專利名稱：鹽酸特比萘芬栓劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種栓劑其制備方法，更確切地，本發(fā)明涉及用于治療婦女生殖道真菌感染的鹽酸特比萘芬栓劑及其制備方法。
背景技術：
婦女生殖道真菌感染是一種常見的黏膜感染，多發(fā)于妊娠婦女和糖尿病患者。近年來，該病有逐漸增多的態(tài)勢。目前治療該病的藥物主要有局部用藥和口服給藥兩種方式。
鹽酸特比萘芬，其化學名稱為(E)-N-(6.6-二甲基-2-庚烯-4-炔)-N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽，是一種烯丙胺類抗真菌藥，其作用機制為能特異性地干擾真菌固醇的早期生物合成，選擇性地抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶的活性，使真菌細胞膜形成過程中的角鯊烯環(huán)氧化反應受阻，從而達到殺滅或抑制真菌的作用。鹽酸特比萘芬為白色或類白色結晶性粉末，微有特臭，在乙醇中易溶，在水中微溶，在乙醚中幾乎不溶。鹽酸特比萘芬由英國Sandoz制藥公司首先研制成功，1991年在英國上市，1996年在美國上市，我國也于1994年用于臨床。鹽酸特比萘芬是既可以口服又可以外用的丙烯胺類抗真菌藥物，藥物敏感性研究表明，特比萘芬對多種致病真菌具有較強的體外抗菌活性。制劑有片劑、捺劑、霜劑、軟膏、溶液、凝膠、陰道泡騰片等。
雖然鹽酸特比萘芬早已經(jīng)用于治療婦女生殖道真菌感染，但由于服用鹽酸特比萘芬片劑等口服制劑，藥物很難大量匯集于生殖道黏膜，必須大劑量使用才能產(chǎn)生療效，從而產(chǎn)生較大的毒副作用；而捺劑、霜劑、凝膠等劑型使用不方便，而且也不容易達到較好的效果。目前雖然有陰道泡騰片上市，但陰道泡騰片因刺激性大，患者的耐受性差，也同樣難以達到理想的效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人為了解決鹽酸特比萘芬上述制劑的缺點，經(jīng)過大量的實驗，制備了用于治療婦女生殖道真菌感染的鹽酸特比萘芬栓劑。本發(fā)明公開的鹽酸特比萘芬栓劑含有鹽酸特比萘芬、基質(zhì)和溶出促進劑；其中基質(zhì)可以為半合成脂肪酸脂或半合成椰油脂之一，半合成脂肪酸脂可以為半合成脂肪酸酯34型、半合成脂肪酸酯36型、半合成脂肪酸酯38型，優(yōu)選半合成脂肪酸酯36型；溶出促進劑可以為吐溫類或司盤類，吐溫類可以為吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80之一，司盤類可以為司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-80之一，優(yōu)選吐溫-80。本發(fā)明中各組分的比例(按重量比)鹽酸特比萘芬基質(zhì)溶出促進劑1∶20～50∶0.2～0.6，優(yōu)選1∶30～40∶0.3～0.5。本發(fā)明公開的鹽酸特比萘芬栓劑，還含有清涼劑，可以為薄荷醇或薄荷腦之一，其中鹽酸特比萘芬、基質(zhì)、溶出促進劑、清涼劑按重量比為1∶20～50∶0.2～0.6∶0.005～0.3，最優(yōu)為1∶33∶0.36∶0.18。
陰道栓一般采用水溶性基質(zhì)或與水能混溶的基質(zhì)制備，常用基質(zhì)有半合成脂肪酸甘油酯、聚乙二醇、甘油明膠、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯等。本發(fā)明的發(fā)明人通過一系列實驗，最后選用基質(zhì)為半合成脂肪酸脂或半合成椰油脂之一，半合成脂肪酸脂可以為半合成脂肪酸酯34型、半合成脂肪酸酯36型、半合成脂肪酸酯38型，優(yōu)選半合成脂肪酸酯36型。
