專利名稱：：用Omega-3脂肪酸和PPAR激動劑和/或拮抗劑治療及其組合產(chǎn)品的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種方法，該方法使用PPAR激動劑和/或拮抗劑和omega-3脂肪酸治療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合性血脂異常、血管疾病、動脈硬化病(artheroscleroticdisease)及其相關疾病、肥胖癥，預防或減少心血管和血管發(fā)病，降低胰島素耐受、空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平，和/或降低糖尿病發(fā)病率、和/或延遲糖尿病的發(fā)病。本發(fā)明還涉及PPAR激動劑和/或拮抗劑和omega-3脂肪酸的組合產(chǎn)品。
背景技術：
：在人類中，膽固醇和甘油三酯是血流中脂蛋白復合物的一部分，而且可以通過超速離心法分為高密度脂蛋白(HDL)部分、中密度脂蛋白(IDL)部分、低密度脂蛋白(LDL)部分和極低密度脂蛋白(VLDL)部分。膽固醇和甘油三酯在肝中合成，并入VLDL，并且釋放到血漿中。高水平的總膽固醇(total-C)、LDL-C、和載脂蛋白B(LDL-C的膜復合體)會導致人類的動脈硬化癥，還會促使較低水平的高密度脂蛋白(HDL)和HDL轉(zhuǎn)移復合體(載脂蛋白A)，其與動脈硬化癥的發(fā)生過程相關。而且，人類心血管發(fā)病率和死亡率會隨著總膽固醇和LDL-C水平而正比變化，并隨著HDL-C水平而反比變化。如非諾貝特(fenofibrate)、苯扎貝特(bezafibrate)、安妥明(clofibrate)和吉非羅齊(gemfibrozil)等貝特類(fibrates)藥物是PPAR-a激動劑，且己應用于患者以降低富含甘油三酸酯的脂蛋白、增加HDL并降低導致動脈粥樣化的低密度脂蛋白LDL。這些患者一般口服貝特類藥物。由于在降低血液中的甘油三酯和膽固醇水平方面的效用，已知非諾貝特或2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸、1-甲基乙基酯多年來一直用作醫(yī)藥卜.的活性成分。非諾貝特的水溶性非常差，且其在消化道的吸收也有限。每天施予40mg至300mg非諾貝特的治療能夠使膽固醇降低20%-25%，甘油三酸酯降低40%-50%。例如噻唑垸二酮(例如曲格列酮(troglitazone)、比格列酮(pioglitazone)和羅格列酮(rosiglitazone)等的PPAR-Y激動劑已經(jīng)顯示出能夠改善心血管風險和動脈粥樣硬化癥的替代標志物。例如，噻唑烷二酮降低C-反應蛋白和頸動脈內(nèi)膜中層厚度。例如tesaglitazar、naviglitizar禾卩muraglitazar的非噻唑烷二酮是aPPAR雙重激動劑。這些化合物用于降低葡萄糖、胰島素、甘油三酸酯和游離的脂肪酸。例如metaglidasen的部分PPAR-y激動劑/拮抗劑可用于治療II型糖尿病。海洋生物油，一般也稱為魚油，是兩種omega-3脂肪酸，二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的良好來源，發(fā)現(xiàn)其可以調(diào)節(jié)脂類代謝。已發(fā)現(xiàn)Omega-3脂肪酸對于心血管疾病，特別是輕度高血壓、高甘油三酯血癥的危險因子有有益效果，并且對凝血因子VII-磷脂復合體活性也有有益效果。Omega-3脂肪酸降低血清甘油三酸酯，增加血清HDL-膽固醇，降低收縮壓和舒張壓和脈率，并且降低血液凝血因子VII-磷脂復合體活性。而且，omega-3脂肪酸似乎易于耐受，沒有產(chǎn)生任何嚴重的副作用。omega-3脂肪酸的一種形式是由含有DHA和EPA的魚油獲得的omega-3長鏈多不飽和脂肪酸的濃縮物，而且以Omacor⑧的商標出售。這種形式的omega-3脂肪酸在例如美國專利5,502,077、5,656,667和5,698,594中有所描述，在此通過引用的方式將所有這些專利的全部內(nèi)容并入本文?；旌闲匝惓；蚋吣懝檀佳Y的患者經(jīng)常呈現(xiàn)為LDL膽固醇的血液水平大于190mg/dl，且甘油三酸酯水平為200mg/dl或以上。使用食療或單一藥物治療不總是足以將患有混合性血脂異?；蚋吣懝檀佳Y，且伴隨或沒有伴隨提高了的甘油三酸酯的患者的LDL膽固醇和甘油三酸酯降低到目標值。在這些患者中，可能需要PPAR激動劑和/或拮抗劑和omega-3脂肪酸的互補組合治療。