專(zhuān)利名稱(chēng)：：經(jīng)鼻投用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及經(jīng)鼻投用制劑。具體地，本發(fā)明涉及能夠?qū)崿F(xiàn)鼻腔藥物的高吸收率并改善流動(dòng)性從而獲得高生產(chǎn)率的經(jīng)鼻投用制劑。
背景技術(shù)：
：通常，藥物的鼻腔給藥長(zhǎng)期以來(lái)通常作為一種施用具有局部效果的藥物(例如治療鼻炎)的方法。但是，鼻腔給藥作為具有系統(tǒng)效果的藥物的施用途徑也受到人們關(guān)注，例如，肽/蛋白質(zhì)藥物如胰島素和降鈣素，以及低分子量藥物如嗎啡。其原因包括以下事實(shí)鼻腔粘膜具有非常發(fā)達(dá)的血管叢，對(duì)于藥物的吸收具有組織學(xué)優(yōu)勢(shì)，通過(guò)鼻腔粘膜吸收的藥物可以避免在胃腸道和肝臟內(nèi)的首過(guò)代謝，以及自身給藥是簡(jiǎn)單和無(wú)痛的。鼻腔給藥的方法包括例如，先將藥物溶解、然后再施用所形成的液體或懸浮液的方法，以及施用作為粉末制劑的藥物的方法。市場(chǎng)中液體形式的經(jīng)鼻投用藥物比粉末經(jīng)鼻投用制劑更為常見(jiàn)。但是，Ishikawa等人已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了在鼻腔內(nèi)粉末制劑比液體制劑具有更長(zhǎng)的藥物保留時(shí)間，因此顯示出更高的鼻腔藥物吸收(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。在本發(fā)明人的研究中也觀察到了相同的趨勢(shì)。同時(shí)，為了通過(guò)鼻腔給予粉末藥物制劑并獲得有效的吸收和藥物功效，優(yōu)選的是與載體結(jié)合施用該制劑。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了許多有效的載體。例如，已經(jīng)公開(kāi)了用于鼻腔給藥的二價(jià)金屬離子，如平均粒徑為250pm或更小的鈣離子(專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。此外，據(jù)報(bào)導(dǎo)(專(zhuān)利文獻(xiàn)3)，與僅包含結(jié)晶纖維素的配方(專(zhuān)利文獻(xiàn)2)相比，含有吸水性和水不溶性基質(zhì)(例如結(jié)晶纖維素)的配方通過(guò)與吸水性的和形成凝膠的基質(zhì)(例如羥丙基纖維素)相結(jié)合改善了鼻腔藥物吸收。同時(shí)，本發(fā)明人也已經(jīng)報(bào)導(dǎo)，當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)，具有特定粒度分布的結(jié)晶纖維素能夠?qū)崿F(xiàn)藥物(例如胰島素)通過(guò)鼻腔粘膜的高效p及收(專(zhuān)利文獻(xiàn)4，5和6)。通常，所述可經(jīng)鼻投用的粉末經(jīng)鼻投用制劑是通過(guò)下述方法投送到鼻腔內(nèi)的例如使用單次劑量鼻腔給藥裝置等的方法，該單次劑量鼻腔給藥裝置利用自動(dòng)填裝機(jī)將單次劑量填裝在膠嚢或泡罩包裝(blisterpacks)中(專(zhuān)利文獻(xiàn)7和8)，或者使用包含填充制劑的藥物儲(chǔ)庫(kù)的多次噴霧型鼻腔給藥裝置等，在使用時(shí)從儲(chǔ)庫(kù)量取單次劑量的量、分配在小腔內(nèi)并將需要量的經(jīng)鼻投用制劑噴射到鼻腔內(nèi)的方法(專(zhuān)利文獻(xiàn)9)。非專(zhuān)利文獻(xiàn)1:InternationalJournalofPharmaceutics,224,105-114,2001專(zhuān)利文獻(xiàn)1:日本專(zhuān)利申請(qǐng)7^開(kāi)文本No.(JP-A)H08-27031(未經(jīng)審查的公開(kāi)的日本專(zhuān)利申請(qǐng))專(zhuān)利文獻(xiàn)2:JP-A(公開(kāi))S59-163313專(zhuān)利文獻(xiàn)3:JP-A(公開(kāi))H10-59841專(zhuān)利文獻(xiàn)4:國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)文本W(wǎng)O03-004048小冊(cè)子專(zhuān)利文獻(xiàn)5:JP-A(公開(kāi))2003-206227專(zhuān)利文獻(xiàn)6:國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)文本W(wǎng)O2006/016530小冊(cè)子專(zhuān)利文獻(xiàn)7:JP-A^開(kāi))H08-206208專(zhuān)利文獻(xiàn)8:JP-A(公開(kāi))2003-154006專(zhuān)利文獻(xiàn)9:JP-A(公開(kāi))2003-175103
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所解決的問(wèn)題為了提高上述方法的生產(chǎn)率，需要能夠?qū)㈩A(yù)定量的粉末制劑簡(jiǎn)便、高精確地填裝到膠嚢中，或者在裝置內(nèi)簡(jiǎn)便、高精確地分配預(yù)定量的粉末制劑。因此，在粉末制劑的粉末性質(zhì)中，需要具有高流動(dòng)性。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了用于增加鼻腔藥物吸收的各種高效鼻腔給藥載體。這類(lèi)有用的鼻腔給藥載體中的一種是具有特定的粒度分布的結(jié)晶纖維素，本發(fā)明人在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)文本W(wǎng)O03-004048小冊(cè)子、JP-A(V^開(kāi))2003-206227和國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)文本W(wǎng)O2006/016530小冊(cè)子中已對(duì)該結(jié)晶纖維素進(jìn)行了^^導(dǎo)。但是，傳統(tǒng)的結(jié)晶纖維素的粉末流動(dòng)性差，因此，就與自動(dòng)機(jī)器填裝膠嚢的過(guò)程相關(guān)的制造效率和鼻腔給藥裝置的噴霧效率方面來(lái)說(shuō)，流動(dòng)性差仍然是一大工業(yè)問(wèn)題。通常，為了將預(yù)定量的粉末制劑填裝到膠嚢或泡罩包裝中，必須有將預(yù)定量的粉末制劑填裝到量取腔內(nèi)的過(guò)程。在這個(gè)填裝過(guò)程中，由于粉末制劑的流動(dòng)性顯著影響填裝量的均勻性，因此具有適合填裝系統(tǒng)的流動(dòng)性對(duì)于填裝的質(zhì)量(例如量的變化性)和填裝過(guò)程中的穩(wěn)定性而言是很重要的。同時(shí)，需要通過(guò)按壓鼻腔給藥裝置的泵組件產(chǎn)生的氣流將粉末經(jīng)鼻投用制劑從膠嚢或泡罩包裝投送到鼻腔內(nèi)。由于流動(dòng)性差的粉末制劑趨向于保留在膠嚢或裝置的制劑通道內(nèi)，因此不能投送足夠的劑量到鼻腔內(nèi)，而因此有時(shí)無(wú)法產(chǎn)生預(yù)期的治療效果。人們通常增加粉末制劑的流動(dòng)性來(lái)嘗試解決這些各種各樣的流動(dòng)性相關(guān)問(wèn)題。最常見(jiàn)的增加粉末制劑的流動(dòng)性的方法是添加潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂)或者流化劑(例如滑石或二氧化硅)。這樣的潤(rùn)滑劑和流化劑被認(rèn)為通過(guò)附著在粉末表面并增加顆粒之間的間隙來(lái)降低粉末顆粒之間的摩擦和粘附，并因此產(chǎn)生流動(dòng)性增加的效果。以前，本發(fā)明人在試圖改善用作鼻腔給藥載體的結(jié)晶纖維素的差流動(dòng)性的嘗試中添加上述潤(rùn)滑劑和流化劑，^f旦是所增加的流動(dòng)性沒(méi)有達(dá)到令人滿意的水平。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于通過(guò)使用本發(fā)明人之前提供的、用作鼻腔給藥載體的特定結(jié)晶纖維素(在下文稱(chēng)為"第一結(jié)晶纖維素")(WO03-004048、JP-A(公開(kāi))2003-206227和WO2006/016530)而提供具有改善的流動(dòng)性的載體和制劑，改善的流動(dòng)性可以顯著影響自動(dòng)膠嚢填裝過(guò)程的生產(chǎn)率和與裝置噴霧效率相關(guān)的問(wèn)題。本發(fā)明的另一重要目的在于使用不會(huì)影響結(jié)晶纖維素具有的增加鼻腔藥物吸收的效能的方法來(lái)改善流動(dòng)性。解決問(wèn)題的方式為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人對(duì)改善流動(dòng)性而不影響鼻腔藥物吸收的載體進(jìn)行了專(zhuān)門(mén)研究。結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，包含由生理活性物質(zhì)和粉末流動(dòng)性增強(qiáng)組分構(gòu)成的復(fù)合物的制劑具有非常好的流動(dòng)性，所述粉末流動(dòng)性增強(qiáng)組分是通過(guò)將第一結(jié)晶纖維素與磷酸三釣和另一特定結(jié)晶纖維素(第二結(jié)晶纖維素)或淀粉組合而獲得的，因而本發(fā)明人完成了本發(fā)明。具體地說(shuō)，本發(fā)明包括(1)至少包含由生理活性物質(zhì)與粉末流動(dòng)性增強(qiáng)組分構(gòu)成的復(fù)合物的經(jīng)鼻投用制劑，粉末流動(dòng)性增強(qiáng)組分包含作為具有0.13-0.29g/cm3的松裝(untapped)堆積密度、1.3m"g或更大的比表面積、30pm或更小的平均粒徑和55°或更大的休止角的第一結(jié)晶纖維素的結(jié)晶纖維素(A);磷酸三鈣(B);和作為具有0.26-0.48g/cm3的松裝堆積密度、1.3m2/g或更小的比表面積、50?；蚋〉男葜菇呛?50[xm或更小的平均粒徑的第二結(jié)晶纖維素的結(jié)晶纖維素(C),或者具有0.35-0.65g/cm3的松裝堆積密度、1.3m"g或更小的比表面積、55?；蚋〉男葜菇呛?50pm或更小的平均粒徑的淀粉(D);其中，流動(dòng)性增強(qiáng)組分包含0.1-10(w/w)%的磷酸三鈣(B)、5.0-30(w/w)%的第二結(jié)晶纖維素(C)和/或淀粉(D)，其余部分為第一結(jié)晶纖維素(A);以及當(dāng)將流動(dòng)性增強(qiáng)組分的總重量作為1時(shí)，該經(jīng)鼻投用制劑包含0.0001-1.2重量比的以未轉(zhuǎn)換為鹽形式的游離形式計(jì)的生理活性物質(zhì)；(2)包含生理活性物質(zhì)與粉末流動(dòng)性增強(qiáng)組分的經(jīng)鼻投用制劑，粉末流動(dòng)性增強(qiáng)組分包括作為具有0.13-0.29g/cm3的松裝堆積密度、1.3m2/g或更大的比表面積、30nm或更小的平均粒徑和55?