專利名稱：：用于輸送活性成分的新型藥物體系，其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及其穩(wěn)定性被延長的新型藥物體系。所述體系使得能夠保護(hù)活性成分，特別是藥物，使其在通過口服途徑吸收時(shí)，在通過胃時(shí)免于降解。按照本發(fā)明的藥物體系，還能夠遮蓋在藥物體系中任選含有的活性成分的味道、穩(wěn)定所述活性成分、調(diào)節(jié)所述活性成分的釋放性能、遮蓋某些活性成分對勦膜的刺激效應(yīng)和毒性。
背景技術(shù)：
：最簡單和最實(shí)用的治療施用途徑仍然是口服途徑。在法國，口服占藥物施用方式的75%(Phamaciegal6nique，A.LeHir-EditionMasson)。用于口服途徑的劑型主要有兩種，即液體和干劑。其最大的優(yōu)點(diǎn)是當(dāng)服藥時(shí)無須醫(yī)學(xué)行為。胃的pH值為2~6。胃液的酸性性質(zhì)可導(dǎo)致在口服組合物中所含活性成分在到達(dá)腸道之前就降解，而理論上藥物在腸道中通過腸黏膜被吸收到循環(huán)體系中。經(jīng)過胃時(shí)這樣的有害效果與所需目標(biāo)是相反的，即有機(jī)體以對于所需效果最有效的形式吸收活性成分。由于涉及藥物組合物這個(gè)缺點(diǎn)是最嚴(yán)重的。因此，對于通過口服途徑的活性成分來說，需要能夠保證活性成分通過胃，并使所述活性成分不降解的賦形劑。這就是本發(fā)明的目的之一。對于用于口服途徑的劑型，特別是藥物形式的其它問題是眾所周知的。這些劑型的一個(gè)反復(fù)出現(xiàn)的問題是規(guī)則(observance)。規(guī)則是直接決定治療效果的主要因素。規(guī)則，或者說良好地使用藥物，被定義為遵循符合醫(yī)囑的藥物治療的行為遵守治療的期限、服藥的次數(shù)和時(shí)間。服用的劑量不夠或者次數(shù)不夠，藥物就有無效或不是很有效的危險(xiǎn)。在短時(shí)間患病的情況下，不良的治療規(guī)則只是推遲瘙愈的時(shí)間，并導(dǎo)致復(fù)發(fā)，往往是嚴(yán)重并發(fā)癥的原因。在慢性疾病的情況下，不良的規(guī)則可成為不可逆損害的原因?？诜┯盟幬飼r(shí)碰到的主要困難根據(jù)形式而不同。對于干劑、片劑、凝膠膠嚢(gaules)、膠嚢來說，缺點(diǎn)是難于吞咽和味道不佳。某些人群，比如老年人、兒童和某些具有精神疾病的人應(yīng)使用液體劑型。對于液體劑型來說，施用方便，但此種劑型總是會碰到無法解決的味道遮蓋問題和在7jc相中的許多活性成分不穩(wěn)定的問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種能夠有效地遮蓋味道的藥物體系。最后，無論哪種劑型，在施用某些活性成分特別是消炎藥時(shí)，還存在著刺激性、黏膜毒性和胃毒性的問題。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供能夠延緩釋放活性成分，特別是在攝入時(shí)不在胃中釋放活性成分的藥物體系。此性能需要獲得在酸性介質(zhì)中穩(wěn)定的，即耐酸性pH的藥物體系。如在文獻(xiàn)PCT/US99/27981的第2頁第4行中所提到的，用于最小化不良味道的方法有添加甜味劑、添加芳香劑、泡騰制劑、和包被技術(shù)等。僅包被技術(shù)試圖遮蓋味道，而其它方法則力圖增大對制劑的欲望。這些包被技術(shù)還用來防止在胃中釋放胃毒性活性成分。包被技術(shù)包括在活性成分的周圍放置由聚合物或混合物構(gòu)成的隔離化合物層，以將其與外部的介質(zhì)隔離。許多聚合物、天然或合成的化合物被用來形成此外層。主要有纖維素衍生物，比如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素、羧曱基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或這些產(chǎn)品的混合物。對于調(diào)節(jié)釋放速度和保護(hù)胃，此技術(shù)給出了有意義的結(jié)果，但本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，遮蓋味道并非是令人滿意的，而制劑在水中隨時(shí)間仍然是不穩(wěn)定的，這與比如糖漿和懸浮液的水性形式的制劑是不相容的。如在文獻(xiàn)FR2795962和WO98/47493中所述的，使用了比如由R6hm公司提出的其它聚合物，比如聚丙烯酸酯、氨基曱基丙烯酸酯聚合物、或曱基丙烯酸酯聚合物的衍生物。