另外，根據(jù)病理學的條件，已知在患者循環(huán)水平中存在實質(zhì)的變型。通常，優(yōu)選使活性代謝產(chǎn)物維持在獲得理想的治療效果所必需的水平上，同時吸收最少量的活性物質(zhì)。因此，理想的是提供配方或具有最佳劑量的治療方法，其提供最大可能的生物活性和效力，同時限制任何副作用。美國專利6,096,338、美國專利6,267,985、美國專利6,667,064、美國專利6,720,001、美國專利申請公開2003/0082215、美國專利申請公開2004/0052824、WO99/29300和WO2001/021154公開了含有帶有活性成分(例如非諾貝特)的可消化油或甘油三酸酯的組合物、載體系統(tǒng)和水包油乳液。美國專利6,284,268涉及自乳化的預濃縮藥物組合物，該藥物組合物能夠形成含有omega-3脂肪酸油和水溶性差的治療劑的水包油微乳液。該專利中的配方使用了大量例如表面活性劑(一般髙于溶劑系統(tǒng)重量的50wt。/。)的增溶劑，以實現(xiàn)組合物的自乳化。例如，配方19公開了含有284mg魚油(基于溶劑系統(tǒng)重量的約23wt%，包括魚油)、663mg表面活性劑系統(tǒng)(基于溶劑系統(tǒng)重量的約55wt%)、273mg親水溶劑系統(tǒng)(基于溶劑系統(tǒng)重量的約22wt%)和100mg非諾貝特的自乳化的預濃縮產(chǎn)品。在該專利中沒有公開具有主要基于魚油而沒有使用大量增溶劑(例如表面活性劑和/或親水溶劑)的溶劑系統(tǒng)的非諾貝特配方。而且該專利也沒有公開對患者施用自乳化的預濃縮非諾貝特產(chǎn)品。相反，該專利使用非諾貝特來舉例說明所公開的自乳化組合物的溶解性能。本領域需要單一治療有效的口服劑型，其含有omega-3脂肪酸和PPAR激動劑和/或拮抗劑的組合物，其充分遞送治療有效量的omega-3脂肪酸和治療有效量的PPAR激動劑和/或拮抗劑，以治療患有高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合性血脂異常、血管疾病、動脈硬化病及其相關疾病、肥胖癥的患者，預防或減少心血管和血管發(fā)病，降低胰島素耐受、空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平，和/或降低糖尿病發(fā)病率、和/或延遲糖尿病的發(fā)病。過去，某些魚油與吉非羅齊或安妥明的組合物沒有顯示出在治療高脂血癥和高脂蛋白血癥中可以產(chǎn)生任何協(xié)同作用。見Saifyetal.,Pa^to"乂(2003)16(2):1-8;Pe謹cchiottietal.，丄/p/A(2001)26(2):121-127;Wysynskietal"T/wmtmEx/en'mewto/7bx/co/ogy(1993)12:337-340。相反，本發(fā)明的含有PPAR激動劑和/或拮抗劑和omega-3脂肪酸的治療方法和組合產(chǎn)品顯示出活性成分效力的增強。因此，本發(fā)明使得新的組合產(chǎn)品和治療方法具有更大的效力。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明通過以下方式克服上述及其它問題允許降低PPAR激動劑和/或拮抗劑和omega-3脂肪酸的劑量以提供有效的藥物治療并將不想要的副作用最小化，或通過任一活性物質(zhì)的"最大強度"劑量而得到高活性。本發(fā)明的一個實施方式提供了使用包括PPAR激動劑和/或拮抗劑和omega-3脂肪酸的藥物組合物治療患有高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合性血脂異常、血管疾病、動脈硬化病及其相關疾病、肥胖癥的患者，預防或減少心血管和血管發(fā)病，降低胰島素耐受、空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平，和/或降低糖尿病發(fā)病率、和/或延遲糖尿病的發(fā)病的方法。本發(fā)明的另一個實施方式是一種包括PPAR激動劑和/或拮抗劑和omega-3脂肪酸的組合產(chǎn)品。在該實施方式的一個方面中，該組合產(chǎn)品用于治療患有高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合性血脂異常、血管疾病、動脈硬化病及其相關疾病、肥胖癥的患者，預防或減少心血管和血管發(fā)病，降低胰島素耐受、空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平，和/或降低糖尿病發(fā)病率、和/或延遲糖尿病的發(fā)病。