專(zhuān)利名稱(chēng)：注射用納米微粒奧氮平制劑的制作方法
Phe Lys Arg Gin Gly lie Pro Gly Pro Thr Pro Leu Pro Phe Leu Gly
35 40 45
Asn lie Leu Ser Tyr Arg Gin Gly Leu Trp Lys Phe Asp Thr Glu Cys
50 55 60
Tyr Lys Lys Tyr Gly Lys Met Trp Arg Thr Gin Asp Gly Gin Leu Pro 65 70 75 80
Val Leu Thr lie Thr Asp Pro Asp Met lie Lys Thr Val Leu Val Lys
85 90 95
Glu Cys Tyr Ser Val Phe Thr Asn Arg Arg Pro Leu Gly Pro Val Gly
100 105 110
Leu Met Lys Ser Ala lie Ser lie Ala Glu Asp Glu Glu Trp Lys Arg
115 120 125
lie Arg Ser Leu Leu Ser Pro Thr Phe Thr Ser Gly Lys Leu Lys Glu
130 135 140
Met Phe Pro lie lie Ala Gin Tyr Gly Asp Met Leu Val Arg Asn Leu 145 150 155 160
Arg Arg Glu Ala Glu Lys Gly Lys Pro Val Thr Leu Lys Asp lie Phe
165 170 175
Gly Ala Tyr Ser Met Asp Val lie Thr Ser Thr Ser Phe Gly Val Asn
180 185 190
lie Asp Ser Leu Asn Asn Pro Lys Asp Pro Phe Val Glu Ser Val Lys
195 200 205
Lys Phe Leu Lys Phe Asp Phe Leu Asp Pro ILeu Phe Leu Leu Thr lie
210 215 220
Leu Phe Pro Phe Leu lie Pro Ala Phe Glu Ala Leu Asn Val Ser Leu 225 230 235 240
Phe Pro Lys Asp Ala lie Asn Phe Leu Asn Lys Ser Val Asn Ser Met
245 250 255
Lys Lys Ser Arg Leu Asn Asp Lys Gin Lys His Arg Val Asp Phe Leu
260 265 270
Gin Leu Met lie Asp Ser Gin Asn Ser Lys Glu Thr Glu Ser His Lys
275 280 285
Ala Leu Ser Asp Gin Glu Leu Val Ala Gin Ser lie lie Phe lie Phe
290 295 300
Ala Gly Tyr Glu Thr Thr Ser Ser Val Leu Ser Phe lie lie Tyr Glu 305 310 315 320
許多藥物與鎮(zhèn)靜作用有關(guān)，并且可能對(duì)疾病的情感癥狀也具有 不期望的影響，產(chǎn)生抑郁。在有些情況中，藥物的長(zhǎng)期使用導(dǎo)致不 可逆病癥，例如上面提及的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙及遲發(fā)性張力障礙。與 許多需要此類(lèi)藥物的患者不能完全控制其精神能力的事實(shí)相關(guān)聯(lián)，
這經(jīng)常導(dǎo)致患者的依從性差及治療效果被削弱。具有活性時(shí)間延長(zhǎng)， 并因此不需要頻繁給藥的這樣的藥物劑型是非常理想的。這是因?yàn)?該劑型可能使由患者遺失或未能服藥產(chǎn)生的并發(fā)癥最小化。
廣泛使用并且普及的用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的抗精神病藥
物是奧氮平，它以Zyprexa (Eli Lilly, Indianapolis, Ind.)銷(xiāo)售。Zyprexa 有口服給藥片劑和肌內(nèi)注射制劑兩種形式。
奧氮平的化學(xué)名為2-曱基-4-(4-曱基-1-哌嗪基)-1011-噻吩并[2,3-b][l,5]苯并二氮雜萆(C,7H2。N4S),分子量為312.439,并具有以下化學(xué) 結(jié)構(gòu)
奧氮平為幾乎不溶于水的黃色結(jié)晶固體。該化合物在Chakrabarti 等的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,229,382中公開(kāi)及要求保護(hù)，該專(zhuān)利通過(guò)引用結(jié)合 到本文中。
奧氮平是多巴胺D-l和D-2受體的拮抗劑，并且另外具有抗毒 蕈堿、抗膽堿能性質(zhì)，并且是5HT-2受體部位拮抗劑。該化合物也 具有去曱腎上腺素能ot-受體拮抗劑活性。這些性質(zhì)表明該化合物是 潛在的具有松弛劑、抗焦慮劑或止吐藥性質(zhì)的精神安定藥，并可用 于治療精神病病癥例如精神分裂癥、精神分裂癥樣疾病和急性躁狂。 在更低的劑量，表明該化合物可用于輕度焦慮癥的治療。
奧氮平是與以下受體結(jié)合具有高親合力的選擇性單胺能拮抗
劑5-羥色胺5HT2^c(K!分別二4和llnM)、多巴胺Dw(K! =11-31 !25 nM)、組胺H！ (KI =7固)及腎上腺素能(001受體(K, = nM) GABAA、 BZD和(P)腎上腺素能受體(K一IO juM)。
奧氮平的作用機(jī)理，與其他對(duì)精神分裂癥具有效力的藥物一樣 是未知的。然而，已有人提出該藥物對(duì)精神分裂癥的效力是通過(guò)多 巴胺和5-羥色胺2型(5HT》拮抗作用的組合介導(dǎo)的。奧氮平治療與雙 相性精神障礙相關(guān)的急性躁狂發(fā)作的作用機(jī)理是未知的。
除了具有類(lèi)似受體親合力的多巴胺和5HT2外的受體拮抗作用可 解釋奧氮平的某些其他治療作用和副作用。奧氮平對(duì)毒蕈堿Mw受 體的拮抗作用解釋了其抗膽堿能作用。奧氮平對(duì)組胺H,受體的拮抗 作用可解釋觀察到的該藥物的嗜眠作用。奧氮平對(duì)腎上腺素能(ot )受 體的拮抗作用可解釋觀察到的該藥物的直立性^jk壓。
B.有關(guān)納米,藥物的背景
生物利用度是藥物給藥后靶組織可利用的程度。許多因素可影 響生物利用度，包括劑型和各種性質(zhì)，例如藥物的溶出速度。生物 利用度差是藥用組合物的開(kāi)發(fā)中遇到的突出問(wèn)題，特別是含有水中 溶解性差的活性成分的那些組合物。水溶性差的藥物對(duì)靜脈內(nèi)給藥 技術(shù)而言趨向于不安全，此類(lèi)技術(shù)的使用主要與完全溶解的藥物有 關(guān)。
已知微粒藥物的溶出速度可隨表面面積的增加，即粒度的減小 而增加。所以，已研究了制備細(xì)粉藥物的方法，并對(duì)控制藥用組合 物中藥物顆粒的尺寸和尺寸范圍做出了努力。Liversidge等的美國(guó)專(zhuān) 利號(hào)5，145,684公開(kāi)了具有吸附在其表面上的非交聯(lián)表面穩(wěn)定劑的藥 物顆粒及其制備方法，該專(zhuān)利通過(guò)引用結(jié)合到本文中。該專(zhuān)利未教 授或提出奧氮平的納米微粒組合物。
制備納米微粒組合物的方法在以下專(zhuān)利中有描述，例如美國(guó)專(zhuān) 利號(hào)5,518,187和5,862,999,兩者的標(biāo)題均為"研磨藥用物質(zhì)的方法";
美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,718,388,"研磨藥用物質(zhì)的連續(xù)方法"；及美國(guó)專(zhuān)利 號(hào)5,510,118，"制備含有納米顆粒的治療組合物的方法"。這些專(zhuān) 利未描述制備納米微粒奧氮平的方法。
納米微粒組合物也在以下專(zhuān)利中有所描述，例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 5,298,262 "離子云點(diǎn)(Ionic Cloud Point)改性劑在防止滅菌期間顆粒聚 結(jié)中的用途"；5,302,401 "減少冷凍干燥期間粒度生長(zhǎng)的方法"； 5,336,507 "帶電荷磷脂在減少納米顆粒聚結(jié)中的用途"；5,340,564
"防止顆粒聚結(jié)和增加穩(wěn)定性的包含Olin IO-G的制劑";5,346,702
"非離子云點(diǎn)改性劑在使滅菌期間納米微粒聚結(jié)最小化中的用途"； 5,352,459 "純化的表面改性劑在防止滅菌期間顆粒聚結(jié)中的用途"； 5,399,363和5,494,683，兩者均為"表面改性的抗癌納米顆粒"； 5,429,824 "泰洛沙泊作為納米微粒穩(wěn)定劑的用途";5,470,583 "制 備含有帶電荷磷脂以減少聚結(jié)的納米顆粒組合物的方法"；5,M8,738
"納米微粒NSAID制劑"；5,552,160 "表面改性的NSAID納米顆 粒"；5,560,931 "作為分散在可消化油類(lèi)或脂肪酸中的納米微粒分 散體的化合物制劑，，；5,565,188 "用作納米顆粒表面改性劑的聚亞 烷基嵌段共聚物"；5,569,448 "用作納米顆粒組合物穩(wěn)定劑涂層的 硫酸酯化非離子嵌段共聚物表面活性劑"；5,571,536 "作為分散在 可消化油類(lèi)或脂肪酸中的納米4效粒分散體的化合物制劑"；5,573,783
"具有保護(hù)外層的可再分散納米^t粒膜基質(zhì)"；5,580,579 "使用通 過(guò)高分子量、線(xiàn)性聚(環(huán)氧乙烷)聚合物穩(wěn)定的納米顆粒，部位特異性 粘合在GI道中"；5,585,108 "與藥學(xué)上可接受的粘土組合的口服胃 腸治療藥物制劑，，；5,587,143 "用作納米^:粒組合物穩(wěn)定劑涂層的 環(huán)氧丁烷-環(huán)氧乙烷嵌段共聚物表面活性劑"；5，591,456 "具有用作 分散體穩(wěn)定劑的羥丙基纖維素的磨細(xì)萘普生"；5,622，938 "用于納 米晶體的糖基表面活性劑"；5,718,919 "含有布洛芬R(-)對(duì)映異構(gòu)體 的納米顆粒"；5，747,001 "含有倍氯米松納米顆粒分散體的氣霧劑"； 5,834,025 "減少靜脈內(nèi)給藥納米微粒制劑引起的生理副反應(yīng)"；
6,045，829 "使用纖維素類(lèi)表面穩(wěn)定劑的人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)蛋白 酶抑制劑的納米結(jié)晶制劑"；6,068,858 "使用纖維素類(lèi)表面穩(wěn)定劑 制備人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑的納米結(jié)晶制劑的方法，，； 6，153,225 "納米微粒萘普生的注射用制劑，，；6,165,506 "納米微粒 萘普生的新固體劑型"；6,221,400 "用人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)蛋白 酶抑制劑的納米結(jié)晶制劑治療哺乳動(dòng)物的方法"；6,264,922 "含有 納米顆粒分散體的噴霧氣霧劑，，；6,267,989 "防止納米顆粒組合物 中晶體生長(zhǎng)和顆粒聚結(jié)的方法"；6,270,806 "PEG-衍生化的脂質(zhì)作 為表面穩(wěn)定劑在納米微粒組合物中的用途"；6,316,029 "固體口月良 劑型的迅速崩解"；6,375,986 "包含聚合物表面穩(wěn)定劑和磺基琥珀 酸二辛酯鈉的協(xié)同組合的固體劑量納米樣M立組合物"；6,428,814 "具 有陽(yáng)離子表面穩(wěn)定劑的生物粘附納米微粒組合物"；6,431,478 "小 規(guī)模碾磨機(jī)"；6,432,381 "將藥物靶向釋放到胃腸道上部和/或下部 的方法"；6,592,903 "包含聚合物表面穩(wěn)定劑和磺基琥珀酸二辛酯 鈉的協(xié)同組合的納米微粒分散體"；6,582,285 "衛(wèi)生的濕法碾磨設(shè) 備"；6,656,504 "包含無(wú)定形環(huán)孢菌素的納米孩史粒組合物"；6,742,734