如在專利WO02/092106中所述的，對淀粉，特別是聚卡波非和卡巴普進(jìn)行了許多研究。這些包被技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的?？梢苑殖扇缭趯＠鸚O00/30617和WO02/092106中所述的，基于在渦輪或在流化床中噴涂包被溶液的物理包被方法，和如在專利US3341416中所述的，基于相凝聚或相分離的物理化學(xué)包,皮方法。如在Prographram公司的文獻(xiàn)EP1194125中所述的，所有這些技術(shù)都使得一層或多層聚合物外層，包被在由純活性成分或活性成分與其它載體材料的粒子狀混合物構(gòu)成的中心粒子的外面。我們已經(jīng)看到，在保持初始分子的吸收性能時(shí)，不可能遮蓋味道。通過使用對口腔或胃超過7的pH非常敏感的pH依賴型聚合物，來調(diào)節(jié)在消化道水平中的直接釋放，這意味著在最終的制劑中加入了這樣的包被技術(shù)具有一定數(shù)量的缺點(diǎn)—胃保護(hù)不完全；-遮蓋味道不完全，在化合物的味道特別苦的情況下，味道還是很令人不舒服；-釋放動力學(xué)被改變；-包被的粒子尺寸是幾百微米，在吸收時(shí)是可察覺的。在這種情況下，當(dāng)其破碎時(shí)會導(dǎo)致不良的味道；-包被方法復(fù)雜，包括許多步驟，并具有高的成本。這些技術(shù)與長期穩(wěn)定的糖漿制劑是不相容的。因此這些技術(shù)不是完全令人滿意的。本發(fā)明人完全沒有料到意外地發(fā)現(xiàn)，通過添加中和活性成分的試劑，所述活性成分包含于在按照專利WO99/65448所述方法制備的含有活性成分的固體脂質(zhì)粒子組合物中，能得到在胃中穩(wěn)定的疏水粒子，它僅在消化道中釋放，如此提供了胃的保護(hù)。此外，這些組合物能夠完全遮蓋味道，并不改變活性成分的釋放性能。因此，本發(fā)明提供新型的藥物體系，該體系能夠-保護(hù)胃；—遮蓋味道j-保護(hù)活性成分，特別是在酸性介質(zhì)中；-能夠調(diào)節(jié)釋放性能；-遮蓋某些活性成分的黏膜刺激作用和毒性；-制備味道被遮蓋的、穩(wěn)定且不依賴pH的水性形式的制劑。按照本發(fā)明的藥物體系，其特征在于，它由不溶于水的疏水化合物的混合物形成，其特征還在于，在環(huán)境溫度下為固態(tài)，而且特征還在于完全不含表面活性化合物、殘留溶劑和水，這些會導(dǎo)致其可含有的活性成分水解或氧化反應(yīng)。此藥物體系具有引入親水性、疏水性或無機(jī)化合物的能力。因此，本發(fā)明的目的是處于固態(tài)脂質(zhì)粒子形狀的藥物體系，該體系嚴(yán)格疏水，嚴(yán)格不含任何水或表面活性劑或乳化劑和痕量的溶劑，其特征在于，它含有至少一種活性成分、至少一種疏水的蠟、和至少一種中和所加入活性成分的試劑。在下文中，術(shù)語"藥物體系"、"脂質(zhì)粒子"，甚至于"小滴"或"脂質(zhì)小滴"都具有同樣的意義。按照本發(fā)明，中和劑可以是堿化試劑或酸化試劑。按照本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案，該中和劑是酸化試劑，它可選自碳酸，磷酸及其衍生物，羧酸比如檸檬酸、乳酸、乙醇酸、酒石酸、苯甲酸、丙酸及其衍生物，千基酸，天門冬氨酸或其鹽，酸性氨基酸及其衍生物，脂肪酸、和在藥物制劑中使用的其它常規(guī)的酸，其中包括在《美國藥典》的藥物配料列表中的"酸化劑"和"緩沖劑"類別中敘述的化合物、和在由食品和藥品管理局編輯的GRAS列表中記載的那些。酸化劑優(yōu)選是檸檬酸或酒石酸。在此第一實(shí)施方案下，酸化劑的用量可為0.1~20質(zhì)量％，優(yōu)選為0.5~5質(zhì)量％。按照本發(fā)明的第二實(shí)施方案，該中和劑可以是堿化試劑或能夠捕獲質(zhì)子的試劑，比如藥物可接受的弱酸或有機(jī)酸的鹽，特別是在《美國藥典》的藥物配料列表中"堿化試劑"和"緩沖劑"類別中所記載的那些以及在食品和藥品管理局編輯的GRAS列表中所記栽的那些。堿化試劑可選自鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鉀，以及鋁鹽，特別是磷酸的鋁鹽；堿性氨基酸；或它們的混合物。堿化試劑優(yōu)選是碳酸氫鈉。按照本發(fā)明的此特定實(shí)施方案，堿化試劑的用量可為0.1~30質(zhì)量%,優(yōu)選為1~10質(zhì)量％。按照本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，該藥物體系還不含滑石。按照本發(fā)明的另一個(gè)特定的實(shí)施方案，在可直至45X:，優(yōu)選直至37.51C的溫度下，該脂質(zhì)粒子是固體。