專利名稱：谷氨酸受體增效劑的制作方法
本申請要求2004年11月22日提交的系列號為No.60/630,060的美國臨時申請的權(quán)利。
本發(fā)明提供式I的化合物、含有它的藥物組合物、它的使用方法以及它的制備方法及其中間體。
背景技術(shù)：
興奮性氨基酸L-谷氨酸(本文經(jīng)常簡單地稱之為谷氨酸)通過它的很多受體介導(dǎo)哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的多數(shù)興奮性神經(jīng)傳遞，并與很多外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)路徑有關(guān)。興奮性氨基酸(包括谷氨酸)具有重要的生理意義，在各種神經(jīng)學(xué)過程、生理學(xué)過程和精神病學(xué)過程如神經(jīng)突觸可塑性、運動控制、呼吸、心血管調(diào)節(jié)、感官感覺和情感反應(yīng)中發(fā)揮一定的作用。
谷氨酸通過至少兩種不同類別的受體發(fā)揮作用。一類包含離子型谷氨酸(iGlu)受體，它是配體門控離子通道。認為谷氨酸通過激活iGlu受體來調(diào)節(jié)CNS中兩個互相連接的神經(jīng)元的突觸內(nèi)的快速神經(jīng)元傳遞。第二類受體類型是G蛋白和第二信使關(guān)聯(lián)的“代謝型”谷氨酸(mGlu)受體。這兩種類型的受體似乎不僅僅介導(dǎo)興奮性路徑中正常的神經(jīng)突觸傳遞，而且還在發(fā)育和整個生命過程中參與修飾神經(jīng)突觸的連接。Schoepp，Bockaert和Sladeczek，Trends in Pharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald andJohnson，Brain Research Reviews，15，41(1990)。
mGlu受體屬于C類G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族。該GPCR家族的受體包括鈣敏感受體、GABAB受體和感覺受體，其獨特性在于效應(yīng)器與受體蛋白氨基末端結(jié)合，通過受體/G蛋白相互作用經(jīng)跨膜片段將信號傳遞至細胞內(nèi)基質(zhì)。Ozawa，Kamiya和Tsuzuski，Prog.Neurobio.，54，581(1998)。已證明受體位于神經(jīng)突觸前和/或神經(jīng)突觸后，它們在那里分別調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、包括谷氨酸或其它神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，或調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的突觸后反應(yīng)。
目前，已經(jīng)明確地鑒別、克隆了八種mGlu受體并報告了它們的序列。根據(jù)其氨基酸序列的同源性、其完成某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的能力和它們已知的藥理學(xué)性質(zhì)可以將這些受體進一步細分。Ozawa，Kamiya和Tsuzuski，Prog.Neurobio.，54，581(1998)。例如第I組mGlu受體包括mGlu1和mGlu5，已知它們能夠通過Gαq蛋白激活磷脂酶C(PLC)，從而使磷酸肌醇的水解增加并導(dǎo)致胞內(nèi)鈣動員。據(jù)報道有多種化合物能夠激活第I組mGlu受體，包括DHPG、(+/-)-3，5-二羥基苯基甘氨酸。Schoepp，Goldworthy，Johnson，Salhoff和Baker，J.Neurochem.，63，769(1994)；Ito等，Neurorep.，3，1013(1992)。第II組mGlu受體由mGlu2和mGlu3受體這兩種不同的受體組成。兩種受體都通過激活Gαi蛋白與腺苷酸環(huán)化酶負偶聯(lián)。這些受體可以被組別選擇性化合物如(1S，2S，5R，6S)-2-氨基二環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸酯激活。Monn等，J.Med.Chem.，40，528(1997)；Schoepp等，Neuropharmacol.，36，1(1997)。與此相似，第III組mGlu受體，包括mGlu4、mGlu6、mGlu7和mGlu8，通過Gαi與腺苷酸環(huán)化酶負偶聯(lián)，并被L-AP4(L-(+)-2-氨基-4-膦酰基丁酸)強力地激活。Schoepp，Neurochem.Int.，24，439(1994)。
需要注意的是，許多可以獲得的藥理學(xué)工具都不理想，因為它們不僅在一組mGlu受體內(nèi)的各受體間發(fā)生交叉反應(yīng)，而且它們還在各mGlu受體組間具有一些活性。例如，據(jù)信諸如1S，3R-ACPD，(1S，3R)-1-氨基環(huán)戊烷-反式-1，3-二羧酸之類的化合物根據(jù)其所使用的劑量能夠激活第I、II和III組mGlu受體的全部受體，而其它化合物諸如1S，3S-ACPD，(1S，3S)-1-氨基環(huán)戊烷-反式-1，3-二羧酸則對第II組受體(mGlu2/3)比對第I組受體(mGlu1/5)或第III組受體(mGlu4/6/7/8)更具有選擇性。Schoepp，Neurochem.Int.，24，439(1994)。迄今為止，幾乎沒有mGlu受體的選擇性活性劑的實例。Schoepp，Jane和Monn，Neuropharmacol.，38，1431(1999)。
已經(jīng)越來越清楚通過改變谷氨酸釋放或改變神經(jīng)突觸后受體的激活來調(diào)節(jié)興奮性氨基酸受體、包括谷氨酸能系統(tǒng)與各種神經(jīng)病癥、精神病和神經(jīng)炎性病癥有關(guān)。例如Monaghan，Bridges和Cotman，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，29，365-402(1989)；Schoepp和Sacann，Neurobio.Aging，15，261-263(1994)；Meldrum和Garthwaite，Tr.Pharmacol.Sci.，11，379-387(1990)。這些谷氨酸功能障礙的醫(yī)學(xué)后果使消除這些神經(jīng)病學(xué)過程成為重要的治療目標。
白三烯是有效的局部介質(zhì)，在炎癥和過敏性反應(yīng)、包括關(guān)節(jié)炎、哮喘、銀屑病和血栓疾病中起重要作用。白三烯是直鏈類花生酸類物質(zhì)，由花生四烯酸在幾種類型的細胞中通過脂氧合酶的氧化而生成，所述的細胞包括嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞、肥大細胞、白細胞和巨噬細胞。目前，已確定了兩種半胱氨酰基-白三烯(CysLT1和CysLT2)的A類GPCR受體，白三烯LTC4、LTD4和LTE4激活它們，并介導(dǎo)它們的促炎性作用。每種CysLT受體都具有不同的組織分布，并與生理反應(yīng)有關(guān)。此外，白三烯LTD4對CysLT1受體的親和力高于其它白三烯。Back，M.Life Sciences 71，611-622，(2002)。白三烯、特別是LTD4及其受體CysLT1因使氣管收縮、粘液分泌和嗜酸性粒細胞遷移而與氣道疾病和過敏性疾病如哮喘的發(fā)病機理有關(guān)。因此白三烯在哮喘病理學(xué)中發(fā)揮著重要的作用。幾項關(guān)鍵性臨床試驗充分地證明了白三烯在哮喘中的作用，口服施用LTD4受體拮抗劑在哮喘患者中明確地產(chǎn)生了治療益處。這些益處包括減少傳統(tǒng)的哮喘療法如皮質(zhì)激素的使用。Kemp，J.P.，Amer.J.Resp.Medi.2，139-156，(2003)。
多項研究也證實了白三烯在過敏性病癥中的重要性。因此，在變應(yīng)原激發(fā)作用之后，在患有過敏性鼻炎患者的鼻腔洗出液中檢測到LT濃度顯著升高，早期和晚期都是如此。Creticos，P.S.，S.P.Peters，N.F.Adkinson，R.M.Naclerio，E.C.Hayes，P.S.Norman，L.M.Lichtenstein，N.Eng.J.Med.3101626(1984)。此外，用臨床上有效的抗組胺藥如氮斯汀能夠減少半胱氨酰基-白三烯的生成，在過敏反應(yīng)癥狀與白三烯生成程度、并因此與CysLT受體的激活之間建立起相關(guān)性關(guān)系。Achterrath-Tuckermann，U.，Th.Simmet，W.Luck，I.Szelenyi，B.A.Peskar，Agents and Actions 24217，1988；Shin，M.H.，F(xiàn). M.Baroody，D.Proud，A.Kagey-Sobotka，L.M.Lichtenstein，M.Naclerio，Clin.Exp.Allergy 22289，1992。
美國專利No.6,194,432B1公開了使用白三烯拮抗劑藥物預(yù)防和治療復(fù)發(fā)的原發(fā)性頭痛、包括偏頭痛的方法。
美國專利No.5,977,177公開了某些取代的苯基衍生物化合物是內(nèi)皮素的調(diào)節(jié)劑，因此它們可用于治療多種不同的病癥包括哮喘。
美國專利No.4,853,398公開了某些苯衍生物化合物是選擇性白三烯拮抗劑，因此它們可用于治療過敏性病癥如哮喘。
歐洲專利申請No.EP 28063A1和英國專利申請No.GB 2058785公開了某些苯酚衍生物化合物是過敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì)的拮抗劑，因此它們可用于治療哮喘、枯草熱和皮膚病。
Brown，F(xiàn).J.等，J.Med.Chem.32，p.807-826(1989)公開了某些羥基苯乙酮衍生物化合物是白三烯拮抗劑，因此在治療哮喘中發(fā)揮一定作用。
國際專利申請公開號WO 2001056990A2和美國專利No.6,800,651B2公開了某些吡啶衍生物化合物是代謝型谷氨酸受體功能的增效劑，具體而言，是mGlu2受體功能的增效劑，因此它們可用于治療多種不同的病癥，包括焦慮和偏頭痛。
國際專利申請公開號WO 2004018386和Pinkerton，A.B.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，14，p.5329-5332(2004)公開了某些苯乙酮衍生物化合物是谷氨酸受體功能的增效劑，具體而言，是mGlu2受體功能的增效劑，因此它們可用于治療多種不同的病癥，包括焦慮、精神分裂癥和偏頭痛。
最近，Pinkerton，A.B.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，14，p.5867-5872(2004)公開了某些4-吡啶硫基苯乙酮衍生物化合物是谷氨酸受體功能的增效劑，具體而言是mGlu2受體功能的增效劑，因此它們可用于治療CNS病癥，包括焦慮、精神分裂癥和癲癇。
本發(fā)明提供了式I的化合物，其是mGlu2受體的增效劑和CysLT1受體的拮抗劑。因此，式I化合物提供了治療與谷氨酸或白三烯有關(guān)的病癥的方法。此外，在發(fā)病、傳播和/或癥狀中含有谷氨酸和白三烯組分的病癥中，預(yù)期式I化合物將為患者提供有效的治療。這些谷氨酸功能障礙的醫(yī)學(xué)后果使消除這些神經(jīng)病學(xué)過程成為重要的治療目標。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了式I的化合物及其可藥用鹽 其中R1選自C1-C5烷基、C3-C7環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、苯基和取代的苯基；R2選自氫、C1-C5烷基、取代的C1-C5烷基、鹵素、苯基、取代的苯基、C1-C3氟烷基、CN、CO2R3、噻吩基、取代的噻吩基、噻唑基、取代的噻唑基、呋喃基、取代的呋喃基、吡啶基、取代的吡啶基、唑基、取代的唑基、異噻唑基、取代的異噻唑基、異唑基、取代的異唑基、1，2，4-二唑基、取代的1，2，4-二唑基、嘧啶基、取代的嘧啶基、噠嗪基和取代的噠嗪基；X選自O(shè)、S(O)m和NR3；Y選自C1-C3亞烷基和取代的C1-C3亞烷基；Ar1和Ar2獨立地選自亞苯基、取代的亞苯基、亞噻吩基、取代的亞噻吩基、亞噻唑基、取代的亞噻唑基、亞呋喃基、取代的亞呋喃基、亞吡啶基、取代的亞吡啶基、亞唑基、取代的亞唑基、亞異噻唑基、取代的亞異噻唑基、亞異唑基、取代的亞異唑基、亞嘧啶基、取代的亞嘧啶基、亞噠嗪基、取代的亞噠嗪基和1，2，4-二唑-3，5-亞基；L選自-G-O-J-、-G-S(O)p-J-和-G-N(R4)-J-；
G和J獨立地選自一個鍵和C1-C3亞烷基；R3獨立地是氫或C1-C5烷基；R4獨立地選自氫、C1-C5烷基、C(＝O)R3、C(＝O)NR3R3和SO2R3；Z選自(CH2)nCOOH、 m和p獨立地是0、1或2；n和q獨立地是0、1、2或3。
本發(fā)明還提供了新的藥物組合物，其包含式I化合物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑。