"碾磨原料的系統(tǒng)和方法"；6/745,962 "小規(guī)模碾磨及其方法"； 6,811,767 "納米微粒藥物的液體小滴氣霧劑";及6,908,626 "具有 即釋和控釋特性組合的組合物，，；所有這些專(zhuān)利均通過(guò)引用具體結(jié) 合到本文中。另外，2002年1月31曰公布的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?20020012675 Al "控釋納米微并立組合物"和WO 02/098565 "碾磨原 料的系統(tǒng)和方法"描述了納米孩史?；钚运幬锝M合物，這些專(zhuān)利通過(guò) 引用具體結(jié)合到本文中。這些文獻(xiàn)無(wú)一描述了奧氮平的納米微粒組合物。
無(wú)定形小顆粒組合物在以下專(zhuān)利中有所描述，例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 4,783,484 "孩么粒組合物及其作為抗菌劑的用途";4,826,689 "由水 不溶性有機(jī)化合物制備均勻大小顆粒的方法"；4,997,454 "由不溶 性化合物制備均勻大小顆粒的方法"；5,741,522 "將氣泡誘捕在其
中的均勻大小的超小、非聚結(jié)多孔顆粒及方法"；及5,776,496 "提 高超聲反向散射的超小多孔顆粒"。這些參考文獻(xiàn)均未描述納米微 粒奧氮平。
他問(wèn)題的納米孩i粒奧氮平制劑有需求。本發(fā)明滿(mǎn)足了這些需求。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及注射用納米微粒奧氮平組合物。此類(lèi)組合物包含奧 氮平及至少一種表面穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑優(yōu)選吸附在奧氮平顆粒的表 面上或與奧氮平顆粒表面結(jié)合。納米微粒奧氮平顆粒的有效平均粒 度小于約5微米。表面穩(wěn)定劑以足以將奧氮平維持在有效平均粒度 的量存在，該有效平均粒度維持了該藥物在一段時(shí)間內(nèi)，例如約一 周或大于約一周的效力。當(dāng)通過(guò)肌內(nèi)(IM)或皮下(SC)途徑給藥時(shí)，可 控制奧氮平顆粒的納米顆粒尺寸以給出所期望的血液曲線(xiàn)及作用持 續(xù)時(shí)間。
長(zhǎng)效抗精神病藥是優(yōu)選的，因?yàn)橛么祟?lèi)藥物治療的患者群體可 遭受患者依從性差的痛苦，導(dǎo)致所給予的藥物的治療效果降低。要 求每天多次給藥，或者甚至每天給藥的藥物，對(duì)該患者群體而言不 是優(yōu)選的。更簡(jiǎn)單的劑型，例如每周一次的劑型可明顯地導(dǎo)致患者 依從性的改善，結(jié)果改善了生活質(zhì)量。本文中描述了本發(fā)明組合物 的優(yōu)勢(shì)和性質(zhì)。
本發(fā)明的另 一方面涉及包含本發(fā)明的納米微粒奧氮平組合物的 藥用組合物。此類(lèi)藥用組合物優(yōu)選包含奧氮平、至少一種表面穩(wěn)定 劑及至少一種藥學(xué)上可接受的載體以及任何期望的賦形劑。
本發(fā)明還公開(kāi)了制備納米《敖粒奧氮平組合物的方法。該方法包 括將奧氮平與至少一種表面穩(wěn)定劑在足夠提供納米^U立奧氮平組合 物的條件下接觸一段時(shí)間。 一種或多種表面穩(wěn)定劑可在奧氮平尺寸 減小之前，優(yōu)選在此期間或者在此之后與奧氮平接觸。
本發(fā)明也涉及用本發(fā)明的注射用納米微粒奧氮平組合物治療， 例如精神病療法和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法。在本發(fā)明的 一 個(gè) 實(shí)施方案中，采用奧氮平的肌內(nèi)或皮下注射。藥物以該方式給藥可 以形成奧氮平的肌內(nèi)或皮下儲(chǔ)庫(kù)，該儲(chǔ)庫(kù)在比口服給藥更長(zhǎng)的時(shí)間 內(nèi)緩慢地將藥物釋放進(jìn)患者的系統(tǒng)中。藥物釋放的這段時(shí)間優(yōu)選最 長(zhǎng)達(dá)約一周，約兩周至約六周，約兩周至約十二周。本文中描述了 另外的效力時(shí)間段。這可以改善患者的依從性，同時(shí)提高了治療結(jié) 果。此外，奧氮平的注射用制劑比口服給藥產(chǎn)生明顯更短的反應(yīng)時(shí)
間。雖然目前常規(guī)的奧氮平制劑可以配制成注射劑(即Zyprexa ),但 是由于該藥物的低水溶解度，此類(lèi)常規(guī)注射用奧氮平制劑難于制備。
在精神病療法和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中，重要的是提供在 體內(nèi)釋放所需治療量的藥物，并且以迅速和一致的方式使該藥物可 生物利用的奧氮平劑型。本發(fā)明的納米微粒奧氮平制劑通過(guò)形成藥 物儲(chǔ)庫(kù)，優(yōu)選在肌內(nèi)注射后實(shí)現(xiàn)了這些目標(biāo)。該儲(chǔ)庫(kù)以幾乎零級(jí)動(dòng) 力學(xué)方式，通過(guò)控制藥物的納米顆粒尺寸緩慢地將藥物釋放到血流 中，持續(xù)約一(1)至約十二(12)周的時(shí)間。不同的納米顆粒尺寸將以不 同的速度溶解，并將因此以不同的釋放速度將藥物從儲(chǔ)庫(kù)中釋放進(jìn) 血流。
前面總的描述和以下附圖的簡(jiǎn)要描述及詳細(xì)的描述均是示例性 的和說(shuō)明性的，并且將提供要求保護(hù)的本發(fā)明的進(jìn)一步解釋。從以 下本發(fā)明詳細(xì)描述可知，其他目的、優(yōu)點(diǎn)和新特征對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人 員而言將是顯而易見(jiàn)的。
附圖簡(jiǎn)述


圖1:顯示未碾磨的奧氮平的電子顯^L圖。
圖2:顯示碾磨的納米凝^立奧氮平制劑的電子顯^:圖。
圖3:顯示碾磨的納米孩么粒奧氮平制劑的電子顯^f鼓圖。
圖4:圖示在六只雄性犬M^內(nèi)給予納米孩i粒奧氮平制劑后，六小
時(shí)時(shí)間內(nèi)奧氮平的血漿濃度(ng/mL)。
圖5:圖示在六只雄性犬肌內(nèi)給予納米凝:粒奧氮平制劑后，六小 時(shí)時(shí)間內(nèi)奧氮平的血漿濃度(ng/mL)。
發(fā)明詳述
本發(fā)明提供了注射用納米孩i粒奧氮平制劑，該制劑可包含低注 射體積的高藥物濃度，具有可控制的作用持續(xù)時(shí)間，以通過(guò)控制粒 度并且因此在約 一 周或更長(zhǎng)時(shí)間的時(shí)間內(nèi)溶出給出有效的血液水平。
在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物提供了約 一周至約 兩周、約一周至約三周、約一周至約四周、約一周至約五周、約一 周至約六周、約一周至約七周、約一周至約八周、約一周至約九周、 約一周至約十周、約一周至約十一周、約一周至約十二周及其任何 組合，例如約兩周至約六周、約三周至約四周、約三周至約七周等 的藥物有效水平。
本發(fā)明組合物通過(guò)注射給藥，例如經(jīng)肌內(nèi)或皮下注射，形成藥 物儲(chǔ)庫(kù)。藥物儲(chǔ)庫(kù)產(chǎn)生達(dá)約一周或更長(zhǎng)時(shí)間的藥物有效水平。
如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,145,684所教授，不是每一種表面穩(wěn)定劑和活性 藥物的組合都將產(chǎn)生穩(wěn)定的納米微粒組合物。意外地發(fā)現(xiàn)可制備穩(wěn) 定的、注射用納米孩M立奧氮平制劑。
目前的奧氮平制劑遇到以下問(wèn)題(l)藥物溶解性差導(dǎo)致相對(duì)低 的生物利用度；(2)給藥必須每天重復(fù)幾次；及(3)與該藥物的目前劑 型相關(guān)的各種副作用。
本發(fā)明克服了先有技術(shù)奧氮平制劑所遇到的問(wèn)題。具體地說(shuō)， 本發(fā)明的納米微粒奧氮平制劑可提供以下優(yōu)勢(shì)(1)降低給藥頻率和/ 或延長(zhǎng)給藥后藥物的治療水平；(2)作用起效快；(3)需要更小劑量的 奧氮平獲得相同的藥理效果；(4)生物利用度增加；(5)改善了靜脈內(nèi)、 皮下或肌內(nèi)注射的性能特征，例如更高的劑量負(fù)載和更小的液體劑
量體積；(6)改善了藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)，例如改善了 C臓和AUC特征； (7)在進(jìn)食對(duì)禁食狀態(tài)下給藥時(shí)，納米微粒奧氮平組合物的基本上類(lèi) 似或生物等效的藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)；(8)生物粘附奧氮平制劑，它們可 覆蓋所期望施用的部位并保持一段時(shí)間，因此增加了藥物的效力以 及消除或降低了給藥頻率；(9)給藥后，存在于本發(fā)明組合物中的納 米微粒奧氮平顆粒的高度再分散性；(IO)可制備低粘度液體納米微粒 奧氮平劑型；(ll)納米微粒奧氮平組合物可與其他活性藥物聯(lián)合使 用；(12)納米微粒奧氮平組合物可無(wú)菌過(guò)濾；(13)納米微粒奧氮平組
合物適用于非腸道給藥；及(14)納米^U立奧氮平組合物不需要有機(jī)溶 劑或極端的pH。
本發(fā)明優(yōu)選的劑型為液體注射用制劑。然而，組合物也可在注 射給藥前，例如通過(guò)冷凍干燥配制成用于再組成的粉末或固體。劑 型例如可為控釋劑型、延遲釋放劑型、緩釋劑型、脈沖釋放劑型、 混合的即釋和控釋劑型或其組合。
本文中用幾個(gè)如下面及整個(gè)申請(qǐng)中所提出的定義描述了本發(fā)明。
如本文中使用，"約"可^皮本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，并將在使用 它的上下文中在某種程度上變化。如果在使用它的上下文中給出了 對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是不明確的術(shù)語(yǔ)的使用，"約"將表示達(dá)該 特定術(shù)語(yǔ)加或減10%。
"常規(guī)"或"非納米微粒活性藥物"是指被溶解的或有效平均 粒度大于約5微米的活性藥物。本文中定義的納米微?；钚运幬锏?有效平均粒度小于約5微米。
如本文中使用，"水溶性差藥物"是指溶解度小于約30 mg/ml、 優(yōu)選小于約20 mg/ml、優(yōu)選小于約10 mg/ml或優(yōu)選小于約1 mg/ml 的那些藥物。
關(guān)于穩(wěn)定藥物顆粒，如本文中使用，"穩(wěn)定"包括但不限于一 個(gè)或多個(gè)以下參數(shù)(l)由于顆粒間的吸引力，或者粒度隨時(shí)間延長(zhǎng)