按照本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，該脂質(zhì)粒子為球形。所謂按照本發(fā)明的疏水蠟，指的是可由一種或幾種植物蠟、動物蠟或礦物蠟，或一種或幾種蠟和至少一種非兩親油的混合物構(gòu)成的藥物體系。該藥物體系還可以含有至少一種能夠調(diào)節(jié)熔點(diǎn)和物理化學(xué)性能比如硬度的疏7JC化合物。作為疏水化合物的例子可以提及的為蜂蠟或甚至是棕櫚油。通常要選擇在毒性、生物相容性、非免疫原性和可生物降解性等方面，與口服途徑或者任何其它施用方法的吸收相容的適當(dāng)組合物。在此情況下，各組分將選自口服施用已經(jīng)使用的組分，比如在食品和藥品管理局編輯的GRAS名單中定義的那些，并使得形成的粒子保留其引入、遮蓋味道和穩(wěn)定活性組分的性能。如此，按照本發(fā)明，蠟可選自與本發(fā)明的要求相容的各種已知的蠟。該蠟特別可選自-甘油三酸酯和衍生物-棕櫚油-巴西棕櫚蠟-小燭樹蠟-oc蠟-可可脂-地蠟-植物蠟，比如橄欖樹蠟、米蠟(lacirederiz)、加氫霍霍巴蠟或純花蠟-蜂蠟和改性蜂蠟。按照本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案，該蠟是蠟的混合物。按照本發(fā)明，可以使用蠟或蠟的混合物，其熔點(diǎn)可為15*C~70C優(yōu)選為3or:~45t:。按照本發(fā)明，蠟的用量可以為0.5~99%，優(yōu)選為1~50%。按照本發(fā)明的藥物體系，還可以含有油狀、糊狀或固體添加劑、可溶于脂的或可溶于水的活性成分?？梢允褂闷渌幕衔?，比如高分子量的脂肪醇、優(yōu)選是具有12~30個(gè)偶數(shù)碳原子的線形飽和脂肪酸、酸和高分子量醇的酯，特別是具有4~20個(gè)偶數(shù)碳原子的線形飽和脂肪酸和具有14~32個(gè)偶數(shù)碳原子的線形飽和醇的酯。在任何情況下，得到的混合物應(yīng)該具有如下的特征即最終熔點(diǎn)為15~701C;沒有表面活性劑存在；具有疏水的性能，以及不能被水潤濕。除了上述的蠟以外，按照本發(fā)明的組合物可含有選自下面的油或混合物-粘度為5到卯00厘沲的疏水硅油，環(huán)二甲基硅酮；-疏水的有機(jī)氟化油；-全氫角鯊烯。可以使用其它油狀化合物，比如油醇、羊毛脂、葵花子油、棕櫚油、橄欖油、脂肪酸和脂肪醇，但得到的油狀混合物應(yīng)具有如下的特征具有疏水性能；與水不能混溶以及熔點(diǎn)為15~70X:，優(yōu)選為3045"C。還可以在組合物中另外加入粘土或其它油狀分散液、苯基化的硅橡膠、淀粉、脂質(zhì)結(jié)構(gòu)劑來調(diào)節(jié)其稠度?？梢栽谒幬矬w系的疏水基質(zhì)中加入一定量的化合物，比如無機(jī)填料，其密度和塑性是可調(diào)節(jié)的。對于此無機(jī)化合物，有利地選用滑石和高嶺土。按照本發(fā)明的脂質(zhì)粒子的尺寸可以為0.5~1500jam,優(yōu)選為10~250inm。按照本發(fā)明的脂質(zhì)粒子，其優(yōu)點(diǎn)為能夠延緩釋放其可含有的活性成分；在酸性pH下4艮穩(wěn)定，特別是在酸性含水制劑中，如此能夠在與具有酸性pH的介質(zhì)比如胃液接觸時(shí)保護(hù)活性成分；以及完全遮蓋味道。在此說明書中，使用術(shù)語"活性成分"用于表示可用在化妝品、藥物、生物技術(shù)中，在獸醫(yī)領(lǐng)域或甚至在食品領(lǐng)域中的任何物質(zhì)。特別是按照本發(fā)明，活性成分可以是有利地施用于人或其它動物的活性治療物質(zhì)，以進(jìn)行診斷、治愈、減輕、治療或預(yù)防疾病。按照本發(fā)明，活性成分可以是各種親水性、疏水性或無機(jī)的任意化合物。按照本發(fā)明，活性成分可溶解于或分散在藥物體系中。當(dāng)然，按照本發(fā)明，活性成分可以是活性成分的混合物?；钚猿煞挚蛇x自精油、香精、顏料、填料、著色劑、酶、輔酶和其它活性物質(zhì)。在能夠加入按照本發(fā)明藥物體系中的活性成分中，可以提及的有維生素或維生素原A、B、C、D、E、PP及它們的酯、類胡蘿卜素、抗輻射物質(zhì)、幾基酸、殺菌劑、對色素沉著起作用的分子、和對炎癥起作用的分子、生物提取物等。活性成分也可以選自防腐劑、抗氧化劑、著色劑和顏料、細(xì)胞和細(xì)胞單元、或者甚至用于治療疾病，特別是皮膚病或祐膜病的藥物組分。