專利名稱：一種負(fù)載藥物的水凝膠體系及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種負(fù)載藥物的水凝膠體系及其制備方法。
背景技術(shù)：
基于環(huán)糊精和嵌段聚合物的超分子水凝膠已經(jīng)在藥物控釋和靶向輸運(yùn)方面有了一定的研究(Li J, Loh X.Adv. Drug. Deliv. Rev. 2008，60 :1000-1017)，其作用原理就是利用嵌段共聚物中的某一鏈段穿過環(huán)糊精的空腔并形成輪烷結(jié)構(gòu)，根據(jù)不同結(jié)構(gòu)組成的嵌段共聚物和不同空腔大小的環(huán)糊精可以形成功能多樣的超分子水凝膠體系，可以用于藥物分子的傳輸或基因傳輸。其釋放原理為在大量的釋放介質(zhì)中，嵌段共聚物傾向于溶解在其中， 進(jìn)而與環(huán)糊精的包結(jié)作用被破壞，凝膠結(jié)構(gòu)分解。然而其單一的作用形式對(duì)于藥物分子的控釋來說有一定的限制，釋放過程單一使得其釋放過程可控性差。石墨烯是一種具有二維蜂巢狀網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的碳納米材料，由單層碳原子緊密連接而形成，它具有原子級(jí)的厚度、優(yōu)異的導(dǎo)電性和出色的化學(xué)以及熱穩(wěn)定性。作為碳納米材料， 它具有較大的比表面積，在場(chǎng)效應(yīng)晶體管、超級(jí)電容器、透明電極、化學(xué)生物傳感器和藥物及基因載體等方面有著重要的應(yīng)用前景。石墨烯的制備可以先通過塊體石墨材料經(jīng)過氧化過程制備得到石墨烯氧化物，表面的含氧官能團(tuán)使其具有很好的親水性，經(jīng)化學(xué)還原或者熱還原得到石墨烯。由于石墨烯單層片之間的相互作用，在還原的過程中會(huì)導(dǎo)致聚集現(xiàn)象， 所以需要引入穩(wěn)定劑分子以得到穩(wěn)定存在的還原態(tài)石墨烯是石墨烯氧化物應(yīng)用的關(guān)鍵。塊體石墨材料制備石墨烯氧化物的過程是指通過熱化學(xué)方法，將天然的鱗片狀石墨原材料用硫酸進(jìn)行插層處理，在高錳酸鉀氧化下進(jìn)行氧化剝離而獲得具有較好分散性的石墨氧化物水溶液，其表面具有含氧官能團(tuán)在增加其水中分散性的同時(shí)便于進(jìn)行共價(jià)鍵修飾，通過不同的還原條件進(jìn)行還原可制備單層或?qū)訑?shù)比較少的石墨烯，這是目前大量制備石墨烯的一種較好的方法。引入生物相容性較好的水溶性分子可在還原的同時(shí)穩(wěn)定石墨烯，為石墨烯作為藥物分子、生物分子的載體提供了很好的條件。近年來的研究表明，石墨烯作為一種新型的載體在藥物運(yùn)釋方面有很好的應(yīng)用前景(Liu Z, Robinson J, Sun X, Dai H. J.Am. Chem. Soc. 2008,30 :10876-10877 ；Yang X，Zhang X，Liu Ζ, Ma Y, Huang Y, Chen Y.J. Phys. Chem. C 2008，112 :17554-17558 等)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中制備的超分子水凝膠載藥體系的作用形式單一的缺陷，提供一種包含多種藥物作用位點(diǎn)的、含有石墨烯納米結(jié)構(gòu)的超分子水凝膠的制備方法。本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過大量研究發(fā)現(xiàn)將石墨烯納米材料引入到超分子凝膠中，增加其作用形式的同時(shí)提供一個(gè)多功能的作用位點(diǎn)，可以起到更好的緩釋作用，由于藥物和納米結(jié)構(gòu)表面的結(jié)合以及水凝膠結(jié)構(gòu)對(duì)于藥物的包覆，使得釋放過程更為可控，通過調(diào)節(jié)納米結(jié)構(gòu)材料的種類、結(jié)構(gòu)、用量等條件，可以對(duì)釋放過程進(jìn)行更精細(xì)的調(diào)節(jié)。