的顯著增加，奧氮平顆粒不會(huì)可測(cè)地絮凝或聚結(jié)；(2)奧氮平顆粒的 物理結(jié)構(gòu)不隨時(shí)間，例如通過(guò)從無(wú)定形相到結(jié)晶相的轉(zhuǎn)化而改變；(3) 奧氮平顆?；瘜W(xué)穩(wěn)定；和/或(4)在制備本發(fā)明的納米顆粒時(shí)，奧氮平 在奧氮平的熔點(diǎn)或之上不經(jīng)歷加熱步驟。
如本文中使用，關(guān)于藥物劑量的"治療有效量"是指將藥物給 予相當(dāng)數(shù)量的有此治療需要的患者，提供特定藥理反應(yīng)的劑量。應(yīng) 強(qiáng)調(diào)的是在特定情況中給予特定患者的"治療有效量"在治療本文 中所描述的疾病時(shí)不總是有效的，即便該劑量被本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn) 為是"治療有效量"。還應(yīng)理解在特定的情況中，藥物劑量以注射 劑量測(cè)定。
pK曲線(xiàn)的提高
本發(fā)明也優(yōu)選提供給哺乳動(dòng)物患者給藥時(shí)具有理想的藥代動(dòng)力 學(xué)曲線(xiàn)的奧氮平組合物。奧氮平組合物的理想藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)優(yōu)選 包括但不限于(l)給藥后在哺乳動(dòng)物患者血漿中測(cè)定的奧氮平的 Cmax,該C,優(yōu)選大于以相同劑量給藥的非納米微粒奧氮平制劑(例 如Zyprexa"的Cmax;和/或(2)給藥后在哺乳動(dòng)物患者血漿中測(cè)定的奧 氮平的AUC，該AUC優(yōu)選大于以相同劑量給藥的非納米4鼓粒奧氮 平制劑(例如Zyprexa ^々AUC。如本文中使用，理想的藥代動(dòng)力學(xué)
曲線(xiàn)為奧氮平最初注射給藥后所測(cè)定的藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)。
常規(guī)的奧氮平(例如2丫 ^乂3@)在5-8小時(shí)內(nèi)達(dá)到血漿水平峰值，
半衰期約為35小時(shí)，取決于代謝。
本發(fā)明優(yōu)選的注射用奧氮平組合物在與以相同劑量給藥的非納
米孩M立奧氮平制劑(例如2>^)^13 )的比較藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，所顯示
的C皿x比非納米^t粒奧氮平制劑所顯示的C鵬x大至少約50%、至少 約100%、至少約200%、至少約300%、至少約400%、至少約500%、 至少約600%、至少約700%、至少約800%、至少約900%、至少約 1000%、至少約1100%、至少約1200%、至少約1300%、至少約1400%、 至少約1500%、至少約1600%、至少約1700%、至少約1800%或至
少約1900%。
本發(fā)明優(yōu)選的注射用奧氮平組合物在與以相同劑量給藥的非納 米孩么粒奧氮平制劑(例如2}^^義3@)的比較藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，所顯示 的AUC比非納米孩t粒奧氮平制劑所顯示的AUC大至少約25%、至 少約50%、至少約75%、至少約100%、至少約125%、至少約150%、 至少約175%、至少約200%、至少約225%、至少約250%、至少約 275%、至少約300%、至少約350%、至少約400%、至少約450%、 至少約500%、至少約550%、至少約600%、至少約750%、至少約 700%、至少約750%、至少約800%、至少約850%、至少約900%、 至少約950%、至少約1000%、至少約1050%、至少約1100%、至少 約1150%或至少約1200% 。
聯(lián)合藥物藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)組合物
在本發(fā)明的還另一個(gè)實(shí)施方案中，提供所期望的藥代動(dòng)力學(xué)曲 線(xiàn)的第一種納米微粒奧氮平組合物與至少一種產(chǎn)生所期望的不同藥 代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)的其他奧氮平組合物同時(shí)給藥、序貫給藥或聯(lián)合給藥。 超過(guò)兩種奧氮平組合物可以同時(shí)給藥、序貫給藥或聯(lián)合給藥。雖然 第一種奧氫平組合物具有納米孩"立粒度，但是另外一種或多種奧氮 平組合物可以是納米微粒、溶解的或具有孩t粒粒度。
第二、第三、第四種等奧氮平組合物可與笫一種不同，并且互 不相同，例如(l)在奧氮平的有效平均粒度上；或(2)在奧氮平的劑 量上。該聯(lián)合藥物組合物可減少所要求的給藥頻率。
如果第二種奧氮平組合物具有納米微粒粒度，那么優(yōu)選笫二種 組合物的奧氮平顆粒具有至少一種與藥物顆粒表面結(jié)合的表面穩(wěn)定 劑。 一種或多種表面穩(wěn)定劑可與第一種奧氮平組合物中的表面穩(wěn)定 劑相同或不同。
優(yōu)選當(dāng)期望"速效"制劑和"長(zhǎng)效"制劑同時(shí)給藥時(shí)，將此兩 種制劑組合在單 一組合物，例如雙釋放組合物中。 A.奧氮平組合物
本發(fā)明提供包含納米微粒奧氮平顆粒和至少一種表面穩(wěn)定劑的 組合物。表面穩(wěn)定劑優(yōu)選吸附在或結(jié)合在奧氮平顆粒表面上。本文 中使用的表面穩(wěn)定劑不與奧氮平顆粒或其自身化學(xué)反應(yīng)。優(yōu)選表面 穩(wěn)定劑的單一分子基本上無(wú)分子間的交聯(lián)。組合物可包含兩種或多 種表面穩(wěn)定劑。
本發(fā)明也包括含有一種或多種無(wú)毒生理上可接受的載體、助劑 或溶媒(統(tǒng)稱(chēng)為載體)的納米微粒奧氮平組合物。組合物可配制成非腸 道注射劑(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射劑)。
奧氮平可以是結(jié)晶相、無(wú)定形相、半結(jié)晶相、半無(wú)定形相或其 混合物。
示例性但不是限定性的組合物包含(基于％ w/w): 奧氮平 5-50% 表面穩(wěn)定劑 0.1-50% 防腐劑(任選) 0.05-0.25% pH調(diào)節(jié)劑 pH約6至約7 注射用水 適量
1.表面穩(wěn)定劑
奧氮平的表面穩(wěn)定劑選擇很重要，需要進(jìn)行試驗(yàn)以獲得理想的 制劑。多于一種表面穩(wěn)定劑的組合可用于本發(fā)明。可在本發(fā)明中采 用的有用的表面穩(wěn)定劑包括但不限于已知的有機(jī)和無(wú)機(jī)藥物賦形 劑。此類(lèi)賦形劑包括各種聚合物、低分子量低聚物、天然產(chǎn)物和表 面活性劑。表面穩(wěn)定劑包括非離子、離子、陰離子、陽(yáng)離子和兩性 離子表面活性劑。
優(yōu)選的表面穩(wěn)定劑包括但不限于聚山梨酯例如吐溫80、苯扎氯 銨及其組合。
有用的表面穩(wěn)定劑的代表性實(shí)例包括但不限于低粘度羥丙基纖 維素(HPC或HPC-SL);幾丙基曱基纖維素(HPMC);鞋曱基纖維素 (HMC);乙基纖維素；聚維酮；Pluronics;脫氧膽酸鈉；PEG-磷脂； 泰洛沙泊及其他批準(zhǔn)的三硝基曱苯、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫 酸鈉、磺基琥珀酸二辛酯、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、 阿拉伯膠、膽固醇、黃芪膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、甘油 單硬脂酸酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蠟、脫水山梨醇 酯、聚氧化乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚如聚西托醇1000)、聚氧化乙 烯蓖麻油衍生物、聚氧化乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(例如可從商業(yè)上 獲得的Tweens ,例如Tween 20 和Tween 80 (ICI Speciality Chemicals》；聚乙二醇(例如Carbowaxs 3550 和934 (Union Carbide))、聚氧化乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化硅、磷酸鹽(酯)、羧曱 基纖維素鉤、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙 基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯、非結(jié)晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、 聚乙烯醇(PVA)、 4-(l,l，3,3-四曱基丁基)-苯酚與環(huán)氧乙烷和曱醛的聚 合物(也稱(chēng)為泰洛沙泊、四丁酚醛(superione)和三硝基曱苯(triton))、 泊咯沙姆(例如Pluronics 68 和F108 ,它們是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷 的嵌段共聚物)；poloxamines (例如Tetronic 908 ,也稱(chēng)為Poloxamine 908 ,它是衍生自環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷與乙二胺的順序加成的四官能 團(tuán)嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508 (T國(guó)1508)(BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200 , 它是烷基芳基聚醚磺酸酯(Rohm and Haas); Crodestas F-110 ,它是蔗 糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(Croda Inc.);對(duì)-異壬基苯氧 基聚(縮水甘油)，也稱(chēng)為Olin-IOG 或表面活性劑10-G (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40 (Croda, Inc.);及SA90HCO， 它是C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.);癸?；?N-曱基葡糖酰胺；正癸基P-D-吡喃葡糖苷；正癸基P-D-吡喃麥芽糖苷；正十二烷基P-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基P-D-麥 芽糖普；庚?；?N-曱基葡糖酰胺；正庚基-P-D-吡喃葡糖苷；正庚 基P-D-硫葡萄糖苷；正己基(3-D-吡喃葡糖苷；壬?；?N-曱基葡糖
酰胺；正壬基P-D-吡喃葡糖苷；辛?；?N-甲基葡糖酰胺；正辛基-P-D-吡喃葡糖苷；辛基P-D-吡喃硫葡萄糖苷；PEG-衍生化的磷脂、 PEG-衍生化的膽固醇、PEG-衍生化的膽固醇衍生物、PEG-衍生化的 維生素A、 PEG-衍生化的維生素E、溶菌酶、乙烯基吡咯烷酮和乙 酸乙烯酯的無(wú)規(guī)共聚物等。 聚維酮聚合物
