥，可立即撕下貼劑，確保了使用的安全性，在用藥過程中也可數(shù)次撕下、貼上，不影響藥效。本發(fā)明的貼劑明顯優(yōu)于現(xiàn)有的其他劑型，具有療效明確、質(zhì)量穩(wěn)定、安全性好、使用方便、副作用小的特點。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但這些實施例不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
實施例1本實施例所描述的透皮貼劑為膠粘骨架型貼劑，由背襯層、保護層和含藥膠粘骨架(即藥物儲庫)三層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料如下背襯層無紡布保護層聚酯膜含藥粘膠骨架層(按100貼計算)聚丙烯酸樹脂壓敏膠 30g卡巴拉汀2gAzone 1g其中聚丙烯酸樹脂壓敏膠配制組份如下聚丙烯酸樹脂IV 20g丁二酸 1g鄰苯二甲酸二丁酯10g丙酮80mL制備工藝1、聚丙烯酸樹脂壓敏膠的配制取配制組份量的丁二酸用丙酮溶解，再加入聚丙烯酸樹脂攪拌使溶解，最后加入鄰苯二甲酸二丁酯繼續(xù)攪拌20分鐘，即得。
2、貼劑的制備取配好的聚丙烯酸樹脂壓敏膠，加入卡巴拉汀和Azone攪拌是溶解分散均勻，涂布于保護層上，控制厚度，40～60℃烘干，覆上背襯層，剪切成合適面積即可。
實施例2本實施例所描述的透皮貼劑為膠粘骨架型貼劑，由背襯層、保護層和含藥膠粘骨架三層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料如下背襯層無紡布保護層硅化紙含藥粘膠骨架層(按100貼計算)丙烯酸酯壓敏膠 35g卡巴拉汀3g油酸2g制備工藝取處方量的丙烯酸酯壓敏膠、卡巴拉汀和油酸，加適量乙酸乙酯溶解，調(diào)節(jié)至適宜的稠度，涂布于保護層上，控制厚度，60℃烘干，覆上背襯層，剪切成合適面積即可。
實施例3本實施例所描述的透皮貼劑為膠粘層限速型貼劑，由背襯層、保護層、含藥膠粘骨架、控釋膜和粘貼層五層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料如下背襯層聚酯膜保護層聚四氟乙烯膜控釋膜聚丙烯酸微孔膜粘貼層空白硅酮壓敏膠含藥粘膠骨架層(按100貼計算)硅酮壓敏膠 30g卡巴拉汀5g桉樹腦 1g制備工藝1、含藥骨架層的制備將硅酮壓敏膠、卡巴拉汀和桉樹腦加乙酸乙酯溶解，涂布于背襯層上，控制厚度，40～60℃烘干，然后用聚丙烯微孔膜蓋在骨架層表面上，待用。
2、粘貼層的制備將空白硅酮壓敏膠涂布在保護層上，70℃烘干。
3、將含藥骨架層和粘貼層復(fù)合，剪切成合適面積即可。
實施例4本實施例所描述的透皮貼劑為填充封閉型貼劑，由背襯層、保護層、藥物儲庫、控釋膜和粘貼層五層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料如下背襯層復(fù)合鋁箔保護層聚酯膜控釋膜乙烯—醋酸乙烯膜粘貼層聚硅氧烷壓敏膠藥物儲庫(按100貼計算)卡巴拉汀12g卡波姆 1g三乙醇胺1.35g乙醇15g甘油10g油酸5g吐溫80 0.5g水 加至100g制備工藝1、藥物儲庫的制備取卡波姆加50mL水，使其充分溶脹后加三乙醇胺調(diào)節(jié)稠度，加入吐溫80和油酸，充分?jǐn)嚢琛Ｈ】ò屠?，加入乙醇、甘油和少量水，充分?jǐn)嚢枋狗稚⒕鶆?、溶解，與前述混合物混合，加水至足量，充分?jǐn)嚢杈鶆蚣吹谩?br> 2、聚硅氧烷壓敏膠的制備將聚硅氧烷壓敏膠均勻涂布在控釋膜上，70℃烘干，蓋上保護層，待用。
3、貼劑制備將藥物儲庫定量加到控釋膜上，蓋上背襯層、熱封，剪切即得。
實施例5本實施例所描述的透皮貼劑為巴布劑型貼劑，由背襯層、保護層、含藥巴布劑基質(zhì)(即藥物儲庫)三層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料如下背襯層無紡布保護層聚酯膜含藥巴布劑基質(zhì)(按100貼計算)卡巴拉汀20g
冰片1g薄荷醇 5g空白巴布劑基質(zhì) 加至100g制備工藝采用巴布劑工藝進行生產(chǎn)。首先將卡巴拉汀、冰片、薄荷醇用少量乙醇溶解，然后與空白巴布劑基質(zhì)混勻，在涂布機上涂布至適宜的厚度，干燥，剪切即得。
實施例6皮膚刺激性試驗家兔6只，隨機分成兩組(各3只)，完整皮膚組和破損皮膚組，于給藥前24h背部去毛，將受試物(實施例1的貼片)和對照空白貼片分別貼于家兔背部受試物區(qū)和對照物區(qū)，每日1次，連續(xù)7天，于末次給藥后24小時用溫水和生理鹽水去除殘留物，觀察去除受試物1、24、48、72小時敷貼部位的紅斑和水腫情況以及上述變化的回復(fù)情況和時間，按指導(dǎo)原則進行評價，結(jié)果本品經(jīng)家兔皮膚刺激性試驗，完整皮膚組及破損皮膚組給藥均未見刺激反應(yīng)。