因此，本發(fā)明提供了一種負(fù)載藥物的水凝膠體系，該水凝膠體系包括表面被嵌段共聚物修飾的石墨烯和/或石墨烯氧化物、藥物分子和環(huán)糊精水凝膠。本發(fā)明的水凝膠體系的結(jié)構(gòu)組成主要包括嵌段共聚物與石墨烯表面形成復(fù)合物，嵌段共聚物和環(huán)糊精形成輪烷結(jié)構(gòu)，其性狀為可觸變的水凝膠，具有溫度敏感可逆性。 其各種組成的重量比可以為石墨烯和石墨烯氧化物嵌段共聚物環(huán)糊精藥物分子= 1 50-500 100-400 2_5，優(yōu)選為石墨烯和石墨烯氧化物嵌段共聚物環(huán)糊精藥物分子=1 100-300 150-300 3-4。根據(jù)本發(fā)明提供的負(fù)載藥物的水凝膠體系，其中，所述嵌段共聚物為非離子型表面活性劑。所述嵌段共聚物可以優(yōu)選為聚氧乙烯_b-聚氧丙烯-b-聚氧乙烯、聚氧丙烯-b_聚氧乙烯-b-聚氧丙烯、聚氧乙烯-b-聚羥基丁酸-b-聚氧乙烯、聚氧乙烯-b-聚乙烯己二酸-b-聚氧乙烯、聚氧乙烯-b-聚環(huán)己烷己二酸-b-聚氧乙烯、聚氧乙烯-b-聚琥珀酸-b-聚氧乙烯等可以與環(huán)糊精形成輪烷結(jié)構(gòu)的聚合物中的一種或多種，所述嵌段共聚物的鏈長(zhǎng)優(yōu)選為50-500納米。例如，可以使用商品化的Pluronic系列三嵌段共聚物。根據(jù)本發(fā)明提供的負(fù)載藥物的水凝膠體系，其中，所述石墨烯氧化物中可以含有 10-50重量％的含氧官能團(tuán)，優(yōu)選為20-40重量％，例如30重量％。所述含氧官能團(tuán)可以包括任何通常存在于石墨烯氧化物中的含氧官能團(tuán)，例如羧基、環(huán)氧基、羥基和羰基。根據(jù)本發(fā)明提供的負(fù)載藥物的水凝膠體系，其中，所述藥物分子優(yōu)選為含有芳香環(huán)的藥物分子，例如可以選擇阿霉素、多柔比星、紫杉醇、喜樹堿等藥物分子中的任意一種。本發(fā)明還提供了上述負(fù)載藥物的水凝膠體系的制備方法，該方法包括通過疏水相互作用制備嵌段共聚物穩(wěn)定的石墨烯和/或石墨烯氧化物水溶液，通過η-η相互作用或者氫鍵相互作用等非共價(jià)鍵作用形式和/或共價(jià)鍵作用形式將藥物分子負(fù)載到石墨烯和/或石墨烯氧化物層狀納米結(jié)構(gòu)上；通過超分子組裝和與環(huán)糊精水溶液形成超分子水凝膠。具體地，本發(fā)明提供的制備方法可以包括如下步驟1)向石墨烯和/或石墨烯氧化物水溶液中加入嵌段共聚物，在20-30°C下攪拌反應(yīng)12-48小時(shí)，得到被嵌段共聚物修飾的石墨烯和/或石墨烯氧化物的水溶液；2)向步驟1)制得的水溶液中加入藥物分子，避光攪拌12-48小時(shí)，將藥物分子負(fù)載到石墨烯和/或石墨烯氧化物上；3)向步驟2、制備的溶液中加入環(huán)糊精水溶液，攪拌15-45分鐘，靜置8_12小時(shí)， 得到負(fù)載藥物的水凝膠體系。根據(jù)本發(fā)明提供的制備方法，其中，步驟1)中石墨烯和/或石墨烯氧化物水溶液的濃度可以為0. 3-0. 7mg/mL，優(yōu)選為0. 5-0. 6mg/mL ；石墨烯和石墨烯氧化物的總量與嵌段共聚物的重量比可以為1 50-500，優(yōu)選為1 100-300。根據(jù)本發(fā)明提供的制備方法，其中，步驟幻中所述藥物分子優(yōu)選為含有芳香環(huán)的藥物分子。石墨烯與藥物分子的重量比可以為1 2-5，優(yōu)選為1 3-4。步驟3)中所述的環(huán)糊精水溶液的濃度可以為50-150mg/mL，優(yōu)選為100_150mg/ mL。