專利名稱：含有丹參、燈盞花的中藥組合物及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病的藥物組合物及其制劑，特別是涉及一種以中藥藥材為原料制成的治療心血管疾病的藥物組合物。
背景技術(shù)：
根據(jù)我國流行病學(xué)調(diào)查，近五十年來不論在農(nóng)村或城市，心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢(shì)。50-60年代我國人口死亡原因中心血管病和腦血管病分別居第五六位，1970年以后則分別上升至第二三位，心腦血管疾病死亡者已占全部疾病死因第一位。我國因心腦血管疾病死亡者占總死亡人口的份配比，已由1957年的12.07％上升到2001年的42.6％，每年死于心腦血管疾病者達(dá)200萬，另有部分患者雖經(jīng)搶救而幸存，但多數(shù)留下殘疾，生活不能自理，給親屬及社會(huì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。心腦血管疾病也是西方國家人群死亡的主要原因。根據(jù)目前已有的流行病學(xué)資料推測(cè)，疾病的發(fā)展趨勢(shì)是到2020年，人類疾病死因排列順序?qū)⒂兄卮笞兓?，但是冠心病和腦卒中仍將是人類死因的第一位和第二位。到那時(shí)，估算全球冠心病死亡人數(shù)將自1990年的630萬增至1100萬；腦卒中自440萬增至770萬。30年中循環(huán)系統(tǒng)死因構(gòu)成將增高59.6％，冠心病和腦卒中分別增高74.6％和75％。這些資料充分說明，心腦血管疾病不僅是危害人類健康的主要疾病，更是目前和未來20年內(nèi)人類致死、致殘的“頭號(hào)殺手”。
在心腦血管疾病的治療藥物中，中西藥的應(yīng)用各有側(cè)重，中藥以其副作用小的優(yōu)勢(shì)也占據(jù)較大的市場(chǎng)份額。例如由人參、黨參、當(dāng)歸、丹參、紅花組成的益氣活血方[祝維峰，山東中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1994，18(5)]；由生脈飲加丹參、人參、三七、紅花、元胡、山楂組成的丹芪生脈飲，[陳宇春，光明中醫(yī)，1999，14(5)]；由人參、黨參、麥冬、丹參、川芎、降香組成的冠心病基本方[王金榮等，遼寧中醫(yī)雜志，2001，28(8)]；由丹參、延胡索、人參、赤芍、川芎、當(dāng)歸組成的舒心通脈片[王秀娥等，山東中醫(yī)雜志，1997，16(8)]；等等。但以上臨床處方和中成藥均有一定的不足之處，或偏于益氣，或偏于通陽，或偏于活血，臨床上未得到全面推廣。而且劑型多為傳統(tǒng)的普通片劑、膠囊等，生產(chǎn)工藝較落后，有效成分含量低，無質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，因此，利用新技術(shù)開發(fā)新的治療心血管疾病特別是冠心病的中藥是廣大醫(yī)藥工作者努力的目標(biāo)。
膜分離技術(shù)(Membrane Separation Technique)是一項(xiàng)新興的高效分離技術(shù)，已被國際公認(rèn)為20世紀(jì)末至21世紀(jì)中期最有發(fā)展前途的一項(xiàng)重大高新生產(chǎn)技術(shù)。超濾(Ultrafiltration，UF)技術(shù)是一種膜分離技術(shù)，其基本原理是利用膜孔選擇性篩分性能，以分離、提純和濃縮物質(zhì)。超濾方法，是利用高分子材料制成的各向異性膜(即不對(duì)稱膜)為過濾介質(zhì)，在常溫條件下，依靠一定的壓力和流速，使溶液流經(jīng)膜面，迫使低分子量物質(zhì)透過膜，而使高分子物質(zhì)被截留。
有關(guān)利用超濾法制備復(fù)方丹參制劑的實(shí)際應(yīng)用，目前的文獻(xiàn)少有報(bào)道，特別是，利用超濾法進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)一直是本領(lǐng)域中的一個(gè)技術(shù)難題。發(fā)明人經(jīng)過長期不懈地努力，通過對(duì)大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，驗(yàn)證了超濾法制備復(fù)方丹參制劑的可行性，并確定了合適的工藝操作條件，為利用超濾法進(jìn)行復(fù)方丹參制劑的工業(yè)化生產(chǎn)提供了具體的解決方案。
滴丸劑則有快速起效的特點(diǎn)，比較適合冠心病心絞痛病人的急救之需。盡管近幾年滴丸劑在生產(chǎn)設(shè)備、制備工藝以及藥物品種上有了很大的發(fā)展，但對(duì)于滴丸新型基質(zhì)輔料的研究與應(yīng)用上發(fā)展緩慢。迄今，大部分滴丸基質(zhì)選用聚乙二醇，個(gè)別選用聚氧乙烯單硬脂酸脂、明膠、泊洛沙姆、聚醚等。從來源來看，聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸脂、泊洛沙姆、聚醚等均采用人工合成的制得，明膠雖然來自天然，但它主要來自于動(dòng)物的皮和骨。從安全性角度來看，聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸脂、泊洛沙姆、聚醚等這些化學(xué)合成材料雖然均可作藥用，但均有不同程度的溶血性；而且在化學(xué)合成過程中難免會(huì)混雜一些對(duì)人體有毒副作用的化學(xué)成分如環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷等；另外，這些人工合成材料與許多藥物有配伍禁忌，如水楊酸、苯海拉明、青霉素G鉀鹽、四環(huán)素等，從而降低了這些藥物的療效。就明膠而言，目前許多動(dòng)物來源的原輔料為避免動(dòng)物源性疾病如瘋牛病、口蹄疫等，實(shí)行禁用，其用途有限。因此，為了提高滴丸劑的產(chǎn)品質(zhì)量，拓寬滴丸劑在醫(yī)藥產(chǎn)品中的應(yīng)用，推動(dòng)滴丸劑劑型的發(fā)展，促進(jìn)滴丸劑產(chǎn)品的國際化，研究、開發(fā)安全無毒的滴丸劑新型基質(zhì)輔料具有深遠(yuǎn)的意義。但是，由于滴丸制劑工藝對(duì)于基質(zhì)輔料的要求非常嚴(yán)格，更換基質(zhì)輔料后經(jīng)常難以制備出符合質(zhì)量要求的滴丸，因此，尋找合適的基質(zhì)輔料替換當(dāng)前的聚乙二醇成為醫(yī)藥人員一直努力的方向。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種治療心血管疾病的組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供以該組合物為有效成分的制劑。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案予以實(shí)施本發(fā)明的組合物主要由以下重量份配比的原料藥制成丹參20～97，燈盞花2～79；原料藥中還可加入當(dāng)歸或益母草，其重量份配比為丹參20～97，燈盞花2～79，當(dāng)歸或益母草5～25；或者加入黃芪或人參或黨參，其重量份配比為丹參20～97，燈盞花2～79，黃芪或人參或黨參10～40；進(jìn)一步地，在上述任一組方中，原料藥中還可加入冰片或降香油或蘇合香或麝香或麝香酮，其重量份配比為丹參20～97，燈盞花2～79，冰片或降香油或蘇合香或麝香或麝香酮0.2～3；丹參20～97，燈盞花2～79，當(dāng)歸或益母草5～25，冰片或降香油或蘇合香或麝香或麝香酮0.2～3；丹參20～97，燈盞花2～79，黃芪或人參或黨參10～40，冰片或降香油或蘇合香或麝香或麝香酮0.2～3。
上述原料藥既可用藥粉直接配制成組合物，也可將全部原料藥或部分原料藥提取浸膏后再制成制劑。可用水提醇沉法得到浸膏；也可用醇或水醇提法得到浸膏，其中醇為低級(jí)醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇等；水提醇沉法或醇提法或水醇提法得到的提取液可進(jìn)一步粗濾、超濾，超濾液再濃縮成浸膏。優(yōu)選制備方法包括以下步驟(a)將丹參、燈盞花，或者丹參、燈盞花、當(dāng)歸或益母草，或者丹參、燈盞花、黃芪或人參或黨參單獨(dú)或混合制成水提液或醇提液；(b)對(duì)所述的提取液進(jìn)行初步澄清處理；(c)進(jìn)一步對(duì)所述的提取液進(jìn)行超濾處理；(d)將超濾液濃縮成浸膏，或再加入冰片或降香油或蘇合香或麝香或麝香酮，即得。