鹽酸特比萘芬親脂性強，為了增加藥物自基質(zhì)中的溶出，本發(fā)明的發(fā)明人在制劑中加入溶出促進劑，溶出促進劑可以為吐溫類或司盤類，吐溫類可以為吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80之，司盤類可以為司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-80之一，優(yōu)選吐溫-80。
鹽酸特比萘芬本身有一定的刺激性，可引起燒灼感等。因此本發(fā)明的發(fā)明人在制劑中加入了清涼劑，清涼劑可以為薄荷腦或薄荷醇之一，用以減輕鹽酸特比萘芬引起的燒灼感，經(jīng)試驗，0.5％的清涼劑有清涼作用，可抵消鹽酸特比萘芬引起的燒灼感。用量增加，效果不再增加。
通過一系列實驗，最終選定鹽酸特比萘芬∶基質(zhì)∶溶出促進劑按重量比為1∶20～50∶0.2～0.6，優(yōu)選1∶30～40∶0.3～0.5，鹽酸特比萘芬、基質(zhì)、溶出促進劑、清涼劑按重量比為1∶20～50∶0.2～0.6∶0.005～0.3，最優(yōu)為1∶33∶0.36∶0.18。
本發(fā)明還公開了一種生產(chǎn)上述制劑的方法，包括1.基質(zhì)熔化取基質(zhì)，加熱熔化，溫度降至40-50℃；2.藥物處理鹽酸特比萘芬100目細粉，加溶出促進劑、清涼劑(如需要)研勻；3.混合將基質(zhì)快速加入藥粉中并快速攪拌，攪拌均勻；4.成型將藥物注入栓模中，測裝量，冷卻，包裝即得。
本發(fā)明公開的制劑按《中華人民共和國藥典》對栓劑的要求進行了融變時限實驗、影響因素試驗、穩(wěn)定性實驗等一系列實驗，符合藥典標準。由于鹽酸特比萘芬本身水溶性差，局部吸收困難，而本發(fā)明公開的制劑經(jīng)過溶出實驗，得到的結果為在一個小時內(nèi)鹽酸特比萘芬可以緩慢地溶出，一個小時后溶出率為80％以上。因而更進一步說明了本發(fā)明公開的制劑具有局部藥物濃度高，可以在局部發(fā)揮緩慢和持久的治療作用，同時又能避免快速集中釋放引起對粘膜的刺激的優(yōu)點。
具體實施例方式
以下結合實施例和實驗例對本發(fā)明進行更進一步的說明，以下實施例和實驗例不應理解為對本發(fā)明的限制。
鹽酸特比萘芬湖北制藥有限公司；半合成脂肪酸甘油酯上海昌為醫(yī)藥技術有限公司；薄荷醇安徽巨邦集團；吐溫新鄉(xiāng)高金藥業(yè)公司。
其它如未言明，均為市售藥用輔料級別。
實施例鹽酸特比萘芬栓的制備實施例1組方鹽酸特比萘芬 50g吐溫-80 18g薄荷醇9g半合成脂肪酸甘油酯36型1655g1000粒制備過程1.取半合成脂肪酸甘油酯36型，加熱熔化，溫度降至40-50℃；2.藥物處理鹽酸特比萘芬100目細粉加吐溫-80、薄荷醇研勻；3.混合將半合成脂肪酸甘油酯快速加入藥粉中并快速攪拌，攪拌均勻；4.成型將藥物注入栓模中，測裝量，冷卻；
5.包裝包裝，檢驗，即得成品。
實施例2組方鹽酸特比萘芬 50g司盤-60 10g薄荷腦 2.5g半合成椰油脂 1000g1000粒制備方法同實施例1實施例3組方鹽酸特比萘芬 50g吐溫-60 10g薄荷醇 15g半合成椰油脂 2500g1000粒制備方法同實施例1實施例4組方鹽酸特比萘芬 50g
吐溫-8018g半合成脂肪酸甘油酯34型 1655g1000粒制備方法同實施例1實施例5組方鹽酸特比萘芬 50g吐溫-6030g薄荷醇 5g半合成脂肪酸甘油酯38型 2000g1000粒制備方法同實施例1實驗例實驗例1.鹽酸特比萘芬栓的溶出試驗將實施例1-5制備的樣品裝在濾紙筒中，按溶出度測定法第一法轉藍法進行溶出測定，溶出介質(zhì)為500ml水。測定方法采用紫外分光光度法，即精密量取溶出液5ml，過濾，精密量取續(xù)濾液1ml，置5ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取鹽酸特比萘芬對照品適量，加80％乙醇溶液制成每1ml中含20μg的溶液，作為對照品溶液。照分光光度法，在283nm波長處測定吸收度，計算即得。