；蚋蟮男葜菇堑牡谝唤Y(jié)晶纖維素的結(jié)晶纖維素(A);磷酸三釣(B);和作為具有0.26-0.48g/cm3的松裝堆積密度、1.3m2/g或更小的比表面積、50?；蚋〉男葜菇?、150pm或更小的平均粒徑的第二結(jié)晶纖維素的結(jié)晶纖維素(C),或具有0.35-0.65g/cm3的松裝堆積密度、1.3mVg或更小的比表面積、55?；蚋〉男葜菇恰?50pm或更小的平均粒徑的淀粉(D);其中，流動(dòng)性增強(qiáng)組分包含0.1-10(w/w)%的磷酸三鈣(B)、5.0-30(w/w)%的第二結(jié)晶纖維素(C)和/或淀粉(D),其余部分為第一結(jié)晶纖維素(A);以及該經(jīng)鼻投用制劑通過(guò)將剪切力應(yīng)用到第一結(jié)晶纖維素(A)、磷酸三鈣(B)、第二結(jié)晶纖維素(C)或淀粉(D)以及生理活性物質(zhì)上，混合0.0001-1.2的重量比的以未轉(zhuǎn)換為鹽形式的游離形式計(jì)的生理活性物質(zhì)而制成，其中將流動(dòng)性增加組分的總重量作為1;(3)(1)或(2)的經(jīng)鼻投用制劑，其中第二結(jié)晶纖維素(C)的松裝堆積密度為0.35-0.46g/cm3,比表面積為L(zhǎng)Om"g或更小，休止角為45?；蚋?，平均粒徑為75pm或更小；(4)(1)至(3)中任一的經(jīng)鼻投用制劑，其中磷酸三鈣(B)的平均4立徑為100pm或更?。?5)(1)至(4)中任一的經(jīng)鼻投用制劑，其中休止角為53°或更?。?6)(1)至(5)中任一的經(jīng)鼻投用制劑，其中生理活性物質(zhì)是肽/蛋白質(zhì)藥物和/或包括低分子量藥物的非肽/非蛋白質(zhì)藥物；(7)(6)的經(jīng)鼻投用制劑，其中肽/蛋白質(zhì)藥物選自胰島素、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素釋放肽、ghrelin、胰高血糖素、降釣素、干擾素、促紅細(xì)胞生成素、白細(xì)胞介素、PTH(1-84)、PTH(l-34)、PTH相關(guān)肽、GLP-1、后葉加壓素、亮丙瑞林、粒細(xì)月包集落刺激因子、促乳素、人絕經(jīng)期促性腺激素、絨毛膜促性腺激素、促卵泡激素、促黃體生成素、瘦素(leptin)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子(SCGF)、角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子(KGF)、石危氧還蛋白、環(huán)孢菌素、流感疫苗以及它們的類(lèi)似物的至少一種藥物；(8)(6)的經(jīng)鼻投用制劑，其中包括低分子量藥物的非肽/非蛋白質(zhì)藥物選自嗎啡、芬太尼、羥考酮、布托啡諾、曲馬多、格拉司瓊、恩丹西酮、托烷司瓊、帕洛諾司瓊、吲地司瓊、舒馬曲坦、佐米曲普坦、利扎曲坦、那拉曲坦、麥角胺、三唑侖、褪黑素、卡馬西平、咪達(dá)唑侖、多奈哌齊、硫必利、頭孢克洛、依諾沙星、阿昔洛韋、齊多夫定、去羥肌苷、奈韋拉平、茚地那韋、丹曲林、地高辛、苯海索、吡哌立登、右美沙芬、納洛酮、倍他司汀、萘?xí)踹蜻?、地爾硫卓、曲尼司特、洛哌丁胺、雙氯芬酸、倍氯美松、氯苯比胺、西地那非、伐地那非(vardenafil)、氰鈷胺、非那雄胺、腎上腺素、5-FU、低分子量肝素、他克莫司、RNA、RNAi、siRNA，反義DNA和過(guò)每丈原提取物粉末的至少一種藥物；以及(9)(1)-(8)中任一的經(jīng)鼻投用制劑，進(jìn)一步包含pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、香料、吸收劑或能夠捕獲二價(jià)釣離子的物質(zhì)。本發(fā)明的經(jīng)鼻投用制劑包含由生理活性物質(zhì)與流動(dòng)性增強(qiáng)組分構(gòu)成的至少一種復(fù)合物。此處的"粉末流動(dòng)性增強(qiáng)組分"是指為改善本申請(qǐng)中本發(fā)明的經(jīng)鼻投用制劑的流動(dòng)性而添加的組分。這種流動(dòng)性增強(qiáng)組分包括，例如具有特定的粉末性質(zhì)的結(jié)晶纖維素、磷酸三鈣和淀粉。此處的"生理活性物質(zhì)"沒(méi)有特別限制，且包括具有系統(tǒng)或局部效能的藥物、用于提高生物防御功能的藥物、以大腦為靶標(biāo)的藥物，以及肽/蛋白質(zhì)藥物和包括低分子量藥物的非肽/非蛋白質(zhì)藥物。同時(shí)，所述物質(zhì)也不受衍生物、鹽等的類(lèi)型的限制。具體地，這類(lèi)肽/蛋白質(zhì)藥物包括，例如胰島素、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素釋放肽、ghrelin、胰高血糖素、降鈣素、干擾素、促紅細(xì)月包生成素、白細(xì)胞介素、PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH相關(guān)肽、GLP-1、后葉加壓素、亮丙瑞林、粒細(xì)胞集落刺激因子、促乳素、人絕經(jīng)期促性腺激素、絨毛膜促性腺激素、促卵泡激素、促黃體生成素、瘦素、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子(SCGF)、角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子(KGF)、硫氧還蛋白、環(huán)孢菌素、流感疫苗以及它們的類(lèi)似物。其中，優(yōu)選的肽/蛋白質(zhì)藥物是胰島素、PTH(l-34)和人絕經(jīng)期促性腺激素。具體地，低分子量藥物包括，例如鎮(zhèn)痛劑，如嗎啡、芬太尼、羥考酮、布托啡諾和曲馬多；止吐劑，例如格拉司瓊、恩丹西酮、托烷司瓊、帕洛諾司瓊和p引地司瓊；抗偏頭痛劑，例如舒馬曲坦、佐米曲普坦、利扎曲坦、那拉曲坦和麥角胺；催眠劑，例如三唑侖和褪黑素；抗驚厥藥物，例如卡馬西平；鎮(zhèn)靜劑，例如咪達(dá)哇侖；抗癡呆劑，例如多奈哌齊；大腦活化劑，例如碌^必利；抗生素，例如頭孢克洛；抗菌劑，例如依諾沙星；抗病毒劑，例如阿昔洛韋、齊多夫定、去羥肌苷、奈韋拉平和茚地那韋；肌肉木》弛藥，例如丹曲林；強(qiáng)心劑，例如地高辛；帕金森病治療劑，例如苯海索和吡哌立登；鎮(zhèn)咳劑和祛痰藥，例如右美沙芬；呼吸興奮劑，例如納洛酮；抗眩暈劑，例如倍他司?。谎苁湛s劑，例如萘?xí)踹蜻?；冠狀血管擴(kuò)張藥，例如地爾硫卓；哮喘治療劑，例如曲尼司特；止瀉劑，例如洛哌丁胺；NSAIDs,例如雙氯芬酸；類(lèi)固醇類(lèi)，例如倍氯美松；抗組胺劑，例如氯苯比胺；提高性功能藥物，例如西地那非和伐地那非；維生素，例如氰鈷胺；生發(fā)劑，例如非那雄胺；抗過(guò)敏劑，例如腎上腺素；和抗腫瘤劑，例如5-FU。在這些低分子量藥物中，優(yōu)選的藥物為嗎啡、格拉司ii瓊、恩丹西酮、芬太尼、羥考酮、舒馬曲坦、佐米曲普坦、倍氯美松和酮替芬。除了上述例子以外，低分子量藥物還包括抗血栓形成劑(例如低分子量肝素)、他克莫司、RNA、RNAi、siRNA、反義DNA以及用于花粉病脫敏治療的過(guò)敏原提取物粉末。本申請(qǐng)的經(jīng)鼻投用制劑中添加的生理活性物質(zhì)的比例取決于生理活性物質(zhì)的類(lèi)型。當(dāng)將流動(dòng)性增強(qiáng)組分的總重量作為1時(shí)，添加的生理活性物質(zhì)以未轉(zhuǎn)換為鹽形式的游離形式計(jì)優(yōu)選為0.0001—1.2,更優(yōu)選為0.01-0.6的重量比。本發(fā)明包括使用磷酸三鈣來(lái)改善第一結(jié)晶纖維素的流動(dòng)性，且使用特定的第二結(jié)晶纖維素或淀粉來(lái)協(xié)同提高磷酸三鈣的流動(dòng)性增強(qiáng)效果。當(dāng)使用通常被用作潤(rùn)滑劑或流化劑的硬脂酸鎂或滑石來(lái)代替磷酸三釣時(shí)，無(wú)法實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所提供的流動(dòng)性增強(qiáng)的效果。因此，本發(fā)明是非常獨(dú)特的。附圖簡(jiǎn)述附圖1-l示出了當(dāng)向CeolusPH-F20JP單獨(dú)添加流化劑或同時(shí)還添加流動(dòng)性增強(qiáng)劑(結(jié)晶纖維素)時(shí)的休止角。在這個(gè)圖中，"St-Mg，，是指硬脂酸鎂；"TALC"是指滑石；"TCP"是指磷酸三釣；"PH-F20JP，，是指CeolusPH-F20JP;"PH-101"是指CeolusPH-101;"PH畫(huà)102"是指CeolusPH-102;"PH-301"是指CeolusPH-301;"PH-302"是指CeolusPH-302。附圖l-2示出了當(dāng)向CeolusPH-F20JP單獨(dú)添加流化劑或同時(shí)還添加流動(dòng)性增強(qiáng)劑(玉米淀粉)時(shí)的休止角。在這個(gè)圖中，"St-Mg，，是指硬脂酸鎂；"TALC"是指滑石；"TCP"是指磷酸三鉀；"PH-F20JP"是指CeolusPH-F20JP;"STARCH"是指玉米淀粉。附圖2示出了當(dāng)向CeolusPH-F20JP添加不同比例的作為流化劑的1%磷酸三釣和作為流動(dòng)性增強(qiáng)劑的CeolusPH-101、CeolusPH-102、CeolusPH-301、CeolusPH-302或玉米淀粉時(shí)的休止角。在這個(gè)曲線圖中,"TCP"是指磷酸三鈣；"PH-101"是指CeolusPH-101;"PH-102"是指CeolusPH-102;"PH-301"是指CeolusPH-301;"PH-302，，是指CeolusPH-302;"STARCH"是指玉米淀粉。附圖3-1示出了當(dāng)與作為流動(dòng)性增強(qiáng)劑的10%CeolusPH-301結(jié)合向CeolusPH-F20JP添加不同比例的作為流化劑的磷酸三4丐、硬脂酸鎂或滑石時(shí)的休止角。在這些曲線圖中，"St-Mg"是指硬脂酸鎂；"TALC"是指滑石；"TCP"是指磷酸三釣；"PH-301"是指CeolusPH-301。附圖3-2示出了當(dāng)與作為流動(dòng)性增強(qiáng)劑的10%玉米淀粉結(jié)合向CeolusPH-F20JP添加不同比例的作為流化劑的磷酸三《丐、硬脂酸鎂或滑石時(shí)的休止角。在這些曲線圖中，"St-Mg"是指硬脂酸鎂；"TALC，，是指滑石；"TCP"是指磷酸三鉤；"STARCH"是指玉米淀粉。附圖4示出了當(dāng)50粒膠嚢(明膠，l號(hào))填裝不同的配合劑時(shí)的填裝量差異。各膠嚢的填裝量以將平均填裝量作為標(biāo)準(zhǔn)的百分?jǐn)?shù)表示。用于評(píng)估的不同配合劑包括向CeolusPH-F20JP單獨(dú)添加流化劑，以及向CeolusPH-F20JP同時(shí)添加流化劑和流動(dòng)性增強(qiáng)劑。在這些圖中，"St-Mg"是指硬脂酸鎂；"TALC"是指滑石；"TCP，，是指磷酸三釣；"PH-F20JP，，是指CeolusPH-F20JP;"PH-301"是指CeolusPH-301;"STARCH"是指玉米淀粉。