作為可加入到按照本發(fā)明的藥物體系中的治療活性成分的例子，可以提及抗生素，止咳藥，比如右旋美沙芬及其衍生物、或可待因，抗真菌劑，包括唑類化合物比如酮康唑，包括二性霉素B和苯并咪唑衍生物的抗寄生蟲劑，包括氯胍、氯喹啉、吸收劑、激素和衍生物的抗癡疾劑，煙堿，抗組胺劑，類皮質(zhì)激素，包括芳基羧酸化合物、布洛芬、kaoproph6ne的類固醇和非類固醇抗炎劑，抗變態(tài)反應(yīng)劑，包括樸熱息痛和水4酸類化合物、降氨基吡啶(noramid叩yridine)及其衍生物的鎮(zhèn)痛劑，局部麻醉劑，鎮(zhèn)痛劑，抗病毒劑，抗體，對免疫系統(tǒng)起作用的分子比如環(huán)孢菌素和藤霉素，包括烷化試劑、亞硝基脲、有機(jī)柏化合物、紫杉化合物(taxoi'des)及其衍生物的細(xì)胞生長抑制劑和抗癌藥，類長春堿，包括斯特汀和貝特類藥的降血脂藥，血管舒張藥，血管收縮藥，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和磷酸二酯酶抑制劑，硝化衍生物和抗心絞痛衍生物，包括硫氮鳶酮的抗心率失常藥，p阻斷劑(b"abloquants),釣抑制劑，抗利尿劑和利尿劑，支氣管擴(kuò)張藥，阿片類和衍生物，巴比妥類藥，苯并二氮雜罩類，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用的分子，核酸，包括胰島素和降鈣素的肽，蒽化合物，石蠟油，聚乙二醇，無機(jī)鹽，解痙藥，抗胃分泌藥，特別是奧美拉唑、蘭索拉唑、依美拉唑和它們的衍生物的苯并咪唑類藥，粘土類抗胃酸藥和聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉。此詳細(xì)的列表并非是限制性的。按照本發(fā)明，在加入活性成分之后，脂質(zhì)粒子的熔點(diǎn)為15~70匸，優(yōu)選為3045X:?；诹Ｗ拥闹亓浚诹Ｗ又屑尤牖钚猿煞值哪芰?.02~75%，特另'是5~50%。按照本發(fā)明又一個(gè)實(shí)施方案，可以在按照本發(fā)明的藥物體系中加入未被中和的脂肪酸，這可以是與本發(fā)明的要求相容的任何未被中和的脂肪酸。此未被中和的脂肪酸可以選自其碳原子數(shù)為4~18的直鏈脂肪酸，比如肉豆蔻酸、月桂酸、棕櫚酸、山崳酸或甚至是油酸。按照本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案，未被中和的脂肪酸可由未被中和的脂肪酸的混合物組成。按照本發(fā)明，所使用的未被中和脂肪酸的量為0.5~75質(zhì)量％，優(yōu)選為1~30質(zhì)量％。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道當(dāng)在此藥物體系中加入這些活性成分時(shí)，應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)闹|(zhì)組合物，使得該粒子在使用溫度下是固態(tài)，其尺寸優(yōu)選為0.5~1500jum，優(yōu)選為0.5~100jlim，能夠完全遮蓋味道而不改變釋放性能，并且即使在高pH的含水制劑中也表現(xiàn)出很高的穩(wěn)定性。另夕卜，還需要制備含有可使用活性成分的所述藥物體系的方法。按照本發(fā)明，可按照在專利WO99/65448中所述的方法，制備另外含有活性成分的藥物體系。按照該方法的此實(shí)施方案，通過在適當(dāng)加熱下混合得到該粒子。更具體說，在第一步，將蠟和任選的未中和脂肪酸在具有最高熔點(diǎn)化合物的熔點(diǎn)以上2t:或3C的溫度下攪拌，并混合；在第二步，在保持強(qiáng)烈攪拌下加入中和劑和活性成分；在第三步，將在第一步得到的混合物分散在預(yù)先加熱到與在第一步得到的混合物同樣溫度的，與所述混合物不混溶的凝膠中，形成含有活性成分的脂質(zhì)小滴，其中凝膠化劑的濃度為0.1~30g/L,優(yōu)選為0.2~20g/L;在第四步，在注入結(jié)束后，立即將小滴冷卻到混合物的固化溫度以下，然后用任選含有乙醇的水洗滌；在第五步中，過篩回收洗滌好的粒子，然后干燥。與加熱熔融的技術(shù)相比，本發(fā)明的方法在組合物中不涉及任何乳化劑或兩親產(chǎn)品，以在通過冷卻進(jìn)行相固化時(shí)，得到穩(wěn)定的分散體。按照本發(fā)明方法的一個(gè)特定實(shí)施方案，當(dāng)必須保證從脂質(zhì)粒子的表面上完全除去活性成分時(shí)，該實(shí)施方案包括用含有乙醇的洗滌混合物洗滌所述得到的粒子的步驟。在此情況下，在洗滌混合物中存在乙醇對此方法是很關(guān)鍵的，這是因?yàn)橐掖寄軌蛲耆逑吹艨赡艽嬖谟谥|(zhì)粒子表面上殘存的活性成分，所述活性成分可能產(chǎn)生令人厭惡的味道。如此，按照此本發(fā)明的該特定實(shí)施方法，在該方法的第一步中實(shí)現(xiàn)藥物體系不同組分(特別是蠟和未被中和的脂肪酸)和活性成分的混合。