本發(fā)明的另一目的是一種提高非諾貝特代謝和/或效力的方法，包括將非諾貝特溶解在含有天然或合成的omega-3脂肪酸或其藥學可接受的酯、衍生物、結合物、前體或鹽、或其混合物的溶劑系統(tǒng)中，然后將非諾貝特施用于患者以治療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合性血脂異常、血管疾病、動脈硬化病及其相關疾病、或肥胖癥，或預防或減少心血管或血管發(fā)病，降低胰島素耐受、空腹葡萄糖水平或餐后葡萄糖水平，或降低糖尿病發(fā)病率、或延遲糖尿病的發(fā)病。本發(fā)明的另一目的是PPAR激動劑和/或拮抗劑和天然或合成的co-3脂肪酸或其藥學可接受的酯、衍生物、結合物、前體或鹽、或其混合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合性血脂異常、血管疾病、動脈硬化病及其相關疾病、或肥胖癥，或預防或減少心血管或血管發(fā)病，降低胰島素耐受、空腹葡萄糖水平或餐后葡萄糖水平，或降低糖尿病發(fā)病率、或延遲糖尿病的發(fā)病。在檢查下文或通過實踐本發(fā)明而有所學習時，本發(fā)明的其它新穎特征和優(yōu)點對本領域技術人員來說將會更顯而易見。圖1表示僅施用非諾貝特或施用非諾貝特與Omacoromega-3脂肪酸的組合物后，非諾貝酸的平均血漿濃度。圖2表示在空腹和飯后兩種條件下，施用非諾貝特和omega-3脂肪酸的單位劑型后，非諾貝酸的平均血漿濃度。具體實施例方式本發(fā)明公開了PPAR激動劑和/或拮抗劑和omega-3脂肪酸在治療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合性血脂異常、血管疾病、動脈硬化病及其相關疾病、肥胖癥，預防或減少心血管和血管發(fā)病，降低胰島素耐受、空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平，和/或降低糖尿病發(fā)病率、和/或延遲糖尿病的發(fā)病中的用途，以及所使用的組合產(chǎn)品。在一個實施方式中，與現(xiàn)有技術的配方相比，本發(fā)明的藥物組合物允許改善每個活性成分的效力，使一種或兩種活性成分以常規(guī)的最大強度的劑量施用。在另一實施方式中，與現(xiàn)有技術的配方相比，本發(fā)明的藥用組合物可以降低PPAR激動劑和/或拮抗劑和/或omega-3脂肪酸的劑量，同時維持或者甚至改善每個活性成分的效力。在優(yōu)選的實施方式中，藥物組合物包括Omaco,omega-3脂肪酸，如美國專利5,502,077、5,656,667和5,698,594中所述。在另一優(yōu)選的實施方式中，藥物組合物包括濃度為組合物總脂肪酸含量的至少40wt。/。的omega-3脂肪酸。在另一優(yōu)選的實施方式中，omega-3脂肪酸包括占組合物總脂肪酸含量的至少50wt。/。的EPA和DHA，且EPA與DHA的重量比為EPA:DHA=99:11:99，優(yōu)選1:22:1。omega-3脂肪酸可以包括純EPA或純DHA。在本發(fā)明的一些實施方式中，omega-3脂肪酸與PPAR激動劑和/或拮抗劑同時施用，例如作為單一的固定劑量的藥物組合物或作為分開的同一時間施用的藥物組合物。在另外的實施方式中，施用包括omega-3脂肪酸和PPAR激動劑和/或拮抗劑，其中omega-3脂肪酸與PPAR激動劑和/或拮抗劑分開施用，但是治療是相伴的。例如PPAR激動劑和/或拮抗劑可以每周施用而omega-3脂肪酸每日攝入，或可以在同一天的不同時間施用這些組分。本領域技術人員由本發(fā)明公開的內(nèi)容可以理解，施用omega-3脂肪酸和PPAR激動劑和/或拮抗劑的精確的劑量和時間表將根據(jù)很多因素而變化，例如施用途徑和癥狀的嚴重性。本發(fā)明提供新的方法治療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合性血脂異常、血管疾病、動脈硬化病及其相關疾病、肥胖癥，預防或減少心血管和血管發(fā)病，降低胰島素耐受、空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平，和/或降低糖尿病發(fā)病率、和/或延遲糖尿病的發(fā)病，包括施用omega-3脂肪酸和PPAR激動劑和/或拮抗劑，其中omega-3脂肪酸在施用PPAR激動劑和/或拮抗劑之前、同時或之后施用。如上所述，對于每種活性成分的一般劑量，用兩種活性成分治療患者，比每種進行單獨治療的療效好，或可使每種藥物的劑量降低并同時維持有效的治療。