因為式I化合物是mGlu2受體的增效劑，所以式I化合物可用于治療各種與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)病癥和精神病癥，包括急性神經(jīng)病癥和精神病癥如心臟搭橋手術(shù)和移植、中風、腦缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、圍產(chǎn)期缺氧、心動停止、低血糖性神經(jīng)元損傷后繼發(fā)的腦功能缺陷、癡呆(包括AIDS誘導(dǎo)的癡呆)、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥、眼損傷、視網(wǎng)膜病、認知障礙、原發(fā)性和藥物誘導(dǎo)的帕金森病、與肌肉僵直狀態(tài)有關(guān)的肌肉痙攣和病癥，包括震顫、癲癇、驚厥、偏頭痛(包括偏頭痛性頭痛)、尿失禁、藥物耐受、藥物戒斷(包括諸如阿片制劑、尼古丁、煙草制品、酒精、苯并二氮類、可卡因、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥等藥物)、精神病、精神分裂癥、焦慮(包括廣泛性焦慮癥、恐慌癥和強迫癥)、心境障礙(包括抑郁、躁狂、雙極情感障礙)、三叉神經(jīng)痛、聽力喪失、耳鳴、眼黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛(包括急性和慢性疼痛狀態(tài)、嚴重疼痛、頑固性疼痛、神經(jīng)性疼痛和創(chuàng)傷后疼痛)、遲發(fā)性運動障礙、睡眠病癥(包括嗜眠發(fā)作)、注意力缺陷/活動過度病癥和行為病癥。
本發(fā)明的另一個實施方案提供了治療與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)病癥和精神病癥的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物。也就是說，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥物組合物用于治療與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)病癥和精神病癥的用途。
在上述病癥中，對偏頭痛、焦慮、精神分裂癥和癲癇的治療特別重要。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案提供了治療偏頭痛的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案提供了治療焦慮的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物。特別優(yōu)選的焦慮癥是廣泛性焦慮癥、恐慌癥和強迫癥。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案提供了治療精神分裂癥的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案提供了式I化合物在制備用于治療與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)病癥和精神病癥的藥物癥的用途。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案提供了式I化合物用作藥物的用途。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案提供了式I化合物在制備用于治療偏頭痛的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案提供了用于治療與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)病癥和精神病癥的藥物組合物，其含有式I化合物作為活性成分。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案提供了治療癲癇的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物。
因為包括式I化合物在內(nèi)的所述增效劑對代謝型谷氨酸受體對谷氨酸的反應(yīng)有正性調(diào)節(jié)作用，因此本發(fā)明的方法的優(yōu)勢在于利用內(nèi)源性谷氨酸。
因為這種增效劑正性地調(diào)節(jié)代謝型谷氨酸受體對谷氨酸激動劑的反應(yīng)，因此應(yīng)該理解本發(fā)明可延伸至通過施用有效量的代謝型谷氨酸增效劑(包括式I化合物)與增效量的代謝型谷氨酸受體激動劑的組合來治療與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)病癥和精神病癥。這種組合的有利之處在于，它可能增強代謝型谷氨酸受體激動劑、特別是mGlu2受體激動劑的活性和選擇性。
因為許多式I化合物是CysLT1受體拮抗劑，所以許多式I化合物可用于治療各種由一種或多種白三烯介導(dǎo)的病癥，如與白三烯介導(dǎo)有關(guān)的炎性病癥和過敏性病癥，包括炎性腸綜合征、炎性腸病、關(guān)節(jié)炎、哮喘、銀屑病和血栓疾病。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案提供了治療各種由一種或多種白三烯介導(dǎo)的病癥的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物。也就是說，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥物組合物用于治療與白三烯介導(dǎo)有關(guān)的炎性病癥和過敏性病癥的用途。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案提供了治療哮喘的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案提供了制備式I化合物或其可藥用鹽的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了增效代謝型谷氨酸受體、特別是mGlu2受體的方法。在本發(fā)明的方法中，施用有效量的代謝型谷氨酸2受體的增效劑、包括式I化合物，所述增效劑正性地調(diào)節(jié)谷氨酸或谷氨酸激動劑對相應(yīng)受體的作用。
在詳細描述本發(fā)明之前，應(yīng)該理解本發(fā)明在最寬泛的意義上不限于本文描述的具體實施方案，因為本文所述具體實施方案的變體都包括在本發(fā)明權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。
因此，在本發(fā)明中有用的化合物是代謝型谷氨酸受體的增效劑，具體而言，是可以增強谷氨酸和谷氨酸激動劑對代謝型谷氨酸受體的效果的化合物，更具體而言，是可以增強谷氨酸和谷氨酸激動劑對mGlu2受體的效果的化合物。有用的化合物結(jié)構(gòu)各異，但是只要它們具有以上性質(zhì)，它們就適用于本發(fā)明。優(yōu)選的化合物包括但不限于本文所述的化合物。
式I化合物可增強谷氨酸受體的功能。具體而言，式I化合物是mGlu2受體的增效劑。
本發(fā)明的化合物還包括白三烯受體調(diào)節(jié)劑，特別是拮抗CysLT1受體的化合物。
本文使用的以下術(shù)語的含義為術(shù)語“C1-C5烷基”是指具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。優(yōu)選的“C1-C5烷基”是甲基、乙基、正丙基和異丙基。
術(shù)語“烷基”是指單價脂族烴。“烷基”的含義內(nèi)包含術(shù)語“C1-C3烷基”。
術(shù)語“C1-C3烷基”是指具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基等。
術(shù)語“取代的C1-C5烷基”是指帶有1-3個選自羥基、鹵素、疊氮基、烷氧基、酰氧基、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、?；被?、磺酰基氨基、磺胺基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯氧基、芐氧基、取代的芐氧基、吡啶基、取代的吡啶基、噻吩基和取代的噻吩基的取代基的具有1-5個碳原子的直鏈或直鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。
術(shù)語“C1-C5亞烷基”是指具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈二價烷基鏈，包括亞甲基和乙烷-1，1-亞基。
術(shù)語“取代的C1-C5亞烷基”是指帶有選自羥基、氟、疊氮基、甲氧基、氨基、乙?；被图谆前坊娜〈木哂?-5個碳原子的直鏈或支鏈二價烷基鏈，包括亞甲基。優(yōu)選的“取代的C1-C5亞烷基”是CH(OH)、CH(F)、CHN3、CH(OCH3)、CHNH2、CHNH(C＝O)CH3、CHNH(SO2)CH3。
術(shù)語“C1-C3亞烷基”是指具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈二價烷基鏈，包括亞甲基。
術(shù)語“取代的C1-C3亞烷基”是指帶有1或2個選自羥基、鹵素、疊氮基、烷氧基、酰基氧基、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、?；被?、磺?；被?、磺胺基、苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、噻吩基和取代的噻吩基的取代基的具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈二價烷基鏈，包括亞甲基。
術(shù)語“鹵素或鹵代”是指氯、氟、溴或碘。
術(shù)語“C1-C3氟烷基”是指被一個或多個氟原子取代的具有1-3個碳原子的烷基鏈，包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基等。優(yōu)選的“C1-C3氟烷基”是三氟甲基。
術(shù)語“烷氧基”是指與氧原子相連的直鏈或支鏈烷基?！巴檠趸钡暮x內(nèi)包括術(shù)語“C1-C4烷氧基”。
術(shù)語“C1-C4烷氧基”是指與氧原子相連的具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
術(shù)語“取代的烷氧基”是指帶有1-3個取代基的與氧原子相連的直鏈或支鏈烷基?！叭〈耐檠趸钡暮x內(nèi)包括術(shù)語“取代的C1-C4烷氧基”。
術(shù)語“取代的C1-C4烷氧基”是指帶有1-3個選自羥基、鹵素、烷氧基、羧基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、?；被⒒酋；被⒒前坊?、苯基和取代的苯基的取代基的與氧原子相連的具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；當一個或多個取代基是羥基、鹵素、烷氧基、氨基、?；被突前坊鶗r，這些取代基不與烷氧基中與氧原子連接的碳原子相連。
術(shù)語“C3-C7環(huán)烷基”是指具有3-7個碳原子的飽和環(huán)烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
術(shù)語“C4-C8環(huán)烷基烷基”是指通過具有至少一個碳原子的二價未取代的飽和直鏈或支鏈烴基與取代位點連接的、具有3-7個碳原子的飽和環(huán)烷基，包括環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基-2-丙基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基等。
術(shù)語“苯基和取代的苯基”或“亞苯基和取代的亞苯基”分別是指下式的單價或二價基團
其中Ra為1-3個獨立地選自氫、羥基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵素、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、?；被?、磺?；被?、磺胺基、氰基、硝基、苯基和取代的苯基的基團。優(yōu)選的Ra是氫、甲氧基和氟。優(yōu)選的Ra是氫、甲氧基、氟和三氟甲基。
術(shù)語“噻吩基和取代的噻吩基”或“亞噻吩基和取代的亞噻吩基”分別是指下式的單價或二價基團 其中Rb是1-2個獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵素、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、?；被?、磺?；被?、磺胺基、氰基、硝基、苯基和取代的苯基的基團。優(yōu)選的Rb是氫。
術(shù)語“吡啶基和取代的吡啶基”或“亞吡啶基和取代的亞吡啶基”分別是指下式的單價或二價基團 其中Rc是1-3個獨立地選自氫、羥基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵素、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、酰基氨基、磺酰基氨基、磺胺基、氰基、硝基、苯基和取代的苯基的基團。優(yōu)選的Rc是氫。
術(shù)語“噻唑基和取代的噻唑基”或“亞噻唑基和取代的亞噻唑基”分別是指下式的單價或二價基團 其中Rd是1-2個獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵素、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、?；被?、磺?；被⒒前坊?、氰基、硝基、苯基和取代的苯基的基團。優(yōu)選的Rd是氫。