其中步驟(a)中，醇提液可為不同濃度的低級(jí)醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇等的提取液或其混合物的提取液。醇提液可不濃縮或適當(dāng)濃縮后進(jìn)行下一步的初步澄清處理。
步驟(b)中，初步的澄清處理可用一般的材料如紗布、絲絹等進(jìn)行粗濾，也可用較專業(yè)的材料如陶瓷膜進(jìn)行微濾，也可經(jīng)高速離心后分取上清液，也可用絮凝劑如殼聚糖絮凝澄清劑、101果汁澄清劑、ZTCl+1天然澄清劑、蛋清絮凝劑等吸附澄清而除去藥液中較大的懸浮顆粒，還可用醇沉法除去大部份雜質(zhì)。既可單用上述澄清方法，也可聯(lián)合應(yīng)用，例如粗濾-吸附澄清，吸附澄清-高速離心，粗濾-微濾，粗濾-醇沉等。初步澄清處理的溶液可不濃縮或適當(dāng)濃縮后進(jìn)行下一步的超濾；優(yōu)選不進(jìn)行濃縮即進(jìn)行下一步的超濾。
步驟(c)中，超濾所用的超濾膜可為二醋酸纖維素膜(CA)、三醋酸纖維素膜(CTA)、氰乙基醋酸纖維素膜(CN-CA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)、酚酞側(cè)基聚芳砜膜(PDS)、聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)、聚酰亞胺膜(N)、纖維素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜(MMA-AN)、聚丙烯腈/二醋酸纖維素(PAN/CA)共混膜，動(dòng)態(tài)形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜。優(yōu)選為二醋酸纖維素膜(CA)、三醋酸纖維素膜(CTA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)，聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)。
上述超濾膜的截留分子量一般為6000～80000，優(yōu)選為10000～70000，最佳為20000～50000。
超濾既可采用錯(cuò)流過濾，也可采用死端過濾，但優(yōu)選錯(cuò)流過濾。
超濾工藝的操作條件如下(1)超濾的進(jìn)液口壓力為0.1～0.5MPa，優(yōu)選為0.1～0.35Mpa，最佳為0.25～0.35Mpa；超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5～0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1～0.2Mpa。
(2)料液流速為1.0～4.0m/s，優(yōu)選為2.0～3.0m/s。超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0～2.0m/s。
(3)在超濾系統(tǒng)中間歇通入高壓惰性氣體如氮?dú)猓纬蓺庖好}沖流，周期為0.5h～2h通氣一次，每次1分鐘。
(3)料液溫度為15～50℃，優(yōu)選為20～40℃。
(4)當(dāng)料液原液被濃縮1/15～1/5時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1～2次；優(yōu)選為當(dāng)料液原液被濃縮1/12～1/8時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1～2次。
(5)料液的PH值控制在5～9，優(yōu)選為6.0～7.5；(6)反沖洗條件反沖洗壓力為0.15～2.5MPa，反沖洗周期為0.5～1.5h、反沖洗時(shí)間為1min～10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，一般是工作10～20min，反沖30sec～3min。
(7)化學(xué)清洗周期為0.5個(gè)月～2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑一般為稀酸、稀堿、表面活性劑，優(yōu)選為稀堿例如0.5％～4.0％氫氧化鈉，1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液等，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05～1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
在超濾過程中，既可單獨(dú)使用周期性壓力波動(dòng)或者周期性流量波動(dòng)或者周期性通入惰性氣體，也可聯(lián)合使用，即周期性壓力波動(dòng)和周期性流量波動(dòng)聯(lián)合使用，或者周期性壓力波動(dòng)和周期性通入惰性氣體聯(lián)合使用，或者周期性流量波動(dòng)和周期性通入惰性氣體聯(lián)合使用，或者三者一起聯(lián)合使用。
步驟(d)中，將超濾液濃縮成浸膏，或與冰片或降香油或蘇合香或麝香或麝香酮混合，即得本發(fā)明的中藥組合物。
本發(fā)明還提供了一種治療心血管疾病的制劑，該制劑由上述任何一種中藥組合物及任何一種或一種以上藥劑學(xué)上接受的輔料制成，其中制劑可以是但不限于片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、緩釋制劑、控釋制劑、凝膠劑、軟膏劑、油膏劑、霜?jiǎng)?、栓劑、注射劑、粉針劑、貼劑、滴丸、混懸劑，等等；優(yōu)選為片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射劑、滴丸劑；最佳為滴丸劑。
本發(fā)明的滴丸劑由上述的任何一種中藥組合物作為有效成分和輔料制備而成，或者由上述的任何一種中藥組合物作為有效成分和基質(zhì)輔料以及增塑性輔料制備而成。
滴丸劑的基質(zhì)輔料可用聚乙二醇，可為聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或兩種以上的混合物；優(yōu)選聚乙二醇4000、聚乙二醇6000 ；最佳為聚乙二醇6000；加入量為中藥組合物重量的2～10倍，優(yōu)選2～6倍。
優(yōu)選制備方法為將步驟(d)中的中藥組合物及輔料混和均勻后，加熱化料，移入滴丸機(jī)的滴罐，藥液滴至冷凝液如液體石蠟或甲基硅油中，除去冷凝液，選丸。
其中輔料為聚乙二醇-6000，其凝點(diǎn)53～58℃，化料溫度為60～100℃；冷凝液的溫度為0～10℃，最佳為5～10℃；丸重為5～50mg/粒，直徑1.95～4.29mm。
滴丸劑的基質(zhì)輔料優(yōu)選來自天然的、特別是植物來源的基質(zhì)輔料，該基質(zhì)輔料中也可以含有增塑性成分。具體的說，基質(zhì)輔料選自下述一種或一種以上的輔料可藥用的單糖、低聚糖、多糖、糖酯、糖醇、果酸、高級(jí)脂肪酸衍生物、高級(jí)脂肪醇、多元醇、尿素、聚壞氧乙烷衍生物中的至少一種基質(zhì)輔料。