附圖5示出了休止角與50粒膠嚢(明膠，1號(hào))填裝不同配合劑時(shí)的填裝量差異(當(dāng)平均填裝量被作為標(biāo)準(zhǔn)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)之間的關(guān)系。評(píng)估中所使用的不同配合劑包括向CeolusPH-F20JP單獨(dú)添加流化劑，以及向CeolusPH-F20JP同時(shí)添加流化劑和流動(dòng)性增強(qiáng)劑。在這些曲線圖中，"St-Mg"是指硬脂酸鎂；"TALC"是指滑石；"TCP"是指磷酸三鈣；"PH-F20JP"是指CeolusPH-F20JP;"PH-301"是指CeolusPH-301;"STARCH"是指玉米淀斗分。附圖6是顯示鼻腔給藥載體的倒塌-滑動(dòng)(collapse-slide)測(cè)試過(guò)程的示意圖。附圖7-1示出了鼻腔給藥裝置(Publize產(chǎn))對(duì)于不同配合劑的噴霧效率(％)。評(píng)估中所使用的不同配合劑包括向CeolusPH-F20JP單獨(dú)添加流化劑，以及向CeolusPH-F20JP同時(shí)添加流化劑和流動(dòng)性增強(qiáng)劑(結(jié)晶纖維素)。在這些圖中，"St-Mg"是指硬脂酸鎂；"TALC"是指滑石；"TCP"是指磷酸三鈣；"PH-F20JP"是指CeolusPH-F20JP;"PH-301"是指CeolusPH畫(huà)301。附圖7-2是顯示鼻腔給藥裝置(Publize,)對(duì)于不同配合劑的噴霧效率(％)的示意圖。評(píng)估中所使用的不同配合劑包括向CeolusPH-F20JP單獨(dú)添加流動(dòng)性增強(qiáng)劑(玉米淀粉)，以及同時(shí)向CeolusPH-F20JP添加流化劑(磷酸三4丐)和流動(dòng)性增強(qiáng)劑(玉米淀粉)。在這個(gè)圖中，"TCP"是指磷酸三鈣；"PH-F20JP"是指CeolusPH-F20JP;"STARCH"是指玉米淀粉。附圖8是顯示鼻腔給藥裝置(Fit-lize,)對(duì)于不同配合劑的噴霧效率(％)的示意圖。評(píng)估中所使用的不同配合劑包括向CeolusPH-F20JP單獨(dú)添加流化劑，以及向CeolusPH-F20JP同時(shí)添加流化劑和流動(dòng)性增強(qiáng)劑(結(jié)晶纖維素)。在這個(gè)圖中，"St-Mg"是指硬脂酸鎂；"TALC"是指滑石；"TCP"是指磷酸三4丐；"PH-F20JP，，是指CeolusPH-F20JP;"PH-301"是指CeolusPH畫(huà)301。附圖9是顯示在經(jīng)鼻給予猴子格拉司瓊經(jīng)鼻投用制劑之后血漿格拉司瓊濃度的時(shí)間過(guò)程的曲線圖。附圖10是顯示在給予猴子嗎啡經(jīng)鼻投用制劑之后血漿嗎啡濃度的時(shí)間過(guò)程的曲線圖。附圖11是顯示在給予猴子舒馬曲坦經(jīng)鼻投用制劑之后血漿舒馬曲坦?jié)舛鹊臅r(shí)間過(guò)程的曲線圖。附圖12是顯示在給予猴子HMG經(jīng)鼻投用制劑之后血清FSH濃度的時(shí)間過(guò)程的曲線圖。附圖13是顯示在給予猴子PTH(l-34)經(jīng)鼻投用制劑之后血清PTH(l-34)濃度的時(shí)間過(guò)程的曲線圖。附圖14是顯示在給予猴子芬太尼經(jīng)鼻投用制劑之后血漿芬太尼濃度的時(shí)間過(guò)程的曲線圖。具體實(shí)施例方式本發(fā)明的經(jīng)鼻投用制劑的實(shí)施方式為至少包含由生理活性物質(zhì)與粉末流動(dòng)性增強(qiáng)組分構(gòu)成的復(fù)合物的經(jīng)鼻投用制劑，粉末流動(dòng)性增強(qiáng)組分包含結(jié)晶纖維素(A)(第一結(jié)晶纖維素)，其松裝堆積密度為0.13-0.29g/cm3，比表面積為1.3m"g或更大，平均粒徑為30(im或更小，<木止角為55?；蚋?；磷酸三鉀(B);和結(jié)晶纖維素(C)(第二結(jié)晶纖維素)，其松裝堆積密度為0.26—0.48g/cm3，比表面積為1.3m2/g或更小，休止角為50°或更小，平均粒徑為150pm或更小。一般，可被用于本發(fā)明的"結(jié)晶纖維素"包括通過(guò)用酸和堿水解之一或兩者分解纖維素材料(例如紙漿)，然后再純化水解產(chǎn)物，并且在干燥之前、之中或者之后將其壓碎或者磨碎所得到的結(jié)晶纖維素。更具體地，不同類(lèi)型的0601118@及其衍生物可以在根據(jù)需要使用高速旋轉(zhuǎn)沖擊式碾磨機(jī)或空氣盤(pán)磨機(jī)進(jìn)行細(xì)磨，并且根據(jù)需要分級(jí)所需粒徑的顆粒之后用于本發(fā)明中；例如，其平均粒徑最大為30pm和比表面積為1.3m々g的結(jié)晶纖維素(日本專(zhuān)利申請(qǐng)的公告公開(kāi)文本No.(JP-B)H05-038732(供異議的經(jīng)過(guò)審查批準(zhǔn)的日本專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)文本))，由35%-80%的微晶纖維素聚集體和水構(gòu)成的組合物(JP-BS39-12469)和平均聚合度為60-375、表觀比容為1.60-3.10cc/g、休止角為35°-42°、粉末流動(dòng)性為200、級(jí)分(fmction)占2-80(W/W)%的結(jié)晶纖維素(JP-BS56畫(huà)38128)。此處的"第一結(jié)晶纖維素(A)"是指上述的松裝堆積密度為0.13-0.29g/cm3，比表面積為1.3m2/g或更大，平均粒徑為30(im或更小，休止角為55?；蚋蟮慕Y(jié)晶纖維素。第一結(jié)晶纖維素(A)的松裝堆積密度優(yōu)選為0.21-0.28g/cm3。比表面積優(yōu)選為1.8-6.0m2/g，更優(yōu)選為2.0-3.5m2/g。平均粒徑優(yōu)選為10-25pm，更優(yōu)選為12-22pm。^水止角優(yōu)選為55°-75°,更優(yōu)選為59°-70°。具體地，這樣的結(jié)晶纖維素包括分別由AsahiKaseiChemicalsCorporation和FMCCorporation(美國(guó))提供的商品名為CeolusPH-F20JP和AvicelPH-105的結(jié)晶纖維素產(chǎn)品，且可以直接使用或者經(jīng)過(guò)分級(jí)之后再使用。CeolusPH-F20JP為JP-A(公開(kāi))S63-267731中公開(kāi)的結(jié)晶纖維素，據(jù)報(bào)導(dǎo)能夠在片劑形成中顯著增強(qiáng)粘合劑效果。本發(fā)明所使用的"磷酸三鈣(B)"(也被稱(chēng)為羥基磷灰石)由分子式3Ca3(P04)2.Ca(OH)2表示，其被加入以增加流動(dòng)性?？捎糜诒景l(fā)明的磷酸三鈣并無(wú)特別限制；但是，考慮到在結(jié)晶纖維素混合物中的分散性，其平均粒徑優(yōu)選為100nm或更小，更優(yōu)選為10-75再更4尤選為10-50[im。添加的磷酸三鉤的比例并無(wú)特別限制，只要不影響鼻腔的藥物吸收，并且可以增加制劑的流動(dòng)性即可。但是，磷酸三鈣(B)的含量為第一結(jié)晶纖維素(A)、磷酸三鈣(B)和第二結(jié)晶纖維素(C)的總重量((A)+(B)+(C))的0.1-10(W/W)%,優(yōu)選0.5-5.0(w/w)%。本發(fā)明所使用的"第二結(jié)晶纖維素(c)"是指松裝堆積密度為0.26-0.48g/cm3,比表面積為1.3m2/g或更小，休止角為50。或更小，平均粒徑為150pm或更小的結(jié)晶纖維素。第二結(jié)晶纖維素用于增加流動(dòng)性。第二結(jié)晶纖維素(C)的松裝堆積密度優(yōu)選為0.30-0.46g/cm3，更優(yōu)選為0.38-0.43g/cm3。比表面積優(yōu)選為0.4-1.3m2/g，更優(yōu)選為0.5-1.0m2/g。平均粒徑優(yōu)選為30-100pm，更優(yōu)選為40-75nm。Y木止角優(yōu)選為30°-50°,更優(yōu)選為35°-45°。具體地，這樣的第二結(jié)晶纖維素包括由AsahiKaseiChemicalsCorporation和FMCCorporation(美國(guó))才是供的商品名為Ceolus⑧和AvicelPH-101、PH-102、PH-301和PH302的結(jié)晶纖維素產(chǎn)品，且可以直接使用或者經(jīng)過(guò)分級(jí)之后再使用。特別優(yōu)選的第二結(jié)晶纖維素包括商品名為CeolusPH-301和AvicelPH-301的結(jié)晶纖維素產(chǎn)品。添加的第二結(jié)晶纖維素(C)的比例并無(wú)特別限制，只要不影響鼻腔的藥物吸收且可以增加制劑的流動(dòng)性即可。但是，其含量為第一結(jié)晶纖維素(A)、磷酸三鈣(B)和第二結(jié)晶纖維素(C)的總重量((A)+(B)+(C))的5-30(W/W)%,優(yōu)選10-20(W/W)%。本實(shí)施方式中所使用的流動(dòng)性增強(qiáng)組分包含第一結(jié)晶纖維素(A)、磷酸三鉤(B)和第二結(jié)晶纖維素(C)。這樣的流動(dòng)性增強(qiáng)組分優(yōu)選是粉末。本實(shí)施方式中所使用的流動(dòng)性增強(qiáng)組分的休止角取決于所添加的磷酸三鉤和第二結(jié)晶纖維素的比例。該休止角優(yōu)選為35°-55°,更優(yōu)選為40°-53°。與僅使用第一結(jié)晶纖維素作為載體時(shí)相比，該流動(dòng)性增強(qiáng)組分可以顯著提高流動(dòng)性。此外，本實(shí)施方式的經(jīng)鼻投用制劑的休止角取決于上述流動(dòng)性增強(qiáng)組分的休止角、添加的生理活性物質(zhì)的類(lèi)型和比例，等等。角度優(yōu)選為35°-55°,更優(yōu)選為40°-53°。與僅使用第一結(jié)晶纖維素作為載體的經(jīng)鼻^t殳用制劑相比，該經(jīng)鼻^:用制劑的流動(dòng)性可以顯著提高。本實(shí)施方式中的由上述流動(dòng)性增強(qiáng)組分與生理活性物質(zhì)構(gòu)成的復(fù)合物可以通過(guò)在施加剪切力的同時(shí)混合上述第一結(jié)晶纖17維素(A)、磷酸三鈣(B)、第二結(jié)晶纖維素(C)和生理活性物質(zhì)而制成。在包含如此制成的復(fù)合物的制劑中，并不需要制劑中所包含的所有第一結(jié)晶纖維素(A)、磷酸三鈣(B)、第二結(jié)晶纖維素(C)和生理活性物質(zhì)都形成復(fù)合物。只要在制劑中形成至少一種復(fù)合物，這些制劑就被包括在本發(fā)明中。具體地，在本實(shí)施方式中，可以通過(guò)使用均勻地將粉末藥物與粉末流動(dòng)性增強(qiáng)組分混合起來(lái)的常規(guī)方法(例如研缽、V-攪拌機(jī)和高剪切混合器/攪拌器)來(lái)制備經(jīng)鼻投用制劑。如需要，還可以在該方法中引入在添加水之后進(jìn)行拌和、凍干和分級(jí)步驟?；旌系捻樞虿o(wú)特別限制?