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，聚維酮聚合物用作表面穩(wěn)定劑。 用于注射用組合物的聚維酮聚合物的分子量?jī)?yōu)選小于約40,000道爾 頓。聚維酮聚合物也稱(chēng)為聚維酮、povidonum、 PVP和聚乙烯吡咯烷 酮，以商品名Kollidon (BASF Corp.)和Plasdone (ISP Technologies, Inc.)銷(xiāo)售。它們是多分散大分子分子，化學(xué)名為l-乙烯基-2-吡咯烷 酮聚合物和l-乙烯基-2-p比咯烷酮聚合物。聚維酮聚合物在商業(yè)上以 一系列平均分子量范圍在約10,000至約700,000道爾頓的產(chǎn)品制備。 為了可用作待給予哺乳動(dòng)物的藥物化合物的表面改性劑，聚維酮聚 合物的分子量必須小于約40,000道爾頓，因?yàn)榇笥?0,000道爾頓的
分子量將難于從體內(nèi)清除。
聚維酮聚合物通過(guò)例如Reppe法制備，該方法包括(l)經(jīng)Reppe 丁二烯合成，從乙炔和曱醛獲得1,4-丁二醇；(2)于20(TC，用銅將1,4-丁二醇脫氫，形成Y-丁內(nèi)酯；及(3)將Y-丁內(nèi)酯與M應(yīng)，生成吡咯 烷酮。用乙炔進(jìn)行后處理，得到乙烯吡咯烷酮單體。聚合反應(yīng)通過(guò) 在H20和NH3的存在下加熱進(jìn)行。參見(jiàn)默克索引，笫10版，"81 頁(yè)(Merck & Co., Rahway, NJ, 1983)。
具有不同的分子量。分子的分子量關(guān)于均值或平均值變化，用于各 特定的商業(yè)上可得的等級(jí)。因?yàn)橹苯訙y(cè)定聚合物的分子量是困難的， 所以將各種分子量等級(jí)分類(lèi)的最廣泛使用的方法是基于粘度測(cè)定的 K-值。各種等級(jí)的聚維酮聚合物的K-值表示平均分子量的函數(shù)，得 自粘度測(cè)定并根據(jù)Fikentscher/^式計(jì)算。
重均分子量一Mw,由測(cè)定單個(gè)分子重量的方法測(cè)定，例如由光 散射法測(cè)定。表1提供了幾種商業(yè)上可獲得的聚維酮聚合物的分子 量數(shù)據(jù)，所有這些聚合物均是可溶的。
表l
聚維酮K誦值Mv (道爾頓)**Mw (道爾頓)**Mn (道爾頓)**
Plasdone C-15 17± 17,00010，5003,000
Plasdone C-30 30.5 ± 1.538,00062,500*16,500
Kollidon 12 PF 11-143，9002,000-3,0001,300
Kollidon 17 PF 16-189,3007，000-11,0002,500
Kollidon 25 24-3225,70028,000-34,0006，000
*因?yàn)榉肿恿看笥?0,000道爾頓，該聚維酮聚合物不能用作非腸道給藥(即 注射)的藥物化合物的表面穩(wěn)定劑。
**Mv為粘均分子量，Mn為數(shù)均分子量，Mw為重均分子量。Mw和Mn 由光散射和超離心法測(cè)定，Mv通過(guò)粘度測(cè)定法測(cè)定。
基于表1提供的數(shù)據(jù)，用于注射用組合物的示例性?xún)?yōu)選商業(yè)上
可獲得的聚維酮聚合物包括但不限于Plasdone C-15 、 Kollidon 12 PF 、 Kollidon 17 PF頃及Kollidon 25 。 陽(yáng)離子表面穩(wěn)定劑
根據(jù)所期望的給藥方法，納米微粒奧氮平的生物粘附制劑可通 過(guò)選擇一種或多種賦予所得組合物生物粘附性質(zhì)的陽(yáng)離子表面穩(wěn)定 劑制備。有用的陽(yáng)離子表面穩(wěn)定劑描述如下。
有用的陽(yáng)離子表面穩(wěn)定劑的實(shí)例包括但不限于聚合物、生物聚 合物、多糖、纖維素類(lèi)、藻酸鹽、磷脂及非聚合化合物例如兩性離 子穩(wěn)定劑、聚-n-曱基吡啶鐨、氯化蒽基吡啶輸、陽(yáng)離子磷脂、殼聚 糖、多熔素、聚乙烯基咪唑、聚凝胺、溴化聚異丁稀酸曱酯三曱基 銨溴化物(PMMTMABr)、溴化己基二苯乙酮基三曱基銨(HDMAB)、 聚乙烯吡咯烷酮異丁稀酸-2-二曱基氨基乙基酯硫酸二曱酯、1,2-二棕 櫚?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[氨基(聚乙二醇)2000](鈉鹽)(也稱(chēng)
為DPPE畫(huà)PEG(2000)畫(huà)胺Na) (Avanti Polar Lipids, Alabaster, Al)、聚(2畫(huà) 異丁烯酰氧基乙基三甲基溴化銨)(Polysciences, Inc., Warrington, PA) (也稱(chēng)為SlOOl)、 poloxamines例如Tetronic 908 ,也稱(chēng)為Poloxamine 908氣它是衍生自環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷與乙二胺的順序加成的四官能 團(tuán)嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N丄)、溶菌 酶、長(zhǎng)鏈聚合物例如藻酸、角叉菜膠(FMC Corp.)及POLYOX (Dow， Midland, MI)。
其他有用的陽(yáng)離子穩(wěn)定劑包括但不限于陽(yáng)離子脂質(zhì)、锍、轔及 季銨化合物，例如氯化硬脂基三曱基銨、溴化千基-二(2-氯乙基)乙基 銨、氯化或溴化椰子三曱基銨、氯化或溴化椰子曱基二羥乙基銨、 氯化癸基三乙基銨、氯化或溴化癸基二甲基羥乙基銨、氯化或溴化 Cms二甲基羥乙基銨、氯化或溴化椰子二甲基羥乙基銨、十四烷基 三曱基硫酸曱酯銨、氯化或溴化十二烷基二曱基千基銨、氯化或溴 化十二烷基二曱基(乙烯氧基)4銨、氯化N-烷基(C,2.,8)二曱基芐基銨、 氯化N-烷基(C,4^)二曱基千基銨、氯化N-十四烷基二曱基芐基銨一 水合物、氯化二曱基二癸基銨、氯化N-烷基和(C^4)二曱基1-萘基 曱基銨、卣化三曱基銨、烷基-三甲基銨鹽和二烷基-二曱基銨鹽、氯 化十二烷基三曱基銨、乙氧基化烷酰氨基烷基二烷基銨鹽和/或乙氧 基化三烷基銨鹽、氯化二烷基苯二烷基銨、氯化N-二癸基二曱基銨、 氯化N葉四烷基二曱基千基銨一水合物、氯化N-烷基(Cm4)二曱基 1 -萘基曱基銨和氯化十二烷基二曱基芐基銨、氯化二烷基苯烷基銨、 氯化十二烷基三曱基銨、氯化烷基節(jié)基曱基銨、溴化烷基爺基二曱 基銨，C12、 C15、 (317三曱基溴化銨、氯化十二烷基芐基三乙基銨、 氯化聚-二烯丙基二曱基銨(DADMAC)、氯化二甲基銨、卣化烷基二 曱基銨、氯化三十六烷基曱基銨、溴化癸基三曱基銨、溴化十二烷 基三乙基銨、溴化十四烷基三曱基銨、氯化曱基三辛基銨(ALIQUAT 336 )、 POLYQUAT 10 、溴化四丁基銨、溴化卡基三曱基銨、膽 堿酉旨(例如脂肪酸的膽堿酯)、苯扎氯銨、氯化硬脂烴銨化合物(例如
氯化硬脂基三甲基銨(stearyltrimonium)和氯化二-硬脂基二曱基銨 (stearyldimonium))、溴化或氯化十六烷基吡啶錄、、季銨化聚氧乙基烷 基胺的卣化物鹽、MIRAP0Ltm和ALKAQUAT (Alkaril Chemical Company)、烷基吡啶輸鹽；胺類(lèi)，例如烷基胺、二烷基胺、烷醇胺、 聚乙烯聚胺、N,N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯及乙烯基吡啶、胺鹽， 例如十二烷基胺乙酸鹽、硬脂胺乙酸鹽、烷基吡啶鏘鹽及烷基咪唑
鏡鹽和胺的氧化物；酰亞胺唑輸鹽；質(zhì)子化的季丙烯酰胺；甲基化 的季聚合物，例如聚[氯化二烯丙基二曱基銨]和聚[氯化N-曱基乙烯
基吡啶鎖];及陽(yáng)離子瓜爾膠。
此類(lèi)示例性的陽(yáng)離子表面穩(wěn)定劑和其他有用的陽(yáng)離子表面穩(wěn)定 劑在J. Cross和E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (編輯)，Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991);及丄Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)中有所 描述。
非聚合物陽(yáng)離子表面穩(wěn)定劑為任何非聚合化合物，例如苯扎氯 銨、碳輸化合物、轔化合物、氧錨化合物、囟鐨化合物、陽(yáng)離子有 機(jī)金屬化合物、季磷化合物、吡啶鐨化合物、苯胺鐨化合物、銨化 合物、雍基銨化合物，式NR1112113114的伯銨化合物、仲銨化合物、 叔銨化合物和季銨化合物。對(duì)于式NR^RSR^的化合物
(i) R'-R4無(wú)一為CH3;
(ii) R'-R4之一為CH3;
(iii) R!-R4中的三個(gè)為CH3;
(iv) 所有RJ-R"均為CH3;
(v) RLR4中的兩個(gè)為CH3， R'-R4之一為C6H5CH2, R'-R4之一為七
個(gè)碳原子或更少的烷基鏈；
(vi) RLR4中的兩個(gè)為CH3, R^R4之一為C6H5CH2, R'-R4之一為
十九個(gè)碳原子或更多的烷基鏈；
(vii) R'-R4中的兩個(gè)為CH3,并且R'-R4之一為C6H5(CH2)n基團(tuán), 其中n>l;
(viii) R'-R4中的兩個(gè)為CH3, W-R4之一為C6H5CH2,且R'-R4之 一包含至少一個(gè)雜原子；
(ix) R^-R4中的兩個(gè)為CH3, R'-R4之一為C6H5CH2,且R'-R4之一 包含至少一個(gè)囟素；
(x) R'-R4中的兩個(gè)為CH3, R'-R4之一為C6H5CH2,且R'-R4之一 包含至少一個(gè)環(huán)狀片段；
(xi) RLR4中的兩個(gè)為CH3，且RJ-R4之一為苯基環(huán)；或
(xii) R'-R"中的兩個(gè)為CH3,且RM^中的兩個(gè)為純脂族片段。 此類(lèi)化合物包括但不限于氯化二十二烴銨(behenalkonium)、千
索氯銨、氯化十六烷基吡啶鏡、二十二烷基三曱基氯化銨 (behentrimonium chloride)、氯4匕十二烷基烴銨、IU匕十六烷基烴銨、 西曲溴銨、西曲氯銨、氫氟酸十六烷基胺(cethylamine)、氯化氯代烯 丙基六亞曱基四胺(Quatemium-15)、氯化二硬脂基二曱基銨 (Quaternium-5)、氯化十二烷基二曱基乙基千基銨(Quaternium-14)、 Quaternium-22 、 Quaternium國(guó)26 、 Quaternium-18 7jc關(guān)軍石、二曱基氨基 乙基氯化物鹽酸鹽、半胱氨酸鹽酸鹽、磷酸二乙醇銨POE (IO)油基 醚、磷酸二乙醇銨POE、(3)油基醚、氯化牛脂烴銨、二曱基二-十八垸 基銨膨潤(rùn)土、氯化硬脂烴銨、度米芬、地那銨苯曱酸鹽、氯化十四 烷烴銨、氯化月桂基三曱基銨、乙二胺二鹽酸鹽、胍鹽酸鹽、吡哆 辛HC1、碘非他胺鹽酸鹽、鹽酸葡甲胺、曱千索氯銨、溴化十四烷基 三曱基銨(myrtrimonium)、氯化油基三甲基銨、polyquatemium畫(huà)l 、鹽 酸普魯卡因、可可甜菜堿、硬脂烴銨膨潤(rùn)土、硬脂烴銨hectonite、硬 脂基三羥乙基丙二胺二氫氟酸鹽、氯化牛脂三曱基銨及溴化十六烷 基三甲基銨。
這些表面穩(wěn)定劑中的大多數(shù)是已知的藥物賦形劑，并且在美國(guó) 藥學(xué)會(huì)和英國(guó)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合出版的Handbook of Pharmaceutical
Excipients (藥物賦形劑手冊(cè))(The Pharmaceutical Press, 2000)中有詳細(xì) 描述，該手冊(cè)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
表面穩(wěn)定劑可從商業(yè)上獲得和/或可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備。