施用優(yōu)選口服給藥。PPAR激動劑和/或拮抗劑與omega-3脂肪酸的組合，比兩種藥物結合時預計的附加效果更加有效。因此，兩種活性成分的組合治療(分別或通過本發(fā)明的新的組合產(chǎn)品)，導致標準劑量的效力提高，或在降低兩種活性成分的劑量時仍保持效力。因此，兩種活性成分的生物利用度或效力的改善可以降低每曰劑量。由于降低了劑量，也可以潛在地降低副作用。本發(fā)明可以并入已知的或未知的安全量的PPAR激動劑和/或拮抗劑。術語"PPAR激動劑和/或拮抗劑"包括但不限于PPAR-a、PPAR-y、PPAR-S、PPAR-ol/y、PPAR-^S、PPAR-a/S、和PPAR-a/丫/5激動劑和拮抗劑、及部分激動劑和/或拮抗劑。具體的化合物包括但不限于，貝特類藥物、噻唑烷二酮類、非噻唑烷二酮類藥物和metaglidasen。優(yōu)選地，化合物為貝特類藥物，例如非諾貝特、苯扎貝特、安妥明(clofibmte)和吉非羅齊(gemfibrozil),最優(yōu)選非諾貝特。一般，PPAR激動劑和/或拮抗劑的效果與劑量相關，即劑量越高，治療效果越好。但是，每種PPAR激動劑和/或拮抗劑的效果是不同的，因此PPAR激動劑和/或拮抗劑的治療效果無法與其他PPAR激動劑和/或拮抗劑的治療效果直接關聯(lián)。然而，根據(jù)經(jīng)驗和癥狀的嚴重度，本領域普通技術人員可以理解對具體的患者所施用的正確的劑量。優(yōu)選的實施方式包括施用300mg或以下，優(yōu)選200mg或以下，更優(yōu)選160mg或以下，進一步優(yōu)選140mg或以下，最優(yōu)選130mg或以下的非諾貝特。本發(fā)明的另一個目的是提供包括治療有效量的omega-3脂肪酸和治療有效量的非諾貝特的組合產(chǎn)品。由于活性成分的組合物提高了對患者治療的藥用效果，--般劑量的這些活性成分可以提供更加有效的治療。在另一個實施方式中，可以降低劑量和并發(fā)的副作用，同時仍維持有效治療。如這里所用的，術語"omega-3脂肪酸"包括天然或合成的omega-3脂肪酸或其藥學可接受的酯、衍生物、結合物(見例如Zaloga等人的美國專利申請公開2004/0254357，和Horrobin等人的美國專利6,245,811，通過引用的方式將其并入本文)、前體或鹽、或其混合物。Omega-3脂肪酸油的實例包括，但不限制為omega-3多不飽和的長鏈脂肪酸，例如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和a-亞麻酸；Omega-3脂肪酸與甘油的酯，例如甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯；和Omega-3脂肪酸與一級醇、二級醇或三級醇的酯，例如脂肪酸甲酯和脂肪酸乙酯。優(yōu)選的Omega-3脂肪酸油是長鏈脂肪酸，例如EPA或DHA，其甘油三酯、其乙酯和其混合物。Omega-3脂肪酸或其酯、衍生物、結合物、前體、鹽、和其混合物可以以純品形式使用或作為例如魚油之類的油的組分使用，優(yōu)選作為純化的魚油濃縮物使用。適于在本發(fā)明中使用的Omega-3脂肪酸的市售實例包括IncromegaF2250、F2628、E2251、F2573、TG2162、TG2779、TG2928、TG3525和E5015(CrodaInternationalPLC,Yorkshire,England)、以及EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、K85TG、K85EE、K80EE和EPAX7010EE(PronovaBiocarea.s.，1327Lysaker，Norway)。優(yōu)選的組合物包括如美國專利5,502,077、5,656,667和5,698,694中所述的omega-3脂肪酸，在此通過引用的方式將所有這些專利的全部內(nèi)容并入本文。另一優(yōu)選的組合物包括濃度為至少40wt%，優(yōu)選至少50wt%，更優(yōu)選至少60wt%，再更優(yōu)選至少70wt%，最優(yōu)選至少80wt%，或進一步為至少90wt%的omega-3脂肪酸。優(yōu)選地，omega-3脂肪酸包括至少50wt%，優(yōu)選至少60wt%，更優(yōu)選至少70wt%，最優(yōu)選至少80wt%，例如約84wt。/o的EPA禾PDHA。優(yōu)選地，omega-3脂肪酸包括約5100wt%，優(yōu)選約2575wt%，更優(yōu)選約4055wt%，且最優(yōu)選約46wt。