所述環(huán)糊精的用量可以優(yōu)選為嵌段共聚物與環(huán)糊精的重量比為1 0.5-2，優(yōu)選為 1 0. 5-1。根據(jù)本發(fā)明提供的制備方法，其中，該方法還可以包括在步驟1)之前，制備石墨烯氧化物水溶液，具體的制備方法可以包括將1重量份的石墨原料和0. 5-2重量份的硝酸鈉加入到100-200重量份的濃硫酸(例如98%的濃硫酸)中，用冰水浴冷卻。在保持劇烈攪拌的同時(shí)，緩慢加入4-10重量份的高錳酸鉀，控制加料的速度，使懸浮液的溫度不超過20°C。然后將冰水浴撤走，使懸浮液在35士5°C下保持80-200小時(shí)，得到褐色的混合物。 將100-200重量份的去離子水緩慢加入到該混合物中，溫度升至80-150°C，并保持0. 5-5小時(shí)。然后用200-600重量份的水將得到的懸浮液稀釋。加入100-400重量份l-5wt%的雙氧水溶液將剩余的高錳酸鉀以及二氧化錳轉(zhuǎn)變成硫酸錳得到懸浮液。然后用去離子水離心洗滌至懸浮液中沒有硫酸根離子存在，然后將懸浮液離心分離，其上層溶液為石墨氧化物水溶液。根據(jù)本發(fā)明提供的制備方法，其中，該方法還可以包括在步驟1)之后，通過化學(xué)還原或者熱還原的方法將石墨烯氧化物全部或部分地還原為石墨烯的步驟，具體的操作方法可以為將石墨烯氧化物的水溶液加入到反應(yīng)釜中，在150-180°C下反應(yīng)12-48小時(shí)，使石墨烯氧化物還原。本發(fā)明提供的基于石墨烯的藥物負(fù)載超分子水凝膠體系不僅具有超分子水凝膠的特性，而且凝膠結(jié)構(gòu)中含有石墨烯納米結(jié)構(gòu)，可以對(duì)藥物釋放過程進(jìn)行調(diào)節(jié)，其中石墨烯可以為石墨烯氧化物，也可以為還原態(tài)石墨烯片層，按照本發(fā)明方法制備的藥物負(fù)載的石墨烯超分子水凝膠體系具有很好的藥物緩釋效果。


以下，結(jié)合附圖來詳細(xì)說明本發(fā)明的實(shí)施方案，其中圖1為實(shí)施例2制得的石墨烯氧化物水溶液在藥物負(fù)載前后紫外可見光譜對(duì)照?qǐng)D；圖2為實(shí)施例2制得的石墨烯氧化物水溶液在藥物負(fù)載前后熒光光譜對(duì)照?qǐng)D；圖3為實(shí)施例2制得的負(fù)載藥物的水凝膠體系的載藥釋放曲線圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的詳細(xì)描述，給出的實(shí)施例僅為了闡明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1本實(shí)施例用于說明石墨烯氧化物水溶液的制備。將2克細(xì)度為325目的鱗片狀石墨原材料和2克硝酸鈉加入到180克濃硫酸 (98% )中，用冰水浴冷卻。保持劇烈的攪拌的同時(shí)，緩慢加入12克高錳酸鉀，控制加料的速度，使懸浮液的溫度不超過20°C (在1小時(shí)內(nèi)加完)。然后將冰水浴撤走，使懸浮液在35 士 5°C下保持120 小時(shí)，得到褐色的混合物。將200mL去離子水緩慢加入到該混合物中，溫度升至98°C，在該溫度下保持1小時(shí)。然后用水將得到的懸浮液稀釋至1L。加入500mL的3wt%的雙氧水溶液將剩余的高錳酸鉀以及二氧化錳轉(zhuǎn)變成硫酸錳得到亮黃色的懸浮液。然后用去離子水離心洗滌十五次至懸浮液中沒有硫酸根離子存在，然后將懸浮液離心分離，其上層溶液為分散于去離子水中的片狀石墨氧化物溶液。所得到石墨烯氧化物中含有30 %的含氧官能團(tuán)，為羧基、環(huán)氧基團(tuán)以及羥基等。(碳原子與氧原子數(shù)在X光電子能譜的測(cè)試結(jié)果中獲得，通過對(duì)比碳原子數(shù)與氧原子數(shù)以及分析鍵能可獲得石墨烯氧化物中含氧官能團(tuán)數(shù)和含氧官能團(tuán)的種類。