此混合是在高于具有最高熔點(diǎn)的化合物的熔點(diǎn)之上2C或3x:的溫度下進(jìn)行的。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，需要應(yīng)用適用于分散各個(gè)組分的攪拌方法。然后，在第二步中，通過將在第一步中得到的混合物分散在預(yù)先加熱到同樣溫度的凝膠中，形成含有活性成分的脂質(zhì)小滴，所述凝膠用流變流體化的(rh"fluidifiant)和非表面活性劑的凝膠化劑制備，并與所述混合物不混溶，所述凝膠化劑的濃度為0.1~30g/L,優(yōu)選為0.2~20g/L，濃度高到足以使分散體凝結(jié)?？梢詢?yōu)選通過比如位于反應(yīng)器底部的小孔，將該組合物注入凝膠中。在整個(gè)注入期間應(yīng)保持?jǐn)嚢?，該攪拌器的特征是具有一個(gè)錨式的葉片，用來分散組合物，還具有第二個(gè)三葉螺旋槳葉的軸向葉片，用來形成具有所需尺寸的分散液小滴。此第二步是極為迅速的，因?yàn)殡S著該組合物的注入逐漸得到了小滴。在注入結(jié)束之后，無須保持?jǐn)嚢?，這是因?yàn)樾〉我压潭ㄔ谀z當(dāng)中。在本發(fā)明方法的笫三步中，在注入結(jié)束之后立即將小滴冷卻到混合物的固化溫度以下，然后進(jìn)行洗滌。洗滌的階段是很重要的，這是因?yàn)檫@使得在粒子的表面上不會具有會產(chǎn)生令人厭惡味道的殘留物。因此，無論是本發(fā)明方法的哪一種實(shí)施方案，都可以使用由水和乙醇的混合物構(gòu)成的洗滌混合物洗滌粒子，其中乙醇的含量為0~25%。最后在第四步中，通過過篩回收洗滌過的粒子，然后進(jìn)行干燥。得到的粒子具有很好的尺寸均勻性，可以不用特別小心地在工業(yè)上使用。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，還可以使用其它的分散方法，比如超聲波或靜態(tài)混合器。因此，按照本發(fā)明的方法是快速的，無須長時(shí)間而且復(fù)雜的攪拌步驟?？梢栽诨旌辖M合物的各種成分的第一步驟之后，立刻向藥物體系中加入活性成分。在適合于形成用作按照本發(fā)明分散液介質(zhì)的凝膠的流變流體化的和非表面活性劑的凝膠化試劑當(dāng)中，可以提及的有羧基乙烯基聚合物，比如沒有用疏水基團(tuán)或表面活性基團(tuán)改性的丙烯酸聚合物，角叉菜膠，多糖增稠劑和多糖凝膠化劑，比如黃原膠、瓜爾豆膠和角豆樹膠，藻酸鹽，纖維素衍生物，果膠，瓊脂或它們的混合物?？蓪⒑谢钚猿煞值闹|(zhì)粒子加入到任何組合物中，特別是加入到各種化妝品、藥物、獸藥或食品組合物中。因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是含有至少一種包含活性成分的脂質(zhì)粒子的組合物。按照本發(fā)明的組合物還可以另外含有各種旨在改變外觀或流變性能的任意添加劑。比如，可以在粒子的干粉中加入改善粒子流動性的潤滑劑，比如滑石、淀粉、二氧化硅粉末、抗靜電劑等。當(dāng)然，按照本發(fā)明的組合物可以處于任何適當(dāng)?shù)乃幬镏苿┑男问健Ｔ谝粋€(gè)有利的實(shí)施方案中，本發(fā)明的粒子在水懸浮液、糖漿和藥袋中使用。最后，該粒子可以應(yīng)用于標(biāo)準(zhǔn)的藥物制劑，比如膠嚢、凝膠化膠嚢、藥丸、口服粉末、可分散的粉末、藥片、可在水中分散的藥片和可在口中分散的藥片。按照本發(fā)明的另一方面，該組合物可用于通過注射途徑施用，特別是用于制備緩釋型可植入劑型。在此情況下，制備按照本發(fā)明的脂質(zhì)粒子，以具有優(yōu)選0.5nm5pm的尺寸。優(yōu)選將其過篩，以得到與施用方法相適應(yīng)的尺寸分布。對其蠟的組成要進(jìn)行選擇，使之與注射途徑的要求相符。這樣的藥物形式使得能夠消除與使用溶劑和表面活性化合物有關(guān)的聚合物粒子所遇到的毒性問題，所述聚合物粒子用乳液聚合的方法得到。按照本發(fā)明的粒子，能夠得到0.10~3g/g蠟基質(zhì)的活性成分加入量。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，包被技術(shù)不能達(dá)到這樣的含量。最后，該粒子的降解不會導(dǎo)致如在基于聚乳酸-乙醇酸聚合物的可注射粒子可能遇到的任何炎性反應(yīng)。圖l表示與藥物形式(MOPRAL)相比，游離的奧美拉唑(游離OM)或處于按照本發(fā)明粒子形式的奧美拉唑(TG3、TG4)在酸性介質(zhì)中的耐受性試驗(yàn)得到的結(jié)果。具體實(shí)施例方式以下的實(shí)施例為非限制性的，它們僅用于舉例說明本發(fā)明。