；旌戏椒ò▽⑸砘钚晕镔|(zhì)與第一結(jié)晶纖維素進(jìn)行混合、添加第二結(jié)晶纖維素、最后添加磷酸三鈣并進(jìn)行混合的方法；先將生理活性物質(zhì)、第二結(jié)晶纖維素和磷酸三鈣一起進(jìn)行混合、再添加第一結(jié)晶纖維素的方法；和將生理活性物質(zhì)與第一結(jié)晶纖維素進(jìn)行混合、再同時(shí)添加第二結(jié)晶纖維素和磷酸三鈣的方法。本發(fā)明可選實(shí)施方式為至少包含由生理活性物質(zhì)與粉末流動(dòng)性增強(qiáng)組分構(gòu)成的復(fù)合物的經(jīng)鼻投用制劑，粉末流動(dòng)性增強(qiáng)組分包含結(jié)晶纖維素(A)(第一結(jié)晶纖維素)，其松裝堆積密度為0.13-0.29g/cm3，比表面積為1.3m2/g或更大，平均粒徑為30或更小，休止角為55?；蚋?；磷酸三釣(B);和淀粉(D),其松裝堆積密度為0.35-0.65g/cm3，比表面積為1.3mVg或更小，休止角為55?；蚋?，平均粒徑為150pm或更與上述相同的第一結(jié)晶纖維素可以作為本實(shí)施方式的第一結(jié)晶纖維素。與上述相同的磷酸三鈣可以作為本實(shí)施方式的磷酸三鈣。本實(shí)施方式中使用的磷酸三鈣的添加比例并無(wú)特別限制，只要不影響鼻腔的藥物吸收且可以提高制劑的流動(dòng)性即可。但是，該比例為第一結(jié)晶纖維素(A)、磷酸三鈣(B)和淀粉(D)的總重量((A)+(B)+(D))的0.1-10(W/W)%,優(yōu)選為0.5-5.0(W/W)%。本發(fā)明中所使用的"淀粉(D)"是指松裝堆積密度為0.35-0.65g/cm3、比表面積為1.3mVg或更小、休止角為55?；蚋『推骄綖?50ixm或更小的顆粒。添加這樣的淀4分以纟是高流動(dòng)性。本發(fā)明的淀粉材料包括玉米和馬鈴薯，但并不局限于此。淀粉(D)的松裝堆積密度優(yōu)選為0.35-0.60g/cm3，更優(yōu)選為0.40-0.60g/cm3。比表面積優(yōu)選為0.5-1.3m2/g，更優(yōu)選為0.7-1.0m2/g。平均粒徑優(yōu)選為30-100(im，更優(yōu)選為40-70|im。休止角優(yōu)選為40°-50。。具體地，這樣的淀粉(D)包括玉米淀粉(Merk)。添加的淀粉(D)的比例并無(wú)特別限制，只要不影響鼻腔的藥物吸收且可以提高制劑的流動(dòng)性即可。但是，該比例優(yōu)選為第一結(jié)晶纖維素(A)、磷酸三鈣(B)和淀粉(D)的總重量((A)+(B)+(D))的5-30(W/W)%,更優(yōu)選為10-20(W/W)%。本實(shí)施方式中所使用的流動(dòng)性增強(qiáng)組分包含第一結(jié)晶纖維素(A)、磷酸三釣(B)和淀粉(D)。這種流動(dòng)性增強(qiáng)組分優(yōu)選是粉末。在本實(shí)施方式中，流動(dòng)性增強(qiáng)組分的休止角取決于添加的磷酸三釣和淀粉的比例。休止角優(yōu)選為35°-55°,更優(yōu)選為40°-53。。因此，與僅使用第一結(jié)晶纖維素作為載體時(shí)相比，該流動(dòng)性增強(qiáng)組分可以顯著提高流動(dòng)性。性物質(zhì)。本實(shí)施方式中的經(jīng)鼻投用制劑的休止角取決于上述流動(dòng)性增強(qiáng)組分的休止角、添加的生理活性物質(zhì)的類(lèi)型和比例，等等。該角度優(yōu)選為35°-55°，更優(yōu)選為40°-53°。與僅使用第一結(jié)晶纖維素作為載體的經(jīng)鼻投用制劑相比，該經(jīng)鼻投用制劑的流動(dòng)性19可以顯著提高。由上述流動(dòng)性增強(qiáng)組分和生理活性物質(zhì)構(gòu)成的復(fù)合物可以通過(guò)在施加剪切力的同時(shí)混合上述第一結(jié)晶纖維素(A)、磷酸三4丐(B)、淀粉(D)和生理活性物質(zhì)而制成。在上述包含如此制成的復(fù)合物的制劑中，并不需要制劑中所包含的所有第一結(jié)晶纖維素(A)、磷酸三鈣(B)、淀粉(D)和生理活性物質(zhì)都形成復(fù)合物。只要在制劑中形成至少一種復(fù)合物，這些制劑就被包括在本發(fā)明中。具體地，可以使用均勻地將粉末藥物與用于鼻腔給藥的粉末載體混合起來(lái)的常規(guī)方法(例如研缽、V型攪拌機(jī)和高速混合器/攪拌器)來(lái)制備經(jīng)鼻投用制劑。如需要，還可以在該方法中引入在添加水之后進(jìn)行拌和、凍干和分級(jí)步驟的過(guò)程?；旌系捻樞虿o(wú)特別限制?；旌戏椒ò▽⑸砘钚晕镔|(zhì)與第一結(jié)晶纖維素進(jìn)行混合、添加淀粉、最后再添加磷酸三鈣并進(jìn)行混合的方法；先將生理活性物質(zhì)、淀粉和磷酸三鈣一起進(jìn)行混合、再添加第一結(jié)晶纖維素的方法；和將生理活性物質(zhì)與第一結(jié)晶纖維素進(jìn)行混合、再同時(shí)添加淀粉和磷酸三鈣的方法。不同種類(lèi)的結(jié)晶纖維素(^601118@，AsahiKaseiChemicalsCorporation;Avicel,FMCCorporation)和淀粉產(chǎn)品(Merck)的特定粉末性質(zhì)如下表1所示。表1粉末性質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>1目錄值(Ceolus，http:〃www.ceolus.com/ipn/product/ceolus/index.html;Avicel,http:〃www.pformulate.com/mcch.htm)。PH畫(huà)F20JP,CeolusPH畫(huà)F20JP;PH-105，AvicefPH-105;PH-101,CeolusPH-101;PH-102,CeolusPH-102;PH-301，CeolusPH-301;PH-302,CeolusPH-302;STARCH,玉米淀4分。此處的CeolusPH-F20JP和AvicelPH-105的"平均粒徑"為使用激光衍射粒度分布分析儀確定的中間粒徑(mediandiameter),其它結(jié)晶纖維素產(chǎn)品的"平均粒徑"是通過(guò)使用篩分方法得到的粒度分布確定的。"中間粒徑"是指將顆粒分為相同數(shù)量的兩組的直徑一組具有較大的直徑，一組具有較小的直徑。使用激光衍射粒度分布分析儀確定的中間粒徑在所確定的累積粒度分布曲線中對(duì)應(yīng)于50%容量。由篩分方法確定的平均粒徑對(duì)應(yīng)于累積粒度分布曲線上的50(W/W)%，該曲線是通過(guò)將10g所使用的結(jié)晶纖維素或淀粉在電磁搖篩機(jī)上進(jìn)行10分鐘的篩分，使用按照38、45、53、75、106、180和300篩孔度的順序疊放的標(biāo)準(zhǔn)篩(其符合日本工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(JIS)),然后再稱(chēng)量各個(gè)篩子中保留的樣品量而得到。這個(gè)過(guò)程是基于第14版《日本藥典》的Parti中描述的通用測(cè)試中粒度分布測(cè)試的第二種方法進(jìn)行的。此處的"松裝堆積密度，，可以通過(guò)第14版《日本藥典》附錄I的PartI中所描述的通用測(cè)試中用于確定松裝堆積密度的第二種方法進(jìn)行測(cè)量。具體地，通過(guò)1000JIS標(biāo)準(zhǔn)篩將樣品均勻地從上面倒入內(nèi)徑為46mm、高度為110mm(測(cè)量的容積為180ml)的筒形容器中，然后在將容器頂部平穩(wěn)地弄平后稱(chēng)量樣品而確定密度。松裝堆積密度隨顆粒大小、形狀、粘合力等而變化。通常，隨著顆粒采用偏離球形的更加不規(guī)則的形狀，松裝堆積密度趨向降低。此外，隨著粒徑變小，顆粒間的粘合力而不是顆粒自身的重量對(duì)密度會(huì)產(chǎn)生更大的影響，因此松裝堆積密度趨向降低。但是，CeolusPH-101和PH-102或CeolusPH-301和PH-302之間的松裝堆積密度并無(wú)顯著差異，它們屬于同一系列產(chǎn)品，但是它們的平均粒徑不同。因此，人們認(rèn)為在結(jié)晶纖維素中，松裝堆積密度隨粒徑以外的其它因素變化，例如，顆粒的形態(tài)(比如顆粒形狀)的差異。松裝堆積密度是表征顆粒的重要參數(shù)。將測(cè)量的松裝堆積密度與目錄中顯示的值進(jìn)行比較以評(píng)估本檢驗(yàn)中所使用的容積密度確定方法的適當(dāng)性。測(cè)量的密度與目錄中顯示的值相比并無(wú)差異。此處所使用的"比表面積"可以通過(guò)第14版《日本藥典》PartI中描述的通用測(cè)試中用于確定比表面積的第二種方法(BET法)確定。具體地，比表面積可以根據(jù)BET公式由在恒定溫度(77.35開(kāi)爾文)下預(yù)抽空六個(gè)小時(shí)后吸附在粉末表面上的氮分子量確定。比表面積隨顆粒大小、表面性質(zhì)、孔的存在等變化。通常，隨著粒徑變小，比表面積趨向變大。但是，CeolusPH-101和PH-102或CeolusPH-301和PH-302之間的比表面積并無(wú)顯著差異，它們屬于同一系歹'j,但是它們的平均粒徑不同。從JP-BS56-38128中可以推斷出來(lái)，其原因是由于結(jié)晶纖維素最初作為多孔粉末存在，其比表面積并不會(huì)顯著改變，即使當(dāng)粒徑由于分級(jí)而被改變時(shí)也是如此。具體地，人們認(rèn)為結(jié)晶纖維素的比表面積隨粒徑以外的其它因素發(fā)生變化，例如，顆粒的形態(tài)(比如顆粒表面結(jié)構(gòu)和孔的數(shù)量)。在CeolusPH-F20JP和AvicelPH-105中觀察到的大的比表面積成為指示具有特征性顆粒形態(tài)的結(jié)晶纖維素的顆粒特征的重要凄t值。此處所使用的"休止角，，是指在重力場(chǎng)中下落時(shí)能夠維持以不自發(fā)倒塌的方式集聚的粉末堆的傾斜角。該角度可以通過(guò)漏斗狀流動(dòng)方法進(jìn)行測(cè)量。例如，通過(guò)漏斗狀流動(dòng)方法進(jìn)行的測(cè)量根據(jù)穿過(guò)漏斗自由在圓盤(pán)上并堆積在水平面上的粉末堆的圓形底面的直徑和粉末堆的高度計(jì)算粉末堆的斜度。休止角隨顆粒大小、表面性質(zhì)等發(fā)生變化。通常，隨著粒徑變小，休止角趨向變大。休止角用作粉末流動(dòng)性的指標(biāo)，且休止角越小意味著粉末流動(dòng)性越高。將測(cè)量的休止角與目錄值進(jìn)行比較以評(píng)估本測(cè)試中所使用的確定休止角的常規(guī)漏斗狀流動(dòng)方法的適當(dāng)性。測(cè)量的角度與目錄Y直相比并無(wú)區(qū)別。平均粒徑、松裝堆積密度、比表面積和休止角是用于鑒別結(jié)晶纖維素物理性質(zhì)的代表性特征值。松裝堆積密度、比表面積和休止角的特征值均是復(fù)參數(shù)，它們不是簡(jiǎn)單地僅由粒徑確定。結(jié)晶纖維素可以通過(guò)指明各顆粒性質(zhì)來(lái)表征。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)上述測(cè)量方法輕易地確定各項(xiàng)參數(shù)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，其它的載體或基質(zhì)、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、香料和吸收劑也可以被添加到上述經(jīng)鼻投用制劑中，只要它們對(duì)本發(fā)明的目的不會(huì)產(chǎn)生負(fù)面效應(yīng)即可。