X光電子能譜圖在X光電子能譜儀(型號(hào)VG Scientific ESCALab220i_XL，英國(guó)VG科學(xué)儀器公司)上測(cè)得。)將石墨氧化物水溶液稀釋至lmg/mL，用細(xì)胞粉碎機(jī)對(duì)其進(jìn)行超聲粉碎，條件為 500W超聲1小時(shí)，600W超聲1小時(shí)，工作時(shí)間2秒，間隔時(shí)間2秒，溫度不超過40°C。實(shí)施例2本實(shí)施例用于說明本發(fā)明提供的負(fù)載藥物的水凝膠體系及其制備方法。1)將實(shí)施例1制得的石墨烯氧化物水溶液稀釋為0. 3mg/mL,取10mL，向其中加入 900毫克F127 (EOici6PO7ciEOltl6)嵌段共聚物，在20°C下攪拌12小時(shí)，得到被嵌段共聚物修飾的石墨烯氧化物水溶液。2)向ImL步驟1)制得的溶液中加入0. 6毫克阿霉素，超聲0. 5小時(shí)，避光攪拌12 小時(shí)，得到負(fù)載藥物的石墨烯水溶液。圖1為上述石墨烯水溶液在藥物負(fù)載前后紫外可見光譜對(duì)照?qǐng)D，其中，曲線al為阿霉素的紫外吸收曲線，曲線bl為石墨烯的紫外吸收曲線，曲線Cl為石墨烯-阿霉素的紫外吸收曲線，曲線dl為石墨烯-F127-阿霉素的紫外吸收曲線；圖2為上述石墨烯水溶液在藥物負(fù)載前后熒光光譜對(duì)照?qǐng)D，其中，曲線a2為阿霉素的熒光發(fā)射譜曲線，曲線1^2為石墨烯-阿霉素的熒光發(fā)射譜曲線，曲線c2為石墨烯-F127-阿霉素的熒光發(fā)射譜曲線。通過圖1和圖2可以看出，曲線cl，dl的吸收峰比al變寬，曲線1^2，c2的熒光強(qiáng)度比a2明顯減弱，這是由于藥物分子的芳香環(huán)貼附到石墨烯片層的表面，從而證明藥物分子修飾到了石墨烯片層表面。3)取0. 4mL步驟2)制得的負(fù)載阿霉素的石墨烯水溶液，加入濃度為145mg/mL的環(huán)糊精水溶液0. 6mL，攪拌15分鐘，靜置8小時(shí)，得到負(fù)載藥物的水凝膠體系。將制得的凝膠轉(zhuǎn)移到透析袋中，加入60mL的PBS (磷酸鹽緩沖溶液)作為釋放介質(zhì)進(jìn)行體外釋放實(shí)驗(yàn)。釋放曲線如圖3所示，其中，曲線a3為對(duì)照水凝膠藥物釋放曲線，曲線b3為含有石墨烯氧化物凝膠的藥物釋放曲線，曲線c3為負(fù)載有藥物的石墨烯氧化物水溶液體系的釋放曲線，曲線d3為負(fù)載有藥物的用F 127穩(wěn)定的石墨烯氧化物水溶液體系的釋放曲線。從圖3可以看出，曲線b3比曲線a3釋放的更為緩慢，釋放總量比曲線c3和d3 大。因此，含有石墨烯氧化物納米結(jié)構(gòu)的超分子水凝膠集合了釋放過程較普通水凝膠緩慢， 負(fù)載量較單純石墨烯納米結(jié)構(gòu)大的特點(diǎn)。實(shí)施例3本實(shí)施例用于說明本發(fā)明提供的負(fù)載藥物的水凝膠體系及其制備方法。1)將實(shí)施例1制得的石墨烯氧化物水溶液稀釋為0. 3mg/mL,取10mL，向其中加入 900毫克F127 (EOici6PO7ciEOltl6)嵌段共聚物，在20°C下攪拌12小時(shí)，得到被嵌段共聚物修飾的石墨烯氧化物水溶液。將該被嵌段共聚物修飾的石墨烯氧化物水溶液加入到反應(yīng)釜中， 在150°C下加熱48小時(shí)，得到被嵌段共聚物修飾的還原態(tài)石墨烯水溶液。2)向ImL步驟1)制得的溶液中加入0. 6毫克阿霉素，超聲0. 5小時(shí)，避光攪拌12 小時(shí)，得到負(fù)載藥物的石墨烯水溶液。藥物負(fù)載到石墨烯表面后紫外吸收譜的峰變寬，熒光