上述物質(zhì)中，單糖如D-核糖、果糖、葡萄糖、木糖；低聚糖如海藻糖、棉子糖、麥芽糖；多糖如瓊脂糖；糖酯如蔗糖酯、D-核糖酸-γ-內(nèi)酯；糖醇如赤蘚糖醇、山梨醇、木糖醇、阿拉伯醇、異麥芽醇、乳糖醇；果酸如蘋果酸、枸櫞酸；高級(jí)脂肪酸衍生物如硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、蟲膠；高級(jí)脂肪醇如十六醇、十八醇；多元醇如苯基乙二醇；聚環(huán)氧乙烷衍生物如聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚，以及上述化合物的含結(jié)晶水化合物等。以上物質(zhì)中，植物來源的天然輔料如赤蘚糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-內(nèi)酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔點(diǎn)瓊脂糖、蟲膠、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、蘋果酸、枸櫞酸、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖、木糖、蔗糖酯等，以及它們含結(jié)晶水化合物；化學(xué)合成輔料和動(dòng)物來源輔料如苯基乙二醇、聚乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚。上述物質(zhì)中，特別優(yōu)選自下述一種或一種以上的輔料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖、蔗糖酯，以及它們含結(jié)晶水化合物。
上述基質(zhì)輔料主要為植物來源的天然輔料，是指在輔料中植物來源的輔料的含量在50重量％以上，化學(xué)合成輔料和動(dòng)物來源輔料的含量不超過植物來源的天然輔料。優(yōu)選的，本發(fā)明滴丸的基質(zhì)輔料只使用植物來源的天然輔料，或者主要為植物來源的天然輔料而僅含有少量的化學(xué)合成輔料和動(dòng)物來源輔料，其含量在50重量％以下，優(yōu)選40重量％以下，更優(yōu)選30重量％以下。以上所述的所謂植物來源的天然輔料，是指作為輔料本身是自植物細(xì)胞或組織中提取的，或者是由植物提取的物質(zhì)經(jīng)過衍生化等改性后所得的產(chǎn)品。所謂化學(xué)合成輔料是指由簡(jiǎn)單的小分子經(jīng)過化學(xué)合成工藝得到的人工合成小分子或者高分子化合物。所謂動(dòng)物來源的天然輔料，是指作為輔料本身是自動(dòng)物細(xì)胞或組織中提取的，或者是由動(dòng)物提取的物質(zhì)經(jīng)過衍生化等改性后所得的產(chǎn)品。
上述植物來源的基質(zhì)輔料，現(xiàn)在有或?qū)砜赡軙?huì)有人工合成品，如果人工合成品與原有的植物來源的天然基質(zhì)輔料的性質(zhì)相同或相近，具有安全無毒的特性，則可替代植物來源的天然基質(zhì)輔料，如同上述植物來源的天然基質(zhì)輔料那樣應(yīng)用。
為提高本發(fā)明滴丸的成形性，本發(fā)明滴丸的輔料中優(yōu)選還含有增塑性成分。作為這種增塑性成分，例如可以舉出選自下述一種或一種以上的成分植物來源的天然輔料如淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；化學(xué)合成輔料和動(dòng)物來源輔料如聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、二氧化硅、明膠等。
上述淀粉及其衍生物如預(yù)膠化淀粉、變性淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉等。所述纖維素及其衍生物如甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素。
在增塑性成分中，優(yōu)選自下述一種或一種以上的輔料預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖。另外，單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯也可作為增塑性成分與其它基質(zhì)輔料配伍應(yīng)用。
以上所述的所謂植物來源的成分，是指作為輔料本身是自植物細(xì)胞或組織中提取的，或者是由植物提取的物質(zhì)經(jīng)過衍生化等改性后所得的產(chǎn)品。所謂化學(xué)合成輔料是指由簡(jiǎn)單的小分子經(jīng)過化學(xué)合成工藝得到的人工合成小分子或者高分子化合物。所謂動(dòng)物來源的輔料，是指作為輔料本身是自動(dòng)物細(xì)胞或組織中提取的，或者是由動(dòng)物提取的物質(zhì)經(jīng)過衍生化等改性后所得的產(chǎn)品。
上述植物來源的增塑性成分，現(xiàn)在有或?qū)砜赡軙?huì)有人工合成品，如果人工合成品與植物來源的天然增塑性成分的性質(zhì)相同或相近，具有安全無毒的特性，則可替代上述植物來源的天然增塑性成分，如同上述植物來源的天然增塑性基質(zhì)輔料那樣應(yīng)用。
上述選自單糖、低聚糖、多糖、糖酯、糖醇、果酸、高級(jí)脂肪酸衍生物、高級(jí)脂肪醇、多元醇、尿素、聚環(huán)氧乙烷衍生物等的基質(zhì)輔料、優(yōu)選植物來源的基質(zhì)輔料與上述增塑性成分根據(jù)藥物特性選擇搭配，其優(yōu)選搭配為木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠、蔗糖酯與單硬脂酸甘油酯、蔗糖酯與聚氧乙烯單硬脂酸酯、蔗糖酯與聚氧乙烯單硬脂酸酯和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、蔗糖酯與聚氧乙烯單硬脂酸酯和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化硅等，但不限于此。
上述基質(zhì)輔料與增塑性成分的重量比為1∶0～1∶1.5，優(yōu)選為1∶0.1～1∶0.9，最佳為1∶0.1～1∶0.5。
上述基質(zhì)輔料中，木糖醇與淀粉的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.3；上述基質(zhì)輔料中，乳糖醇與淀粉的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.3；上述基質(zhì)輔料中，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.4；上述基質(zhì)輔料中，蔗糖酯與單硬脂酸甘油酯的重量比為1∶0.1～1∶1，最佳為1∶0.5。
上述基質(zhì)輔料中，蔗糖酯與聚氧乙烯單硬脂酸酯的重量比為1∶0.1至1∶1，最佳為1∶0.5。
上述基質(zhì)輔料中，蔗糖酯與聚氧乙烯單硬脂酸酯和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的重量比為1∶(0.1～1)∶(0.1～1)，最佳為1∶0.4∶0.6。
上述基質(zhì)輔料中，蔗糖酯與聚氧乙烯單硬脂酸酯和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化硅的重量比為15∶(7～15)∶(0.1～2)∶(0.1～2)，最佳為15∶11∶1∶1。
上述滴丸基質(zhì)輔料與本發(fā)明的中藥組合物的重量之比為1∶0.1～1∶1，優(yōu)選為1∶0.1～1∶0.6，最佳為1∶0.2～1∶0.4。
優(yōu)選制備工藝條件為本發(fā)明的中藥組合物與基質(zhì)輔料混合攪拌時(shí)間為10～30分鐘；中藥組合物與基質(zhì)輔料混合后的加熱熔融溫度或滴制溫度為45～95℃，優(yōu)選為60～95℃；冷卻液為液體石蠟、甲基硅油或植物油(豆油、蓖麻油等)等，優(yōu)選為液體石蠟、甲基硅油；冷卻液的溫度為-20～30℃，優(yōu)選為0～18℃；滴管口內(nèi)徑為1.0～4.0mm，優(yōu)選為1.2～2.5mm；滴管口外徑與內(nèi)徑之差較小為好。
下面通過本發(fā)明藥物對(duì)大鼠缺血再灌注心肌損傷的保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)來說明其有益效果。
1.動(dòng)物模型Wistar品系雄性大鼠，麻醉開胸，維持呼吸，于左心耳與肺動(dòng)脈圓錐間環(huán)繞左冠狀動(dòng)脈，并進(jìn)行結(jié)扎。