術(shù)語“呋喃基和取代的呋喃基”或“亞呋喃基和取代的亞呋喃基”分別是指下式的單價或二價基團 其中Re是1-3個獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵素、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、?；被⒒酋；被?、磺胺基、氰基、硝基、苯基和取代的苯基的基團。優(yōu)選的Re是氫。
術(shù)語“異噻唑基和取代的異噻唑基”或“亞異噻唑基和取代的亞異噻唑基”分別是指下式的單價或二價基團 其中Rf是1或2個獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵素、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、酰基氨基、磺?；被?、磺胺基、氰基、硝基、苯基和取代的苯基的基團。優(yōu)選的Rf是氫。
術(shù)語“異唑基和取代的異唑基”或“亞異唑基和取代的亞異唑基”分別是指下式的單價或二價基團 其中Rg是1或2個獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵素、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、?；被⒒酋；被?、磺胺基、氰基、硝基、苯基和取代的苯基的基團。優(yōu)選的Rg是氫。
術(shù)語“1，2，4-二唑基和取代的1，2，4-二唑基”或“1，2，4-二唑-3，5-亞基”分別是指單價的或缺乏Rh的二價的下式的基團
其中Rh獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵素、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、?；被?、磺?；被?、磺胺基、氰基、硝基、苯基和取代的苯基。優(yōu)選的Rh是氫。
術(shù)語“嘧啶基和取代的嘧啶基”或“亞嘧啶基和取代的亞嘧啶基”分別是指下式的單價或二價基團 其中Ri是1-3個獨立地選自氫、羥基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵素、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、?；被?、磺酰基氨基、磺胺基、氰基、硝基、苯基和取代的苯基的基團。優(yōu)選的Ri是氫。
術(shù)語“噠嗪基和取代的噠嗪基”或“亞噠嗪基和取代的亞噠嗪基”分別是指下式的單價或二價基團 其中Rj是1-3個獨立地選自氫、羥基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵素、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、?；被?、磺酰基氨基、磺胺基、氰基、硝基、苯基和取代的苯基的基團。優(yōu)選的Rj是氫。
術(shù)語“唑基和取代的唑基”或“亞唑基和取代的亞唑基”分別是指下式的單價或二價基團 其中R1是1或2個獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鹵素、羧基、烷氧基羰基、酰胺基、取代的酰胺基、氨基、?；被?、磺?；被⒒前坊?、氰基、硝基、苯基和取代的苯基的基團。優(yōu)選的Rl是氫。
術(shù)語“羧基”是指下式的基團 術(shù)語“烷氧基羰基”是指下式的基團 其中Rk選自烷基、取代的烷基、苯基和取代的苯基。優(yōu)選的Rk是甲基和乙基。
術(shù)語“酰胺基”是指下式的基團 術(shù)語“取代的酰胺基”是指下式的基團 其中Rm選自烷基，Rn選自氫、烷基、苯基和取代的苯基。優(yōu)選的Rm是甲基。優(yōu)選的Rn是氫和甲基。
術(shù)語“?；被笔侵赶率降幕鶊F 其中Ro選自烷基、苯基和取代的苯基。優(yōu)選的Ro是甲基。
術(shù)語“磺?；被笔侵赶率降幕鶊F 其中Rp選自烷基、苯基和取代的苯基；且Rp′選自氫和烷基。優(yōu)選的Rp是甲基。優(yōu)選的Rp’是氫和甲基。
術(shù)語“磺胺基”是指下式的基團
其中Rq選自烷基、苯基和取代的苯基。優(yōu)選的Rq是甲基。
對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的是，式I化合物可以以互變異構(gòu)體的形式存在。當存在互變異構(gòu)體時，每種互變異構(gòu)形式及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。任何時候在本申請中提及式I化合物的一個具體互變異構(gòu)體時，應(yīng)該理解它其實包括了它的每種互變異構(gòu)形式及其混合物。例如，若Z基團是四唑基，則式I化合物以互變異構(gòu)體I和互變異構(gòu)體II的形式存在。這樣，應(yīng)該理解任何時候提及其中Z基團是四唑基的互變異構(gòu)體I形式的式I化合物時，也包括互變異構(gòu)體II形式以及互變異構(gòu)體I和互變異構(gòu)體II的混合物。
互變異構(gòu)體I 互變異構(gòu)體II應(yīng)該理解，本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)體的形式存在。全部對映體、非對映體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本申請中，當確定了具體的立體化學(xué)時，使用Cahn-Ingold-Prelog的(R)-和(S)-指定和相對立體化學(xué)的順式-和反式-指定來表示具體的異構(gòu)體和相對立體化學(xué)。已知的旋光性使用(+)和(-)來命名左旋和右旋。當手性化合物被拆分為其對映體但絕對構(gòu)型尚未確定時，將異構(gòu)體命名為異構(gòu)體1、異構(gòu)體2等。
可以使用對映體純或?qū)τ丑w富集的原料通過立體特異性合成來制備具體的立體異構(gòu)體。原料或式I化合物的具體立體異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)進行拆分，例如可以在Stereochemistry of Organic Compounds，E.I.Eliel和S.H.Wilen(Wiley 1994)和Enantiomers，Racemates，andResolutions，J.Jacques，A.Collet和S.H.Wilen(Wiley 1991)中找到的方法，包括手性固定相色譜法、酶拆分法或分級結(jié)晶法或為此目的而形成的非對映體如非對映體鹽的色譜法。
雖然全部對映體、非對映體及其混合物都包括在本發(fā)明內(nèi)，但是優(yōu)選的實施方案是單個對映體和單個非對映體。
術(shù)語“Ar1和Ar2”是指獨立地選自亞苯基、取代的亞苯基、亞噻吩基、取代的亞噻吩基、亞噻唑基、取代的亞噻唑基、亞呋喃基、取代的亞呋喃基、亞吡啶基、取代的亞吡啶基、亞唑基、取代的亞唑基、亞異噻唑基、取代的亞異噻唑基、亞異唑基、取代的亞異唑基、亞嘧啶基、取代的亞嘧啶基、亞噠嗪基、取代的亞噠嗪基和1，2，4-二唑-3，5-亞基的五元或六元芳基或雜環(huán)。應(yīng)該理解Ar1和Ar2至少是二價的基團，取決于環(huán)的性質(zhì)和取代基的數(shù)目和位置，其可以在1-2、1-3或1-4區(qū)域異構(gòu)位上連接。還應(yīng)該理解本發(fā)明包括Ar1和Ar2在各區(qū)域異構(gòu)位連接的全部可能組合。例如，若Ar1是亞苯基，則可能存在三種可能的區(qū)域異構(gòu)體，命名為1-2(鄰位或鄰-)、1-3(間位或間-)和1-4(對位或?qū)?)，它們?nèi)慷及ㄔ谄渲蠥r1是亞苯基的本發(fā)明的式I化合物中。
式I 式I1-4、對位或?qū)?1-3、間位或間- 式I1-2、鄰位或鄰-術(shù)語“可藥用鹽”是指與式I化合物的酸性和/或堿性部分結(jié)合存在的加成鹽。這種鹽包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的在Handbook of PharmaceuticalSaltsProperties，Selection and Use，P.H.Stahl和C.G.Wermuth(Eds.)，Wiley-VCH，New York，2002中列出的可藥用鹽。當本文所述的含有堿性官能團的式I化合物及其中間體與藥學(xué)可接受的酸反應(yīng)時生成可藥用的酸加成鹽。通常用于生成這種酸加成鹽的藥學(xué)可接受的酸包括無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸以及有機酸如乙酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、乙醇酸、葡糖醛酸、戊二酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘二磺酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、水楊酸、鄰乙酰氧基苯甲酸或?qū)妆交撬?。當本文所述的含有酸性官能團的式I化合物及其中間體與藥學(xué)可接受的堿反應(yīng)時生成可藥用的堿加成鹽。通常用于生成這種堿加成鹽的藥學(xué)可接受的堿包括有機堿如氨、精氨酸、苯乙芐胺(benethamine)、芐星(benzathine)、芐胺、甜菜堿、丁胺、膽堿、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、乙二胺、葡糖胺、咪唑、賴氨酸、哌嗪、普魯卡因以及無機堿如鈣、鉀、鈉和鋅的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽等。
除可藥用鹽之外，本發(fā)明還包括其它的鹽。它們可作為化合物純化中的中間體或制備其它酸加成鹽如藥學(xué)可接受的酸加成鹽的中間體，或可用于鑒定、特征描述或純化。
本文使用的術(shù)語“保護基團或Pg”是指在合成過程中意在保護或阻斷官能團使之不發(fā)生不期望的反應(yīng)的基團。對于氨基或羥基官能團，所用的合適的保護基團取決于需要保護作用的后續(xù)反應(yīng)步驟中使用的條件。例如，可能需要對多個官能團如氨基和羥基進行保護并對它們的保護和去保護作用分別進行控制。通常使用的氨基和羥基保護基團記載于Protective GroupsIn Organic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts第3版(John Wiley& Sons，New York(1999))中。合適的氨基保護基團包括?；缂柞；?、乙?；?、丙酰基、新戊?；?、叔丁基乙?；?、2-氯乙?；?-溴乙?；?、三氟乙?；⑷纫阴；?、鄰苯二甲酰基、鄰硝基苯氧基乙?；?、α-氯丁?；?、苯甲?；?、4-氯苯甲?；?-溴苯甲?；?-硝基苯甲?；?；磺?；绫交酋；?、對甲苯磺?；?，形成氨基甲酸酯的基團如芐氧基羰基、對氯芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基、對溴芐氧基羰基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、3，5-二甲氧基芐氧基羰基、2，4-二甲氧基芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基芐氧基羰基、3，4，5-三甲氧基芐氧基羰基、1-(對聯(lián)苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基-芐氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基、異丙基氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、環(huán)戊基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、環(huán)己基氧基羰基、苯硫基羰基等；烷基如芐基、三苯基甲基、芐氧基甲基等；硅烷基如三甲基硅烷基等。優(yōu)選的合適的氨基保護基團有乙?；⒓籽趸驶?、苯甲?；?、新戊酰基、烯丙氧基羰基、叔丁基乙?；?、芐基、叔丁基氧基羰基(Boc)和芐氧基羰基(Cbz)。合適的羥基保護基團包括醚如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、四氫吡喃基等；硅烷基醚如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三異丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基等；酯如甲酸酯、乙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯等；磺酸酯如甲磺酸酯、芐基磺酸酯、甲苯磺酸酯等。優(yōu)選的合適的羥基保護基團有乙酰基、三甲基硅烷基、三異丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基和芐基。
對于所有的藥學(xué)活性化合物而言，在其最終應(yīng)用時優(yōu)選某些基團。以下給出本發(fā)明的式I化合物的優(yōu)選實施方案。