/。的EPA。優(yōu)選地，omega-3脂肪酸包括約5100wt%，優(yōu)選約2575wt%，更優(yōu)選約3060wt%，且最優(yōu)選約38wt。/。的DHA。除非另有說明，以上所有百分比都是與組合物中總脂肪酸含量的重量相比。EPA:DHA的比例可以為99:11:99，優(yōu)選4:11:4，更優(yōu)選3:11:3，最優(yōu)選2:11:2。omega-3脂肪酸可以包括純EPA或純DHA。所述omega-3脂肪酸組合物任選包括諸如a生育酚等的化學抗氧劑，諸如大豆油和部分氫化的植物油等的油，和諸如分餾的椰子油、卵磷脂及其混合物等的潤滑劑。Omega-3脂肪酸的最優(yōu)選形式是Omacoromega-3酸(K85EE，PronovaBiocareA.S.,Lysaker，Norway),且優(yōu)選包括如下特征(每個劑型)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>PPAR激動劑和/或拮抗劑與濃縮的omega-3脂肪酸的組合產(chǎn)品可以以本領域已知的形式施用膠囊、片劑、可分散在飲料中的粉劑、或其他固體口服劑型、液體、軟膠囊或口服的存在于膠囊中液體等其他便利的劑型。在一些實施方式中，膠囊包括硬明膠。組合產(chǎn)品還可包含在適用于注射或輸液的液體中。本發(fā)明的活性成分還可以與一種或多種非活性藥物成分(在這里一般還稱作"賦形劑")一同施用。非活性成分例如可用于使活性成分溶解、懸浮、增稠、稀釋、乳化、穩(wěn)定、保存、保護、著色、調(diào)味并使活性成分成為適合使用的有效制劑，其能夠安全、方便或者可接受地使用。因此，非活性成分可包括膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)聚維酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、十二烷基硫酸鈉、硬脂富馬酸鈉、滑石粉、二氧化鈦和黃原膠。賦形劑包括表面活性劑、共溶劑和油，所述表面活性劑例如為丙二醇單辛酸鹽(酯)、甘油與長鏈脂肪酸聚乙二醇酯的混合物、聚乙氧基化蓖麻油、甘油酯、油酰聚乙二醇甘油酯(oleoylmacrogolglyceride)、丙二醇單月桂酸鹽(酯)、丙二醇二辛酸鹽(酯)/二癸酸鹽(酯)、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物和聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯，所述共溶劑例如為乙醇、甘油、聚乙二醇和丙二醇，所述油例如為椰子油、橄欖油或紅花油。表面活性劑、共溶劑、油或它們的組合的使用在藥學領域中是公知的，且本領域技術人員可理解的是，任何合適的表面活性劑可在本發(fā)明及其實施方式中使用。PPAR激動劑和/或拮抗劑與濃縮的omega-3脂肪酸的組合產(chǎn)品受助于PPAR激動齊l」和/或拮抗劑在omega-3脂肪酸中的溶解性。在組合產(chǎn)品中，PPAR激動劑和/或拮抗劑基本溶解在omega-3脂肪酸油中。因此，組合產(chǎn)品不需要利用高含量的增溶劑去溶解PPAR激動劑和/或拮抗劑，所述增溶劑例如是表面活性劑、共溶劑、油或它們的組合。優(yōu)選地，所施用的活性成分不使用大量增溶劑(非omega-3脂肪酸油)，且活性成分基本溶解(即在溶劑系統(tǒng)中少于10%,優(yōu)選少于5%的活性成分未溶解)。在優(yōu)選實施方式中，如果存在增溶劑，非omega-3脂肪酸油的增溶劑的量少于劑型中溶劑系統(tǒng)總重量的50%w/w，優(yōu)選少于40%，更優(yōu)選少于30%，進一步更優(yōu)選少于20%，再更優(yōu)選少于10%，且最優(yōu)選少于5%。在一些實施方式中，溶劑系統(tǒng)除了omega-3脂肪酸油外不包含增溶劑。如在本文所用的，"溶劑系統(tǒng)"包括omega-3脂肪酸油。在其它優(yōu)選實施方式中，omega-3脂肪酸油與其它增溶劑的重量比是至少0.5比1，更優(yōu)選至少1比1,進一步更優(yōu)選至少5比1，且最優(yōu)選至少10比1。在其它優(yōu)選實施方式中，如果存在親水溶劑，則溶劑系統(tǒng)中所用的親水溶劑的量少于劑型中溶劑系統(tǒng)總重量的20%w/w，更優(yōu)選少于10%，且最優(yōu)選少于5%。在某些實施方式中，溶劑系統(tǒng)中所用的親水溶劑的量介于1至10%在優(yōu)選的實施方式中，omega-3脂肪酸油的存在量至少為劑型中溶劑系統(tǒng)總重量的30。