專(zhuān)利名稱(chēng)：局部用奈帕芬胺制劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及可局部施用的奈帕芬胺眼科制劑。本發(fā)明的制劑是混懸液組合物。
奈帕芬胺也被稱(chēng)為2-氨基-3-苯甲?；交宜帷Ｄ闻练野泛?-苯甲?；交宜岬钠渌０泛王パ苌镏委熝劭蒲装Y和疼痛的局部用途公開(kāi)在U.S.專(zhuān)利5475034中。根據(jù)’034專(zhuān)利，含有3-苯甲酰基苯基乙酸衍生物的組合物可配制為各種局部可施用的眼科組合物，如溶液、混懸液、凝膠或軟膏。該組合物任選含有防腐劑如苯扎氯胺和增稠劑如卡波姆、羥乙基纖維素或聚乙烯醇。
發(fā)明概述本發(fā)明的組合物是奈帕芬胺的水性混懸液組合物。該組合物含有0.09-0.11％(w/v)奈帕芬胺。該組合物基本上由奈帕芬胺、卡波姆、非離子性表面活性劑、張力調(diào)節(jié)劑、pH-調(diào)節(jié)劑、純化水和任選的防腐劑和鰲合劑組成。
發(fā)明詳述除非另外指示，所有成分的濃度以％重量/體積單位(％w/v)表示。
奈帕芬胺是已知化合物。其可通過(guò)已知方法制備。參見(jiàn)例如U.S.專(zhuān)利5475034和4313949。本發(fā)明的組合物含有0.09-0.11％奈帕芬胺，優(yōu)選0.1％奈帕芬胺。
除奈帕芬胺外，本發(fā)明的混懸液組合物還含有卡波姆作為增稠劑或物理穩(wěn)定性增強(qiáng)劑。適合用于本發(fā)明的卡波姆還被稱(chēng)為“羧乙烯基聚合物”或羧聚乙烯。它們自Noveon，Inc.(Cleveland，Ohio)市售可得，以商品名Carbopol(卡波普)銷(xiāo)售?？úㄆ站酆衔锸墙宦?lián)丙烯酸類(lèi)聚合物。它們與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)?？úㄆ展簿畚锸潜┧岬木酆衔铮溆肅10-30烷基丙烯酸酯修飾并與烯丙基季戊四醇交聯(lián)。用于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選的卡波姆是與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)的丙烯酸聚合物，其以Carbopol974P市售可得。本發(fā)明組合物中卡波姆的濃度通常為0.4-0.6％，優(yōu)選0.5％。
本發(fā)明的組合物還含有眼科可接受的非離子性表面活性劑。已知許多眼科可接受的非離子性表面活性劑。適合的非離子性表面活性劑包括但不限于泰洛沙泊；聚氧乙烯失水山梨酯如聚山梨酯20、聚山梨酯60和聚山梨酯80；聚乙氧基化蓖麻油Cremophor EL；聚乙氧基化的氫化蓖麻油如HCO-40；和泊洛沙姆。最優(yōu)選的表面活性劑是泰洛沙泊。在泰洛沙泊的情況下，表面活性劑通常含量為0.001-0.05％，優(yōu)選0.01％。
除了奈帕芬胺、卡波姆和非離子性表面活性劑之外，本發(fā)明的組合物還含有眼科可接受的張力調(diào)節(jié)劑。眼科可接受的張力調(diào)節(jié)劑包括但不限于金屬氯化物鹽和非離子性張力調(diào)節(jié)劑如甘露醇。優(yōu)選的金屬氯化物鹽為人類(lèi)淚液中可見(jiàn)的那些，如氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣和氯化鎂。本發(fā)明組合物中所含張力調(diào)節(jié)劑的量是足以使組合物的同滲質(zhì)量摩爾濃度為約250-350mOsm/kg、優(yōu)選270-315mOsm/kg的量。最優(yōu)選氯化鈉和甘露醇的組合。對(duì)于其中張力調(diào)節(jié)劑是氯化鈉和甘露醇的組合的最優(yōu)選的實(shí)施方案，氯化鈉的量?jī)?yōu)選為0.3-0.5％，甘露醇的量為2-3％，最優(yōu)選的氯化鈉的量為0.4％，最優(yōu)選的甘露醇的量為2.4％。
本發(fā)明的組合物的pH為70-7.8。優(yōu)選地，組合物的pH為7.3-7.7，最優(yōu)選7.5。組合物含有眼科可接受的pH調(diào)節(jié)劑，以獲得所需pH。眼科可接受的pH調(diào)節(jié)劑是已知的，包括但不限于鹽酸(HCl)和氫氧化鈉(NaOH)。
本發(fā)明的組合物任選含有眼科可接受的防腐劑成分。眼科可接受的防腐劑成分是已知的，包括但不限于鹵化芐烷銨(benzalkonium halide)如苯扎氯胺、聚季銨鹽-1(polyquaternium-1)和二氧化氯。最優(yōu)選苯扎氯胺和聚季銨鹽-1。在苯扎氯胺的情況下，防腐劑的含量?jī)?yōu)選為0.001-0.01％，最優(yōu)選0.005％。
鰲合劑也任選包含在本發(fā)明的混懸液組合物中。適合的鰲合劑包括乙二胺四乙酸二鈉；乙二胺四乙酸三鈉；乙二胺四乙酸四鈉；哌嗪五乙酸鹽(diethyleneamine pentaacetate)。最優(yōu)選乙二胺四乙酸二鈉。如果包括鰲合劑，其通常含量為0.001-0.1％。在乙二胺四乙酸二鈉的情況下，鰲合劑優(yōu)選以0.01％的濃度存在。
以下實(shí)施例意欲闡述而非限制本發(fā)明。
實(shí)施例1制備以下表1A中所示制劑，并比較它們的體外角膜滲透率。按照Ke等人，Inflammation，24(4)371-384(2000)所述方法，使用新鮮分離的兔角膜于灌注浴中評(píng)價(jià)角膜滲透率。角膜滲透結(jié)果示于表1B中。
表1A
表1B
*統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(p＜0.001)。
實(shí)施例2制備以下表2A中所示制劑并比較它們的體外角膜滲透率。角膜滲透結(jié)果示于表2B中。
表2A
表2B
*制劑C、D和E之間無(wú)顯著性差異。
實(shí)施例3制備以下表3A中所示制劑并比較它們的體外角膜滲透率。角膜滲透結(jié)果示于表3B中。
表3A
表3B