優(yōu)選其中R1是C3-C7環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基烷基的化合物。更優(yōu)選其中R1是C1-C5烷基的化合物。更優(yōu)選其中R1是甲基的化合物。
優(yōu)選其中R2是苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基、噻唑基、取代的噻唑基、吡啶基或取代的吡啶基的化合物。更優(yōu)選其中R2是C1-C5烷基、鹵素或C1-C3氟烷基的化合物。更優(yōu)選其中R2是甲基、丙基、三氟甲基或氯的化合物。
優(yōu)選其中X是S(O)m且其中m是0、1或2的化合物。更優(yōu)選其中X是O的化合物。
優(yōu)選其中Y是C1-C3亞烷基的化合物。更優(yōu)選其中Y是亞甲基的化合物。
優(yōu)選其中Ar1是取代的亞苯基、1，2，4-二唑-3，5-亞基或取代的亞吡啶基的化合物。更優(yōu)選其中Ar1是在1-3位上連接的亞苯基或亞吡啶基的化合物。更優(yōu)選其中Ar1是在1-4位上連接的亞苯基或亞吡啶基的化合物。
優(yōu)選其中Ar2是取代的亞苯基或取代的亞吡啶基的化合物。更優(yōu)選其中Ar2是亞苯基或亞吡啶基的化合物。更優(yōu)選其中Ar2是在1-4或1-3位上連接的亞吡啶基的化合物。
優(yōu)選其中Ar1和Ar2獨立地是亞苯基或亞吡啶基的化合物。
優(yōu)選其中Ar1是亞苯基的化合物。
優(yōu)選其中Ar2是亞吡啶基的化合物。
優(yōu)選其中Ar2在1-4位上連接的化合物。
優(yōu)選其中Ar2在1-3位上連接的化合物。
優(yōu)選其中Ar1在1-3位或1-4位上連接的化合物。
優(yōu)選其中L是S(O)p的化合物。更優(yōu)選其中L是S的化合物。優(yōu)選其中L是O的化合物。
優(yōu)選其中Z是 的化合物。更優(yōu)選其中Z是 的化合物。更優(yōu)選其中Z是 的化合物。
優(yōu)選上述式I化合物，其中R1是甲基或乙基；R2選自氫、甲基、乙基、丙基、氟、氯、三氟甲基和COOH；
X是O；Y是亞甲基；Ar1是亞苯基或亞吡啶基；Ar2選自亞苯基、三氟甲基亞苯基和亞吡啶基；L選自O(shè)、S、SO、SO2和NH；且Z是COOH或 優(yōu)選選自1-(2-羥基-3-甲基-4-{4-[4-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-芐氧基}-苯基)-乙酮、1-(2-羥基-3-甲基-4-{4-[3-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-芐氧基}-苯基)-乙酮和1-(2-羥基-4-{3-[4-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-芐氧基}-3-三氟甲基-苯基)-乙酮的式I化合物。
更優(yōu)選的式I化合物是6-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙酸。
本發(fā)明的其它實施方案包括制備式I化合物或其可藥用鹽的方法，其包括(A)對于其中Z是四唑基的式I化合物， I，Z是四唑基將其中R10是氰基的式II化合物與疊氮化物試劑進行環(huán)加成； II，R10是氰基
(B)對于其中Z是COOH的式I化合物， I，Z是COOH將其中R10是羧酸酯的式II化合物水解； II，R10是COOR(C)對于其中Z是COOH的式I化合物， I，Z是COOH將其中R10是氰基的式II化合物水解；且 II，R10是氰基然后，當需要式I化合物的可藥用鹽時，通過使式I的酸與生理學(xué)可接受的堿反應(yīng)或通過使式I的堿性化合物與生理學(xué)可接受的酸反應(yīng)或通過任何其它的常規(guī)方法獲得所述的鹽。
化學(xué)文摘公開了5-[[6-[(4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)-甲基]-2-吡啶基]甲氧基]-2-丁氧基苯甲酸乙酯。
本發(fā)明的另一實施方案提供可用于制備式I化合物的中間體化合物。更具體地講，本發(fā)明提供了式II化合物 其中R1、R2、X、Y、Ar1、Ar2和L如上所定義；且R10是CN或COOR14，其中R14選自C1-C5烷基、苯基和芐基；所述化合物不是5-[[6-[(4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)-甲基]-2-吡啶基]甲氧基]-2-丁氧基苯甲酸乙酯。優(yōu)選的R14是甲基。
可以通過與化學(xué)領(lǐng)域制備結(jié)構(gòu)類似化合物的已知方法類似的方法或通過本文所述的新方法制備本發(fā)明化合物。提供可用于制備以上定義的式I化合物的這種方法作為本發(fā)明的另一特征，通過以下合成方法舉例說明這些方法，其中，若非另外說明，通式基團的含義如上所定義，并且所有的試劑都是本領(lǐng)域能夠理解的熟知試劑。
一般而言，式I的化合物可以從其中R10是Z的前體的式II化合物制備(反應(yīng)路線A，步驟a)。更具體而言，其中R10是羧酸酯或腈的式II化合物與合適的堿如氫氧化鉀在合適的溶劑如水中反應(yīng)生成其中Z是羧酸的式I化合物。此外，其中R10是氰基的式II化合物與疊氮化物試劑反應(yīng)生成其中Z是四唑基的式I化合物。疊氮化物試劑包括HN3，其中通過疊氮化鈉和質(zhì)子酸如鹽酸三乙胺和氯化胺的反應(yīng)提供HN3。反應(yīng)方便地在溶劑如水和有機共溶劑的溶液中進行，其中有機共溶劑是醇如異丙醇或叔酰胺如N-甲基吡咯烷酮。疊氮化物試劑的其它實例包括過渡金屬疊氮化物復(fù)合物如通過溴化鋅與疊氮化鈉反應(yīng)生成的疊氮化物試劑，以及與三烷基硅烷基疊氮化物如三甲基硅烷基疊氮化物。其中R10是酸鹵化物的式II化合物在一步或多步中與環(huán)縮合試劑反應(yīng)生成式I化合物，其中Z是 式II的化合物可以從式III的化合物制備(反應(yīng)路線A，步驟b)，或者，從式V的化合物制備(反應(yīng)路線A，步驟c)。更具體而言，在步驟b中，其中X是O的式III化合物在Mitsunobu條件下、在有機膦如三丁基膦和適當?shù)呐嫉驶噭┤?，1’-(偶氮二羰基)二哌啶的存在下與其中R11是OH的式IV化合物反應(yīng)生成式II的化合物。合適的溶劑包括甲苯和二氯甲烷。在步驟b中，還可以使其中X是O、S、NH的式III化合物在合適的堿如碳酸銫的存在下在合適的溶劑如丙酮中，與其中R11是離去基團的式IV化合物反應(yīng)制備式II的化合物。合適的離去基團包括鹵化物如碘化物和磺酸酯如甲磺酸酯。
反應(yīng)路線A 或者，式II化合物可以從其中R12是L基團的合適的前體的式V化合物合成(反應(yīng)路線A，步驟c)。更具體而言，其中Ar1是亞吡啶基且R12是離去基團的式V化合物與其中R13是巰基的式VI化合物在溶劑如二甲基甲酰胺中反應(yīng)生成其中L是S的式II化合物。合適的離去基團包括鹵化物如氯化物。
其中R2是鹵素、苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基等的式III化合物可以從式VII的化合物制備(反應(yīng)路線B)。更具體而言，其中X是O的式VII化合物在適當?shù)柠u化反應(yīng)條件下反應(yīng)生成其中X是O且R2是鹵素如氯、溴或碘的式III化合物。其中X是O且R2是鹵素如氯、溴或碘的式III化合物與苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基等的硼酸在過渡金屬催化劑如Pd(dppf)2Cl2和堿如氫氧化銫的存在下反應(yīng)生成其中R2是相應(yīng)的苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基等的式III化合物。發(fā)應(yīng)方便地在溶劑如四氫呋喃和水的溶液中進行。
反應(yīng)路線B 其中X是S的式III化合物可以從其中X是O的式III化合物制備。更具體而言，將其中X是O的式III化合物在合適的溶劑如二氯甲烷中與二甲基硫代氨基甲酰氯反應(yīng)。將所得的硫代氨基甲酸酯在合適的溶劑如十二烷中加熱并用氫氧化鈉處理得到其中X是S的式III化合物。
式III的化合物還可以從式IX的化合物制備，其中基團Pg代表合適的保護基團(反應(yīng)路線C)。更具體而言，在步驟a中，R2是鹵素如碘或溴且Pg是甲基的式IX化合物與苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基等的硼酸在過渡金屬催化劑如Pd(dppf)2Cl2和堿如氫氧化銫的存在下反應(yīng)生成其中R2是苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基等且Pg是甲基的式IX化合物。反應(yīng)方便地在溶劑如四氫呋喃和水的溶液中進行。此外，在步驟a中，其中R2是苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基等的式IX化合物與R1酰基鹵化物如乙酰氯和路易斯酸如氯化鋁在合適的溶劑中反應(yīng)生成其中R1是甲基且R2是苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基等的式VIII的化合物。合適的溶劑包括二氯甲烷。在步驟b中，其中Pg基團是甲基的式VIII化合物與去保護試劑如鹽酸吡啶在微波輻射的存在下反應(yīng)生成其中R2是苯基、取代的苯基、噻吩基、取代的噻吩基等的式III化合物。
反應(yīng)路線C 此外，在反應(yīng)路線C中，其中R2是C1-C3氟烷基的式III化合物可以從其中R2是鹵素的式IX的化合物制備。更具體而言，其中R2是碘、X是O且Pg是合適的保護基團如芐基的式IX化合物與二氟-氟磺?；?乙酸的烷基酯在六甲基磷酰胺和過渡金屬催化劑如碘化銅的存在下在合適的溶劑中反應(yīng)生成其中R2是三氟甲基、X是O且Pg是芐基的式IX化合物。合適的溶劑包括二甲基甲酰胺。在步驟c中，其中R2是三氟甲基、X是O且Pg是芐基的式IX化合物與N-溴琥珀酰亞胺在合適的溶劑如二甲基甲酰胺中反應(yīng)生成式X化合物。在步驟d中，式X化合物與三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-錫烷和過渡金屬催化劑如四(三苯基膦)鈀在溶劑如二烷中反應(yīng)，然后進行酸水解生成其中R1是甲基、R2是三氟甲基、X是O且Pg是芐基的式VIII化合物。在步驟b中，其中R1是甲基、R2是三氟甲基、X是O且Pg是芐基的式VIII化合物與過渡金屬催化劑如氫氧化鈀在有效的氫源如環(huán)己烯的存在下反應(yīng)生成其中R1是甲基、R2是三氟甲基、X是O的式III化合物。合適的溶劑包括乙醇。
其中L是O的式IV化合物可以在形成芳基醚的條件下制備，如反應(yīng)路線D所示。更具體而言，在步驟a中，其中R10是Z的前體的式XII化合物與其中A是N且R14是氯的式XI化合物在合適的堿如碳酸鉀的存在下反應(yīng)生成其中A是N的式XIII的化合物。反應(yīng)方便地在溶劑如二甲基乙酰胺中進行。類似地，其中R10是Z的前體的式XII化合物與其中A是CH且R14是氟的式XI化合物在合適的堿如碳酸鉀的存在下反應(yīng)生成其中A是CH的式XIII的化合物。反應(yīng)方便地在溶劑如二甲基乙酰胺中進行。
反應(yīng)路線D 在反應(yīng)路線D，步驟b中，其中A是CH或N的式XIII化合物與還原劑如硼氫化鈉在合適的溶劑如甲醇中反應(yīng)生成其中A是CH或N的式IVa化合物。在步驟c中，其中A是N且R14是氯或者其中A是CH且R14是氟的式XVa的化合物與式XIV的化合物在合適的堿如碳酸鉀的存在下反應(yīng)生成其中A是N或CH的式IVb的化合物。反應(yīng)方便地在溶劑如二甲基乙酰胺中進行。
其中L是S(O)p且p是0、1或2的式IV化合物可以從式XVb的化合物制備，如反應(yīng)路線E所示。更具體而言，在步驟a中，其中R14是鹵素如碘的式XVb的化合物與式XVI的化合物、氯化亞銅(I)和合適的堿如碳酸銫反應(yīng)生成式IVc的化合物。反應(yīng)方便地在溶劑如N-甲基吡咯烷酮中進行。在步驟b中，式IVc的化合物與合適的氧化劑如過一硫酸氫鉀在溶劑如甲醇中反應(yīng)生成式IVd的化合物，其中p是1或2。
反應(yīng)路線E 在反應(yīng)路線F的步驟a中，將式XIV的化合物依次與合適的堿如氫化鈉和其中R14是鹵素如氯的式XVc化合物在合適的溶劑如二甲基甲酰胺中反應(yīng)生成式XVI的化合物。在步驟b中，式XVI的化合物與形成酰基鹵化物的試劑如亞硫酰氯反應(yīng)生成中間體酰氯，然后將酰氯與合適的還原劑如硼氫化鈉在合適的溶劑如二烷中反應(yīng)生成式IVe的化合物。
反應(yīng)路線F 本發(fā)明的化合物可以單獨施用或以藥物組合物的形式即與藥學(xué)可接受的載體或賦形劑組合施用，其中載體或賦形劑的比例和性質(zhì)由所選化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)、所選擇的施用途徑、以及標準的藥學(xué)實踐決定。雖然本發(fā)明的化合物本身是有效的，但由于穩(wěn)定性、方便結(jié)晶、增加溶解度等目的也可以以其可藥用鹽的形式施用。
實際上，式I化合物通常以藥物組合物的形式施用，即與藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑混合在一起施用，其中載體或稀釋劑的比例和性質(zhì)由所選化合物的化學(xué)性質(zhì)、所選擇的施用途徑、標準的藥學(xué)實踐決定。