(1)儀器ZRS-8G型智能溶出試驗儀天津大學無線電廠DU640型紫外分光光度計BECKMAN公司(2)試驗樣品A按實施例1制備B按實施例2制備C按實施例3制備D按實施例4制備E按實施例5制備(3)試驗結果見下表

實驗例2人群實驗利用本發(fā)明實施例1得到的制劑(50mg 1次/天，連用一周)與特比萘芬口服(250mg 1次/天連用2周)對照治療陰道念珠菌病，對照組2、4、8、16周治愈率分別為93％、81％、63％、42％。實驗組治愈率2周、4周、8周、16周分別為95％、92.5％、90％、87.5％。實驗組優(yōu)于對照組的療效。與對照組比較，在2、4周時的治愈率無顯著差異。而8、16周時的治愈率則有顯著差異(P＜0.01)。由此可見特比萘芬治療陰道念珠菌病，陰道內(nèi)放置療效優(yōu)于口服的效果，且療程短。
采用多中心隨機法對照觀察了鹽酸特比萘芬陰道栓(本發(fā)明實施例1得到的制劑)治療外陰陰道假絲酵母菌病(VVC)的有效性和安全性。140例患者，試驗組70例用鹽酸特比萘芬陰道栓50mg/天，對照組70例用達克寧(硝酸咪康唑)栓，兩組療程均為7天。停藥后7天，進行組間和組內(nèi)對比癥狀、體征、假絲酵母菌涂片和培養(yǎng)及生化指標的變化。結果顯示，全部無生化指標異常改變和不良反應。ITT分析治療后試驗組和對照組兩組假絲酵母菌涂片轉陰率分別為98.77％和95.57％(P＞0.05)。兩組總體療效有效率分別為95.37％和90.00％。
另外，利用本發(fā)明實施例1得到的制劑與已經(jīng)上市的鹽酸特比萘芬泡騰片對照進行了藥物對患者的舒適度實驗，40例患者，實驗組20例用鹽酸特比萘芬陰道栓50mg/d，對照組20例用鹽酸特比萘芬泡騰片，兩組療程均為7天。對照組有14例患者均表示局部刺激感很重，有燒灼感，使用后不舒適，而實驗組只有2例表明有輕微的局部刺激感。
權利要求
1.一種用于治療婦女生殖道真菌感染的鹽酸特比萘芬栓劑，該制劑含有鹽酸特比萘芬、基質(zhì)和溶出促進劑，其中基質(zhì)為半合成脂肪酸脂或半合成椰油脂，溶出促進劑為吐溫類或司盤類。
2.權利要求1的栓劑，其中基質(zhì)為半合成脂肪酸脂34型、半合成脂肪酸脂36型、半合成脂肪酸脂38型之一。
3.權利要求2的栓劑，其中基質(zhì)為半合成脂肪酸脂36型。
4.權利要求1的栓劑，其中溶出促進劑為吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80之一。
5.權利要求4的栓劑，其中溶出促進劑為吐溫-80。
6.權利要求1-5任一所述的栓劑，其中鹽酸特比萘芬、基質(zhì)、溶出促進劑按重量比為1∶20～50∶0.2～0.6。
7.權利要求1的栓劑，還含有清涼劑，清涼劑為薄荷腦、薄荷醇之一。
8.權利要求7的栓劑，其中清涼劑為薄荷醇。
9.權利要求7-8任一所述的栓劑，其中鹽酸特比萘芬、基質(zhì)、溶出促進劑、清涼劑按重量比為1∶20～50∶0.2～0.6∶0.005～0.3。
10.權利要求9所述的栓劑，其中鹽酸特比萘芬、基質(zhì)、溶出促進劑、清涼劑按重量比為1∶33∶0.36∶0.18。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療婦女生殖道真菌感染的鹽酸特比萘芬栓劑及其制備方法。本發(fā)明公開的栓劑含有鹽酸特比萘芬、基質(zhì)和溶出促進劑。本發(fā)明公開的制劑具有局部藥物濃度高，可以在局部發(fā)揮緩慢和持久的治療作用，同時又能避免快速集中釋放引起對粘膜的刺激的優(yōu)點。
文檔編號A61P31/10GK1830424SQ200610012620
公開日2006年9月13日 申請日期2006年4月24日 優(yōu)先權日2006年4月24日
發(fā)明者魏銳, 程琪 申請人:魏銳, 程琪