2.方法將大鼠隨機(jī)分為4組①假手術(shù)組(sham-operated control)，生理鹽水灌胃，1ml/天，共4天；②心肌缺血再灌注組(M-IR)，灌胃方法同上；③復(fù)方丹參片組(參照中國藥典2000版一部復(fù)方丹參片之方法制備)，以2g生藥/kg/天溶于1ml生理鹽水中，灌胃方法同上；④本發(fā)明藥物組(按實(shí)施例6的方法制備而得的浸膏)，以2g生藥/kg/天溶于1ml生理鹽水中，灌胃方法同上。假手術(shù)組不結(jié)扎；其它組在結(jié)扎1小時(shí)后再灌注。在動(dòng)物處死前再次結(jié)扎左冠脈，心室內(nèi)注入1％的伊文氏蘭后取出，以PBS漂洗，冰凍1小時(shí)。去除多余組織后，于1％TTC中染色30分鐘(37℃)。以稱重法計(jì)算心肌缺血危險(xiǎn)區(qū)(伊文氏蘭未染區(qū))、梗死區(qū)(TTC未染區(qū))。
3.心肌梗死范圍的變化結(jié)果假手術(shù)7小時(shí)未見心肌梗死現(xiàn)象；心肌缺血1小時(shí)再灌注6小時(shí)后心肌梗死明顯；本發(fā)明藥物能明顯縮小心肌再灌注大鼠的心肌梗死范圍，顯示本發(fā)明藥物對(duì)缺血心肌細(xì)胞再灌注心肌細(xì)胞壞死性變化有良好的保護(hù)作用(見表1)。
表1 各組心肌梗死范圍的變化

注與M-IR組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與復(fù)方丹參片組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述。這些實(shí)施例僅用于例舉的目的，而不是以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1原料藥采用丹參375g、燈盞花118g、降香油4.5g、人參80g
丹參、燈盞花和人參加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1∶0.9～1.1，加入乙醇使藥液含醇濃度在70％，靜置，濾過，濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏。加入降香油，干燥，制成顆粒，壓制成片，或包糖衣，即得。
實(shí)施例2丹參465g、燈盞花30g。
丹參和燈盞花用70％乙醇提取，提取液用陶瓷膜進(jìn)行微濾，收集濾液；濾液超濾，超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/8時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的pH值控制在7.5。
超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏，加3％聚維酮乙醇溶液制軟材，過18目篩制顆粒，60℃干燥30～45分鐘，整粒，加入滑石粉，混勻，充于膠囊中，即得。
實(shí)施例3原料藥丹參485g、燈盞花30g、當(dāng)歸100g、冰片2.2g。
丹參、燈盞花和當(dāng)歸加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1∶0.9～1.1，加入乙醇使藥液含醇濃度在70％，靜置，濾過，濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏。將浸膏與冰片在間歇式流化床內(nèi)與乳糖流化，干燥，制成顆粒，即得。
實(shí)施例4原料藥丹參485g、燈盞花70g、麝香酮2.2g、黨參50g。
丹參、燈盞花和黨參加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1∶0.9～1.1，加入乙醇使藥液含醇濃度在75％，靜置，濾過；濾液用截留分子量為6000的三醋酸纖維素膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用錯(cuò)流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/15時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5h、反沖洗時(shí)間為1min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作10min，反沖30sec?；瘜W(xué)清洗周期為0.5月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入麝香酮，混合均勻，加入甘露醇30g、依地酸鈣鈉5g、蒸餾水5ml，上述組分混勻后，冷凍干燥，分裝，即得。
實(shí)施例5原料藥丹參180g、燈盞花50g、蘇合香4g。
丹參和燈盞花加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1∶1.1～1.2，加入乙醇使藥液含醇濃度在70％，靜置，濾過，濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏。取浸膏、蘇合香與聚乙二醇-6000 18g混和均勻，加熱至溫度85℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在85℃的滴丸機(jī)滴罐中；藥液滴至7℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例6原料藥丹參12.5g、燈盞花3.5g。
丹參加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。燈盞花用70％乙醇提取，合并濾液和提取液，用截留分子量為50000的磺化聚砜膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用錯(cuò)流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/8時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在7.5。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min?；瘜W(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。取浸膏與聚乙二醇-6000 20g混和均勻，加熱至溫度60℃，化料40分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至8℃甲基硅油中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例7原料藥丹參15g、燈盞花4.5g、降香油0.25g。輔料乳糖醇18.0g、預(yù)膠化淀粉4.5g。
將粗粉碎的丹參、燈盞花藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1∶0.9～1.1，加入乙醇使藥液含醇濃度在70％，靜置，濾過，濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏。
取上述浸膏和降香油，與輔料乳糖醇和預(yù)膠化淀粉混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至7℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。
上述用新基質(zhì)輔料制成的滴丸(新)與用聚乙二醇6000為輔料制成滴丸(舊)的溶散時(shí)限、重量差異比較(見下表)

以上試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，以新基質(zhì)輔料制成的本發(fā)明中藥滴丸的溶散速度更快，更利于藥物在最短的時(shí)間發(fā)揮作用；丸重差異均控制在藥典規(guī)定范圍以內(nèi)，說明此天然基質(zhì)輔料可替代目前化學(xué)合成輔料，進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
實(shí)施例8原料藥丹參24.2g、燈盞花25.5g、麝香0.35g、益母草10.0g；輔料木糖醇15.0g、淀粉5.0g。
取經(jīng)粗粉碎的丹參、燈盞花和益母草藥材至提取罐中，加入0.9g碳酸氫鈉，加4倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1∶0.9～1.1，加入乙醇使藥液含醇濃度在75％，靜置，濾過，濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏。