雖然申請(qǐng)人不希望受理論機(jī)理的束縛，認(rèn)為穩(wěn)定劑通過(guò)在顆粒 間起機(jī)械或空間屏障作用，阻礙奧氮平顆粒的絮凝和/或聚結(jié)，使聚 結(jié)和絮凝所必需的接近、顆粒間靠近最小化。
2. 賦形劑
示例性防腐劑包括尼泊金甲酯(基于％ w/w約為0.18Q/Q)、尼泊金 丙酯(基于％ w/w約為0.02%)、苯酚(基于％ w/w約為0.5%)及千醇(最 高達(dá)2% v/v)。示例性的pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉，示例性的液體載體 為無(wú)菌注射用水。其他有用的防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑和液體載體在本領(lǐng)
域中是熟知的。
3. 納米微粒奧氮平的粒度
如本文中使用，粒度是基于通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)粒 度測(cè)量技術(shù)測(cè)定的重均粒度確定的。此類(lèi)技術(shù)包括例如沉降場(chǎng)流分 級(jí)法、質(zhì)子關(guān)聯(lián)能譜法、光散射法和盤(pán)式離心法。
本發(fā)明的組合物包含有效平均粒度小于約5微米的奧氮平納米
^L粒。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，當(dāng)用上述技術(shù)測(cè)量時(shí)，奧氮平
顆粒的尺寸小于約4900 nm、小于約4800 nm、小于約4700 nm、小
于約4600 nm、小于約4500 nm、小于約4400 nm、 J、于約4200 nm、小于約4100腿、小于約4微米、
J、于約3800 nm、 J、于約3400 nm、 J、于約3微米、'J 卜于約2600 nm、 J、于約2200 nm、 卜于約1800 nm、
小于約3700nm、小于約3600nm、 小于約3300 nm、小于約3200 nm、 、于約2900 nm、小于約2800 nm、 小于約2500 nm、小于約2400 nm、 小于約2100nm、小于約2000nm、 小于約1700 nm、小于約1600亂
小于約4300 nm、 小于約3900 nm、 小于約3500 nm、 小于約3100 nm、 小于約2700 nm、 小于約2300 nm、 小于約1900 nm、 小于約1500 nm、
小于約1400 nm、小于約1300 nm、小于約1200證、小于約1100 nm、 小于約1000 nm、小于約900 nm、小于約800 nm、小于約700 nm、 小于約600 nm、小于約500 nm、小于約400 nm、小于約300 nm、 小于約250 nm、小于約200 nm、小于約150 nm、小于約140 nm、 小于約130 nm、小于約120 nm、小于約110 nm、小于約100 nm、 小于約90nm、小于約80nm、小于約70nm、小于約60nm或小于 約50線(xiàn)
"有效平均粒度小于約5微米"指當(dāng)用上述技術(shù)測(cè)量時(shí)，至少50% 的納米微粒奧氮平顆粒的重均粒度小于約5微米，在本發(fā)明的其他 實(shí)施方案中，至少約70%、至少約90%、至少約95%或至少約99% 的納米微粒奧氮平顆粒的粒度小于該有效重量平均值，即小于約5 微米，小于約4900nm、小于約4800nm、小于約4700 nm等(如上段
中所列)。
如果納米^:粒奧氮平組合物與賴(lài):粒奧氮平或非奧氮平活性藥物 組合物組合，那么該組合物或者被增溶或者有效平均粒度大于約5 微米。"有效平均粒度大于約5微米"指當(dāng)用上述技術(shù)測(cè)量時(shí)，至 少50%的微粒奧氮平或非奧氮平活性藥物顆粒的重量粒度大于約5 微米。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，至少約70%、至少約90%、至 少約95%或至少約99%重量的艱￡粒奧氮平或非奧氮平活性藥物顆粒 的粒度大于約5微米。
在本發(fā)明中，納米孩t粒奧氮平組合物的D50值為50%重量以下 的奧氮平顆粒落下時(shí)的粒度。類(lèi)似地，D90和D99分別為90%和99% 重量以下的奧氮平顆粒落下時(shí)的粒度。
4.納米微粒奧氮平和表面穩(wěn)、定劑的濃度
奧氮平和一種或多種表面穩(wěn)定劑的相對(duì)量可以寬范圍地變化。 各組分的最佳量可取決于例如穩(wěn)、定劑的親水親油平衡值(HLB)、熔點(diǎn)
及水溶液的表面張力等。
基于奧氮平和不包括其他賦形劑的至少一種表面穩(wěn)定劑的總合
并干重計(jì)，奧氮平的濃度可從約99.5%至約0.001%、從約95%至約 0.1%、從約90%至約0.5%或從約5.0%至約50%重量變化。
基于奧氮平和不包括其他J3武形劑的至少 一種表面穩(wěn)定劑的總合 并干重計(jì)，至少一種表面穩(wěn)定劑的濃度可從約0.5%至約99.999%、 從約5.0%至約99.9%、從約10%至約99.5%或從約0.1%至約50%童 量變化。
5.另外的活性藥物
本發(fā)明包括與一種或多種非奧氮平活性藥物配制或同時(shí)給藥的 本發(fā)明納米ft粒奧氮平組合物。本發(fā)明也包括使用此類(lèi)聯(lián)合藥物組 合物的方法。非奧氮平活性藥物可以結(jié)晶相、無(wú)定形相、半結(jié)晶相、 半無(wú)定形相或其混合物存在。
待與本發(fā)明的納米微粒奧氮平組合物聯(lián)合給藥的化合物可與納 米微粒奧氮平組合物分別配制或與納米微粒奧氮平組合物一起配 制。當(dāng)納米微粒奧氮平組合物與第二種活性藥物一起配制時(shí)，該第 二種活性藥物可以任何合適的方式，例如即釋、快速起效、持續(xù)釋 放或雙釋力文形式配制。
此類(lèi)非奧氮平活性藥物可以是例如治療藥物。治療藥物可以是 包括生物藥物的藥物?；钚运幬锟蓮母鞣N已知藥物種類(lèi)中選擇，包 括例如氨基酸、蛋白質(zhì)、肽、核苷酸、減肥藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮 劑、胡蘿卜素類(lèi)、皮質(zhì)類(lèi)固醇、彈性蛋白酶抑制劑、抗真菌劑、腫 瘤治療劑、止吐藥、鎮(zhèn)痛藥、心血管藥、抗炎藥例如NSAID和COX-2 抑制劑、驅(qū)蟲(chóng)藥、抗心率失常藥、抗生素(包括青霉素)、抗凝劑、抗 抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈 堿劑、抗菌劑、抗胂瘤藥、免疫抑制劑、抗曱狀腺藥、抗病毒藥、 抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑(催眠藥和神經(jīng)安定藥)、收斂劑、oc-腎上腺素能 受體阻斷劑、P-腎上腺受體阻斷劑、血液制品和替代品、心臟正性 肌力藥、造影劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、咳嗽抑制劑(祛痰劑和粘液溶解劑)、 診斷劑、診斷成像劑、利尿劑、多巴胺能藥物(抗帕金森氏病藥)、止
血?jiǎng)?、免疫藥物、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、肌肉松弛劑、擬副交感神經(jīng)藥、曱 狀旁腺降鈣素和二膦酸鹽、前列腺素、放射藥物、性激素(包括類(lèi)固
醇)、抗過(guò)萄文藥、刺激劑和減食^t劑(anoretics)、擬交感神經(jīng)藥、曱狀 腺藥、血管擴(kuò)張藥和黃噪呤。
在本發(fā)明的組合物中特別有用的第二種活性藥物的實(shí)例包括但 不限于抗抑郁藥。有用的抗抑郁藥類(lèi)別的實(shí)例包括但不限于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、三環(huán)抗抑郁藥及單胺氧化酶抑制劑 (MAOI)。抗抑郁藥的實(shí)例包括但不限于西酞普蘭(Celexa⑧)、依他普 侖HB (Lexapro )、鹽酸氟西汀(Prozac⑧)、帕羅西汀(Paxif)、氟伏沙 明(Lm^^)、舍曲林(Zolof^)、文拉法辛(Effexo產(chǎn))、阿米替林(Elavi產(chǎn))、 地昔帕明、去曱替林、度洛西汀(^711^^3*)、米氮平(Remeron8)、苯 乙肼(Nardi18)、反苯環(huán)丙胺(Parnate )、萘法唑酮(Serzone⑧)、曲唑酮 和安非他酮(Wellbutrin⑧)。特別有用的抗抑郁藥是氟西汀(Prozac8)。
B.制備注射用奧氮平制劑的方法
在本發(fā)明的另 一方面中，提供了制備本發(fā)明的注射用納米微粒 奧氮平制劑的方法。該方法包括以下方法之一摩擦、沉淀、蒸發(fā) 或這些方法的組合。制備納米孩a立組合物的示例性方法在美國(guó)專(zhuān)利 號(hào)5,145,684中有所描述。制備納米樣l粒組合物的方法也在以下專(zhuān)利 中有所描述美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,518,187 "研磨藥用物質(zhì)的方法"；美國(guó) 專(zhuān)利號(hào)5,718,388 "研磨藥用物質(zhì)的連續(xù)方法"；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,862,999 "研磨藥用物質(zhì)的方法"；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，665，331 "納米微粒藥物與 結(jié)晶生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑的共微量沉淀"；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,662,883 "納米微粒 藥物與結(jié)晶生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑的共微量沉淀"；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,560,932 "納 米微粒藥物的微量沉淀"；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,543,133 "制備含納米顆粒 的X-射線(xiàn)對(duì)比組合物的方法";美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,534,270 "制備穩(wěn)定藥 物納米顆粒的方法"；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,510,118 "制備含納米顆粒的治 療組合物的方法"；及美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,470,583 "制備含帶電荷磷脂以 減少聚結(jié)的納米顆粒組合物的方法"，所有這些專(zhuān)利均通過(guò)引用具
體地結(jié)合到本文中。
碾磨、均化、沉淀等后，所得納米微粒奧氮平組合物可用于注 射給藥的液體劑量制劑中。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，奧氮平顆粒被降低到小于約600 nm 的有效平均粒度。優(yōu)選納米微粒奧氮平的有效平均粒度小于約450 nm，更優(yōu)選小于約300 nm，甚至更優(yōu)選小于約250 nm，并且最優(yōu)選 小于約100 nm。在尺寸減小期間，液體分散介質(zhì)的pH優(yōu)選維持在 約3.0至約8.0,或約5.0至約7.5,更優(yōu)選在約7.4的pH。優(yōu)選，用 于尺寸縮小方法中的分散介質(zhì)是水性的。然而，奧氮平在其中溶解 性和可分散性差的任何介質(zhì)均可用作分散介質(zhì)。分散介質(zhì)的非水性 實(shí)例包括但不限于水性鹽溶液、紅花油和溶劑例如乙醇、叔丁醇、 己烷和二醇。