7光譜的強(qiáng)度減弱證明藥物分子修飾到了石墨烯表面。3)取0. 4mL步驟2)制得的負(fù)載阿霉素的石墨烯水溶液，加入濃度為145mg/mL的環(huán)糊精水溶液0. 6mL，攪拌15分鐘，靜置8小時(shí)，得到負(fù)載藥物的水凝膠體系。將制得的凝膠轉(zhuǎn)移到透析袋中，加入60mL的PBS (磷酸鹽緩沖溶液)作為釋放介質(zhì)進(jìn)行體外釋放實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明石墨烯使得釋放過程變得緩慢。實(shí)施例4本實(shí)施例用于說明本發(fā)明提供的負(fù)載藥物的水凝膠體系及其制備方法。1)將實(shí)施例1制得的石墨烯氧化物水溶液稀釋為0. 7mg/mL,取10mL，向其中加入 400毫克F68 (EO76PO30EO76)嵌段共聚物，在30°C下攪拌36小時(shí)，得到被嵌段共聚物修飾的石墨烯氧化物水溶液。2)向ImL步驟1)制得的溶液中加入3. 5毫克阿霉素，超聲0. 5小時(shí)，避光攪拌36 小時(shí)，得到負(fù)載藥物的石墨烯氧化物水溶液。藥物負(fù)載到石墨烯氧化物表面后紫外吸收譜的峰變寬，熒光光譜的強(qiáng)度減弱證明藥物分子修飾到了石墨烯氧化物表面。3)取0.4mL步驟2)制得的負(fù)載阿霉素的石墨烯氧化物水溶液，加入濃度為 120mg/mL的環(huán)糊精水溶液0. 6mL，攪拌30分鐘，靜置12小時(shí)，得到負(fù)載藥物的水凝膠體系。將制得的凝膠轉(zhuǎn)移到透析袋中，加入60mL的PBS (磷酸鹽緩沖溶液)作為釋放介質(zhì)進(jìn)行體外釋放實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明石墨烯氧化物的用量增大使得負(fù)載量增加，釋放過程較實(shí)施例2更為緩慢。實(shí)施例5本實(shí)施例用于說明本發(fā)明提供的負(fù)載藥物的水凝膠體系及其制備方法。1)將實(shí)施例1制得的石墨烯氧化物水溶液稀釋為0. 7mg/mL,取10mL，向其中加入 400毫克FeS(EO76PO3tlEO76)嵌段共聚物，在30°C下攪拌36小時(shí)，得到被嵌段共聚物修飾的石墨烯氧化物水溶液。將該被嵌段共聚物修飾的石墨烯氧化物水溶液加入到反應(yīng)釜中，在 150°C下加熱M小時(shí)，得到被嵌段共聚物修飾的還原態(tài)石墨烯水溶液。2)向ImL步驟1)制得的溶液中加入3. 5毫克阿霉素，超聲0. 5小時(shí)，避光攪拌36 小時(shí)，得到負(fù)載藥物的石墨烯水溶液。藥物負(fù)載到石墨烯表面后紫外吸收譜的峰變寬，熒光光譜的強(qiáng)度減弱證明藥物分子修飾到了石墨烯表面。3)取0. 4mL步驟2)制得的負(fù)載阿霉素的石墨烯水溶液，加入濃度為120mg/mL的環(huán)糊精水溶液0. 6mL，攪拌30分鐘，靜置12小時(shí)，得到負(fù)載藥物的水凝膠體系。將制得的凝膠轉(zhuǎn)移到透析袋中，加入60mL的PBS (磷酸鹽緩沖溶液)作為釋放介質(zhì)進(jìn)行體外釋放實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明石墨烯氧化物的用量增大使得負(fù)載量增加，釋放過程較實(shí)施例3更為緩慢。實(shí)施例6本實(shí)施例用于說明本發(fā)明提供的負(fù)載藥物的水凝膠體系及其制備方法。1)將實(shí)施例1制得的石墨烯氧化物水溶液稀釋為0. 5mg/mL,取10mL，向其中加入 600毫克P123 (EO2ciPO7ciEO2tl)嵌段共聚物，在20°C下攪拌36小時(shí)，得到被嵌段共聚物修飾的石墨烯氧化物水溶液。2)向ImL步驟1)制得的溶液中加入2毫克阿霉素，超聲0. 5小時(shí)，避光攪拌M小時(shí)，得到負(fù)載藥物的石墨烯氧化物水溶液。藥物負(fù)載到石墨烯氧化物表面后紫外吸收譜的峰變寬，熒光光譜的強(qiáng)度減弱證明藥物分子修飾到了石墨烯氧化物表面。3)取0. 4mL步驟2)制得的負(fù)載阿霉素的石墨烯水溶液，加入濃度為140mg/mL的環(huán)糊精水溶液0. 6mL，攪拌30分鐘，靜置12小時(shí)，得到負(fù)載藥物的水凝膠體系。