取上述浸膏和麝香，與輔料木糖醇和淀粉混和均勻，加熱至溫度65℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在85℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果不加擋板平均2.78min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例9原料藥丹參16.2g、燈盞花29.5g、蘇合香0.31g、黃芪13.8g；輔料乳糖醇15.0g、阿拉伯膠3.0g。
用乙醇提取丹參、燈盞花和黃芪藥材，得到丹參、燈盞花和黃芪乙醇提取液，用紗布將此提取液過濾，收集濾液。濾液用截留分子量為20000的二醋酸纖維素膜進(jìn)行超濾，超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。上述超濾的條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/8時(shí)，再加水超濾2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和蘇合香，與輔料乳糖醇和阿拉伯膠混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在85℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至6℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果不加擋板平均2.61min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例10原料藥丹參46.5g、燈盞花5.0g、冰片0.57g、人參5.5g；輔料木糖醇16.0g、西黃蓍膠5.0g。
將粗粉碎的丹參、燈盞花和人參加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液，得丹參、燈盞花和人參提取液，靜置，濾過。濾液用截留分子量為60000的聚砜膜進(jìn)行超濾，超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/8時(shí)，再加稀醇溶液超濾2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和冰片，與輔料木糖醇和西黃蓍膠混和均勻，加熱至溫度60℃，化料25分鐘后，移至罐溫保持在89℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至5℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果不加擋板平均2.62min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例11原料藥丹參46.5g、燈盞花3.0g、人參8.5g；輔料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯單硬脂酸酯8.0g。
用80％乙醇提取丹參、燈盞花和人參，得到丹參、燈盞花和人參的乙醇提取液，將此提取液高速離心后分取上清液。將此液體用截留分子量為50000的磺化聚砜膜進(jìn)行超濾，超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)猓纬蓺庖好}沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/5時(shí)，再加水超濾2次，料液的pH值控制在9。
取上述浸膏與輔料蔗糖酯和聚氧乙烯單硬脂酸酯混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至5℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果不加擋板平均2.64min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例12原料藥丹參49.0g、燈盞花16.5g、當(dāng)歸6.0g；輔料蔗糖酯15.0g，單硬脂酸甘油酯4.0g。
將粗粉碎的丹參、燈盞花和當(dāng)歸藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為60000的聚醚砜膜進(jìn)行超濾，超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)猓纬蓺庖好}沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/8時(shí)，再加水超濾2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏與輔料蔗糖酯和單硬脂酸甘油酯混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至6℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果不加擋板平均2.67min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例13原料藥丹參47.0g、燈盞花8.6g、冰片0.40g；輔料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯單硬脂酸酯2.0g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.0g。
將粗粉碎的丹參藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。燈盞花用80％乙醇提取，合并濾液和提取液，用截留分子量為60000的聚砜膜進(jìn)行超濾，超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/15時(shí)，再加水超濾1次，料液的pH值控制在5。
取上述浸膏和冰片，與輔料蔗糖酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混和均勻，加熱至溫度65℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至4℃甲基硅油中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果不加擋板平均2.66min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例14原料藥丹參47.0g、燈盞花18.0g、黨參12.5g；輔料乳糖醇10.0g，卡拉膠8.0g，淀粉2.0g。
取經(jīng)粗粉碎的丹參、燈盞花和黨參藥材至提取罐中，加入0.89g碳酸氫鈉，加4倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為50000的聚砜酰胺膜進(jìn)行超濾，超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)猓纬蓺庖好}沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/5時(shí)，再加稀醇溶液超濾2次，料液的pH值控制在9。
取上述浸膏與輔料乳糖醇、卡拉膠和淀粉混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至5℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果不加擋板平均2.77min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例15原料藥丹參48.0g、燈盞花30.0、冰片0.19g、人參25.6g；輔料木糖醇10.0g、乳糖3.0g、阿拉伯膠5.0g。
將粗粉碎的丹參、燈盞花和人參藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1∶0.9～1.1，加入乙醇使藥液含醇濃度在75％，靜置，濾過。濾液用截留分子量為20000的聚砜膜進(jìn)行超濾，超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/15時(shí)，再加水超濾1次，料液的pH值控制在6。