/。w/w，更優(yōu)選至少40%，進一步優(yōu)選至少50%，且最優(yōu)選至少60%。在一些實施方式中，其量可以是至少70%，至少80%或至少90%。在室溫下(約23°C至27°C)，劑型在至少一個月，優(yōu)選至少六個月，更優(yōu)選至少一年，且最優(yōu)選至少兩年的期間是穩(wěn)定的。對于"穩(wěn)定"，發(fā)明者意指溶解了的PPAR激動劑和/或拮抗劑不會從溶液中析出達任何可察覺的程度，例如析出量少于10%，優(yōu)選少于5%。濃縮的omega-3脂肪酸可以每天施用約0.1g約10g，更優(yōu)選約0.5g約8g，最優(yōu)選約0.75g約4g。PPAR激動劑和/或拮抗劑可以以大于、等于或小于單獨施用產(chǎn)品的常規(guī)最大強度劑量的量施用。例如，PPAR激動劑和/或拮抗劑可以以單獨施用產(chǎn)品的常規(guī)最大強度劑量的10100%，優(yōu)選約25100%，最優(yōu)選約5080%的量施用。PPAR激動劑和/或拮抗劑的每天劑量和濃縮的omega-3脂肪酸的每天劑量可以一起施用，施用1至IO個劑量，優(yōu)選每天服用1至4次所需的劑量數(shù)，最優(yōu)選每天服用1至2次所需的劑量數(shù)。雖然也可以以其他形式施用，所述其他形式提供單位劑量的PPAR激動劑和/或拮抗劑與濃縮的omega-3脂肪酸，但是優(yōu)選口服施用。本發(fā)明PPAR激動劑和/或拮抗劑與濃縮的omega-3脂肪酸的組合產(chǎn)品的效果比兩種單獨施用的藥物的任何結合或附加的預期效果大。而且，兩種藥物的結合或附加效果取決于患者血液中的脂質(zhì)參數(shù)的初始水平。例如，患者的正常的甘油三酸酯的水平小于150mg/dL屬于正常，150199mg/dL屬于較高，200499mg/dL屬于高，500mg/dL或以上屬于非常高。對于任何給出的脂質(zhì)參數(shù)，本發(fā)明可以在48周內(nèi)，優(yōu)選24周內(nèi)，更優(yōu)選12周內(nèi)，且最優(yōu)選6周、4周或2周內(nèi)，將"非常高"的水平降到"高"或"較高"的水平。本發(fā)明還可以在48周內(nèi)，優(yōu)選24周內(nèi)，更優(yōu)選12周內(nèi)，且最優(yōu)選6周、4周或2周內(nèi)，將"高"水平降到"較高"或"正常"水平。由于降低了劑量并減少了賦形劑(例如表面活性劑)，因而減少了任何不利副作用。通過引用的方式，將在此引述的所有文獻的全部內(nèi)容并入本文。實施例實施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>配方2<table>complextableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>配方3<table>complextableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>配方4<table>complextableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實施例251歲的男性患者由于急性胰腺炎就診，診斷出患有家族性高甘油三酯血癥。在嚴格的飲食并且開始了非諾貝特的治療(Antara②130mgQD)后，胰腺炎好轉(zhuǎn)，且患者可出院。但約2周的非諾貝特治療后，患者仍保持749mg/dL的甘油三酸酯(TG)水平。此后，該患者開始了Omacor②治療(90%omega-3酸乙酯，每天4克，QD)，同時繼續(xù)非諾貝特治療。聯(lián)合治療一個月后，患者的TG降低了69。/。，達到235mg/dL。另外，患者的總膽固醇水平在聯(lián)合治療后降低了46%(從280mg/dL降低到151mg/dL)。見表1。表l<table>complextableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>上述結果顯示了當Omaco,與非諾貝特一起施用時的協(xié)同效果。由于一般的經(jīng)驗是對TG大于500mg/dL的患者單獨施用任一試劑時，只能將總膽固醇降低約10%，因此上述結果是不可預見的。相反，Omacor⑧與非諾貝特的聯(lián)合治療將總膽固醇額外降低了3035%。另外，在該患者群中，單獨施用Omacor預期可將TG降低約4550%，而聯(lián)合施用Omaco^與非諾貝特的協(xié)同效果己將TG降低了69%。