實施例7皮膚過敏性試驗健康豚鼠30只，分成3組，雌雄各半，給藥前背部左側(cè)(致敏)或右側(cè)(激發(fā))脫毛，去毛面積4×4cm。第一組貼敷實施例1的貼片，第二組空白貼片，第三組每側(cè)給予陽性致敏物2，4-二硝氯苯的1％乙醇溶液0.2mL。取實施例1的貼片敷在動物左側(cè)脫毛區(qū)，持續(xù)6小時，第7天和第14天以同樣的方法各重復(fù)一次，陰性對照組和陽性對照組方法同受試物組。于末次致敏后14天，將受試物敷貼于動物右側(cè)脫毛區(qū)，6小時后揭去受試物，即刻觀察，然后于24、48、72小時再次觀察皮膚過敏反應(yīng)情況，陰性對照組和和陽性對照組方法同受試物組。對每只動物實驗結(jié)果按指導(dǎo)原則進行過敏反應(yīng)評分及過敏強度評價。結(jié)果表明本品經(jīng)豚鼠皮膚過敏試驗，無致敏性。
實施例8對東莨菪堿所致記憶獲得障礙的改善作用體重約20g的健康小鼠100只，隨機分成5組(各20只)，正常對照組和模型對照組(貼空白賦形劑貼片)，實施例1的貼片試驗組高、中、低劑量組(3貼、2貼、1貼)。試驗前24h背部脫毛，于訓(xùn)練前1小時貼上貼片。模型組和試驗組均于訓(xùn)練前15～20min腹腔注射東莨菪堿1mg/kg。采用電迷宮法，記錄正確和錯誤的反應(yīng)次數(shù)。結(jié)果顯示正常對照組錯誤12次，模型對照組錯誤15次，高、中、低劑量試驗組分別錯誤5次、6次、8次。說明試驗組能明顯減少錯誤次數(shù)，有提高學(xué)習(xí)記憶的作用。
權(quán)利要求
1.一種卡巴拉汀透皮貼劑，該貼劑由藥物儲庫、背襯層和保護層組成，藥物儲庫包括藥物活性成分和儲庫基質(zhì)，其特征在于，所述的藥物活性成分是卡巴拉汀的游離堿，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的卡巴拉汀透皮貼劑，其結(jié)構(gòu)中還包括控釋膜和粘貼層，所述的控釋膜選自下列材料中的一種或幾種乙烯—醋酸乙烯共聚物膜、聚硅氧烷膜、聚丙烯膜、醋酸纖維素膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚對苯二甲酸乙二酯膜等；所述的粘貼層選自下列材料中的一種或幾種聚異丁烯壓敏膠、硅酮壓敏膠、丙烯酸酯壓敏膠、天然橡膠、巴布劑基質(zhì)或由聚丙烯酸樹脂配成的壓敏膠。
3.如權(quán)利要求2所述的卡巴拉汀透皮貼劑，其特征在于藥物儲庫和粘貼層中加入加快藥物透皮速率的促透劑，所述的促透劑為乙醇、丙二醇、Azone、油酸、月桂醇、桉葉油、桉樹腦、薄荷腦、癸基甲基亞砜、吐溫80、卵磷脂等中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求1或2所述的卡巴拉汀透皮貼劑，其特征在于儲庫基質(zhì)是由卡波姆、聚乙烯醇、聚維酮、聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉中的一種或幾種制得的凝膠儲庫；或是由聚異丁烯、硅酮、丙烯酸酯、聚丙烯酸樹脂、天然橡膠、巴布劑基質(zhì)中的一種或幾種制成的粘膠儲庫；也可以是由油脂型、水溶型、軟膏制成的藥物儲庫；或是微晶纖維素、醋酸纖維素、乙烯—醋酸乙烯共聚物、明膠、阿拉伯膠、淀粉、玉米朊、蟲膠、石蠟、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚亞胺酯、聚醚、聚酯、聚酰胺、環(huán)氧樹脂等。
5.如權(quán)利要求1或2所述的卡巴拉汀透皮貼劑，其特征在于背襯層是復(fù)合鋁箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯、聚對苯二甲酸乙二酯和無紡布中的一種。
6.如權(quán)利要求1或2所述的卡巴拉汀透皮貼劑，其特征在于保護層是經(jīng)石蠟或有機硅隔離劑處理過的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘紙等；或含氟材料，如聚四氟乙烯等。
7.如權(quán)利要求1所述卡巴拉汀透皮貼劑的制備方法，其特征在于所述方法為選自涂膜復(fù)合制備方法，充填熱合制備方法，骨架粘合制備方法，巴布劑制備方法或橡皮膏制備方法中的一種。
全文摘要
本發(fā)明提供一種方便老年癡呆患者用藥的卡巴拉汀透皮貼劑及其制備方法。目前市售的卡巴拉汀制劑多為口服形式，不可避免地在使用中存在肝首過效應(yīng)和胃腸道不良反應(yīng)等問題，并且對于老年癡呆患者來說，采用口服給藥形式十分不便。本發(fā)明公開的卡巴拉汀透皮貼劑可以避免上述問題，并且這種劑型能更好地維持平穩(wěn)的血藥濃度，同時減少給藥次數(shù)。另外本發(fā)明的貼劑更加安全，如用藥過程中發(fā)生不良反應(yīng)可以按需臨時終止給藥。
文檔編號A61K9/70GK1994290SQ200610023109
公開日2007年7月11日 申請日期2006年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月4日
發(fā)明者沈航孝, 顧林金, 徐惠南 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院