載體或基質(zhì)包括例如，羥丙基纖維素、藻酸、殼聚糖和Y-聚谷氨酸鹽。pH調(diào)節(jié)劑包括例如，磷酸二鈉、檸檬酸和檸檬酸鈉。防腐劑包括例如，苯扎氯銨。香料包括例如，D-山梨醇、甘草、糖精和甜葉菊(stevia)。吸收劑包括例如，膽汁酸。此外，當(dāng)添加的磷酸三4丐的二價(jià)釣離子通過(guò)配位^:等增加帶負(fù)電藥物的多聚體的形成，并且因此降低藥物的鼻腔吸收時(shí)，可以添加海藻酸鈉、檸檬酸鈉、谷氨酸鈉、EDTA等作為捕獲二價(jià)鈣離子的物質(zhì)。此處所引用的所有現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)在此引入作為參考。實(shí)施例下面參照實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更加具體的描述，但本發(fā)明并不局限于此。休止角用作評(píng)估粉末流動(dòng)性的代表性指標(biāo)。通常，大的角度意味著4交差的粉末流動(dòng)性。表2示出了當(dāng)向CeolusPH-F20JP(AsahiKaseiChemicalsCorporation),用作鼻腔給藥的有效載體的結(jié)晶纖維素產(chǎn)品(第一結(jié)晶纖維素)，添加不同比例(總重量的(W/W)M)的硬脂酸鎂(WakoPureChemicalIndustries)、滑石(WakoPureChemicalIndustries)、磷酸三鉤(TaiheiChemicalIndustrialCo.,通過(guò)分級(jí)篩選的直徑為38|im或更小的顆粒)、CeolusPH-301(AsahiKaseiChemicalsCorporation)或玉米淀4分(Merk)時(shí)測(cè)定的^水止角。上述組分是通過(guò)在室溫、60%或更低的相對(duì)濕度的條件下，將CeolusPH-F20JP與選自硬脂酸鎂、滑石、磷酸三釣、CeolusPH-301和玉米淀粉中的一種物質(zhì)在研缽中進(jìn)行均勻混合制成的。表2當(dāng)添加單一試劑時(shí)所測(cè)量的休止角<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>St畫(huà)Mg,硬脂酸鎂；TALC,滑石；TCP,磷酸三釣；PH-301,Ceolus'PH-301;STARCH,玉米淀4分。與僅添加CeolusPH-F20JP時(shí)(62。)相比，添加硬脂酸4美或滑石略微改善了休止角。但是，硬脂酸鎂和滑石都不能產(chǎn)生足夠的流動(dòng)性增強(qiáng)效果。另一方面，添加磷酸三鈣按照添加的比例降低休止角，其效果比添加硬脂酸鎂或滑石更強(qiáng)?；蛘撸?dāng)以5%-20%的比例添加CeolusPH-301或玉米淀粉時(shí)，即使與添加硬脂酸鎂或滑石相比，也幾乎是觀察不到減小休止角的效果。表3、附圖1-1和1-2示出了當(dāng)以不同比例(總重量的(W/W)0/0)向CeolusPH-F20JP(AsahiKaseiChemicalsCorporation),用作鼻腔給藥的有效載體的結(jié)晶纖維素產(chǎn)品(第一結(jié)晶纖維素)，中添加乂人石更脂酸4美(WakoPureChemicalIndustries)、滑石(WakoPureChemicalIndustries)和石粦酸三4丐(TaiheiChemicalIndustrialCo.，通過(guò)分級(jí)篩選的直徑為38(xm或更小的顆粒)中的一種以及作為第二結(jié)晶纖維素的CeolusPH-101(AsahiKaseiChemicalsCorporation)、CeolusPH-102(AsahiKaseiChemicalsCorporation)、CeolusPH-301(AsahiKaseiChemicalsCorporation)、CeolusPH-302(AsahiKaseiChemicalsCorporation)和玉米淀粉(Merk)中的一種選擇的一種或兩種試劑時(shí)所確定的休止角。上述組分通過(guò)下述過(guò)程制備。首先，在室溫、60%或更低的相對(duì)濕度條件下，將CeolusPH-F20JP與選自CeolusPH-101、CeolusPH-102、CeolusPH-301、CeolusPH-302和玉米淀粉中的任一種在研缽中進(jìn)行混合。然后，添加選自硬脂酸鎂、滑石和磷酸三4丐中的任一種，且對(duì)所得到的混合物進(jìn)行均勻混合。表3當(dāng)聯(lián)合使用流化劑和流動(dòng)性增強(qiáng)劑時(shí)測(cè)量的休止角添力口比例0.5%1.0%2.0%5.0%((WAV)%)St-MgTATCPSt-MgTATCPSt-MgTALCTCPSt-MgTATCPPH-101-----55.2--54.7---PH-102-----55.2--55.2---5.0%PH-301--54.255.756.251,455,754.751.449.6PH-302-----54.2--54.2---STARCH--53.7--53.1--54.2--50.8PH-101---58.456.754.756.756.256.7-PH-102---58.455.755.256.255,255.2---10%PH-30157.756.954.757.756.750.855.256.250.255,755.248.9PH-302---56.755.754,256,256.254.2---STARCH57.755.953.555.755.253,154.754.753.154.054.948.520PH-101-----53.7--53.7---25<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>St畫(huà)Mg,硬脂酸鎂；TALC，滑石；TCP,磷酸三釣；PH-101,Ceolus'PH-101;PH國(guó)102，CeolusPH-102;PH畫(huà)301，CeolusPH-301;PH畫(huà)302，CeolusPH畫(huà)302;STARCH,玉米淀4分。聯(lián)合使用作為流化劑的硬脂酸鎂或滑石以及作為流動(dòng)性增強(qiáng)劑的結(jié)晶纖維素或玉米淀粉與單獨(dú)使用硬脂酸鎂或滑石所得到的休止角之間并沒(méi)有差異。并未發(fā)現(xiàn)該組合產(chǎn)生任何流動(dòng)性增強(qiáng)效果。相反，聯(lián)合使用作為流化劑的磷酸三4丐以及作為流動(dòng)性增強(qiáng)劑的結(jié)晶纖維素或玉米淀粉與單獨(dú)-使用相比的話，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生流動(dòng)性增強(qiáng)的效果。特別地，當(dāng)聯(lián)合使用作為流動(dòng)性增強(qiáng)劑的結(jié)晶纖維素時(shí)，CeolusPH-301被證明是最有效的。甚至當(dāng)僅添加5(W/W)。/o的CeolusPH-301時(shí)也可以增加流動(dòng)性。或者，聯(lián)合使用5(W/W)。/?；蚋嗪康挠衩椎矸圩鳛榱鲃?dòng)性增強(qiáng)劑也同樣顯示出增強(qiáng)的流動(dòng)性。此外，當(dāng)石粦酸三鉤與CeolusPH-301以外的結(jié)晶纖維素產(chǎn)品聯(lián)合使用時(shí)，以20%或更大比例添加作為流動(dòng)性增強(qiáng)劑使用的結(jié)晶纖維素時(shí)可以檢測(cè)到組合效果(附圖2)。值得注意的是當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)，結(jié)晶纖維素和淀粉幾乎都不產(chǎn)生流動(dòng)性增強(qiáng)效果，但是當(dāng)與磷酸三4丐聯(lián)合使用時(shí)增強(qiáng)流動(dòng)性。此外，如附圖3-1所示，聯(lián)合使用磷酸三4丐和CeolusPH-301的流動(dòng)性增強(qiáng)效果按照添加的磷酸三4丐的比例提高，顯示出可以通過(guò)調(diào)節(jié)磷酸三鈣的比例來(lái)控制流動(dòng)性。此外，聯(lián)合使用磷酸三鉀和玉米淀粉時(shí)的流動(dòng)性增強(qiáng)效果如附圖3-2所示，證明通過(guò)添加5(W/W)Q/。或更多的磷酸三鉀，可以顯著地提高流動(dòng)性。下面，還通過(guò)向觀察到具有流動(dòng)性增強(qiáng)效果的流動(dòng)性增強(qiáng)組分的組合中添加不同的藥物而進(jìn)行進(jìn)一步的研究。該組合包括作為鼻腔給藥的載體的CeolusPH-F20JP(AsahiKaseiChemicalsCorporation),作為流動(dòng)性增強(qiáng)劑的CeolusPH-301(AsahiKaseiChemicalsCorporation)或玉米淀粉(Merck)，以及作為流化劑的磷酸三釣(TaiheiChemicalIndustrialCo.,通過(guò)分級(jí)篩選的直徑為38[im或更小的顆4立)。根據(jù)表4所列配方，在室溫、60%或更低的相對(duì)濕度條件下制備不同的制劑。當(dāng)流動(dòng)性增強(qiáng)組分由第一結(jié)晶纖維素和磷酸三鈣構(gòu)成時(shí)，通過(guò)首先一起混合生理活性物質(zhì)和CeolusPH-F20JP、然后再混合磷酸三鈣和所得到的混合物來(lái)制備制劑?；蛘?，當(dāng)流動(dòng)性增加組分由第一結(jié)晶纖維素、磷酸三鈣和第二結(jié)晶纖維素或淀粉構(gòu)成時(shí)，通過(guò)先一起混合生理活性物質(zhì)和CeolusPH-F20JP、然后添加CeolusPH-301或玉米淀粉、最后再在研缽中向所得到的混合物添加磷酸三鈣來(lái)制備制劑。所使用的藥物為鹽酸格拉司瓊(Chemagis)、鹽酸恩丹西酮(LKTLaboratories)和鹽酸托烷司瓊(LKTLaboratories),所有這些藥物為止吐劑；三水鹽酸嗎啡(TakedaPharmaceuticalCompany)、檸檬酸芬太尼(FineChemicals)和鹽酸羥考酮(Mallinckrodt),所有這些藥物為鎮(zhèn)痛劑；琥珀酸舒馬曲坦(TrontoResearchChemicals)和佐米曲普坦(Lundbeck)，兩者都是抗偏頭痛劑；倍氯美術(shù)^二丙酸鹽(USPConvention)和馬來(lái)酸酮替芬(LKTLaboratories),兩者均為鼻炎治療劑；人胰島素(Intergen),為糖尿病治療劑；人絕經(jīng)期促性腺激素(WakoPureChemicalIndustries),為不育癥治療劑；以及曱狀旁腺素(l-34)(Bachem),為骨質(zhì)疏+〉癥治療劑。