實施例3進行了對24名患者施用Omaco^與非諾貝特的研究。如圖1所示，與僅施用非諾貝特的情況(方塊)相比，觀察到在聯(lián)合施用Omacoi^與非諾貝特(圓圈)，非諾貝酸的血液水平(AUC)降低了接近30%。圖1的結果顯示當非諾貝特與Omacor^—起施用時，與非諾貝特單獨施用時比較，所增加的非諾貝特的消除常數(shù)和所減小的半衰期表現(xiàn)一致。由于公知的是向非諾貝特加入脂肪或油性類物質(zhì)(例如肥肉)會增加非諾貝特的血液水平(AUC)，因此觀察到的結果是不可預見的(見例如Antar^非諾貝特膠囊的處方信息)。然而，加入Omaco,，這種主要由脂肪酸酯組成的油性物質(zhì)，卻有相反的效果。不受限于理論，觀察到的非諾貝特全身水平的降低可能與非諾貝特的代謝增強有關。因此，本發(fā)明提供了一種增加非諾貝特代謝和/或效力的新方法。實施例4進行對患者施用固定劑量的含有非諾貝特和omega-3脂肪酸的藥物的研究。在研究的第一部分，對8個患者施用固定劑量的產(chǎn)品。圖2顯示在飯后和空腹情況下的非諾貝酸的平均水平。權利要求1.治療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合性血脂異常、血管疾病、動脈硬化病及其相關疾病、或肥胖癥，預防或減少心血管和血管發(fā)病，降低胰島素耐受、空腹葡萄糖水平或餐后葡萄糖水平，或降低糖尿病發(fā)病率、或延遲糖尿病的發(fā)病的方法，所述方法包括對患者施用有效量的PPAR激動劑和/或拮抗劑和天然或合成的omega-3脂肪酸或其藥學可接受的酯、衍生物、結合物、前體或鹽、或其混合物。2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述PPAR激動劑和/或拮抗劑選自由貝特類藥物、噻唑烷二酮類藥物、非噻唑烷二酮類藥物和metaglidasen組成的組。3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述PPAR激動劑和/或拮抗劑包括貝特類藥物。4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述PPAR激動劑和/或拮抗劑包括非諾貝特。5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述omega-3脂肪酸濃度為組合物中總脂肪酸含量的重量的至少40wt%。6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述omega-3脂肪酸濃度為組合物中總脂肪酸含量的重量的至少80wt%。7.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述omega-3脂肪酸包括組合物中總脂肪酸含量的重量的至少50wt。/。的EPA和DHA。8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述omega-3脂肪酸包括組合物中總脂肪酸含量的重量的至少80wt。/。的EPA和DHA。9.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述omega-3脂肪酸包括組合物中總脂肪酸含量的重量的約5wt"/。約95wt。/。的EPA。10.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述omega-3脂肪酸包括組合物中總脂肪酸含量的重量的約40wt。/。約55wty。的EPA。11.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述omega-3脂肪酸包括組合物中總脂肪酸含量的重量的約5wt。/。約95wt。/。的DHA。12.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述omega-3脂肪酸包括組合物中總脂肪酸含量的重量的約30wt。/。約60wty。的DHA。13.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述omega-3脂肪酸包括omega-3多不飽和長鏈脂肪酸、Omega-3脂肪酸與甘油的酯、Omega-3脂肪酸與一級醇、二級醇或三級醇的酯，或其混合物。14.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述omega-3脂肪酸包括EPA和DHA，EPA與DHA的比例為99:11:99。15.