*制劑F和H之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(p＝0.02)*制劑G和H之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(p＝0.007)制劑F和G之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。
實(shí)施例4制備以下表4A中所示制劑并比較它們的體外角膜滲透率。角膜滲透結(jié)果示于表4B中。
表4A
表4B
*統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(p＝0.005)。
實(shí)施例1-4的數(shù)據(jù)證明對(duì)于奈帕芬胺濃度為0.3％的組合物而言，卡波姆的量對(duì)于角膜滲透率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的影響。相比之下，對(duì)于奈帕芬胺濃度為0.1％的組合物，卡波姆的量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著影響。對(duì)于含有0.1％奈帕芬胺的組合物，卡波姆濃度為0.5％的組合物與含有卡波姆濃度0.35％的組合物相比，具有優(yōu)異的角膜滲透率。
實(shí)施例5局部眼科組合物
本發(fā)明已經(jīng)參考某些優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行描述；但是，應(yīng)該理解其可以以其他具體形式或其變體實(shí)施，只要不偏離其精神和實(shí)質(zhì)特征即可。上述實(shí)施方案因此被視為全方位闡述性的而非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求而非上文描述所示。
權(quán)利要求
1.可局部施用眼科組合物，其組成基本如下a)0.09-0.11％(w/v)奈帕芬胺；b)0.4-0.6％(w/v)卡波姆；c)非離子性表面活性劑；d)張力調(diào)節(jié)劑，其量足以使組合物的同滲質(zhì)量摩爾濃度為250-350mOsm/kg；e)pH調(diào)節(jié)劑，其量足以使組合物的pH為7.0-7.8；和f)水，其中組合物任選含有選自防腐劑和鰲合劑的成分。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物包含0.1％(w/v)奈帕芬胺。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物包含0.5％(w/v)卡波姆。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中卡波姆是與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)的丙烯酸聚合物。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中非離子性表面活性劑是泰洛沙泊。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中組合物包含0.01％(w/v)泰洛沙泊。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中張力調(diào)節(jié)劑選自金屬氯化物鹽和甘露醇。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中張力調(diào)節(jié)劑包含氯化鈉和甘露醇。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中組合物包含0.3-0.5％(w/v)氯化鈉和2-3％(w/v)甘露醇。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中組合物包含0.4％(w/v)氯化鈉和2.4％(w/v)甘露醇。
11.權(quán)利要求1的組合物，其中pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸和氫氧化鈉。
12.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物的pH為7.3-7.7。
13.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物含有防腐劑和鰲合劑。
14.權(quán)利要求1的組合物，其中防腐劑選自鹵化芐烷銨；聚季銨鹽-1和二氧化氯。
15.權(quán)利要求1的組合物，其中防腐劑是苯扎氯胺。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中組合物包含0.005％苯扎氯胺。
17.權(quán)利要求1的組合物，其中鰲合劑選自乙二胺四乙酸二鈉；乙二胺四乙酸三鈉；乙二胺四乙酸四鈉；和哌嗪五乙酸鹽。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中組合物包含0.001-0.1％(w/v)乙二胺四乙酸二鈉。
19.治療患者眼科炎性病癥的方法，包括向患者局部施用權(quán)利要求1的組合物。
20.可局部施用的眼科組合物，其組成基本如下a)0.1％(w/v)奈帕芬胺；b)0.5％(w/v)卡波姆；c)0.01％(w/v)泰洛沙泊；d)0.4％(w/v)氯化鈉；e)2.4％(w/v)甘露醇；f)pH調(diào)節(jié)劑，其量足以使組合物的pH為7.3-7.7；g)0.005％(w/v)苯扎氯胺；h)0.01％乙二胺四乙酸二鈉；和i)純化水。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了奈帕芬胺的局部用混懸液組合物。該組合物尤其適合于局部眼科施用。
文檔編號(hào)A61K9/10GK101068573SQ200580041442
公開(kāi)日2007年11月7日 申請(qǐng)日期2005年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月2日
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