為奧氮平粒度的減小提供機(jī)械力的有效方法包括球磨、介質(zhì)磨 和均化，例如用Microfluidizer (Microfluidics Corp.)。 3求磨是《吏用碾
磨介質(zhì)、藥物、穩(wěn)定劑和液體的低能量碾磨方法。將原料置于以最 佳速度旋轉(zhuǎn)的碾磨容器中，使介質(zhì)像瀑布樣落下并通過(guò)碰撞減小藥 物粒度。所使用的介質(zhì)必須具有高密度，因?yàn)橛赡Σ两橘|(zhì)的重力和 質(zhì)量提供顆粒減小所需的能量。
介質(zhì)磨是高能量碾磨方法。將藥物、穩(wěn)定劑和液體置于貯器中， 并在含介質(zhì)和旋轉(zhuǎn)軸/葉輪的室中再循環(huán)。旋轉(zhuǎn)軸攪動(dòng)使藥物受到碰 撞和偏轉(zhuǎn)力的介質(zhì)，因此減小了藥物粒度。
均化是不使用碾磨介質(zhì)的技術(shù)。藥物、穩(wěn)定劑和液體(或者藥物 和液體，并且在粒度減小后加入穩(wěn)定劑)構(gòu)成推進(jìn)到加工區(qū)中的加工 流，在Microfluidize盧中該加工區(qū)稱(chēng)為相互作用室。將4爭(zhēng)處理的產(chǎn)品 導(dǎo)入到泵中，然后用力推出。Microfluidize產(chǎn)的起動(dòng)注水閥將空氣從 泵中清除。 一旦泵中充滿(mǎn)產(chǎn)品，關(guān)閉起動(dòng)注水閥并用力將產(chǎn)品通過(guò) 相互作用室。相互作用室的幾何學(xué)產(chǎn)生引起粒度減小的偏轉(zhuǎn)、碰撞 和成穴的強(qiáng)有力的力。具體地說(shuō)，在相互作用室內(nèi)，將加壓的產(chǎn)品
分成兩股流并加速到最高速度。然后將所形成的噴射流導(dǎo)向相互面 對(duì)并在相互作用區(qū)中碰撞。所得產(chǎn)物具有非常細(xì)并且均勻的顆粒或
小滴尺寸。Microfluidize^也提供熱交換器以冷卻產(chǎn)物。美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 5,510,118提及用Microfluidize產(chǎn)產(chǎn)生納米孩M立顆粒的方法，該專(zhuān)利通 過(guò)引用具體結(jié)合到本文中。
奧氮平可以加入到它在其中基本上不溶的液體介質(zhì)中以形成預(yù) 混合物。液體介質(zhì)中奧氮平的濃度可從約5%至約60%,優(yōu)選從約15% 至約50。/。(w/v)，更優(yōu)選約20%至約40%變化。表面穩(wěn)定劑可存在于 預(yù)混合物中，它可在粒度減小期間，或者可在粒度減小后加入到藥 物分散體中。表面穩(wěn)定劑的濃度可從約0.1%至約50。/。，優(yōu)選從約0.5% 至約20%,更優(yōu)選從約1%至約10%重量變化。
通過(guò)使其經(jīng)歷機(jī)械手段，可直接使用預(yù)混合物，以將在分散體 中的平均奧氮平粒度減小到所期望的尺寸，優(yōu)選小于約5 ;f^米。優(yōu) 選當(dāng)球磨用于摩擦?xí)r直接使用預(yù)混合物。或者，奧氮平和表面穩(wěn)定 劑可用合適的攪拌，例如Cowles型攪拌器分散到液體介質(zhì)中，直到 觀察到均勻的分散體中無(wú)肉眼可見(jiàn)的大聚結(jié)體。優(yōu)選當(dāng)再循環(huán)介質(zhì) 磨用于摩擦?xí)r，預(yù)混合物經(jīng)歷此預(yù)碾磨分散步驟。
用于減小奧氮平粒度的機(jī)械方法通?？刹扇》稚⒛サ男问健：?適的分散磨包括球磨、立式球磨、振動(dòng)磨和介質(zhì)磨例如砂-磨和珠磨。 由于提供所期望的粒度減小需要相對(duì)更短的碾磨時(shí)間，介質(zhì)磨是優(yōu) 選的。對(duì)介質(zhì)碾磨而言，預(yù)混合物的表觀粘度優(yōu)選為約100至約1000 厘泊，而對(duì)球碾磨而言，預(yù)混合物的表觀粘度優(yōu)選為約1至約100 厘泊。這些范圍趨向于提供，但是決不限制有效率的粒度減小和介 質(zhì)磨耗之間的最佳平衡。
摩擦?xí)r間可寬范圍地變化，并主要取決于所選擇的特定的機(jī)械 手段和加工條件。對(duì)球磨而言，可能需要長(zhǎng)達(dá)五天或更長(zhǎng)時(shí)間的加 工時(shí)間?；蛘撸褂酶呒羟薪橘|(zhì)磨少于1天(一分鐘至幾小時(shí)的停留 時(shí)間)的加工時(shí)間是可能的。
奧氮平顆粒必須在不明顯降解奧氮平的溫度下減小尺寸。通常
優(yōu)選小于約30。C-小于約4(TC的加工溫度。如果需要，加工設(shè)備可用 常規(guī)冷卻設(shè)備冷卻。例如考慮通過(guò)用具有冷卻液體的夾套或?qū)⒛肽?室浸在冷卻液體中，進(jìn)行溫度的控制。 一般而言，本發(fā)明的方法適 宜在室溫的條件下，并在安全和有效地進(jìn)行碾磨處理的加工壓力下 進(jìn)行。環(huán)境加工壓力是球磨、立式球磨和振動(dòng)磨的特點(diǎn)。 研磨介質(zhì)
研磨介質(zhì)可包含優(yōu)選基本上是球形，例如珠狀的顆粒，這些顆 ?；旧嫌删酆蠘?shù)脂或玻璃或硅酸鋯或其他合適的組合物組成?；?者，研磨介質(zhì)可包含具有聚合樹(shù)脂粘在其上的涂層的芯。
一般而言，合適的聚合樹(shù)脂是化學(xué)和物理惰性的，基本上無(wú)金 屬、溶劑和單體，并且具有足夠的硬度和脆性使它們能夠避免在研 磨期間削碎或碾碎。合適的聚合樹(shù)脂包括交聯(lián)聚苯乙烯，例如與二 乙烯基苯交聯(lián)的聚苯乙烯；苯乙烯共聚物；聚碳酸酯；聚縮醛，例 如Delrin (E.I. du Pont de Nemours and Co.);氯乙烯聚合物和共聚 物；聚氨酯；聚酰胺；聚(四氟乙烯)，例如Teflon (E丄du Pont de Nemours and Co.),及其他含氟聚合物；高密度聚乙烯；聚丙烯；纖 維素醚和酯例如乙酸纖維素；聚羥基異丁稀酸酯；聚丙烯酸雍基乙 酯；及含硅氧烷聚合物例如聚硅氧烷等。聚合物可以是生物可降解 的。示例性的生物可降解聚合物包括聚(丙交酯)、丙交酯和乙交酯的 聚(乙交酯)共聚物、聚酐、聚(異丁稀酸羥基乙酯)、聚(亞氨基碳酸酯)、 聚(N-?；u脯氨酸)酯、聚(N-棕櫚?；鶐赘彼?酯、乙烯乙酸乙烯 酯共聚物、聚(原酸酯)、聚(己內(nèi)酯)和聚(磷氮烯)。對(duì)可生物降解的 聚合物而言，來(lái)自介質(zhì)本身的污染可有利地在體內(nèi)代謝成可從身體 中清除的生物學(xué)上可接受的產(chǎn)物。
研磨介質(zhì)的尺寸優(yōu)選在約0.01至約3mm的范圍內(nèi)。對(duì)細(xì)研磨而 言，研磨介質(zhì)的尺寸優(yōu)選為約0.02至約2mm,更優(yōu)選為約0.03至約 lmm
聚合樹(shù)脂的密度可為約0.8至約3.0 g/cm3。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，連續(xù)制備奧氮平顆粒。該方法包 括連續(xù)地將奧氮平導(dǎo)入到碾磨室中，在該室中使奧氮平與研磨介質(zhì) 接觸以減小奧氮平粒度，并從碾磨室中連續(xù)地除去納米微粒奧氮平。
研磨介質(zhì)可用常規(guī)分離技術(shù)，在次級(jí)過(guò)程中例如通過(guò)直接過(guò)濾、 用篩網(wǎng)過(guò)濾器或篩網(wǎng)篩等方法，與碾磨的納米微粒奧氮平分離。也 可采用其他分離技術(shù)例如離心?；蛘咴诹６葴p小完成后，在碾磨處 理期間可使用篩網(wǎng)除去研磨介質(zhì)。
無(wú)菌產(chǎn)品制備
注射用組合物的開(kāi)發(fā)需要無(wú)菌產(chǎn)品的制備。本發(fā)明的制備方法 與典型的無(wú)菌混懸劑的已知制備方法類(lèi)似。典型的無(wú)菌混懸劑制備 方法流程圖如下
介質(zhì)處理 丄
混合 丄
粒度減小 丄
小瓶填充 丄
冷凍干燥和/或最后滅菌 如括號(hào)中的任選步驟所指出，某些處理取決于粒度減小的方法 和/或滅菌的方法。例如，不使用介質(zhì)的碾磨方法不需要介質(zhì)處理。 如果由于化學(xué)和/或物理不穩(wěn)定導(dǎo)致最后滅菌不可行，可采用無(wú)菌處 理。
C.治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的還另 一 方面提供了治療哺乳動(dòng)物包括人的中樞神經(jīng)系 統(tǒng)疾病的方法，包括但不限于精神病的治療。該治療包括給予患者 本發(fā)明的注射用納米微粒奧氮平制劑。如本文中使用，術(shù)語(yǔ)"患者"
用于指動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，包括人類(lèi)或非人類(lèi)。術(shù)語(yǔ)患者和受試 者可互換使用。
可用奧氮平治療的疾病實(shí)例包括但不限于精神分裂癥和相關(guān)精 神病、雙相性躁狂和/或雙相性^"神障礙、癲癇發(fā)作、強(qiáng)迫性障礙、 泛化性焦慮癥、創(chuàng)傷后緊張綜合征、極度膽怯、糖尿病性神經(jīng)痛、 戒煙和抑郁癥。
本發(fā)明特別有利的特征包括本發(fā)明的藥物制劑顯示出可通過(guò)控 制給藥的作用持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)，及給藥后產(chǎn)生最小的或不產(chǎn)生疼痛 或刺激。例如，本發(fā)明的組合物可提供長(zhǎng)達(dá)約一周、約兩周至約六 周或約兩周至約十二周的藥物有效水平。另外，本發(fā)明的注射用制 劑可以小的注射體積提供高奧氮平濃度。其給藥的 一般方案包括奧
氮平的肌內(nèi)或皮下 一 次性大劑量(bolus)注射。
常規(guī)奧氮平0乂口^乂3*)的起始單次晚間劑量為10 mg。通常最大 劑量應(yīng)為20mg。對(duì)治療精神病例如精神分裂癥而言，成人劑量最初 為5-10mg/天，幾天內(nèi)的目標(biāo)劑量為10mg/天。
奧氮平顯示出邊緣間(mesolimbic)的敏感性，在比誘發(fā)僵住癥更 低的劑量下阻斷有條件的避免，在藥物辨別試驗(yàn)中取代氯氮平，產(chǎn) 生催乳激素的適度升高，產(chǎn)生^f艮少錐體束外的副作用，并像氯氮平 一樣有效地減少精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀。然而，盡管有此"非 典型"特征，奧氮平比氯氮平或利培酮具有更弱的cx-2阻斷作用。 它對(duì)毒蕈堿、5HT-2及D1、 D2和D4受體具有相對(duì)高的親合力。試 驗(yàn)表明對(duì)精神分裂癥有良好的反應(yīng)，有很少錐體束外副作用(EPSE)。
適用于非腸道注射的組合物可包含生理上可接受的無(wú)菌水溶液 或非水溶液、分散體、混懸液或乳液，及重新組成無(wú)菌注射溶液或 分散體的無(wú)菌粉末。合適的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶 媒的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合 適的混合物、植物油(例如橄欖油)及注射用有機(jī)酯例如油酸乙酯。例 如，可以通過(guò)使用涂層例如卵磷脂，通過(guò)在分散體的情況下維持所
需的粒度，及通過(guò)使用表面活性劑，維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。