表4包含不同藥物的經(jīng)鼻投用制劑配方的列表實(shí)施例組成總量藥物*鼻腔給藥載體流動(dòng)性增強(qiáng)劑潤(rùn)滑劑/流化劑27<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>PH-F20JP,Ceolus⑧PH-F20JP;PH-301，Ceolus吸PH-301;STARCH，玉米淀4分；St-Mg,硬脂酸鎂；TALC,滑石；TCP,磷酸三4丐。HMG,人絕經(jīng)期促性腺激素；PTH(1-34),曱狀旁腺素。*游離堿換算值。**肽含量為76%。同時(shí)，作為對(duì)比例制備和評(píng)估一些經(jīng)鼻投用制劑。在研缽中通過(guò)將各種不同的藥物與作為鼻腔給藥載體的CeolusPH-F20JP(AsahiKaseiChemicalsCorporation)混合、或者通過(guò)將各種不同的藥物與作為鼻腔給藥載體的CeolusPH-F20JP(AsahiKaseiChemicalsCorporation)、4乍為5危動(dòng)性增強(qiáng)劑的CeolusPH-301(AsahiKaseiChemicalsCorporation)或玉米;定并分(Merck)和作為潤(rùn)滑劑/流化劑的硬脂酸鎂(WakoPureChemicalIndustries)或滑石(WakoPureChemicalIndustries)進(jìn)4亍混合而制備制劑。根據(jù)表5中列舉的配方，在室溫、60%或更低的相對(duì)濕度條件下，通過(guò)下述過(guò)程制備不同的制劑。當(dāng)僅使用第一結(jié)晶纖維素作為流動(dòng)性增加組分時(shí)，通過(guò)將CeolusPH-F20JP與生理活性物質(zhì)混合來(lái)制備經(jīng)鼻投用制劑。當(dāng)流動(dòng)性增強(qiáng)組分由第一結(jié)晶纖維素和潤(rùn)滑劑/流化劑構(gòu)成時(shí)，通過(guò)先將CeolusPH-F20JP與生理活性物質(zhì)混合、然后再向其添加硬脂酸鎂或滑石來(lái)制備經(jīng)鼻投用制劑。當(dāng)流動(dòng)性增強(qiáng)組分由第一結(jié)晶纖維素、潤(rùn)滑劑/流化劑和第二結(jié)晶纖維素或淀粉構(gòu)成時(shí)，通過(guò)先將CeolusPH-F20JP與生理活性物質(zhì)混合、然后添加CeolusPH-301或淀粉、最后再在研缽中向其添加硬脂酸鎂或滑石來(lái)制備經(jīng)鼻投用制劑。表5包含不同藥物的經(jīng)鼻投用制劑配方的列表(對(duì)比例)對(duì)比例組成總量藥物*鼻腔給藥載體流動(dòng)性增強(qiáng)劑潤(rùn)滑劑/流化劑PH-F20JPPH-301STARCHSt-MgTALCTCP格拉司瓊對(duì)比例10.40g9.55g---一-10g對(duì)比例20.40g8.45glg一0.1g一-10g恩丹西酉同對(duì)比例30.40g9.5g一一一一-10g嗎啡對(duì)比例40.80g8.95g一一-一-iog對(duì)比例50.80g，g-0.1g一-10g》于比例60.80g，glg一-0.1g一10g只于比例70.80g7.85g一0.1g--iog芬太尼對(duì)比例80.06g9.91g一--—-10g羥考酮對(duì)比例91.50g8.33g一-—--10g舒馬曲坦對(duì)比例10-11.20g8.32g-----10g對(duì)比例10-21.20g了.22glg一0.1g-一10g倍氯美松對(duì)比例112.0mg9.998g一--——iog酮替芬對(duì)比例122.0mg9.997g—-—一一10g29<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>PH-F20JP，CeolusPH畫(huà)F20JP;PH-301,CeolusPH-301;STARCH,玉米淀粉；St-Mg,石更脂酸4美；TALC，滑石；TCP,磷酸三鈣。HMG，人絕經(jīng)期促性腺激素；PTH(l-34),甲狀旁腺素。*游離堿換算值。**肽含量為76%。表6示出了根據(jù)表4和表5顯示的配方制備得到的經(jīng)鼻投用制劑的休止角的測(cè)量結(jié)果。表6不同經(jīng)鼻投用制劑的休止角<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>無(wú)論添加何類(lèi)型的藥物，本發(fā)明的經(jīng)鼻投用制劑都顯示出具有減小休止角的效果，即流動(dòng)性增強(qiáng)的效果。相同的趨勢(shì)在表3中得到證實(shí)。下面，測(cè)試由不同流動(dòng)性增強(qiáng)組分構(gòu)成的載體的每膠嚢填裝量的變異，以評(píng)估流動(dòng)性增強(qiáng)效果。當(dāng)使用低流動(dòng)性的粉末來(lái)填裝膠嚢時(shí)，總體而言，膠嚢間的填裝量?jī)A向于發(fā)生變化。這是由于在粉末顆粒間傾向于形成間隙，且由于在將粉末灌裝到膠嚢時(shí)低流動(dòng)性使得粉末流傾向于不均勻。每膠嚢填裝量的變異會(huì)顯著改變所添加的藥物的量，造成在膠嚢間藥物單劑量的變異。因此，每膠嚢填裝量的均勻性影響了膠嚢制劑的生產(chǎn)率，并且是決定適當(dāng)劑量的重要因素。進(jìn)行膠嚢填裝測(cè)試以評(píng)估是否流動(dòng)性的增強(qiáng)影響每膠嚢填裝量的變化。使用手動(dòng)膠嚢填裝裝置(市售手動(dòng)膠嚢填裝機(jī)；Cap-M-QuickTM,S丄.SandersonandCo.)將各種鼻腔給藥載體平滿地填裝在50粒膠嚢(明膠、l號(hào)膠嚢)中，并確定每個(gè)膠嚢的填裝量以比較變異量。表7示出了使用50粒膠嚢的平均填裝量作為標(biāo)準(zhǔn)的最小和最大填裝量的百分比，以及50粒膠嚢的填裝量變異(％)的標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)。附圖4示出了50粒膠嚢間的填裝變異。附圖5示出了休止角與每膠嚢填裝量變異(％)之間的關(guān)系。表7每膠嚢填裝量的均勻度<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>St畫(huà)Mg，石更脂酸鎂；TALC，滑石；TCP,磷酸三鈣；PH-F20JP，CeolusPH-F20JP;PH-301,CeolusPH-301;STARCH,玉米淀粉。如附圖4所示，通過(guò)聯(lián)合使用作為載體的CeolusPH-F20JP(AsahiKaseiChemicalsCorporation)、4乍為；危動(dòng)'l"生增強(qiáng)劑的CeolusPH-301(AsahiKaseiChemicalsCorporation)或玉米淀粉(Merck)和作為流化劑的石粦酸三4丐(TaiheiChemicalIndustrialCo.，通過(guò)分級(jí)篩選的直徑為38pm或更小的顆粒))減小了每膠嚢填裝量的變異。據(jù)發(fā)現(xiàn)，如附圖4所示的制劑H可在±5%的變異范圍內(nèi)被填裝到膠嚢中?；蛘?，如附圖5所示，休止角和每膠嚢填裝量的變異(％)之間正相關(guān)。因此，休止角為評(píng)估膠嚢填裝均勻性的指標(biāo)。下面，根據(jù)相同程序測(cè)試表4和表5中列舉的包含藥物的不同經(jīng)鼻投用制劑的膠嚢填裝。表8示出了關(guān)于膠嚢填裝均勻性的數(shù)據(jù)。表8每膠嚢填裝量的均勻性<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>在通過(guò)將不同的藥物與作為載體的CeolusPH-F20JP(AsahiKaseiChemicalsCorporation)、4乍為流動(dòng)性增強(qiáng)劑的CeolusPH-301(AsahiKaseiChemicalsCorporation)或玉米淀粉(Merck)和作為流化劑的磷酸三4丐(TaiheiChemicalIndustrialCo.,通過(guò)分級(jí)篩選出來(lái)的直徑為38pm或更小的顆粒))聯(lián)合使用而得到的制劑中，每膠嚢填裝量的變異度明顯比較小。這種膠嚢填裝的趨勢(shì)與不包含藥物的表7中所示的鼻腔給藥載體的膠嚢填裝趨勢(shì)相同。如上所述，由于粉末制劑流動(dòng)性增加，本發(fā)明的經(jīng)鼻投用制劑顯示出其顯著提高每膠嚢填裝量的均勻性的效果。下面，通過(guò)倒塌-滑動(dòng)測(cè)試評(píng)估由不同流動(dòng)性增強(qiáng)組分構(gòu)成的載體的流動(dòng)性。使用不同于確定休止角的方法測(cè)試堆積的粉末載體堆的倒塌性質(zhì)來(lái)評(píng)估粉末載體的流動(dòng)性。通過(guò)下述程序來(lái)進(jìn)行該測(cè)試將粉末載體從上面倒入具有特定容積(7.5-cm高x2.5-cm寬x2.5-cm深)的容器中，在使粉末平滿地填裝在容器中之后，確定填裝重量(A)。然后除去容器的1個(gè)側(cè)壁，并確定從容器中流出的粉末重量(B)。流出粉末的比率(=B/Axl00)稱(chēng)為倒塌-滑動(dòng)比，并用作流動(dòng)性的指標(biāo)。這個(gè)方法使人們可以通過(guò)數(shù)字比較粉末載體顆粒的滑動(dòng)/流出效應(yīng)。該比率可以作為判斷粉末載體是否均勻地流過(guò)膠嚢填裝機(jī)的通道和是否均勻地流到為決定每膠嚢填裝量而置于旋轉(zhuǎn)盤(pán)上的具有特定體積的臼中的指標(biāo)(見(jiàn)附圖6)。表9示出了不同載體的倒塌-滑動(dòng)比(三次的平均值)。表9從容器中倒塌/滑動(dòng)的顆粒的比率<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>如表9所示，在CeolusPH-F20JP(AsahiKaseiChemicalsCorporation)作為載體以及添加硬脂酸鎂、滑石和磷酸三鈣中的任一種作為流化劑的情況中，僅在包含磷酸三4丐的制劑中才觀察到顆粒從容器倒塌/滑動(dòng)出來(lái)的現(xiàn)象。此外，在向作為載體的CeolusPH-F20JP(AsahiKaseiChemicalsCorporation)與作為流動(dòng)性增強(qiáng)劑的CeolusPH-301(AsahiKaseiChemicalsCorporation)或玉米淀粉(Merck)的混合物中添加作為流化劑的硬脂酸鎂、滑石和磷酸三鈣中的任一種的情況中，當(dāng)添加滑石或磷酸三鈣時(shí)也同樣觀察到了顆粒從容器倒塌/滑動(dòng)出來(lái)的現(xiàn)象。包含磷酸三釣作為添加劑的制劑與包含滑石作為添加劑的制劑相比表現(xiàn)得非常容易倒塌和滑動(dòng)。此外，還根據(jù)相同程序評(píng)估表4和表5中列舉的包含藥物的不同經(jīng)鼻投用制劑的倒塌/滑動(dòng)性質(zhì)。倒塌-滑動(dòng)比(三次平均值)如表IO所示。表10從容器中倒塌/滑動(dòng)的顆粒的比率<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>通過(guò)將不同藥物與作為載體的CeolusPH-F20JP(AsahiKaseiChemicalsCorporation)、作為流動(dòng)性增強(qiáng)劑的CeolusPH-301(AsahiKaseiChemicalsCorporation)或玉米淀4分(Merck)和作為流化劑的石粦酸三釣(TaiheiChemicalIndustrialCo.,通過(guò)分級(jí)篩選出來(lái)的直徑為38pm或更小的顆粒))組合所得到的制劑顯示出倒塌和滑動(dòng)要容易得多。