取上述浸膏和冰片，與輔料木糖醇、乳糖和阿拉伯膠混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在84℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至7℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果不加擋板平均2.55min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例16原料藥丹參18.0g、燈盞花20.0g、冰片0.26g、益母草7.5g；輔料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯單硬脂酸酯6.0g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1.0g、二氧化硅1.0g。
將粗粉碎的丹參、燈盞花和益母草藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1∶0.9～1.1，加入乙醇使藥液含醇濃度在70％，靜置，濾過。濾液用截留分子量為20000的聚砜膜進(jìn)行超濾，超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/15時(shí)，再加稀醇溶液超濾1次，料液的pH值控制在6。
取上述浸膏和冰片，與輔料蔗糖酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化硅，混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在84℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至7℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果不加擋板平均2.57min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例17原料藥丹參23.0g、燈盞花7.8g、降香油0.21g、黃芪27.0g；輔料乳糖醇14.0g，西黃蓍膠5.0g。
取經(jīng)粗粉碎的丹參、燈盞花和黃芪藥材至提取罐中，加入0.88g碳酸氫鈉，加4倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1∶0.9～1.1，加入乙醇使藥液含醇濃度在70％，靜置，濾過。濾液用截留分子量為20000的聚偏氟乙烯膜進(jìn)行超濾，超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/9時(shí)，再加水超濾2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和降香油，與輔料乳糖醇和西黃蓍膠混和均勻，加熱至溫度65℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在85℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果不加擋板平均2.49min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例18原料藥丹參24.2g、燈盞花25.0g、黨參10.0g；輔料乳糖醇18.0g、預(yù)膠化淀粉4.5g。
將粗粉碎的丹參、燈盞花和黨參藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1∶0.9～1.1，加入乙醇使藥液含醇濃度在70％，靜置，濾過，濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏。
取上述浸膏與輔料乳糖醇和預(yù)膠化淀粉混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至7℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果不加擋板平均2.81min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例19原料藥丹參26.2g、燈盞花7.0g、當(dāng)歸10.8g；輔料木糖醇15.0g、淀粉5.0g。
取經(jīng)粗粉碎的丹參、燈盞花和當(dāng)歸藥材至提取罐中，加入0.9g碳酸氫鈉，加4倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1∶0.9～1.1，加入乙醇使藥液含醇濃度在75％，靜置，濾過，濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏。
取上述浸膏與輔料木糖醇和淀粉混和均勻，加熱至溫度65℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在85℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果不加擋板平均2.73min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例20原料藥丹參30.8g、燈盞花15.2g、降香油0.25g、益母草8.0g；輔料乳糖醇15.0g、阿拉伯膠3.0g。
用乙醇提取丹參、燈盞花和益母草藥材，得到丹參、燈盞花和益母草乙醇提取液，用紗布將此提取液過濾，收集濾液。濾液用截留分子量為20000的二醋酸纖維素膜進(jìn)行超濾，超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。上述超濾的條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)猓纬蓺庖好}沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/8時(shí)，再加稀醇溶液超濾2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和降香油，與輔料乳糖醇和阿拉伯膠混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在85℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至6℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果不加擋板平均2.60min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例21原料藥丹參46.5g、燈盞花5.5g；輔料木糖醇16.0g、西黃蓍膠5.0g。
將粗粉碎的丹參和燈盞花加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液，得丹參和人參提取液，靜置，濾過。濾液用截留分子量為60000的聚砜膜進(jìn)行超濾，超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/8時(shí)，再加水超濾2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏與輔料木糖醇和西黃蓍膠混和均勻，加熱至溫度60℃，化料25分鐘后，移至罐溫保持在89℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至5℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果不加擋板平均2.59min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例22原料藥丹參26.0g、燈盞花3.0g、冰片0.21g、當(dāng)歸10.0g；輔料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯單硬脂酸酯8.0g。