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述omega-3脂肪酸包括EPA和DHA，EPA與DHA的比例為2:11:2。16.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述omega-3脂肪酸與PPAR激動劑和/或拮抗劑分別施用。17.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述omega-3脂肪酸與PPAR激動劑和/或拮抗劑以單位劑型的形式一起施用。18.藥物組合物，其包括PPAR激動劑和/或拮抗劑和含有天然或合成的omega-3脂肪酸或其藥學可接受的酯、衍生物、結合物、前體或鹽、或其混合物的溶劑系統(tǒng)，其中omega-3脂肪酸和PPAR激動劑和/或拮抗劑的含量能有效治療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合性血脂異常、血管疾病、動脈硬化病及其相關疾病、或肥胖癥，預防或減少心血管和血管發(fā)病，降低胰島素耐受、空腹葡萄糖水平或餐后葡萄糖水平，或降低糖尿病發(fā)病率、或延遲糖尿病的發(fā)病。19.根據(jù)權利要求18所述的藥物組合物，其中所述PPAR激動齊lj和/或拮抗劑選自由貝特類藥物、噻唑烷二酮類藥物、非噻唑烷二酮類藥物和metaglidasen組成的組。20.根據(jù)權利要求18所述的藥物組合物，其中所述PPAR激動劑禾Q/或拮抗劑包括貝特類藥物。21.根據(jù)權利要求18所述的藥物組合物，其中所述PPAR激動劑和/或拮抗劑包括非諾貝特。22.根據(jù)權利要求18所述的藥物組合物，其中基于所述溶劑系統(tǒng)的總重量，所述溶劑系統(tǒng)包含少于50%w/w的至少一種非omega-3脂肪酸的增溶劑。23.根據(jù)權利要求18所述的藥物組合物，其中所述溶劑系統(tǒng)進一步包括至少一種非omega-3脂肪酸的增溶劑，且omega-3脂肪酸與增溶劑的重量比為至少0.5比1。24.根據(jù)權利要求18所述的藥物組合物，其中基于所述溶劑系統(tǒng)總重量，所述溶劑系統(tǒng)包括至少一種少于20%w/w的親水溶劑。25.根據(jù)權利要求18所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在室溫下至少六個月是穩(wěn)定的。25.根據(jù)權利要求18所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為單位劑型。26.單位劑型的藥物組合物，其包括非諾貝特和一種含有天然或合成的omega-3脂肪酸或其藥學可接受的酯、衍生物、結合物、前體或鹽、或其混合物的溶劑系統(tǒng)，其中所述藥物組合物含有基于所述溶劑系統(tǒng)的總重量，少于50%w/w的至少一種非omega-3脂肪酸的增溶劑。27.根據(jù)權利要求26所述的藥物組合物，其中所述溶劑系統(tǒng)由omega-3脂肪酸組成。28.增加非諾貝特代謝和/或效力的方法，其包括將非諾貝特溶解在含有天然或合成的omega-3脂肪酸或其藥學可接受的酯、衍生物、結合物、前體或鹽、或其混合物的溶劑系統(tǒng)中，然后將非諾貝特施用于患者，以治療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合性血脂異常、血管疾病、動脈硬化病及其相關疾病、或肥胖癥，或預防或減少心血管和血管發(fā)病，降低胰島素耐受、空腹葡萄糖水平或餐后葡萄糖水平，或降低糖尿病發(fā)病率、或延遲糖尿病的發(fā)病。全文摘要一種用于血脂治療的方法和組合物，包括對受試者施加有效量的PPAR激動劑和/或拮抗劑和omega-3脂肪酸。該方法和組合物包括組合產(chǎn)品或相伴治療，用于治療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合性血脂異常、血管疾病、動脈硬化病及其相關疾病、肥胖癥，預防或減少心血管和血管發(fā)病，降低胰島素耐受、空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平，和/或降低糖尿病發(fā)病率、和/或延遲糖尿病的發(fā)病。文檔編號A61K31/19GK101098688SQ200580045933公開日2008年1月2日申請日期2005年12月5日優(yōu)先權日2004年12月6日發(fā)明者喬治·博博泰斯,羅伯特·A.·Ms.·沙爾維特斯,魯洛夫·M.·L.·龍根申請人:瑞萊恩特醫(yī)藥品有限公司