如上所述，本發(fā)明的經(jīng)鼻投用制劑顯示具有顯著增強(qiáng)的與流動(dòng)性相關(guān)的倒塌/滑動(dòng)性質(zhì)。下面，評(píng)估由不同流動(dòng)性增加組分構(gòu)成的載體通過(guò)鼻腔給藥裝置的噴霧效率。有必要使用鼻腔給藥裝置或類(lèi)似裝置向鼻腔內(nèi)(其為施用位點(diǎn))噴射膠嚢粉末制劑。由于粉末制劑的流動(dòng)性是決定鼻腔給藥裝置的噴射量和噴射均勻性的非常重要的因素，因此比較不同粉末載體間鼻腔給藥裝置的噴霧效率。市售Publizer(TeijinPharma)和還在研制中的Fit-lizer(Bioactis,Ltd.^皮用作評(píng)估膠嚢粉末制劑的鼻腔給藥裝置。不同載體(10、25或50mg)以高精度填裝到2號(hào)HPMC膠嚢中，并使用恒定外壓(30kPa)來(lái)按壓鼻腔給藥裝置的泵組件。根據(jù)鼻腔給藥裝置重量的改變量來(lái)確定噴射量。對(duì)于Publize產(chǎn)連續(xù)按壓泵組件五次，對(duì)于Fit-lize,按壓泵組件一次。為了以恒定壓力來(lái)按壓鼻腔給藥裝置的泵組件，在測(cè)試中準(zhǔn)備和使用采用按壓氣筒的噴霧裝置。采用健康女性按壓泵時(shí)的最小壓力作為按壓泵組件的外壓(30kPa)。表11和表12示出了當(dāng)使用鼻腔給藥裝置進(jìn)行噴射時(shí)，10粒填裝著不同粉末載體中的各種載體的膠嚢進(jìn)行噴射的平均噴霧效率和它們的標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)。相應(yīng)的圖如附圖7-1和附圖7-2所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>St-Mg,石更脂酸4美；TALC,滑石；TCP,磷酸三鈣；PH-F20JP,CeolusPH-F20JP;PH-301,CeolusPH-301;STARCH,玉米淀粉。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>St畫(huà)Mg,石更脂酸4美；TALC，滑石；TCP,石舞酸三4丐；PH-F20JP，CeolusPH-F20JP;PH-301,CeolusPH-301?？梢詮谋?1、表12、附圖7-1和附圖8中清楚地看出，從鼻腔給藥裝置噴射出來(lái)的PH-F20JP加PH-301和磷酸三釣的載體的量從統(tǒng)計(jì)上顯示顯著高于其它載體。此外發(fā)現(xiàn)，如附圖7-2所示，無(wú)論膠嚢中制劑的量如何改變，PH-F20JP加PH-301和磷酸三釣的載體的噴霧效率穩(wěn)定地保持高水平。此外，如附圖7-2所示，從鼻腔給藥裝置噴射出來(lái)的PH-F20JP加淀粉和磷酸三鈣的載體的量從統(tǒng)計(jì)上顯示也顯著高于其它載體。還評(píng)估了表4和表5中列舉的包含藥物的不同經(jīng)鼻投用制劑通過(guò)鼻腔給藥裝置的噴霧效率。制劑(25mg)以高精度填裝到2號(hào)HPMC膠嚢中，且使用恒定外壓(30kPa)來(lái)連續(xù)按壓Publize^泵組件五次。根據(jù)鼻腔給藥裝置重量的改變來(lái)確定噴射量。在測(cè)試中準(zhǔn)備和使用采用按壓的氣筒的噴霧裝置。表13示出了IO粒膠嚢的平均噴霧效率和它們的標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)。表13Publizer鼻腔給藥裝置的噴霧效率<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>已證明，當(dāng)通過(guò)將不同藥物與作為載體的CeolusPH-F20JP(AsahiKaseiChemicalsCorporation)、作為5危動(dòng)4生增強(qiáng)劑的CeolusPH-301(AsahiKaseiChemicalsCorporation)或玉米淀粉(Merck)和作為流化劑的石粦酸三鈣(TaiheiChemicalIndustrialCo.,通過(guò)分級(jí)篩選出來(lái)的直徑為38nm或更小的顆粒))組合來(lái)制備制劑時(shí)，鼻腔給藥裝置的噴射量增加，且變異度降低。如上所述，本發(fā)明的經(jīng)鼻^t殳用制劑顯示出鼻腔給藥裝置噴射的均勻性和噴射量有所增加，并且噴霧效率保持恒定而與膠嚢中制劑的量無(wú)關(guān)。因此，本發(fā)明的經(jīng)鼻投用制劑使在鼻腔內(nèi)施用準(zhǔn)確劑量成為可能。由于膠嚢中的制劑量和裝置噴射量的變化，施用到鼻腔內(nèi)的經(jīng)鼻投用制劑給藥的劑量也發(fā)生變化。在這一點(diǎn)上，本發(fā)明的經(jīng)鼻投用制劑提高了膠嚢中填裝量和鼻腔給藥裝置噴射量的均勻性，且均勻性提高對(duì)于通過(guò)使用適當(dāng)劑量的藥物來(lái)獲得穩(wěn)定以及安全的治療是非常重要的。下面，進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)估本發(fā)明的具有增強(qiáng)的流動(dòng)性的制劑對(duì)于鼻腔藥物吸收的效果。使用鼻腔給藥裝置(Fit-lize,，Bioactis，Ltd.)，根據(jù)實(shí)施例1和2以及對(duì)比例1中的描述制備的格拉司瓊經(jīng)鼻投用制劑以50mg/只的劑量(相當(dāng)于2mg/只的格拉司瓊劑量)施用到雄性食蟹猴(體重為4.62-7.10kg)的右鼻腔中。按壓鼻腔給藥裝置的泵，直到所有制劑都被噴射，這樣幾乎全部劑量的制劑都被給予動(dòng)物。在給藥后的5、10、30、60、120、240和480分鐘時(shí)采集股靜脈血，并通過(guò)HPLC法來(lái)確定血漿格拉司瓊濃度。附圖9示出了血漿格拉司瓊濃度的時(shí)間過(guò)程。表14示出了血漿格拉司瓊濃度和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。表14血漿格拉司瓊濃度格拉司瓊時(shí)間(min)/血漿濃度(ng/mL)PK參數(shù)5103060120240480(min)Cmax(ng/mL)AUC。—柳(ng.min/mL)實(shí)施例1動(dòng)物1(7逢g)23.844.699.253.634.69.5N.D.3099.210392.5動(dòng)物2(5.99kg)17.768.258.247.314.28.1N.D.1068.27788,5平均(6.50kg)20.856.478,750.524.48.8N,D.2083.79090.5實(shí)動(dòng)物124.144.853.546,326.012.85.03053.59345.541<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>N.D.:低于測(cè)定極限(〈5ng/mL)Tmax:達(dá)到最大血藥濃度所需的時(shí)間Cmax:最大血藥濃度AUC:血藥濃度-時(shí)間曲線下面積實(shí)施例1、實(shí)施例2和對(duì)比例1之間的血液格拉司瓊濃度沒(méi)有差異。因此，本發(fā)明中具有增強(qiáng)的流動(dòng)性的制劑表明對(duì)格拉司瓊的鼻腔吸收并無(wú)影響。使用鼻腔給藥裝置(Fit-lize,，Bioactis，Ltd.),根據(jù)實(shí)施例4-6和對(duì)比例4中的描述制備的嗎啡經(jīng)鼻^:用制劑以50mg/只的劑量(相當(dāng)于4mg/只的嗎啡劑量)施用到雄性食蟹猴(體重為4.95-6.97kg)的右鼻腔中。按壓鼻腔給藥裝置的泵，直到所有制劑都被噴射，這樣幾乎全部劑量的制劑都被給予動(dòng)物。在給藥后的5、10、20、30、60、120和480分鐘時(shí)采集股靜脈血，并通過(guò)HPLC法來(lái)確定血漿嗎啡濃度。附圖10示出了血漿嗎啡濃度的時(shí)間過(guò)程。表15示出了血漿嗎啡濃度和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。表15血漿嗎啡濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實(shí)施例4-6和對(duì)比例4之間血液?jiǎn)岱葷舛炔o(wú)差別。因此，本發(fā)明中具有增強(qiáng)的流動(dòng)性的制劑表明對(duì)嗎啡的鼻腔吸收并無(wú)影響。此外，關(guān)于給予對(duì)比例5中的含硬脂酸^:的制劑之后的血漿嗎啡濃度，與其它實(shí)施例和對(duì)比例4相比較，其最大血藥濃度(Qnax)降低到50%且血藥濃度_時(shí)間曲線下面積降低到54%。這表明硬脂酸鎂(即脂肪酸之一)的結(jié)構(gòu)性脂溶部分抑制了藥物接觸鼻腔粘膜時(shí)藥物與鼻腔粘液的親和力，結(jié)果藥物吸收降低。使用鼻腔給藥裝置(Fit-lizer⑧，Bioactis，Ltd.),根據(jù)實(shí)施例9和對(duì)比例10中的描述制備的舒馬曲坦經(jīng)鼻投用制劑以50mg/只的劑量(相當(dāng)于6mg/只的舒馬曲坦劑量)施用到雄性食蟹猴(體重為5.86-6.79kg)的右鼻腔中。按壓鼻腔給藥裝置的泵直到所有制劑都被噴射，這樣幾乎全部劑量的制劑都被給予動(dòng)物。在給藥后的15、30、60、90、180、240和480分鐘釆集股靜脈血，并通過(guò)HPLC法來(lái)確定血漿舒馬曲坦?jié)舛?。附圖ll示出了血漿舒馬曲坦?jié)舛鹊臅r(shí)間過(guò)程。表16示出了血漿舒馬曲坦?jié)舛群退幋鷦?dòng)力學(xué)參數(shù)。表16血漿舒馬曲坦?jié)舛?lt;table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>Tmax:達(dá)到最大血藥濃度所需的時(shí)間Cmax:最大血藥濃度AUC:血藥濃度-時(shí)間曲線下面積關(guān)于實(shí)施例9和對(duì)比例10-1中確定的血液中舒馬曲坦的濃度，當(dāng)考慮到由于不同動(dòng)物之間體重的差異而造成的分布體積的差異時(shí)，上述二者之間的吸收并無(wú)差別。因此，本發(fā)明的具有增強(qiáng)的流動(dòng)性的制劑表明對(duì)舒馬曲坦的鼻腔吸收并無(wú)影響。使用鼻腔給藥裝置(Fit-lize,，Bioactis,Ltd.)，根據(jù)實(shí)施例15和對(duì)比例16中的描述制備的HMG經(jīng)鼻投用制劑以50mg/只的劑量(相當(dāng)于50U/只的FSH劑量)施用到雄性食蟹猴(體重為5.61-6.91kg)的右鼻腔中。按壓鼻腔給藥裝置的泵直到所有制劑都被噴射，這樣幾乎全部劑量的制劑都被給予動(dòng)物。在給藥后的0.5、1、2、4、6、12和24小時(shí)采集股靜脈血，并通過(guò)EIA(IBLCo.)來(lái)確定血清FSH濃度。附圖12示出了血清FSH濃度的時(shí)間過(guò)程。表17示出了血清FSH濃度和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。