因此，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含式I化合物和藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
式I的化合物可以經(jīng)各種途徑施用。在治療罹患上述病癥的患者時，式I化合物可以以任何能夠使該化合物以有效量被生物利用的形式或方式施用，包括口服途徑和胃腸外途徑。例如式I化合物可以經(jīng)口服、吸入、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、透皮、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)、眼內(nèi)、局部、舌下、口腔等途徑施用。治療本文描述的神經(jīng)病癥和精神病癥通常優(yōu)選口服施用。
制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)所選化合物的具體特征、待治療的病癥、病癥所處的階段和其它相關(guān)情況能夠容易地選擇正確的施用形式和方式。(Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.(1990))。
本發(fā)明的藥物組合物以藥學(xué)領(lǐng)域熟知的方式制備。載體或賦形劑可以是能夠作為活性成分的載體或溶媒的固體、半固體或液體物質(zhì)。合適的載體或賦形劑在本領(lǐng)域是熟知的。藥物組合物可以調(diào)整為適合于口服、吸入、胃腸外或局部施用的形式，可以以片劑、膠囊劑、氣溶膠、吸入劑、栓劑、溶液劑、混懸劑等的形式施用于患者。
本發(fā)明的化合物可以口服施用，例如與惰性稀釋劑或膠囊一起或壓成片劑。對于口服治療給藥，可以向化合物中摻入賦形劑并以片劑、口含片、膠囊劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑、口香糖等的形式施用。這些制劑應(yīng)該含有至少4％的本發(fā)明化合物即活性成分，但可以隨具體形式而變化，可以方便地為該單元重量的4％至約70％。組合物中存在的化合物的量應(yīng)能夠獲得合適的劑量。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明能夠確定優(yōu)選的組合物和制劑。
片劑、丸劑、膠囊劑、口含片等還可以含有一種或多種以下輔劑粘合劑如微晶纖維素、西黃耆膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖，崩解劑如褐藻酸、Primogel、玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑如膠態(tài)二氧化硅；可以加入甜味劑如蔗糖或糖精或矯味劑如薄荷、水楊酸甲酯或橙味矯味劑。當劑量單元是膠囊劑時，其除了以上類型的物質(zhì)之外還可以含有液體載體如聚乙二醇或脂肪油。其它劑量單元形式可以含有修飾該劑量單元物理形式的其它各種物質(zhì)，例如包衣。因此，片劑或丸劑可以用糖、蟲膠或其它包衣劑包衣。糖漿劑除本發(fā)明化合物之外可以包含蔗糖作為甜味劑和某些防腐劑、染料和著色劑以及矯味劑。制備這些各種組合物的物質(zhì)應(yīng)該是藥學(xué)純的并且在使用量是無毒的。
對于胃腸外治療性給藥，可將本發(fā)明的化合物摻入到溶液劑或混懸劑中。這些制劑通常含有至少0.1％的本發(fā)明化合物，但本發(fā)明化合物可以占制劑重量的0.1至約90％。式I化合物在這種組合物中的存在量應(yīng)能夠獲得合適的劑量。溶液劑或混懸劑還可以包含一種或多種以下輔劑無菌稀釋劑如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如芐醇或尼泊金甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽和滲透壓調(diào)節(jié)劑如氯化鈉或右旋糖。胃腸外制劑可以包裝于安瓿、一次性注射器或多劑量玻璃瓶或塑料瓶中。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定優(yōu)選的組合物和制劑。
本發(fā)明的化合物還可以局部施用，局部施用時載體可以適當?shù)匕芤?、軟膏或凝膠基質(zhì)。例如基質(zhì)可以包含一種或多種以下物質(zhì)凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、稀釋劑如水和醇以及乳化劑和穩(wěn)定劑。局部制劑可以含有的式I化合物或其可藥用鹽的濃度為約0.1至約10％重量/體積(每單位體積中的重量)。
式I化合物是代謝型谷氨酸(mGlu)受體功能的增效劑，具體而言它們是mGlu2受體增效劑。也就是說，式I化合物可增加mGlu2受體對谷氨酸或谷氨酸激動劑的反應(yīng)，增強該受體的功能。式I的增效劑在mGlu2受體的行為見實施例A，該實施例適合于識別可用于實施本發(fā)明的增效劑。因此，預(yù)期本發(fā)明的增效劑可用于治療本文中所述的待治療的各種與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)病癥和精神病癥，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的其它能夠被這種增效劑治療的病癥。
實施例A在表達mGlu2的細胞系中對谷氨酸誘導(dǎo)的細胞內(nèi)鈣水平升高的增效作用。
如文獻所述獲得表達人mGlu2受體的細胞系(Desai，Burnett，Mayne，Schoepp，Mol.Pharmacol.48，648-657，1995)，將其在DMEM中培養(yǎng)，其中含有5％經(jīng)透析的胎牛血清、1mM谷氨酸、1mM丙酮酸鈉、50μg/mLGeneticin G418和0.2mg/mL潮霉素B。將融合的培養(yǎng)物每星期進行傳代。將這些細胞稱為RGT細胞，意為大鼠谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白(Rat GlutamateTransporter)，它們與谷氨酸/天冬氨酸轉(zhuǎn)運蛋白GLAST共轉(zhuǎn)染。將表達mGlu2受體的RGT細胞系用濫交G蛋白Gα15穩(wěn)定轉(zhuǎn)染以將mGlu2受體的信號傳導(dǎo)路徑改變?yōu)槿菀淄ㄟ^細胞內(nèi)鈣釋放來測量的路徑。因此，在加入藥物之前和之后在熒光成像讀板器(即FLIPR，Molecular Devices)上監(jiān)測細胞內(nèi)鈣水平。全過程使用以下緩沖液作為測定緩沖液10mM KCl、138mM NaCl、5mM CaCl2、1mM MgCl2、4mM NaH2PO4、10mM葡萄糖、10mM HEPES，pH 7.4。在提前48小時以每孔30-40,000個細胞的密度鋪板于96孔板的細胞中加入鈣敏染料，在25℃下處理90分鐘。將Fluo-3(2mM DMSO溶液，Molecular Probes)與等體積的10％Pluronicacid的DMSO溶液混合，用含有10％胎牛血清的上述緩沖液將其稀釋至8μM制得加樣緩沖液。向細胞中加樣后，移去加樣緩沖液并替換為測定緩沖液，然后加入藥物并在FLIPR上監(jiān)測。用每孔最大熒光峰高減去背景熒光來確定加入式I化合物和亞最大濃度的谷氨酸位點激動劑(如1μM谷氨酸)后所產(chǎn)生的信號強度，結(jié)果表達為觀察到的信號占最大谷氨酸反應(yīng)(30μM谷氨酸，通常約30-50,000相對熒光單位)的百分比。然后根據(jù)四參數(shù)方程對所得的劑量-％反應(yīng)曲線進行最小平方曲線擬合以確定所得的EC50值。
示例性的式I化合物產(chǎn)生mGlu2受體增效作用的EC50通常低于12.5μM。更具體而言，實施例21、22、27和84的化合物產(chǎn)生mGlu2受體增效作用的EC50低于350nM。
式I化合物是白三烯受體功能的調(diào)節(jié)劑，具體而言它們是白三烯受體拮抗劑。也就是說，式I化合物拮抗半胱氨?；?白三烯D4(LTD4)受體。式I化合物對半胱氨酰基-白三烯D4(LTD4)受體的拮抗行為如實施例B所示，實施例B適用于識別可用于實施本發(fā)明的拮抗劑。因此本發(fā)明的白三烯拮抗劑可用于治療本文所述的待治療的各種由白三烯介導(dǎo)的炎性病癥和過敏性病癥和根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的理解可以用這種拮抗劑來治療的其它病癥。
實施例B在表達半胱氨酰基-白三烯1(CysLT1)受體的細胞系中對半胱氨?；?白三烯D4(LTD4)誘導(dǎo)的細胞內(nèi)鈣水平升高的拮抗作用。
獲得表達人CysLT1受體的細胞系[AV12-664(ATCC-9595)]并在以下培養(yǎng)基中培養(yǎng)DMEM，含5％透析過的胎牛血清、1mM谷氨酸和1mM丙酮酸鈉。將融合的培養(yǎng)物每星期進行傳代。用熒光成像讀板器(FLIPR，Molecular Devices)在加入LTD4的表達CysLT1的細胞中監(jiān)測細胞內(nèi)鈣水平，這些細胞預(yù)先接觸或不接觸作為拮抗劑的受試化合物。全過程使用以下緩沖液作為測定緩沖液不含酚紅的Hanks緩沖鹽溶液(GIBCO)，含10mM HEPES，pH 7.4。在提前48小時以每孔20-25,000個細胞的密度鋪板于96孔板的細胞中加入鈣敏染料，在25℃下處理90分鐘。將Fluo-3(2mM DMSO溶液，Molecular Probes)與等體積的10％Pluronic acid的DMSO溶液混合，用含有10％胎牛血清的上述緩沖液將其稀釋至8μM制得加樣緩沖液。向細胞中加樣后，移去加樣緩沖液并替換為測定緩沖液，然后加入藥物并在FLIPR上監(jiān)測數(shù)分鐘。用每孔最大熒光峰高減去背景熒光來確定加入6nM LTD4(假設(shè)25nM LTD4可獲得的信號為最大信號的約90％)后所得的信號強度，結(jié)果表達為觀察到的信號占不用受試化合物預(yù)處理時所得信號的百分比。然后根據(jù)四參數(shù)方程對所得的劑量-％反應(yīng)曲線進行最小平方曲線擬合以確定所得的IC50值。
示例性的式I化合物產(chǎn)生CysLT1受體拮抗作用的IC50通常低于12.5μM。更具體而言，實施例21、27和84產(chǎn)生CysLT1受體拮抗作用的IC50低于150nM。
本發(fā)明的一個實施方案提供治療與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)病癥和精神病癥的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的代謝型谷氨酸2受體的增效劑。
具體而言，本發(fā)明提供了一種治療與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)病癥和精神病癥的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的mGlu2受體增效劑和/或CysLT1受體拮抗劑，即，本發(fā)明提供了使用有效量的mGlu2受體增效劑和/或CysLT1受體拮抗劑的方法。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了治療偏頭痛的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了治療焦慮的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物。
特別優(yōu)選的焦慮癥是廣泛性焦慮癥、恐慌癥和強迫癥。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了治療精神分裂癥的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了治療癲癇的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物。
因為式I化合物增強mGlu受體的正常生理功能，所以式I化合物可用于治療各種與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)病癥和精神病癥，包括急性神經(jīng)病癥和精神病癥如心臟搭橋手術(shù)和移植、中風、腦缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、圍產(chǎn)期缺氧、心動停止、低血糖性神經(jīng)元損傷后繼發(fā)的腦功能缺陷、癡呆(包括AIDS誘導(dǎo)的癡呆)、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥、眼損傷、視網(wǎng)膜病、認知障礙、原發(fā)性和藥物誘導(dǎo)的帕金森病、與肌肉僵直狀態(tài)有關(guān)的肌肉痙攣和病癥，包括震顫、癲癇、驚厥、偏頭痛(包括偏頭痛性頭痛)、尿失禁、藥物耐受、藥物戒斷(包括諸如阿片制劑、尼古丁、煙草制品、酒精、苯并二氮類、可卡因、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥等藥物)、精神病、精神分裂癥、焦慮(包括廣泛性焦慮癥、恐慌癥和強迫癥)、心境障礙(包括抑郁、躁狂、雙極情感障礙)、三叉神經(jīng)痛、聽力喪失、耳鳴、眼黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛(包括急性和慢性疼痛狀態(tài)、嚴重疼痛、頑固性疼痛、神經(jīng)性疼痛和創(chuàng)傷后疼痛)、遲發(fā)性運動障礙、睡眠病癥(包括嗜眠發(fā)作)、注意力缺陷/活動過度病癥和行為病癥。