將制得的凝膠轉(zhuǎn)移到透析袋中，加入60mL的PBS (磷酸鹽緩沖溶液)作為釋放介質(zhì)進(jìn)行體外釋放實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明石墨烯氧化物的加入使得藥物釋放過程變得緩慢。實(shí)施例7本實(shí)施例用于說明本發(fā)明提供的負(fù)載藥物的水凝膠體系及其制備方法。1)將實(shí)施例1制得的石墨烯氧化物水溶液稀釋為0. 5mg/mL,取10mL，向其中加入 600毫克P123 (EO2ciPO7ciEO2tl)嵌段共聚物，在20°C下攪拌36小時(shí)，得到被嵌段共聚物修飾的石墨烯氧化物水溶液。將該被嵌段共聚物修飾的石墨烯氧化物水溶液加入到反應(yīng)釜中，在 180°C下加熱12小時(shí)，得到被嵌段共聚物修飾的還原態(tài)石墨烯水溶液。2)向ImL步驟1)制得的溶液中加入2毫克阿霉素，超聲0. 5小時(shí)，避光攪拌M小時(shí)，得到負(fù)載藥物的石墨烯水溶液。藥物負(fù)載到石墨烯表面后紫外吸收譜的峰變寬，熒光光譜的強(qiáng)度減弱證明藥物分子修飾到了石墨烯表面。3)取0. 4mL步驟2)制得的負(fù)載阿霉素的石墨烯水溶液，加入濃度為140mg/mL的環(huán)糊精水溶液0. 6mL，攪拌30分鐘，靜置12小時(shí)，得到負(fù)載藥物的水凝膠體系。將制得的凝膠轉(zhuǎn)移到透析袋中，加入60mL的PBS (磷酸鹽緩沖溶液)作為釋放介質(zhì)進(jìn)行體外釋放實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明石墨烯的加入使得藥物釋放過程變得緩慢。通過以上實(shí)施例的描述可以看出，本發(fā)明提供的基于石墨烯的藥物負(fù)載超分子水凝膠體系不僅具有超分子水凝膠的特性，而且凝膠結(jié)構(gòu)中含有石墨烯納米結(jié)構(gòu)，可以對(duì)藥物釋放過程進(jìn)行調(diào)節(jié)，按照本發(fā)明方法制備的藥物負(fù)載的石墨烯超分子水凝膠體系具有很好的藥物緩釋效果。
權(quán)利要求
1.一種負(fù)載藥物的水凝膠體系，該水凝膠體系包括被嵌段共聚物修飾的石墨烯和/或石墨烯氧化物、藥物分子和環(huán)糊精水凝膠。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的負(fù)載藥物的水凝膠體系，其中，該水凝膠體系的組成重量比為石墨烯和石墨烯氧化物嵌段共聚物環(huán)糊精藥物分子= 1 50-500 100-400 2_5，優(yōu)選為石墨烯和石墨烯氧化物嵌段共聚物環(huán)糊精藥物分子=1 100-300 150-300 3-4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的負(fù)載藥物的水凝膠體系，其中，所述嵌段共聚物為非離子型表面活性劑，優(yōu)選為聚氧乙烯-b-聚氧丙烯-b-聚氧乙烯、聚氧丙烯-b-聚氧乙烯-b-聚氧丙烯、聚氧乙烯-b_聚羥基丁酸-b-聚氧乙烯、聚氧乙烯-b-聚乙烯己二酸-b-聚氧乙烯、 聚氧乙烯-b-聚環(huán)己烷己二酸-b-聚氧乙烯、聚氧乙烯-b-聚琥珀酸-b-聚氧乙烯中的一種或多種，所述嵌段共聚物的鏈長(zhǎng)優(yōu)選為50-500納米。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的負(fù)載藥物的水凝膠體系，其中，所述石墨烯氧化物中含有10-50重量％的含氧官能團(tuán)，所述含氧官能團(tuán)包括羧基、環(huán)氧基、羥基和羰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的負(fù)載藥物的水凝膠體系，其中，所述藥物分子為含有芳香環(huán)的藥物分子。