實(shí)施例l:熔點(diǎn)為35'C的含奧美拉唑的粒子的制備給出用于制造100g含奧美拉唑粒子的實(shí)施例組合物TG1:熔點(diǎn)35"C的飽和甘油三酸酯混合物79g(ABITEC公司的Captex)碳酸氫鈉lg奧美拉唑20g用于制備該粒子的方法在一個(gè)恒溫的容器中，將熔點(diǎn)最高的化合物加熱到在其熔點(diǎn)以上2"C的溫度，然后依次加入熔點(diǎn)從最高到最低的各種化合物。逐漸降低混合物的溫度，以將溫度保持在比新得到的混合物的熔點(diǎn)高5t:。最后加入奧美拉唑。借助于轉(zhuǎn)速10000rpm的Turrax牌渦輪型攪拌體系，使這些組分分散在脂質(zhì)相中。混合物是均勻的，將其加入到600mL含有0.2%的卡巴普Ultrez10的流變流體化水凝膠中，所述水凝膠包含于裝有三葉螺旋槳葉攪拌體系的反應(yīng)器中，并預(yù)先加熱到與脂質(zhì)混合物相同的溫度，并被碳酸氫鈉中和到pH7士l。在加入該組合物的過程中，三葉螺旋槳葉的攪拌速度是180±90rpm。在添加組合物之后保持?jǐn)嚢?0秒，然后停止。然后將分散物冷卻到15*C。通過過篩回收粒子，然后用純水洗滌，然后回收并干燥。如此得到粒子的平均尺寸為230pm。實(shí)施例2:不用堿化試劑制備熔點(diǎn)35'C的含奧美拉唑的粒子給出用于制造100g粒子的實(shí)施例組合物TG2:熔點(diǎn)35C的飽和甘油三酸酯混合物80g(ABITEC公司的Captex)奧美拉唑20g按照在實(shí)施例1中所述的方法制備粒子。實(shí)施例3:熔點(diǎn)等于38'C的含奧美拉唑粒子的制備給出用于制造100g粒子的實(shí)施例組合物TG3:熔點(diǎn)38匸的癸酸、辛酸和月桂酸的甘油79g三酸酉k碳酸氫鈉lg奧美拉唑20g按照在實(shí)施例1中所述的方法制備粒子。實(shí)施例4:熔點(diǎn)等于42'C的含奧美拉唑的粒子的制備給出用于制造100g粒子的實(shí)施例組合物TG4:熔點(diǎn)38X:的癸酸、辛酸和月桂酸的甘75.05gi曰3.95gl.OOg20.00g石錯(cuò)碳酸氫鈉奧美拉唑按照在實(shí)施例1中所述的方法制備粒子。實(shí)施例5:不用堿化試劑制備熔點(diǎn)等于42'C的含奧美拉唑的粒子給出用于制造lOOg粒子的實(shí)施例組合物TG5:熔點(diǎn)38X:的癸酸、辛酸和月桂酸的甘76g'三酸酯油三磁鵬石蠟4g奧美拉唑20g按照在實(shí)施例1中所述的方法制備粒子。實(shí)施例6:熔點(diǎn)等于38'C的含鹽酸土霉素的粒子的制備給出用于制造100g粒子的實(shí)施例組合物TG6:熔點(diǎn)38，的癸酸、辛酸和月桂酸的甘79g微粉化酒石酸lg鹽酸土霉素20g按照在實(shí)施例1中所述的方法制備粒子。實(shí)施例7:含有或不含堿化試劑或酸性中和劑的奧美拉唑粒子的在酸性介質(zhì)中的耐受性和長期穩(wěn)定性的比較對酸性介質(zhì)的耐性的研究為了確定對酸性pH值的耐受性，將制劑放置在37.5"C的攪拌的pH1.2的介質(zhì)中。通過^中和到pH值6.8之后隨時(shí)間計(jì)量奧美拉唑的含量，來確定對酸性pH的耐受性。匯總在圖1中的結(jié)果表明，按照本發(fā)明的奧美拉唑制劑以及MOPRAI^藥丸都是耐受酸性pH。游離的奧美拉唑在幾分鐘內(nèi)降解。奧美拉唑是通過萃取后用HPLC計(jì)量的。穩(wěn)定性的研究研究由按照前面實(shí)施例制劑制備的奧美拉唑微粒的穩(wěn)定性。通過確定雜質(zhì)含量來評價(jià)穩(wěn)定性。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>1=雜質(zhì)；C-顏色；81=微白色；Be-灰褐色按照歐洲藥典測定雜質(zhì)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>通過HPLC追蹤奧美拉唑含量隨時(shí)間的變化。表2和表3的結(jié)果表明，含有堿化試劑的組合物具有更高的穩(wěn)定性。實(shí)施例8:以不同劑型施用于大鼠的奧美拉唑血漿濃度隨時(shí)間的變化此試驗(yàn)用來證實(shí)按照本發(fā)明的微粒不會引起生物可利用度的任何降低。通過將按照本發(fā)明的含有奧美拉唑的不同粒子與Astra以商品名MOPRAL銷售的現(xiàn)有形式微粒的生物可利用度的主要參數(shù)進(jìn)行比較，來進(jìn)行研究。