表17血清FSH濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>實(shí)施例15和對(duì)比例16之間血液FSH濃度并無(wú)差別。因此，本發(fā)明中具有增強(qiáng)的流動(dòng)性的制劑表明對(duì)FSH的鼻腔吸收并無(wú)影響。使用鼻腔給藥裝置(Fit-lize,，Bioactis，Ltd.)，根據(jù)實(shí)施例16和對(duì)比例17中的描述制備的PTH(l-34)經(jīng)鼻投用制劑以50mg/只的劑量(相當(dāng)于120pg/只的PTH(l-34)劑量)施用到雄性食蟹猴(體重為5.97-6.74kg)的右鼻腔中。按壓鼻腔給藥裝置的泵直到所有制劑量都被噴射，這樣幾乎全部含量的制劑都被給予動(dòng)物。在給藥后的5、10、20、30、40、60和90分鐘采集股靜脈血，并通過(guò)EIA(PeninsulaLaboratories)來(lái)確定血清PTH(l-34)濃度。附圖13示出了血清PTH(l-34)濃度的時(shí)間過(guò)程。表18示出了血清PTH(l-34)濃度和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。表18血清PTH(l-34)濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>實(shí)施例16和對(duì)比例17-1之間并無(wú)顯著的吸收效率差別。從Tmax數(shù)值(達(dá)到最大血藥濃度所需的時(shí)間)的不同可以看出，實(shí)施例16中PTH(l-34)的吸收被加速。這表明由于流動(dòng)性的增加，經(jīng)鼻投用制劑的可分散性提高了，鼻腔給藥裝置噴射的制劑的鼻腔內(nèi)的分布變寬了，因此，鼻腔粘膜吸收PTH(l-34)的速率增加了。此外，關(guān)于給予對(duì)比例17-2中的含硬脂酸鎂的制劑之后的血清PTH(l-34)濃度，與實(shí)施例16和對(duì)比例17-1相比4交，其最大血藥濃度(CmJ和血藥濃度-時(shí)間曲線下面積分別顯著降低到5%和8%。這表明硬脂酸鎂(即脂肪酸之一)的結(jié)構(gòu)性脂溶部分抑制了藥物與鼻腔粘膜接觸時(shí)對(duì)鼻腔粘液的親和力，結(jié)果藥物吸收降低。下面，使用鼻腔給藥裝置(Fit-lizer，Bioactis，Ltd.),根據(jù)實(shí)施例7-2和對(duì)比例8中的描述制備的芬太尼經(jīng)鼻投用制劑以25mg/只的劑量(相當(dāng)于100iug/只的芬太尼劑量)施用到雄性食蟹猴(體重為6.41-7.26kg)的右鼻腔中。按壓鼻腔給藥裝置的泵直到所有制劑都被噴射，這樣幾乎全部劑量的制劑都被給予動(dòng)物。在給藥后的2、5、10、15、30、60、120、240和480分鐘采集股靜脈血，并通過(guò)LC-MS/MS方法來(lái)確定血漿芬太尼濃度。附圖14示出了血漿芬太尼濃度的時(shí)間過(guò)程。表19示出了血漿芬太尼濃度和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>實(shí)施例7-2和對(duì)比例8之間血液芬太尼濃度并無(wú)差另'j。因此，本發(fā)明中具有增強(qiáng)的流動(dòng)性的制劑表明對(duì)芬太尼的鼻腔吸收并無(wú)影響。工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明的包含由生理活性物質(zhì)和流動(dòng)性增強(qiáng)組分構(gòu)成的復(fù)合物的經(jīng)鼻投用制劑具有非常好的流動(dòng)性，對(duì)于鼻腔給藥是非常有用的。此外，當(dāng)本發(fā)明的制劑是通過(guò)鼻腔給藥時(shí)，與當(dāng)僅使用第一結(jié)晶纖維素作為載體且包含與本發(fā)明的制劑相同量的生理活性物質(zhì)(藥物的范圍非常廣，從包括低分子量藥物的非肽/非蛋白質(zhì)藥物到肽/蛋白質(zhì)藥物)的制劑在相同條件下噴射的情況相比，鼻腔吸收并無(wú)差別。如上所述，本發(fā)明改善了制劑的生產(chǎn)率以及^f吏用鼻腔給藥裝置噴射制劑的效率和均勻性，并且提供了通過(guò)鼻腔粘膜實(shí)現(xiàn)高藥物吸收的經(jīng)鼻投用制劑。權(quán)利要求1.一種經(jīng)鼻投用制劑，其至少包含由生理活性物質(zhì)與粉末流動(dòng)性增強(qiáng)組分構(gòu)成的復(fù)合物，該流動(dòng)性增強(qiáng)組分包括結(jié)晶纖維素(A)，其為具有0.13-0.29g/cm3的松裝堆積密度，1.3m2/g或更大的比表面積，30μm或更小的平均粒徑和55°或更大的休止角的第一結(jié)晶纖維素；磷酸三鈣(B)；和結(jié)晶纖維素(C)，其為具有0.26-0.48g/cm3的松裝堆積密度，1.3m2/g或更小的比表面積，50°或更小的休止角和150μm或更小的平均粒徑的第二結(jié)晶纖維素，或者淀粉(D)，其具有0.35-0.65g/cm3的松裝堆積密度，1.3m2/g或更小的比表面積，55°或更小的休止角和150μm或更小的平均粒徑；其中，所述流動(dòng)性增強(qiáng)組分包含0.1-10(w/w)％的磷酸三鈣(B)、5.0-30(w/w)％的第二結(jié)晶纖維素(C)和/或淀粉(D)，其余部分為第一結(jié)晶纖維素(A)；以及當(dāng)將流動(dòng)性增加組分的總重量作為1時(shí)，該經(jīng)鼻投用制劑包含0.0001-1.2重量比的以未轉(zhuǎn)換為鹽形式的游離形式計(jì)的生理活性物質(zhì)。2.—種經(jīng)鼻投用制劑，其包含由生理活性物質(zhì)與粉末流動(dòng)性增強(qiáng)組分構(gòu)成的復(fù)合物，該流動(dòng)性增強(qiáng)組分包括結(jié)晶纖維素(A),其為具有0.13-0.29g/cmS的松裝堆積密度，1.3m々g或更大的比表面積，30(im或更小的平均粒徑和55。或更大的休止角的第一結(jié)晶纖維素；磷酸三鈣(B);和結(jié)晶纖維素(C),其為具有0.26-0.48g/cm3的松裝堆積密度，1.3m々g或更小的比表面積，50?；蚋〉男葜菇?，150pm或更小的平均粒徑的第二結(jié)晶纖維素，或淀粉(D)，其具有0.35-0.65g/cmS的松裝堆積密度,1.3mVg或更小的比表面積,55?；蚋〉男葜菇牵?50lam或更小的平均粒徑；其中，所述流動(dòng)性增強(qiáng)組分包含0.1-10(w/w)%的磷酸三4丐(B)、5.0-30(w/w)。/。的第二結(jié)晶纖維素(C)和/或淀粉(D),其余部分為第一結(jié)晶纖維素(A);以及該經(jīng)鼻投用制劑是通過(guò)將剪切力應(yīng)用到第一結(jié)晶纖維素(A)、磷酸三鈣(B)、第二結(jié)晶纖維素(C)或淀粉(D),以及生理活性物質(zhì)上，和在將流動(dòng)性增強(qiáng)組分的總重量作為1時(shí)，混合O.OOOl-1.2重量比的以未轉(zhuǎn)換為鹽形式的游離形式計(jì)的生理活性物質(zhì)而制成。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)鼻投用制劑，其中所述第二結(jié)晶纖維素(C)的松裝堆積密度為0.35-0.46g/cm3,比表面積為1.0mVg或更小，Y木止角為45。或更小，平均粒徑為75pm或更4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的經(jīng)鼻投用制劑，其中z疇酸三釣(B)的平均粒徑為100pm或更小。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的經(jīng)鼻投用制劑，其中所述^f木止角為53?；蚋 ?.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的經(jīng)鼻投用制劑，其中所述生理活性物質(zhì)為肽/蛋白質(zhì)藥物和/或包括低分子量藥物的非肽/非蛋白質(zhì)藥物。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的經(jīng)鼻投用制劑，其中所述肽/蛋白質(zhì)藥物是選自胰島素、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素釋放肽、ghrelin、胰高血糖素、降4丐素、干擾素、促紅細(xì)胞生成素、白細(xì)胞介素、PTH(l-84)、PTH(1-34)、PTH相關(guān)肽、GLP-1、后葉加壓素、亮丙瑞林、粒細(xì)胞集落刺激因子、促乳素、人絕經(jīng)期促性腺激素、絨毛膜促性腺激素、促卵泡激素、促黃體生成素、痩素、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子(SCGF)、角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子(KGF)、硫氧還蛋白、環(huán)孢菌素、流感疫苗以及它們的類(lèi)似物的至少一種藥物。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的經(jīng)鼻投用制劑，其中包括低分子量藥物的非肽/非蛋白質(zhì)藥物是選自嗎啡、芬太尼、羥考酮、布托啡諾、曲馬多、格拉司瓊、恩丹西酮、托烷司瓊、帕洛諾司瓊、吲地司瓊、舒馬曲坦、佐米曲普坦、利扎曲坦、那拉曲坦、麥角胺、三唑侖、褪黑素、卡馬西平、咪達(dá)唑侖、多奈哌齊、硫必利、頭孢克洛、依諾沙星、阿昔洛韋、齊多夫定、去羥肌苷、奈韋拉平、茚地那韋、丹曲林、地高辛、苯海索、吡哌立登、右美沙芬、納洛酮、倍他司汀、萘甲唑啉、地爾^Tu卓、曲尼司特、洛哌丁胺、雙氯芬酸、倍氯美松、氯苯比胺、西地那非、伐地那非、氰鈷胺、非那雄胺、腎上腺素、5-FU、低分子量肝素、他克莫司、RNA、RNAi、siRNA,反義DNA和過(guò)敏原提取物粉末的至少一種藥物。9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的經(jīng)鼻投用制劑，其進(jìn)一步包含pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、香料、吸收劑或能夠捕獲二價(jià)鉤離子的物質(zhì)。全文摘要本發(fā)明提供了具有增強(qiáng)的流動(dòng)性的經(jīng)鼻應(yīng)用的制劑。具體地，本發(fā)明公開(kāi)了至少包含由流動(dòng)性增強(qiáng)組分與生理活性物質(zhì)構(gòu)成的復(fù)合物的經(jīng)鼻應(yīng)用制劑，所述流動(dòng)性增強(qiáng)組分包含具有特定粉末性質(zhì)的第一結(jié)晶纖維素(A)；具有特定粉末性質(zhì)的磷酸三鈣(B)；和具有特定粉末性質(zhì)的第二結(jié)晶纖維素(C)或具有特定粉末性質(zhì)的淀粉(D)。文檔編號(hào)A61K47/02GK101668544SQ20078005104公開(kāi)日2010年3月10日申請(qǐng)日期2007年12月25日優(yōu)先權(quán)日2006年12月26日發(fā)明者永田良一,治田俊志申請(qǐng)人:株式會(huì)社新日本科學(xué)