目前，第四版Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IVTM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)提供識別本文所述的許多病癥的診斷工具。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到本文描述的神經(jīng)病癥和精神病癥具有其它的命名法、疾病分類學(xué)和分類系統(tǒng)，這些系統(tǒng)隨醫(yī)學(xué)科學(xué)的進步而演化。
式I化合物增效mGlu受體、特別是mGlu2受體對谷氨酸和谷氨酸激動劑的反應(yīng)。這種激動劑易于識別，其中一些在本領(lǐng)域是可以獲得的。Schoepp，D.D.，Jane，D.E.，Monn，J.A.，Neuropharmacology 381431-1476，(1999)。
因此，在更具體的實施方案中，應(yīng)該理解本發(fā)明延伸至一種在第II組mGlu受體處增效谷氨酸受體激動劑的作用的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的mGlu2增效劑，特別是式I的化合物與增效量的mGlu受體激動劑的組合。這種組合可能是有利的，因為它可能增加mGlu激動劑的活性和選擇性。
本文使用的術(shù)語“患者”是指罹患一種或多種與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)病癥或精神病癥的溫血動物如哺乳動物。應(yīng)該理解豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、馬、牛、羊和人都是該術(shù)語意義范圍內(nèi)的動物的實例。還應(yīng)該理解本發(fā)明具體涉及哺乳動物代謝型谷氨酸受體的增效。
還應(yīng)該認識到本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過使用有效量的式I化合物治療目前正在罹患所述病癥的患者或預(yù)防性地治療罹患所述病癥的患者來影響所述神經(jīng)或精神病癥。因此，術(shù)語“治療”意指可能減慢、干擾、終止、控制或阻止本文所述神經(jīng)病癥或精神病癥進展的全部過程，但不一定是指全部病癥癥狀的完全消除，意在包括對這種神經(jīng)病癥和精神病癥的預(yù)防性治療。
本文使用的術(shù)語式I化合物的“有效量”是指可有效治療本文所述的神經(jīng)病癥和精神病癥的量，即劑量。
主治診斷醫(yī)師作為本領(lǐng)域技術(shù)人員之一，能通過常規(guī)的技術(shù)和觀察類似情況下所獲得的結(jié)果而容易地確定有效量。確定有效量即式I化合物的劑量時，主治診斷醫(yī)師會考慮多個因素，包括但不限于待施用的式I化合物；若使用mGlu激動劑，則考慮mGlu激動劑的共同施用；哺乳動物物種；其大小、年齡和一般健康狀況；涉及的具體病癥；該病癥的參與程度以及嚴重程度；個體患者的反應(yīng)；施用方式；施用制劑的生物利用度特征；所選的給藥方案；其它協(xié)同藥物的使用；以及其它相關(guān)情況。
式I化合物的有效量預(yù)計為約每日每千克體重0.01毫克(mg/kg/日)至約100mg/kg/日。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定優(yōu)選量。
本文使用的術(shù)語“增效量”是指與式I化合物組合施用時可有效治療本文所述神經(jīng)病癥和精神病癥的mGlu激動劑的量，即劑量。預(yù)計增效量低于mGlu激動劑不與有效量的式I化合物一起施用時產(chǎn)生相同作用所需的量。
主治診斷醫(yī)師作為本領(lǐng)域技術(shù)人員之一，能通過常規(guī)的技術(shù)和觀察類似情況下所獲得的結(jié)果而容易地確定增效量。確定增效量即與式I化合物組合施用的mGlu激動劑的劑量時，主治診斷醫(yī)師會考慮多個因素，包括但不限于選擇施用的mGlu激動劑、其效力和選擇性；共同施用的式I化合物；哺乳動物物種；其大小、年齡和一般健康狀況；涉及的具體病癥；該病癥的參與程度以及嚴重程度；個體患者的反應(yīng)；施用方式；施用制劑的生物利用度特征；所選的給藥方案；其它協(xié)同藥物的使用；以及其它相關(guān)情況。
與有效量的式I化合物組合施用的mGlu激動劑的增效量預(yù)計為約每日每kg體重0.1毫克(mg/kg/日)至約100mg/kg/日，預(yù)計低于mGlu激動劑不與有效量的式I化合物一起施用時產(chǎn)生相同作用所需的量。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定共同施用的mGlu激動劑的優(yōu)選量。
在本發(fā)明治療的與谷氨酸功能障礙有關(guān)的神經(jīng)病癥和精神病癥中，特別優(yōu)選對偏頭痛、焦慮、精神分裂癥和癲癇的治療。特別優(yōu)選的焦慮病癥有廣泛性焦慮癥、恐慌癥和強迫癥。
因此，在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供一種治療偏頭痛的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物或其藥物組合物。
在一個可獲得的診斷工具來源Dorland’s Medical Dictionary(23rdEd.，1982，W.B.Saunders Company，Philidelphia，PA)中，偏頭痛的定義為周期性頭痛，通常為太陽穴痛和單邊痛，通常伴隨煩躁、惡心、嘔吐、便秘或腹瀉、畏光。本文使用的術(shù)語“偏頭痛”包括這些周期性頭痛，既包括太陽穴痛也包括單邊痛、伴隨的煩躁、惡心、嘔吐、便秘或腹瀉、畏光以及其它癥狀。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到神經(jīng)病癥和精神病癥(包括偏頭痛)具有其它的命名法、疾病分類學(xué)和分類系統(tǒng)，這些系統(tǒng)隨醫(yī)學(xué)科學(xué)的進步而演化。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供一種治療焦慮的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物或其藥物組合物。
目前，第四版Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IVTM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)提供了包括焦慮和相關(guān)病癥的診斷工具。它們包括伴隨或不伴隨廣場恐懼癥的恐慌癥、沒有恐慌癥病史的廣場恐懼癥、特定恐懼癥、社交恐懼癥、強迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激病癥、急性應(yīng)激病癥、廣泛性焦慮癥、一般醫(yī)學(xué)病癥引起的焦慮癥、藥物誘導(dǎo)的焦慮癥以及未詳細說明的焦慮癥。本文使用的術(shù)語“焦慮”是指DSM-IV中所述的焦慮癥及相關(guān)病癥。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到神經(jīng)病癥和精神病癥、特別是焦慮癥具有其它的命名法、疾病分類學(xué)和分類系統(tǒng)，這些系統(tǒng)隨醫(yī)學(xué)科學(xué)的進步而演化。因此術(shù)語“焦慮”意在包括其它診斷來源中描述的相似病癥。
已描述了多種臨床前偏頭痛和焦慮癥的實驗動物模型。一種常用的偏頭痛模型是Phebus等，Life Sci.，61(21)，2117-2126(1997)描述的硬腦膜外滲模型，它可用于評價本發(fā)明的化合物。
實施例C硬腦膜血漿蛋白外滲(PPE)動物模型.
用苯巴比妥鈉(65mg/kg，i.p.)將雄性Harlan Sprague-Dawley大鼠(250-350g)麻醉并置于立體定位框(David Kopf Instruments)中，將切刀設(shè)定為-2.5mm。沿頭皮中線矢狀切后，在顱骨上鉆兩對雙邊孔(后側(cè)3.2mm，側(cè)面1.8、3.8mm，全部坐標都以bregma為參照)。將兩對不銹鋼刺激電極通過兩個半球的鉆孔插入至深度9.2mm處，電極除電極尖之外的部分都絕緣。
暴露股靜脈，靜脈內(nèi)(i.v.)注射一個劑量的受試化合物，給藥體積為1mL/kg。靜脈內(nèi)注射8分鐘后，將20mg/kg劑量的熒光素異硫氰酸-胎牛血清白蛋白(FITC-BSA)也通過靜脈內(nèi)注射。FITC-BSA作為蛋白外滲的指標。注射受試化合物整10分鐘后，用裝有PSIU6光電極分離單元(Grass-Telefactor)的S48型Grass Instrument刺激器以1.0mA(5Hz，持續(xù)5毫秒)電流強度刺激左側(cè)三叉神經(jīng)節(jié)5分鐘。
或者，使大鼠禁食過夜后用灌胃管口服給藥受試化合物，體積為2mL/kg。約50分鐘后將動物麻醉，如上所述置于立體定位框中。口服給藥整整58分鐘后，給予動物FITC-BSA(20mg/kg，i.v.)?？诜o藥整整1小時后，如上所述刺激動物。
刺激5分鐘后，用40mL鹽水以放血法處死動物。除去顱骨上部，以方便收集硬膜。取出兩側(cè)半球的膜樣品，用水洗滌，在顯微鏡載玻片上平鋪開。干燥后，將組織用蓋玻片覆蓋于70％甘油/水溶液中。
使用裝有光柵單色儀和分光光度計的熒光顯微鏡(Zeiss)定量每個樣品中的FITC-BSA的量。激發(fā)波長約為490nm，發(fā)射波長為535nm。顯微鏡裝有可移動載物臺，與計算機相連。這樣方便計算機控制載物臺的移動，每個硬膜樣品進行25點熒光測量(500mm步長)。由計算機確定測量平均值和標準偏差。
電刺激三叉神經(jīng)節(jié)誘導(dǎo)的外滲是一種同側(cè)效應(yīng)(即只在被刺激的三叉神經(jīng)節(jié)同側(cè)的硬膜上發(fā)生)。這樣可以使用另一半硬膜(未刺激)作為對照。計算刺激側(cè)硬膜中的外滲量與未刺激側(cè)外滲量的比值。對照動物只接受鹽水，其比值約為2.0。與此相反，有效預(yù)防刺激側(cè)硬膜外滲的化合物的比值約為1.0。
實施例21、22、27和84影響硬膜外滲的口服ID100低于或等于0.1mg/kg。
恐懼誘導(dǎo)的驚恐模型被廣泛地用作焦慮癥模型，可用于評價本發(fā)明的化合物。Davis，Psychopharmacol.，62，1(1979)；Davis，Behav.Neurosci.，100，814(1986)；Davis，Tr.Pharmacol.Sci.，13，35(1992)。
實施例D恐懼誘導(dǎo)的驚恐模型雄性Sprague-Dawley大鼠，體重為325-400g，購買于HarlanSprague-Dawley，Inc.(Cumberland，IN)，試驗前使之適應(yīng)環(huán)境一個星期。各大鼠單獨飼養(yǎng)，可以自由獲得食物和水，動物房內(nèi)光亮黑暗周期為12小時，在6:00A.M-6:00P.M光照。受試的式I化合物在5％乙醇、0.5％CMC、0.5％吐溫80和99％水中制備為混懸劑。在無菌水中制備2S-2-氨基-2-(1S，2S-2-羧基環(huán)丙烷-1-基)-3-(xanth-9-基)丙酸。對照大鼠接受相應(yīng)的載體。
連續(xù)三天實施恐懼誘導(dǎo)的驚恐模型。三天中每天都從試驗開始前5分鐘的適應(yīng)期開始。第一天(基線驚恐)適應(yīng)期后，動物接受30次120dB的噪音。平均驚恐幅度(Vmax)用于在施加不同條件之前將具有相似平均值的動物分至同一動物組中。第二天開始對動物施加不同條件。每只動物接受0.5mA的電擊，持續(xù)500毫秒，此前5秒將動物暴露于光，于電擊過程中保持光的暴露。施用10次的光暴露和電刺激。第三天是測試試驗，在測試前給藥。施加不同條件24小時后進行驚恐測試階段。在該階段開始時進行10次聲學(xué)驚恐刺激(120dB)，不伴隨光。然后進行20次僅使用噪音的隨機試驗，20次在噪音前使用光的隨機試驗。除前10次試驗之外，每種試驗類型中對每只動物的驚恐反應(yīng)幅度求平均值。數(shù)據(jù)表達為光+噪音與僅用噪音之間的差異。驚恐反應(yīng)幅度的差異用JMP統(tǒng)計學(xué)軟件分析，使用單向方差分析Anova(方差分析，t-檢驗)。組差異在p＜0.05時認為是顯著差異。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了一種治療癲癇的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物或其藥物組合物。