對于不同奧美拉唑制劑的主要生物可利用度參數(shù)值匯總在表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>-AUC-奧美拉唑的血漿濃度隨時(shí)間變化曲線下面的面積-PO是口服途徑-Cmax:最大血漿濃度-Tmax:為達(dá)到Cmax所需的時(shí)間對SpragueDawley型大鼠進(jìn)行生物可利用度的參數(shù)研究。結(jié)果表明，按照本發(fā)明的粒子不會引起生物可利用度的任何降低。實(shí)施例9:含蘭索拉唑的粒子的制備給出制備100g粒子的實(shí)施例組成己酸和辛酸的甘油三酸酯70.0g己酸和月桂酸的甘油三酸酯9.5g碳酸氫鈉0.5g蘭索拉唑20.0g按照在實(shí)施例1中所述的方法制備粒子。實(shí)施例9:含紅霉素的粒子的制備給出制備120g含紅霉素的粒子的實(shí)施例組成己酸和辛酸的甘油三酸酯73g己酸和月桂酸的甘油三酸酯10g三月桂酸甘油酯5g碳酸氫鈉和磷酸鈉(80/20)2g紅霉素30g即，120g干燥的粒子含30g紅霉素。權(quán)利要求1.一種處于固體脂質(zhì)粒子狀、嚴(yán)格疏水、嚴(yán)格不含水、不含表面活性劑、不含乳化劑、不含任何痕量溶劑的藥物體系，其特征在于，所述體系含有至少一種活性成分、至少一種疏水的蠟和至少一種中和所加入活性成分的試劑。2.按照權(quán)利要求1的藥物體系，其特征在于，所述中和試劑是堿化試劑或酸化試劑。3.按照權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的藥物體系，其特征在于，所述藥物體系在直至45"C,優(yōu)選直至37.5C的溫度下是固態(tài)的。4.按照權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)的藥物體系，其特征在于，所述脂質(zhì)粒子為球形。5.按照權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)的藥物體系，其特征在于，所述疏水的蠟是植物蠟、動物蠟或礦物蠟、或者至少一種蠟與至少一種非兩親油的混合物。6.按照權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)的藥物體系，其特征在于，所述蠟的含量為0.5~99%，優(yōu)選為1~55%。7.按照權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)的藥物體系，其特征在于，該體系還含有至少一種疏水化合物。8.按照權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)的藥物體系，其特征在于，所述蠟的熔點(diǎn)為1575t:，優(yōu)選為3045t;。9.按照權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)的藥物體系，其特征在于，所述蠟選自甘油三酸酯和衍生物，棕櫚油，巴西棕櫚蠟，小燭樹蠟，oc蠟，可可脂，地蠟，植物蠟比如橄欖樹蠟、米蠟、加氫霍霍巴蠟或純花蠟，蜂蠟或改性蜂蠟。10.按照權(quán)利要求1~9中任一項(xiàng)的藥物體系，其特征在于，所述酸化試劑選自碳酸，磷酸及其衍生物，羧酸比如杼檬酸、乳酸、乙醇酸、酒石酸、苯甲酸、丙酸及其衍生物、千基酸、天門冬氨酸或其鹽、酸性氨基酸及其衍生物、脂肪酸，以及其它在藥物配方中使用的一般的酸。11.按照權(quán)利要求10的藥物體系，其特征在于，所述酸化試劑是檸檬酸或酒石酸。12.按照權(quán)利要求10或11中任一項(xiàng)的藥物體系，其特征在于，所述酸化試劑的含量為0.1~20質(zhì)量％,更優(yōu)選為0.5~5質(zhì)量％。13.按照權(quán)利要求1~9中任一項(xiàng)的藥物體系，其特征在于，所述堿化試劑選自藥物可接受的弱酸或有機(jī)酸的鹽。14.按照權(quán)利要求13的藥物體系，其特征在于，所述堿化試劑選自鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鎂或氫氧化鉀，以及鋁鹽，特別是磷酸的鋁鹽；堿性氨基酸；或者它們的混合物。15.按照權(quán)利要求13或14中任一項(xiàng)的藥物體系，其特征在于，所述堿化試劑的含量為0.1~30質(zhì)量％,優(yōu)選為1~10質(zhì)量％。16.按照權(quán)利要求1~15中任一項(xiàng)的藥物體系，其特征在于，所述體系以脂質(zhì)粒子的形式存在，所述脂質(zhì)粒子的尺寸為0.5nm~1500jam,優(yōu)選為10pm~250pm。17.按照權(quán)利要求1~16中任一項(xiàng)的藥物體系，其特征在于，所述藥物體系的熔點(diǎn)為15t:~70t:，優(yōu)選為30n~45匸。18.