用80％乙醇提取丹參和當(dāng)歸，得到丹參和當(dāng)歸乙醇提取液，將此提取液高速離心后分取上清液。燈盞花用70％乙醇提取，合并上清液和提取液，將此液體用截留分子量為50000的磺化聚砜膜進(jìn)行超濾，超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/5時(shí)，再加稀醇溶液超濾2次，料液的pH值控制在9。
取上述浸膏和冰片，與輔料蔗糖酯和聚氧乙烯單硬脂酸酯混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至5℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果不加擋板平均2.61min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例23原料藥丹參49.0g、燈盞花12.5g、冰片0.20g、人參6.0g；輔料蔗糖酯15.0g，單硬脂酸甘油酯4.0g。
將粗粉碎的丹參、燈盞花和人參藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為60000的聚醚砜膜進(jìn)行超濾，超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/8時(shí)，再加水超濾2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和冰片，與輔料蔗糖酯和單硬脂酸甘油酯混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至6℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果不加擋板平均2.62min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例24原料藥丹參21.0g、燈盞花8.5g、蘇合香0.20g、當(dāng)歸9.0g；輔料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯單硬脂酸酯2.0g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.0g。
將粗粉碎的丹參、燈盞花和當(dāng)歸藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為60000的聚砜膜進(jìn)行超濾，超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/15時(shí)，再加水超濾1次，料液的pH值控制在5。
取上述浸膏和蘇合香，與輔料蔗糖酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混和均勻，加熱至溫度65℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至4℃甲基硅油中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果不加擋板平均2.62min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例25原料藥丹參31.0g、燈盞花31.5g、麝香酮0.18g、黨參12.5g；輔料乳糖醇10.0g，卡拉膠8.0g，淀粉2.0g。
取經(jīng)粗粉碎的丹參、燈盞花和黨參藥材至提取罐中，加入0.89g碳酸氫鈉，加4倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為50000的聚砜酰胺膜進(jìn)行超濾，超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/5時(shí)，再加稀醇溶液超濾2次，料液的pH值控制在9。
取上述浸膏和麝香酮，與輔料乳糖醇、卡拉膠和淀粉混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至5℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果不加擋板平均2.74min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例26原料藥丹參28.0g、燈盞花16.6g、降香油0.20g、當(dāng)歸8.0g；輔料木糖醇10.0g、乳糖3.0g、阿拉伯膠5.0g。
將粗粉碎的丹參、燈盞花和當(dāng)歸藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1∶0.9～1.1，加入乙醇使藥液含醇濃度在75％，靜置，濾過。濾液用截留分子量為20000的聚砜膜進(jìn)行超濾，超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/15時(shí)，再加稀醇溶液超濾1次，料液的pH值控制在6。
取上述浸膏和降香油，與輔料木糖醇、乳糖和阿拉伯膠混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在84℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至7℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果不加擋板平均2.57min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例27原料藥丹參28.0g、燈盞花18.0g、麝香0.21g、人參18.7g；輔料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯單硬脂酸酯6.0g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1.0g、二氧化硅1.0g。
將粗粉碎的丹參、燈盞花和人參藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1∶0.9～1.1，加入乙醇使藥液含醇濃度在70％，靜置，濾過。濾液用截留分子量為20000的聚砜膜進(jìn)行超濾，超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/15時(shí)，再加稀醇溶液超濾1次，料液的pH值控制在6。
取上述浸膏和麝香，與輔料蔗糖酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化硅，混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在84℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至7℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果不加擋板平均2.62min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例28原料藥丹參23.0g、燈盞花7.8g、人參15.0g；輔料乳糖醇14.0g，西黃蓍膠5.0g。
取經(jīng)粗粉碎的丹參、燈盞花和人參藥材至提取罐中，加入0.88g碳酸氫鈉，加4倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(Kg)比為1∶0.9～1.1，加入乙醇使藥液含醇濃度在70％，靜置，濾過。濾液用截留分子量為20000的聚偏氟乙烯膜進(jìn)行超濾，超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/9時(shí)，再加水超濾2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏與輔料乳糖醇和西黃蓍膠混和均勻，加熱至溫度65℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在85℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果不加擋板平均2.44min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例29原料藥丹參26.0g、燈盞花25.5g；輔料蔗糖酯10.0g。