目前有幾種與癲癇有關(guān)的癲癇發(fā)作類型和亞型，包括特發(fā)性、癥狀性和隱源性癲癇。這些癲癇發(fā)作可以是局部(部分)發(fā)作或全面發(fā)作。也可以是簡單發(fā)作或復(fù)雜發(fā)作。文獻中對癲癇有描述，如EpilepsyAcomprehensive textbook.Jerome Engel，Jr.和Timothy A.Pedley.編(Lippincott-Raven，Philadelphia，1997)。目前，International Classificationof Diseases，Ninth Revision，(ICD-9)提供包括癲癇及相關(guān)病癥的診斷工具。其包括非痙攣性癲癇全面發(fā)作、痙攣性癲癇全面發(fā)作、小發(fā)作型癲癇持續(xù)狀態(tài)、大發(fā)作型癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇部分發(fā)作伴隨意識損傷、癲癇部分發(fā)作無意識損傷、嬰兒痙攣癥、部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇的其它形式、未細分的癲癇、NOS。本文使用的術(shù)語“癲癇”包括全部類型和亞型。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到神經(jīng)病癥和精神病癥、包括癲癇具有其它的命名法、疾病分類學(xué)和分類系統(tǒng)，這些系統(tǒng)隨醫(yī)學(xué)科學(xué)的進步而演化。
各種電擊誘導(dǎo)模型被廣泛地用作癲癇發(fā)作病癥模型。
實施例E電擊誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作通過角膜電極向小鼠施加電刺激可誘導(dǎo)后肢伸肌強直性癲癇發(fā)作。認為對電擊誘導(dǎo)的后肢伸肌強直性癲癇發(fā)作的阻斷作用能夠預(yù)測阻斷癲癇發(fā)作傳播和可能在人類中有效預(yù)防各種發(fā)作、包括癲癇發(fā)作的藥物。
每組5-10小鼠，施用載體或一個劑量的受試藥物。30分鐘后，通過跨角膜電極施加電擊(10mA，持續(xù)0.2秒)。記錄每組中發(fā)生伸肌強直性癲癇發(fā)作的小鼠數(shù)目。數(shù)據(jù)報告為受到保護免受癲癇發(fā)作困擾的小鼠的百分比。
實施例和制備例中的化學(xué)命名法源于一個或多個標準慣例。名稱來源于兩個或多個慣例時，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到其中的技術(shù)含義。
若非另外說明，實施例和制備例中使用的術(shù)語具有它們通常的意義。例如“℃”是指攝氏度；“N”是指當量或當量濃度；“M”是指摩爾或摩爾濃度；“mol”是指摩爾；“mmol”是指毫摩爾；“μmol”是指微摩爾；“kg”是指千克；“g”是指克；“mg”是指毫克；“μg”是指微克；“μL”是指微升；“mL”是指毫升；“L”是指升；“bp”是指沸點；“mp”是指熔點；“鹽水”是指飽和氯化鈉水溶液；“h或hr”是指小時；“min”是指分鐘；“MS”是指質(zhì)譜；“NMR”是指核磁共振光譜；“TFA”是指三氟乙酸；“CH2Cl2”或″DCM″是指二氯甲烷；″DCE″是指二氯乙烷；“MeOH”是指甲醇；“NH4OH”是指濃氨水溶液；“HCl”是指氯化氫；“MTBE”是指叔丁基甲基醚；“DSC”是指差示掃描量熱法；“DMEM”是指Dulbecco氏改良的Eagle培養(yǎng)基。若非另外說明，NMR光譜中給出的化學(xué)位移是在CDCl3中獲得的。
制備例16-(3-羥基甲基-苯氧基)-煙腈的合成將3-羥基芐醇(0.99g，7.94mmol)和碳酸鉀(1.50g，10.83mmol)加至6-氯煙腈(1.00g，7.22mmol)在二甲基乙酰胺(25mL)中的溶液中并攪拌。在100℃加熱4小時。冷卻至室溫，傾入水中(100mL)。用二乙醚萃取(3×100mL)。合并有機層，用1N NaOH(2×50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾并減壓濃縮得到產(chǎn)物(1.63g，99％)1H NMR(CDCl3)8.49(d，J＝2.2Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.2Hz，8.7Hz，1H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.21(s，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，4.77(s，2H)。
以下化合物的制備與制備例1所述基本相同。


制備例103-(4-甲?；?苯氧基)-芐腈的合成標題化合物的制備與制備例1所述基本相同，用4-氟苯甲醛(0.85mL，8.06mmol)代替3-羥基芐醇，并用3-羥基芐腈(1.06g，8.86mmol)代替6-氯煙腈。收率(0.90g，50％)；1H NMR(CDCl3)10.01(s，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58-7.52(m，2H)，7.39-7.34(m，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)。
以下化合物的制備與制備例10所述基本相同。
制備例143-(4-羥基甲基-苯氧基)-芐腈的合成將制備例10的3-(4-甲?；?苯氧基)-芐腈(0.90g，4.04mmol)溶于甲醇(15mL)并冷卻至0℃。分三批加入硼氫化鈉(0.31g，8.08mmol)。1小時后，溫至室溫，攪拌過夜。減壓濃縮得到殘余物。用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用1N鹽酸(3×100mL)洗滌。分離兩層，用硫酸鎂干燥有機層，過濾，濃縮得到殘余物。經(jīng)快速色譜法純化，使用10％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷作為梯度洗脫劑，得到標題產(chǎn)物(0.83g，91％)1H NMR(CDCl3)7.48-7.38(m，4H)，7.30-7.23(m，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，4.75(s，2H)。
以下化合物的制備與制備例14所述基本相同。

一般方法1制備(羥基甲基-苯硫基)-芐腈的區(qū)域異構(gòu)體的一般方法。

將2，2，6，6-四甲基-庚烷-3，5-二酮(0.250mmol)加至氯化亞銅(0.500mmol)在N-甲基吡咯烷酮(0.300M)中的溶液中。加入碳酸銫(2.00mmol)、適當?shù)牡獯S腈(1.00mmol)，然后加入適當?shù)牧u基甲基苯硫酚(2.00mmol)，在130℃攪拌6小時。用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。干燥并濃縮有機層。殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用己烷洗脫，漸變?yōu)?0％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到以下列出的標題化合物。


一般方法2制備(羥基甲基-苯磺?；?-芐腈的區(qū)域異構(gòu)體的一般方法。

將過一硫酸氫鉀(1.00g，1.66mmol)在水(0.5M)中的溶液在室溫下加至適當?shù)牧u基甲基苯硫基芐腈(0.829mmol)在甲醇(0.2M)中的0℃的溶液中。攪拌過夜，使溶液溫至室溫。用二氯甲烷和2N鹽酸稀釋。收集有機層，用二氯甲烷萃取水層(3x)。用硫酸鈉干燥有機層，蒸發(fā)至干得到以下列出的標題化合物。

一般方法3制備(羥基甲基-苯亞磺酰基)-芐腈的區(qū)域異構(gòu)體的一般方法

在1分鐘內(nèi)，將過一硫酸氫鉀(1.00g，0.829)在水(0.5M)中的0℃的溶液加至適當?shù)牧u基甲基苯硫基芐腈(0.829mmol)在甲醇(0.2M)中的0℃的溶液中。10分鐘后，用飽和亞硫酸氫鈉溶液終止反應(yīng)。用2N鹽酸稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取(3x)。用硫酸鈉干燥有機層，濃縮至干。所得殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用己烷至50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到以下列出的標題化合物。


制備例426-[3-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯氧基]-煙腈的合成將6-(3-羥基甲基-苯氧基)-煙腈(1.63g，7.18mmol)和1-(2，4-二羥基-3-丙基-苯基)-乙酮(1.33g，6.84mmol)在2∶1甲苯/二氯甲烷(24mL)中混合。冷卻至-20℃，滴入三丁基膦(2.6mL，10.26mmol)。攪拌5分鐘后，分三批加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶。使反應(yīng)混合物溫至室溫過夜。減壓濃縮得到黃色固體。用二乙醚(50mL)稀釋，冷卻至0℃。濾出白色沉淀物，減壓濃縮濾液得到殘余物。經(jīng)快速色譜法純化，使用5％乙酸乙酯/己烷至30％乙酸乙酯/己烷作為梯度洗脫劑得到標題化合物(0.91g，33％)MS(m/z)401.2(M-1)。1H NMR(CDCl3)12.78(s，1H)，8.50(s，1H)，7.97(dd，J＝2.2Hz，8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，6.51(d，J＝8.8Hz，1H)，5.22(s，2H)，2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.62-1.53(m，2H)，0.94(t，J＝7.6Hz，3H)。
制備例432-[3-(3-羥基-2-甲基-4-丙?；?苯氧基甲基)-苯氧基]-異煙腈的合成將負載于聚合物上的三苯基膦(2.33mmol/g負載量，0.85g，1.99mmol)、咪唑(0.14g，1.99mmol)和碘(0.51g，1.99mmol)在二氯甲烷(8mL)中在小瓶(0.75oz)中混合。密封，振搖10分鐘。加入2-(3-羥基甲基-苯氧基)-異煙腈(0.30g，1.33mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液，振搖2小時。濾出樹脂，用二氯甲烷(50mL)洗滌。減壓濃縮濾液得到殘余物。將殘余物溶于乙酸乙酯(25mL)中，用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌(2×25mL)，用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮得到2-(3-碘甲基-苯氧基)-異煙腈，為黃色固體(0.25g，53％)。將該黃色固體(0.25g，0.70mmol)、1-(2，4-二羥基-3-甲基-苯基)-丙-1-酮(0.14g，0.77mmol)和碳酸銫(0.25g，0.77mmol)在丙酮(7mL)中混合。在50℃加熱2.5小時。使反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓蒸發(fā)得到固體。用乙酸乙酯(25mL)稀釋并過濾。減壓濃縮濾液得到油。用甲醇研磨(50mL)，過濾得到固體。經(jīng)快速色譜法純化，使用5％乙酸乙酯/己烷至20％乙酸乙酯/己烷作為梯度洗脫劑得到標題化合物(0.16g，60％)MS(m/z)387.2(M-1)。1H NMR(CDCl3)12.91(s，1H)，8.34(d，J＝5.1Hz，1H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.21(s，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.51(d，J＝9.0Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.00(q，J＝7.5Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)。
制備例443-[4-(4-乙酰基-3-羥基-2-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯氧基]-芐腈的合成3-(4-碘甲基-苯氧基)-芐腈的制備與制備例43所述相似。將一半的3-(4-碘甲基-苯氧基)-芐腈(470mg，1.4mmol)在無水二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液加至1-(2，4-二羥基-3-三氟甲基-苯基)-乙酮(300mg，1.4mmol)和Li2CO3(228mg，3.1mmol)在無水二甲基甲酰胺(18mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至60℃，攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入另一半3-(4-碘甲基-苯氧基)-芐腈溶液。在60℃再攪拌1小時，冷卻至室溫，用水終止反應(yīng)(75mL)。用乙酸乙酯萃取(3×75mL)。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜法純化，使用50％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑得到標題化合物(302mg，50％)。LC-MS(m/e)426(M-1)以下化合物的制備與制備例42、43或44所述基本相同。相應(yīng)的方法在下表中給出。

