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的負(fù)載藥物的水凝膠體系的制備方法，該方法包括如下步驟1)向石墨烯和/或石墨烯氧化物水溶液中加入嵌段共聚物，在20-30°C下攪拌反應(yīng) 12-48小時(shí)，得到被嵌段共聚物修飾的石墨烯和/或石墨烯氧化物的水溶液；2)向步驟1)制得的水溶液中加入藥物分子，避光攪拌12-48小時(shí)，將藥物分子負(fù)載到石墨烯和/或石墨烯氧化物上；3)向步驟幻制備的溶液中加入環(huán)糊精水溶液，攪拌15-45分鐘，靜置8-12小時(shí)，得到負(fù)載藥物的水凝膠體系。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，步驟1)中石墨烯和/或石墨烯氧化物水溶液的濃度為0. 3-0. 7mg/mL，優(yōu)選為0. 5-0. 6mg/mL ；石墨烯和石墨烯氧化物的總量與嵌段共聚物的重量比為1 50-500，優(yōu)選為1 100-300。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其中，步驟幻中所述藥物分子為含有芳香環(huán)的藥物分子；石墨烯與藥物分子的重量比為1 2-5，優(yōu)選為1 3-4。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，步驟幻中所述環(huán)糊精水溶液的濃度為50-150mg/mL，優(yōu)選為100-150mg/mL ；嵌段共聚物與環(huán)糊精的重量比為1 0. 5-2, 優(yōu)選為1 0. 5-1。
10.根據(jù)權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，該方法還包括在步驟1)之前， 制備石墨烯氧化物水溶液將石墨和硝酸鈉加入到濃硫酸中，用冰水浴冷卻，在攪拌下加入高錳酸鉀，控制加入速度使懸浮液的溫度不超過20°C ；然后將冰水浴撤走，使懸浮液在 35士5°C下保持80-200小時(shí)，得到褐色的混合物；加水稀釋，升溫至80_150°C，并保持0. 5-5 小時(shí)，然后再加水稀釋；加入l-5wt%的雙氧水溶液將剩余的高錳酸鉀以及二氧化錳轉(zhuǎn)變成硫酸錳得到懸浮液；然后用去離子水離心洗滌至懸浮液中沒有硫酸根離子存在，然后將懸浮液離心分離，其上層溶液為石墨氧化物水溶液。
11.根據(jù)權(quán)利要求6-10中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，該方法還包括在步驟1)之后，將石墨烯氧化物的水溶液加入到反應(yīng)釜中，在150-180°C下反應(yīng)12-48小時(shí)，使石墨烯氧化物還原。
全文摘要
本發(fā)明提供一種負(fù)載藥物的水凝膠體系，該水凝膠體系包括被嵌段共聚物修飾的石墨烯和/或石墨烯氧化物、藥物分子和環(huán)糊精水凝膠。本發(fā)明還提供該水凝膠體系的制備方法，包括1)向石墨烯和/或石墨烯氧化物水溶液中加入嵌段共聚物，反應(yīng)得到被嵌段共聚物修飾的石墨烯和/或石墨烯氧化物的水溶液；2)向步驟1)制得的水溶液中加入藥物分子，將藥物分子負(fù)載到石墨烯和/或石墨烯氧化物上；3)向步驟2)制備的溶液中加入環(huán)糊精水溶液，得到負(fù)載藥物的水凝膠體系。本發(fā)明提供的水凝膠體系不僅具有超分子水凝膠的特性，而且凝膠結(jié)構(gòu)中含有石墨烯納米結(jié)構(gòu)，可以對(duì)藥物釋放過程進(jìn)行調(diào)節(jié)，該水凝膠體系具有較好的藥物緩釋效果。
文檔編號(hào)A61K47/04GK102552110SQ201010593408
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月9日
發(fā)明者承倩怡, 韓寶航 申請(qǐng)人:國(guó)家納米科學(xué)中心