納米樣t粒組合物也可含有助劑例如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和 分散劑。微生物生長(zhǎng)的預(yù)防可通過(guò)各種抗菌劑和抗真菌劑，例如尼 泊金酯類(lèi)、氯丁醇、苯酚、山梨酸等確保。也可能需要包括等滲劑， 例如糖、氯化鈉等?？赏ㄟ^(guò)使用延遲吸收劑，例如單;更脂酸鋁和明 膠產(chǎn)生延長(zhǎng)注射藥物形式的吸收。
普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到奧氮平的有效量可憑經(jīng)驗(yàn)確定并可以純 形式使用，或者如果此類(lèi)形式存在的話(huà)，以藥學(xué)上可接受的鹽、酯 或前藥形式使用?？筛淖儽景l(fā)明的納米微粒組合物中奧氮平的精確 劑量水平，以獲得有效獲得特定組合物和給藥方法所期望的治療反 應(yīng)的奧氮平的量。因此所選擇的劑量水平取決于所期望的治療作用、 給藥途徑、所給予奧氮平的效力、所期望的治療持續(xù)時(shí)間及其他因 素。
劑量單位組合物可含有可用于組成日劑量的其約數(shù)的量。然而，
可理解任何特定患者的具體劑量水平將取決于各種因素將獲得的 細(xì)胞或生理反應(yīng)的類(lèi)型和程度；所采用的具體藥物或組合物的活性； 所采用的具體藥物或組合物；患者的年齡、體重、 一般健康情況、 性別及飲食；給藥時(shí)間、給藥途徑及藥物排泄的速度；治療持續(xù)時(shí) 間；與具體藥物聯(lián)合或同時(shí)使用的藥物；及在醫(yī)療領(lǐng)域熟知的類(lèi)似因素。
給出以下實(shí)施例以舉例說(shuō)明本發(fā)明。然而應(yīng)理解，本發(fā)明的宗 旨和范圍不限于這些實(shí)施例中所描述的具體條件或細(xì)節(jié)，而是僅由 權(quán)利要求范圍的限定。本文中引用的所有參考文獻(xiàn)，包括美國(guó)專(zhuān)利 均通過(guò)引用而結(jié)合到本文中。
實(shí)施例1
該實(shí)施例的目的是舉例說(shuō)明鑒別合適的奧氮平納米微粒制劑的 方法。
該研究通過(guò)篩選十一種表面穩(wěn)定劑，以鑒別奧氮平非腸道給藥
的最合適穩(wěn)定劑來(lái)進(jìn)行。分散體可以40%固體至2.4%表面穩(wěn)定劑配制。
表2
表面穩(wěn)定劑 Plasdone C15 (聚乙烯吡咯烷酮) Kollidon 17PF,聚乙烯吡咯烷酮聚合物) Povidone 100@(聚乙烯吡咯烷酮聚合物) 泰洛沙泊
Pluronic F68 (高分子量聚氧化亞烷基醚) Pluronic F108 (高分子量聚氧化亞烷基醚) Tween 80 (聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯) 磺基琥珀酸二辛酯(CAS No. 577-11-7;別名Docusate鈉) B20-5000 (三嵌段共聚物表面改性劑) B20-5000-磺化的(三嵌段共聚物表面改性劑) 卵磷脂(CAS No. 8002-43-5) Povidone K30頃和Pluronic F108
此類(lèi)組合可產(chǎn)生給藥時(shí)將具有不同作用持續(xù)時(shí)間的不同納米獨(dú)L 粒尺寸的穩(wěn)定分散體。臨床前和臨床研究將鑒別最佳制劑及與所期 望延長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間有關(guān)的尺寸。
實(shí)施例2
該實(shí)施例的目的是制備奧氮平的納米農(nóng)M立制劑。 首先測(cè)定奧氮平藥物晶體的粒度，然后加入到納米微粒制劑中。 用Horiba LA 910粒度分析儀(Horiba Instruments, Irvine, CA)測(cè)定，粒 度均值為137.08微米，D90小于335.59微米。見(jiàn)圖l。
將10Q/o奧氮平(Camida LLC, Newark, NJ)的水分散體與1%吐溫 80、 0.1%苯扎氯銨和20%葡萄糖合并，并與500微米PolyMilP研磨 介質(zhì)(Dow Chemical)(50-89。/o介質(zhì)負(fù)荷)一起在NanoMill 0.01 (Elan
Drug Delivery)中碾磨。該混合物以1009 - 5500 rpm的速度，在5國(guó)10 。C的溫度下碾磨約30分鐘。
碾磨后，在去離子蒸餾水中，用Horiba LA 910粒度分析儀測(cè)定 所碾磨的奧氮平顆粒的粒度。所碾磨的奧氮平粒度的中位值為347 nm, 平均尺寸為606 nm, D90為1.28微米，D83小于1微米。見(jiàn)圖2。
實(shí)施例3
該實(shí)施例的目的是制備奧氮平的納米獨(dú):粒制劑。 將300/o奧氮平(Camida LLC, Newark, NJ)的水夯散體與2.5%吐溫 80合并，并與500微米PolyMilf研磨介質(zhì)(Dow Chemical)(50-89y。介 質(zhì)負(fù)荷)一起在NanoMill 0.01 (Elan Drug Delivery)中碾磨。該混合物 以1009 - 5500 rpm的速度，在5-10°C的溫度下碾磨約30分鐘。
碾磨后，在去離子蒸餾水中，用Horiba LA 910粒度分析儀測(cè)定 所碾磨的奧氮平顆粒的粒度。所碾磨的奧氮平粒度的中位值為990 nm, 平均尺寸為1.136nm,D90為2.07微米，D50小于1微米。見(jiàn)圖3。
實(shí)施例4
該實(shí)施例的目的是確定實(shí)施例2中制備的納米微粒奧氮平制劑 的體內(nèi)特征。
采用雄性小獵犬，進(jìn)行體內(nèi)研究，確定在實(shí)施例2中制備的納 米孩M立奧氮平制劑肌內(nèi)(IM)給藥 一段時(shí)間后，體內(nèi)存在的奧氮平的治 療水平。六只犬給予的單次肌內(nèi)劑量為10 mg/kg (約100 mg/動(dòng)物)， 該劑量約為人日劑量的10倍。在給藥后t-0、 0.5、 1、 2、 4、 8、 24 及49小時(shí)，及給藥后第4、 7、 14和28天采集血樣。圖4中顯示168 小時(shí)內(nèi)的血漿濃度(ng/ml)。如圖4所示，在168小時(shí)內(nèi)奧氮平的體 內(nèi)治療水平為5-22 ng/ml。圖5進(jìn)一步證明所有給藥動(dòng)物在168小時(shí) 內(nèi)奧氮平的體內(nèi)治療水平為5-22 ng/ml。
除了證明本發(fā)明的注射用奧氮平制劑在給藥后超過(guò)七天能產(chǎn)生 可測(cè)量并可檢測(cè)的藥物血漿水平外，該實(shí)施例還證明(l)按實(shí)施例2
制備的奧氮平制劑可用23號(hào)針注射；及(2)哺乳動(dòng)物對(duì)按實(shí)施例2制 備的奧氮平制劑的耐受性很好。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，可對(duì)本發(fā)明的方法和組合物進(jìn)行各種 修改和變化，而不背離本發(fā)明的宗旨或范圍將是顯而易見(jiàn)的。因此， 本發(fā)明將包括本發(fā)明的各種修改和變化，條件是它們?cè)跈?quán)利要求及 其等同權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種注射用納米微粒奧氮平組合物，所述組合物包含(a)奧氮平納米顆粒，該納米顆粒具有產(chǎn)生約一周或更長(zhǎng)時(shí)間治療效力的有效平均粒度；(b)至少一種表面穩(wěn)定劑；及(c)藥學(xué)上可接受的載體。
2. 權(quán)利要求1的組合物，所述組合物通過(guò)肌內(nèi)或皮下注射給藥， 以形成儲(chǔ)庫(kù)。
3. 權(quán)利要求2的組合物，其中所述儲(chǔ)庫(kù)以治療水平釋放所述奧 氮平約兩周至約六周的時(shí)間。
4. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述儲(chǔ)庫(kù)以治療水平釋放所述奧 氮平約兩周至約十二周的時(shí)間。
5. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述儲(chǔ)庫(kù)以治療水平釋放所述奧 氮平一段時(shí)間，該一段時(shí)間選自一周至約兩周、約一周至約三周、 約一周至約四周、約一周至約五周、約一周至約六周、約一周至約 七周、約一周至約八周、約一周至約九周、約一周至約十周、約一 周至約十一周、約一周至約十二周及其組合。
6. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述奧氮平選自結(jié)晶相、無(wú)定形 相、半結(jié)晶相、半無(wú)定形相及其混合物。
7. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述奧氮平顆粒的有效平均粒度 小于約5微米。
8. 權(quán)利要求7的組合物，其中所述奧氮平顆粒的有效平均粒度 選自小于約4900mn、小于約4800nm、小于約4700nm、小于約4600 nm、小于約4500nm、小于約4400nm、小于約4300nm、小于約4200 nm、小于約4100腿、小于約4微米、小于約3900nm、小于約3800 nm、小于約3700nm、小于約3600nm、小于約3500nm、小于約3400 nm、小于約3300 nm、小于約3200 nm、小于約3100nm、小于約3 微米、小于約2900 nm、小于約2800 nm、小于約2700 nm、小于約 2600 nm、小于約2500 nm、小于約2400nm、小于約2300 nm、小于 約2200 nm、小于約2100 nm、小于約2000 mn、小于約1900 nm、 小于約1800腿、小于約1700亂小于約1600 nm、小于約1500 nm、 小于約1400 nm、小于約1300 nm、小于約1200 nm、小于約1100 nm、 小于約1000 nm、小于約900 nm、小于約800 nm、小于約700 nm、 小于約600 nm、小于約500 nm、小于約400腿、小于約300 nm、 小于約250 nm、小于約200 mn、小于約150 nm、小于約140 nm、 小于約130 nm、小于約120 nm、小于約110 nm、小于約100 nm、 小于約90nm、小于約80nm、小于約70 nm、小于約60nm及小于 約50 nm。
9. 權(quán)利要求1的組合物，其中(a) 基于所述奧氮平和至少一種不包括其他賦形劑的表面穩(wěn)定劑 總合并重量計(jì)，所述奧氮平存在的量選自約99.5%至約0.001%、約95% 至約0.1%、約90%至約0.5%及約5.0%至約50%重量；及(b) 基于所述奧氮平和至少 一種不包括其他賦形劑的表面穩(wěn)定劑 總合并干重計(jì)，所述至少一種表面穩(wěn)定劑存在的量選自約0.5%至約 99.999%重量、約5.0%至約99.9%重量、約10%至約99.5%重量及約 0.1%至約50%重量。
10. 權(quán)利要求l的組合物，其中所述表面穩(wěn)定劑選自非離子表面 穩(wěn)定劑、離子表面穩(wěn)定劑、陰離子表面穩(wěn)定劑、陽(yáng)離子表面穩(wěn)定劑 及兩性離子表面穩(wěn)定劑。