按照權(quán)利要求1~17中任一項(xiàng)的藥物體系，其特征在于，基于所述粒子的重量，所述活性成分在粒子中的含量為0.02~75%，優(yōu)選為5~50%。19.按照權(quán)利要求1~18中任一項(xiàng)的藥物體系，其特征在于，所述體系還含有未被中和的脂肪酸。20.按照權(quán)利要求19的藥物體系，其特征在于，所述未被中和的脂肪酸選自具有碳原子數(shù)4~18的直鏈的脂肪酸，比如肉豆蔻酸、月桂酸、棕櫚酸或甚至為油酸。21.按照權(quán)利要求19或20中任一項(xiàng)的藥物體系，其特征在于，所述脂肪酸處于0.5質(zhì)量％~75質(zhì)量％的脂肪酸水平，優(yōu)選為1質(zhì)量％~30質(zhì)量％。22.按照權(quán)利要求1~21中任一項(xiàng)的藥物體系，其特征在于，所述活性成分選自維生素或維生素原A、B、C、D、E、PP及它們的酯，類胡蘿卜素，抗輻射物質(zhì)，羥基酸，殺菌劑，對色素沉著起作用的分子，對炎癥起作用的分子，生物提取物，抗生素，抗真菌劑，抗寄生蟲劑，抗癡疾藥，吸收劑，激素和衍生物，煙堿，抗組胺劑，類固醇和非類固醇抗炎劑，水楊酸類化合物，抗變態(tài)反應(yīng)劑，鎮(zhèn)痛劑，局部麻醉劑，抗病毒劑，抗體，作用于免疫系統(tǒng)的分子比如環(huán)孢菌素、藤霉素，降血脂藥比如貝特類藥和斯特汀，細(xì)胞生長抑制劑和抗癌劑，鎮(zhèn)痛劑，血管舒張藥，血管收縮藥，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和磷酸二酯酶抑制劑，硝化衍生物和抗心絞痛衍生物，P阻斷劑，釣抑制劑，抗利尿劑和利尿劑，支氣管擴(kuò)張藥，阿片類和衍生物，巴比妥類藥，苯并二氮雜萆類，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用的分子，核酸，肽，蒽化合物，石蠟油，聚乙二醇，無機(jī)鹽，解痙藥，抗胃分泌劑，特別是包括奧美拉唑、蘭索拉唑、依美拉唑的苯并咪唑類，粘土類抗胃酸藥和聚乙烯基吡咯烷酮，淀粉。23.—種制備權(quán)利要求1~22中任一項(xiàng)的藥物體系的方法，其特征在于，-在第一步驟中，在攪拌下將所述蠟和任選的未中和脂肪酸加熱到最高熔點(diǎn)化合物的熔點(diǎn)以上2"C或3匸的溫度，并且混合；-在第二步驟中，在保持強(qiáng)烈攪拌下加入所述中和試劑和活性成分；-在第三步驟中，通過將在第一步驟得到的混合物分散在與所述混合物不混溶的凝膠中，來形成含有活性成分的脂質(zhì)小滴，所述凝膠預(yù)先加熱到與在第一步得到的所述混合物相同的溫度，凝膠化劑的濃度為0.1g/L~30g/L，優(yōu)選為0.2g/L~20g/L;-在第四步驟中，在注入完成后，立即將所述小滴冷卻到所述混合物的固化溫度以下，然后用任選含有乙醇的水洗滌；-在第五步驟中，通過過篩回收洗滌的粒子，然后干燥。24.按照權(quán)利要求23的方法，其特征在于，在所述洗滌混合物中，乙醇的含量為0%~25%，優(yōu)選為1%~10%。25.按照權(quán)利要求23或24中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，所迷凝膠是用流變流體化的、非表面活性劑的凝膠化試劑制備的，所述凝膠化試劑選自羧基乙烯基聚合物，比如沒有用疏水基團(tuán)或表面活性基團(tuán)改性的丙烯酸聚合物、角叉菜膠，多糖增稠劑和凝膠化劑比如黃原膠、瓜爾豆膠和角豆樹膠，藻酸鹽，纖維素衍生物，果膠，瓊脂，或它們的混合物。26.—種組合物，含有至少一種權(quán)利要求1~22中任一項(xiàng)所述的藥物體系。27.按照權(quán)利要求26的組合物，其特征在于，所述組合物是化妝品、藥物、獸藥或食品的組合物。28.按照權(quán)利要求26或27中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物意欲用于通過口服途徑或注射施用。全文摘要本發(fā)明涉及其穩(wěn)定性延長的新型藥物體系。所述體系能夠保護(hù)活性成分，特別是藥物，使其在口服吸收時(shí)通過胃時(shí)不會降解。特別是本發(fā)明的目的是一種處于固體脂質(zhì)粒子狀、嚴(yán)格疏水、嚴(yán)格不含水、不含表面活性劑、不含乳化劑也不含痕量溶劑的藥物體系，其特征在于，該體系含有至少一種活性成分、至少一種疏水的蠟和至少一種中和所加入活性成分的試劑。文檔編號A61K9/16GK101106976SQ200580047035公開日2008年1月16日申請日期2005年12月22日優(yōu)先權(quán)日2004年12月23日發(fā)明者卡里姆·尤阿拉朗,羅薩內(nèi)·雷納爾申請人:歐哈朗斯藥物