用80％乙醇提取丹參和燈盞花，得到丹參和燈盞花乙醇提取液，將此提取液高速離心后分取上清液。將此液體用截留分子量為50000的磺化聚砜膜進(jìn)行超濾，超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/5時(shí)，再加水超濾2次，料液的pH值控制在9。
取上述浸膏與輔料蔗糖酯和聚氧乙烯單硬脂酸酯混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至5℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果不加擋板平均2.64min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例30原料藥丹參49.0g、燈盞花12.0g、蘇合香0.27g；輔料蔗糖酯8.0g，聚氧乙烯單硬脂酸酯12.0g。
將粗粉碎的丹參和燈盞花藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為60000的聚醚砜膜進(jìn)行超濾，超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/8時(shí)，再加水超濾2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和蘇合香，與輔料蔗糖酯和單硬脂酸甘油酯混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至6℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果不加擋板平均2.67min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
權(quán)利要求
1.一種治療冠心病心絞痛的中藥組合物，其特征在于，它主要由以下重量份配比的原料藥制備而成丹參20～97，燈盞花2～79。
2.如權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于，所述的原料藥還有5～25重量份的當(dāng)歸或益母草，或者還有10～40重量份的黃芪或人參或黨參。
3.如權(quán)利要求1或2所述的中藥組合物，其特征在于，所述的原料藥還有0.2～3重量份的冰片或降香油或蘇合香或麝香或麝香酮。
4.如權(quán)利要求1～3任一所述的中藥組合物，其特征在于，它由包括如下步驟的制備方法制備而成(a)將丹參、燈盞花，或者丹參、燈盞花、當(dāng)歸或益母草，或者丹參、燈盞花、黃芪或人參或黨參單獨(dú)或混合制成水提液或醇提液；(b)對(duì)所述的提取液進(jìn)行初步澄清處理；(c)進(jìn)一步對(duì)所述的提取液進(jìn)行超濾處理；(d)將超濾液濃縮成浸膏，或再加入冰片或降香油或蘇合香或麝香或麝香酮，即得。
5.如權(quán)利要求4所述的中藥組合物，其特征在于，所述的醇提液為選自以下的低級(jí)醇或其混合物的提取液甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇；和/或所述的初步澄清處理為粗濾-吸附澄清、吸附澄清-高速離心、粗濾-微濾或粗濾-醇沉；和/或所述超濾處理所用的超濾膜選自二醋酸纖維素膜、三醋酸纖維素膜、氰乙基醋酸纖維素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞側(cè)基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亞胺膜、纖維素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈/二醋酸纖維素共混膜，動(dòng)態(tài)形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜；其超濾膜的截留分子量為6000～80000；和/或所述超濾處理的操作工藝條件如下超濾的進(jìn)液口壓力為0.1～0.5MPa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.25～0.5kPa；料液溫度為15～50℃；料液的pH值控制在5～9；當(dāng)料液原液被濃縮1/15～1/5時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1～2次；和/或在所述超濾的過程中單獨(dú)或者聯(lián)合采用下述方法周期性壓力波動(dòng)、周期性流量波動(dòng)、間歇地通入惰性氣體；其中周期性壓力波動(dòng)的壓力波動(dòng)差為0.1～0.2Mpa，周期性流量波動(dòng)的流速波動(dòng)差為1.0～2.0米/秒，間歇地通入惰性氣體為0.5小時(shí)～2小時(shí)通氣一次，每次1分鐘。
6.一種治療冠心病心絞痛的中藥組合物制劑，該制劑由權(quán)利要求1～5任一所述的中藥組合物和任何一種或多種藥劑學(xué)上可接受的輔料制成。
7.如權(quán)利要求6所述的制劑，該制劑為滴丸劑，由權(quán)利要求1-5的任何一種中藥組合物和基質(zhì)輔料制備而成，或者由權(quán)利要求1-5的任何一種中藥組合物和基質(zhì)輔料以及增塑性輔料制備而成，其中所述基質(zhì)輔料選自可藥用的單糖、低聚糖、多糖、糖酯、糖醇、果酸、高級(jí)脂肪酸衍生物、高級(jí)脂肪醇、多元醇、尿素、聚環(huán)氧乙烷衍生物中的至少一種；所述增塑性基質(zhì)輔料選自淀粉及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、二氧化硅、明膠、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯。
8.如權(quán)利要求7所述的制劑，其特征在于，所述基質(zhì)輔料選自山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖、蔗糖酯，以及它們的含結(jié)晶水化合物中的一種或多種；所述增塑性基質(zhì)輔料選自預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉、阿拉伯膠、海藻酸、瓊脂、乳糖、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅中的一種或多種。
9.如權(quán)利要求7所述的制劑，其特征在于所述的輔料為乳糖醇和淀粉，木糖醇和阿拉伯膠，蔗糖酯與單硬脂酸甘油酯，蔗糖酯與聚氧乙烯單硬脂酸酯，蔗糖酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，蔗糖酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與二氧化硅中的一種組合。
10.如權(quán)利要求7所述的制劑，其特征在于其中所述的基質(zhì)輔料與中藥組合物的重量之比為1∶0.1～1，所述的基質(zhì)輔料與增塑性成分的重量比為1∶0～1.5。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心血管疾病的中藥組合物，它主要以丹參、燈盞花為原料藥制成，還可含有當(dāng)歸或益母草或者含有黃芪或人參或黨參，在上述任一組方中，還可含有冰片或降香油或蘇合香或麝香或麝香酮。本發(fā)明還公開了以上述的任何一種中藥組合物作為有效成分的制劑，優(yōu)選滴丸劑。其滴丸基質(zhì)輔料可用聚乙二醇或來自天然的、特別是植物來源的基質(zhì)輔料。本發(fā)明藥物起效快，對(duì)冠心病心絞痛具有良好的治療作用。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101085028SQ20061001428
公開日2007年12月12日 申請(qǐng)日期2006年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月8日
發(fā)明者李旭, 鄭永鋒, 白雨 申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司