11. 權(quán)利要求l的組合物，其中至少一種表面穩(wěn)定劑選自氯化十 六烷基吡啶鎖、明膠、酪蛋白、磷脂類(lèi)、葡聚糖、甘油、阿拉伯膠、 膽固醇、黃芪膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、 十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蠟、脫水山梨醇酯、聚氧化乙 烯烷基醚、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、聚氧化乙烯脫水山梨醇脂肪 酸酯、聚乙二醇、溴化十二烷基三甲基銨、聚氧化乙烯硬脂酸酯、 膠體二氧化硅、磷酸鹽(酯)、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素4丐、鞋 丙基纖維素、羥丙曱纖維素、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥乙 基纖維素、羥丙曱纖維素鄰苯二曱酸酯、非結(jié)晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(l,l,3,3-四曱基丁基)-苯酚 與環(huán)氧乙烷和曱醛的聚合物、泊咯沙姆、poloxamines、帶電荷的磷 脂、磺基琥珀酸二辛酯、磺基琥珀酸鈉的二烷基酯、十二烷基硫酸 鈉、磺酸烷基芳基聚醚、蔗糖^更脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、 對(duì)-異壬基苯氧基聚(縮水甘油)、癸?；?N-曱基葡糖酰胺；正癸基P-D-吡喃葡糖苷；正癸基P-D-吡喃麥芽糖苷；正十二烷基^-D-吡喃葡 糖苦；正十二烷基P-D-麥芽糖苷；庚?；?N-曱基葡糖酰胺；正庚基 -P-D-吡喃葡糖苷；正庚基P-D-硫葡萄糖苷；正己基P-D-吡喃葡糖 苷；壬酰基-N-曱基葡糖酰胺；正壬基P-D-吡喃葡糖苷；辛?；?N-曱基葡糖酰胺；正辛基-P-D-吡喃葡糖苷；辛基P-D-吡喃疏葡萄糖 苷；溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維 生素A、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的無(wú)規(guī)共聚物、陽(yáng)離子聚合 物、陽(yáng)離子生物聚合物、陽(yáng)離子多糖、陽(yáng)離子纖維素類(lèi)、陽(yáng)離子藻 酸鹽、陽(yáng)離子非聚合化合物、陽(yáng)離子磷脂、陽(yáng)離子脂質(zhì)、溴化聚異 丁稀酸甲酯三曱基銨、锍化合物、聚乙烯吡咯烷酮異丁稀酸-2-二曱 基氨基乙基酯硫酸二曱酯、溴化十六烷基三曱基銨、憐化合物、季 銨化合物、溴化節(jié)基-二(2-氯乙基)乙基銨、氯化椰子三甲基銨、溴化 椰子三曱基銨、氯化椰子曱基二羥乙基銨、溴化椰子甲基二羥乙基 銨、氯化癸基三乙基銨、氯化癸基二曱基羥乙基銨、氯化溴化癸基 二甲基羥乙基銨、氯化C^5二曱基羥乙基銨、氯化溴化&2_15二曱 基羥乙基銨、氯化椰子二甲基羥乙基銨、溴化椰子二曱基羥乙基銨、 十四烷基三曱基硫酸曱酯銨、氯化十二烷基二曱基千基銨、溴化十二烷基二曱基千基銨、氯化十二烷基二曱基(乙烯氧基)4銨、溴化十 二烷基二曱基(乙烯氧基)4銨、氯化N-烷基(Cm8)二曱基芐基銨、氯 化N-烷基(C^8)二曱基-芐基銨、氯化N-十四烷基二曱基芐基銨一水 合物、氯化二曱基二癸基銨、氯化N-烷基和(C仏,4)二曱基1-萘基甲 基銨、卣化三甲基銨、烷基-三曱基銨鹽、二烷基-二曱基銨鹽、氯化 十二烷基三曱基銨、乙氧基化烷酰氨基烷基二烷基銨鹽、乙氧基化三烷基銨鹽、氯化二烷基苯二烷基銨、氯化N-二癸基二甲基銨、氯 化N-十四烷基二甲基卡基銨一水合物、氯化N-烷基(C。-J二甲基1-萘基曱基銨、氯化十二烷基二曱基千基銨、氯化二烷基苯烷基銨、 氯化十二烷基三曱基銨、氯化烷基千基曱基銨、溴化烷基節(jié)基二曱 基銨、溴化C。三甲基銨、溴化<:15三甲基銨、溴化C,7三甲基銨、 氯化十二烷基千基三乙基銨、氯化聚-二烯丙基二曱基銨(DADMAC)、 氯化二甲基銨、卣化烷基二曱基銨、氯化三十六烷基甲基銨、溴化 癸基三甲基銨、溴化十二烷基三乙基銨、溴化十四烷基三甲基銨、 氯化曱基三辛基銨、POLYQUAT 10 、溴化四丁基銨、溴化芐基三 曱基銨、膽堿酯、苯扎氯銨、氯化硬脂烴銨化合物、溴化十六烷基 吡啶鏡、、氯化十六烷基吡啶錫、季銨化聚氧乙基烷基胺的囟化物鹽、 MIRAPOLTM、 ALKAQUAT 、烷基吡啶輸鹽；胺類(lèi)、胺鹽、胺氧化 物、酰亞胺唑鐳鹽、質(zhì)子化季丙烯酰胺、曱基化季聚合物及陽(yáng)離子 瓜爾膠。
12. 權(quán)利要求l的組合物，所述組合物包含選自聚山梨酯、苯扎 氯銨、葡萄糖及其組合的表面穩(wěn)定劑。
13. 權(quán)利要求l的組合物，所述組合物還包含至少一種另外的奧 氮平組合物，該另外的奧氮平組合物的有效平均粒度與權(quán)利要求1 的奧氮平組合物的有效平均粒度不同。
14. 權(quán)利要求l的組合物，所述組合物另外包含一種或多種非奧氮平活性藥物。
15. 權(quán)利要求14的組合物，其中至少一種非奧氮平藥物為抗抑 郁藥物。
16. 4又利要求15的組合物，其中所述抗抑郁藥物為氟西汀。
17. 權(quán)利要求1的組合物，所述組合物可用23號(hào)針注射。
18. 權(quán)利要求1的組合物，所述組合物可被哺乳動(dòng)物很好的耐受。
19. 一種制備給藥后產(chǎn)生肌內(nèi)儲(chǔ)庫(kù)的注射用納米微粒奧氮平組合 物的方法，所述方法包括在足以提供具有有效平均粒度的奧氮平 組合物的條件下，將奧氮平或其鹽的顆粒與至少一種表面穩(wěn)定劑接 觸一段時(shí)間，所述有效平均粒度產(chǎn)生約一周或更長(zhǎng)時(shí)間的治療效力。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中所述接觸包括研磨、濕法研磨、 均化或其組合。
21. 權(quán)利要求19的方法，其中所述奧氮平顆粒的有效平均粒度 小于約5微米。
22. 權(quán)利要求21的組合物，其中所述奧氮平顆粒的有效平均粒 度選自小于約4900 nm、小于約4800 nm、小于約4700 nm、小于約 4600 nm、小于約4500 nm、小于約4400nm、小于約4300nm、小于 約4200 nm、小于約4100nm、小于約4孩i米、小于約3900 nm、小 于約3800 nm、小于約3700 nm、小于約3600 nm、小于約3500 nm、 小于約3400nm、小于約3300nm、小于約3200mn、小于約3100nm、 小于約3微米、小于約2900 nm、小于約2800 nm、小于約2700 nm、 小于約2600 nm、小于約2500 nm、小于約2400 nm、小于約2300 nm、 小于約2200nm、小于約2100nm、小于約2000nm、小于約1900 nm、 小于約1800 nm、小于約1700 nm、小于約1600 nm、小于約1500 nm、 小于約1400 nm、小于約1300亂小于約1200 nm、小于約1100 nm、 小于約1000 nm、小于約900 nm、小于約800 nm、小于約700 nm、 小于約600 nm、小于約500 nm、小于約400 nm、小于約300 nm、 小于約250 nm、小于約200 nm、小于約150 nm、小于約140 nm、 小于約130 nm、小于約120 nm、小于約110 nm、小于約100 nm、 小于約90nm、小于約80nm、小于約70nm、小于約60nm及小于 約50 nm。
23. —種治療患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，所述方法包括給予 所述患者有效量的注射用組合物，該注射用組合物包含(a) 奧氮平納米顆粒，該納米顆粒具有產(chǎn)生約一周或更長(zhǎng)時(shí)間治 療效力的有效平均粒度；(b) 至少一種表面穩(wěn)定劑；(c) 至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
24. 權(quán)利要求23的方法，其中所述奧氮平顆粒的有效平均粒度 小于約5微米。
25. 權(quán)利要求24的方法，其中所述奧氮平顆粒的有效平均粒度 選自小于約4900nm、小于約4800nm、小于約4700nm、小于約4600 nm、小于約4500nm、小于約4400nm、小于約4300nm、小于約4200 nm、小于約4100nm、小于約4微米、小于約3900nm、小于約3800 nm、小于約3700nm、小于約3600nm、小于約3500 nm、小于約3400 nm、小于約3300 nm、小于約3200 nm、小于約3100 nm、小于約3 微米、小于約2900 nm、小于約2800 nm、小于約2700 nm、小于約 2600 nm、小于約2500 nm、小于約2400nm、小于約2300nm、小于 約2200 nm、小于約2100腿、小于約2000 nm、小于約1900 nm、 小于約1800 nm、小于約1700亂小于約1600 nm、小于約1500 nm、 小于約1400亂小于約1300 nm、小于約1200 nm、小于約IIOO脂、 小于約1000 nm、小于約900 nm、小于約800 nm、小于約700 nm、 小于約600 nm、小于約500 nm、小于約400 nm、小于約300 nm、 小于約250 nm、小于約200 nm、小于約150 nm、小于約140 nm、 小于約130 nm、小于約120 nm、小于約110 nm、小于約100 nm、 小于約90nm、小于約80nm、小于約70 nm、小于約60nm及小于約50 nm。
26. 權(quán)利要求23的方法， 氮平約兩周至約六周的時(shí)間。
27. 權(quán)利要求23的方法: 氮平約兩周至約十二周的時(shí)間其中所述儲(chǔ)庫(kù)以治療水平釋放所述奧 其中所述儲(chǔ)庫(kù)以治療水平釋放所述奧
28. 權(quán)利要求23的方法，其中所述儲(chǔ)庫(kù)以治療水平釋放所述奧 氮平一段時(shí)間，該一段時(shí)間選自一周至約兩周、約一周至約三周、 約一周至約四周、約一周至約五周、約一周至約六周、約一周至約 七周、約一周至約八周、約一周至約九周、約一周至約十周、約一 周至約十一周、約一周至約十二周及其組合。
29. 權(quán)利要求23的方法，其中當(dāng)注射給藥后在哺乳動(dòng)物患者的 血漿中測(cè)試時(shí)，所述奧氮平的AUC大于以相同劑量給藥的非納米孩吏 粒奧氮平制劑的AUC。
30. 權(quán)利要求29的方法，其中所述AUC選自比以相同劑量給 藥的非納米耀j立奧氮平制劑所顯示的AUC大至少約25%、至少約 50%、至少約75%、至少約100%、至少約125%、至少約150%、至 少約175%、至少約200%、至少約225%、至少約250%、至少約275%、 至少約300%、至少約350%、至少約400%、至少約450%、至少約 500%、至少約550%、至少約600%、至少約750%、至少約700%、 至少約750%、至少約800%、至少約850%、至少約900%、至少約 950%、至少約1000%、至少約1050%、至少約1100%、至少約1150% 或至少約1200%。
31. 權(quán)利要求23的方法，所述方法用于治療選自以下的適應(yīng)征 精神分裂癥和相關(guān)精神病、雙相性躁狂、雙相性精神障礙、癲癇發(fā) 作、強(qiáng)迫性障礙、泛化性焦慮癥、創(chuàng)傷后緊張綜合征、極度膽怯、 糖尿病性神經(jīng)痛、戒煙和抑郁癥。
全文摘要
本發(fā)明描述了給藥后產(chǎn)生作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)的納米微粒奧氮平的注射用制劑，及制備和使用此類(lèi)制劑的方法。此類(lèi)注射用制劑包含納米微粒奧氮平。
文檔編號(hào)A61K9/14GK101106972SQ200580046619
公開(kāi)日2008年1月16日 申請(qǐng)日期2005年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月16日
發(fā)明者G·利弗西奇, S·詹金斯 申請(qǐng)人:伊蘭制藥國(guó)際有限公司