制備例913-(4-氰基-吡啶-2-基硫基)-苯甲酸的合成將氫化鈉(60％礦物油分散物，635mg，15.88mmol)加至3-巰基-苯甲酸(1.11g，7.22mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中，冷卻至0℃，攪拌。10分鐘后加入2-氯-異煙腈(1.00g，7.22mmol)。緩慢溫至室溫。18小時后，加入1N鹽酸溶液(200mL)。濾出所得沉淀物，用水和己烷洗滌得到標題化合物，為黃褐色固體(920mg，50％)1H NMR(DMSO-d6)δ7.62-7.66(m，3H)，7.84(d，1H)，8.03-8.08(m，2H)，8.62(d，1H)，13.26(bs，1H)。
制備例923-(5-氰基-吡啶-2-基硫基)-苯甲酸的合成將氫化鈉(60％礦物油分散物，635mg，15.88mmol)加至3-巰基-苯甲酸(1.11g，7.22mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中，冷卻至0℃，攪拌。10分鐘后加入6-氯-煙腈(1.00g，7.22mmol)。緩慢溫至室溫。18小時后，加入1N鹽酸溶液(200mL)。濾出所得沉淀物，用水和己烷洗滌得到標題化合物，為黃褐色固體(1.25g，68％)1H NMR(DMSO-d6)δ7.22(d，1H)，7.67(t，1H)，7.88(dt，1H)，8.07-8.12(m，3H)，8.82(dd，1H)，13.30(bs，1H)。
制備例932-(3-羥基甲基-苯硫基)-煙腈的合成將3-(3-氰基-吡啶-2-基硫基)-苯甲酸(1.50g，5.85mmol)溶于亞硫酰氯(50mL)中，攪拌，加熱至回流。2小時后，減壓濃縮得到殘余物。將殘余物溶于二烷(100mL)中，加入硼氫化鈉(2.21g，58.5mmol)。加熱至50℃。2小時后冷卻至室溫，加入水。用乙酸乙酯萃取，合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到標題化合物，為黃色油(1.20g，85％)1H NMR(DMSO-d6)δ4.54(d，2H)，5.30(t，1H)，7.37(dd，1H)，7.43(m，3H)，7.50(m，1H)，8.29(dd，1H)，8.56(dd，1H)。
制備例942-(3-羥基甲基-苯硫基)-異煙腈的合成將3-(4-氰基-吡啶-2-基硫基)-苯甲酸(920mg，3.59mmol)溶于亞硫酰氯(50mL)中，攪拌，加熱至回流。2小時后，減壓濃縮得到殘余物。將殘余物溶于二烷(100mL)中，加入硼氫化鈉(1.36g，35.9mmol)。加熱至50℃。2小時后冷卻至室溫，加入水。用乙酸乙酯萃取，合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到標題化合物，為黃色油(378mg，44％)1H NMR(DMSO-d6)δ4.56(d，2H)，5.31(t，1H)，7.38(m，1H)，7.48(m，3H)，7.55(m，1H)，7.59(dd，1H)，8.62(dd，1H)。
制備例956-(3-羥基甲基-苯硫基)-煙腈的合成將3-(5-氰基-吡啶-2-基硫基)-苯甲酸(1.25g，4.88mmol)溶于亞硫酰氯(50mL)中，攪拌，加熱至回流。2小時后，減壓濃縮得到殘余物。將殘余物溶于二烷(100mL)中，加入硼氫化鈉(1.85g，48.8mmol)。加熱至50℃。2小時后冷卻至室溫，加入水。用乙酸乙酯萃取，合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到標題化合物，為黃色油(670mg，57％)1H NMR(DMSO-d6)δ4.56(d，2H)，5.33(t，1H)，7.06(d，1H)，7.49(m，3H)，7.57(m，1H)，8.08(dd，1H)，8.82(dd，1H)。
制備例962-[3-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯硫基]-煙腈的合成標題化合物的制備與制備例42中所述基本相同，使用2-(3-羥基甲基-苯硫基)-煙腈(920mg，3.79mmol)。分離標題化合物，為白色固體(1.50g，94％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(t，3H)，1.45(六重峰，2H)，2.56(t，2H)，2.58(s，3H)，5.30(s，2H)，6.72(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.54(m，3H)，7.64(m，1H)，7.82(d，1H)，8.30(dd，1H)，8.55(dd，1H)，12.84(s，1H)。
制備例972-[3-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯硫基]-異煙腈的合成標題化合物的制備與制備例42中所述基本相同，使用2-(3-羥基甲基-苯硫基)-異煙腈(378mg，1.56mmol)。分離標題化合物，為白色固體(380mg，58％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.80(t，3H)，1.44(六重峰，2H)，2.57(m，5H)，5.32(s，2H)，6.72(d，1H)，7.41(s，1H)，7.56-7.63(m，4H)，7.68(s，1H)，7.82(d，1H)，8.63(d，1H)，12.84(s，1H)。
制備例986-[3-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯硫基]-煙腈的合成標題化合物的制備與制備例42中所述基本相同，使用6-(3-羥基甲基-苯硫基)-煙腈(650mg，2.68mmol)。分離標題化合物，為白色固體(430mg，38％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(t，3H)，1.44(六重峰，2H)，2.57(d，2H)，2.58(s，3H)，5.33(s，2H)，6.73(d，1H)，7.10(d，1H)，7.60(m，3H)，7.70(m，1H)，7.82(d，1H)，8.08(dd，1H)，8.81(dd，1H)，12.84(bs，1H)。
制備例993-[3-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯硫基]-芐腈的合成將甲磺酰氯(0.119g，1.04mmol)加至3-(3-羥基甲基-苯硫基)-芐腈(0.250g，1.04mmol)和三乙胺(0.210g，2.07mmol)在二氯甲烷(0.2M)中的溶液中。攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入1-(2，4-二羥基-3-丙基-苯基)-乙酮(0.201g，1.04mmol)。加入碳酸銫(0.673g，2.07mmol)，在60℃下攪拌1小時。用二乙醚稀釋反應(yīng)混合物，用水(3x)洗滌。殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用己烷洗脫，然后漸變至50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到標題化合物(0.331mg，0.790mmol，76％)MS(m/z)416(M-1)。
實施例11-(4-乙酰基-2-羥基-3-丙基-4-{4-[3-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-芐氧基}-苯基)-乙酮的合成 將2-[4-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯氧基]-煙腈(0.16g，0.40mmol)、鹽酸三乙胺(1.11g，8.05mmol)、疊氮化鈉(0.52g，8.05mmol)和甲苯(6mL)在壓力罐中混合。密封，在130℃加熱6小時。減壓濃縮得到殘余物。用乙酸乙酯(25mL)稀釋，用1N鹽酸洗滌(3×50mL)。用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到殘余物。經(jīng)快速色譜法純化，使用40∶1氯仿/甲醇+1％乙酸至20∶1氯仿/甲醇+1％乙酸作為梯度洗脫劑得到標題化合物(0.07g，40％)MS(m/z)444.1(M-1)。1H NMR(DMSO-d6)12.88(s，1H)，8.57(d，J＝7.4Hz，1H)，8.32(d，J＝5.0Hz，1H)，7.84(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(dd，J＝5.0Hz，7.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，2H)，6.79(d，J＝9.2Hz，1H)，5.31(s，2H)，2.62(t，J＝7.4Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.57-1.47(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)。
實施例21-(2-羥基-3-丙基-4-{3-[3-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基硫基]-芐氧基}-苯基)-乙酮的合成 基本使用實施例1所述的方法，使用2-[3-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯硫基]-煙腈(350mg，0.836mmol)、疊氮化鈉(544mg，8.36mmol)和鹽酸三乙胺(1.15g，8.36mmol)得到標題化合物，為黃褐色固體(185mg，48％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.796(t，3H)，1.45(六重峰，2H)，2.56(t，2H)，2.58(s，3H)，5.29(s，2H)，6.73(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.48(m，3H)，7.57(s，1H)，7.82(d，1H)，8.16(d，1H)，8.44(dd，1H)，12.84(s，1H)；MS(esi負離子)m/z 460(m-1)。
實施例31-(2-羥基-3-丙基-4-{3-[5-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-芐氧基}-苯基)-乙酮的合成 將制備例42的6-[3-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯氧基]-煙腈(0.33g，0.83mmol)、異丙醇(5mL)、溴化鋅(1.12g，4.98mmol)、疊氮化鈉(0.32g，4.98mmol)和水(5mL)在壓力瓶中混合。密封，將瓶在油浴中在130℃加熱6小時。冷去至室溫，傾入1N鹽酸(50mL)中。濾出白色固體，經(jīng)快速色譜法純化，使用40∶1氯仿/甲醇+1％乙酸至20∶1氯仿/甲醇+1％乙酸作為梯度洗脫劑得到標題化合物(0.25g，68％)MS(m/z)444.2(M-1)。1H NMR(DMSO-d6)12.86(s，1H)，8.80(s，1H)，8.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(t，J＝8.2Hz，1H)，7.37-7.28(m，3H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，5.32(s，2H)，2.63-2.55(m，5H)，1.51-1.41(m，2H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)。
以下化合物的制備與實施例1、2或3中所述基本相同，如下表所示。






















實施例481-(2-羥基-3-丙基-4-{3-[4-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基硫基]-芐氧基}-苯基)-乙酮的合成 基本使用實施例1中所述的方法，使用6-[3-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯硫基]-煙腈(430mg，1.03mmol)、疊氮化鈉(668mg，10.3mmol)和鹽酸三乙胺(1.41g，10.3mmol)，經(jīng)反相色譜法純化，用甲醇∶乙酸∶水洗脫，得到標題化合物，為白色固體(77mg，16％)1H NMR(CD3CN)δ0.83(t，3H)，1.48(六重峰，2H)，2.53(s，3H)，2.60(t，2H)，5.24(s，2H)，6.62(d，1H)，7.11(d，1H)，7.56(m，3H)，7.71(m，2H)，8.11(dd，1H)，8.96(dd，1H)，12.82(bs，1H)；MS(esi負離子)m/z 460(m-l)。
實施例491-(2-羥基-3-丙基-4-{3-[4-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基硫基]-芐氧基}-苯基)-乙酮的合成 基本使用實施例1中所述的方法，使用2-[3-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯硫基]-異煙腈(380mg，0.908mmol)、疊氮化鈉(590mg，9.08mmol)和鹽酸三乙胺(1.25g，9.08mmol)，獲得標題化合物，為白色固體(261mg，62％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.760(t，3H)，1.39(六重峰，2H)，2.52(t，2H)，2.56(s，3H)，5.32(s，2H)，6.71(d，1H)，7.59(m，4H)，7.73(m，2H)，7.79(d，1H)，8.64(d，1H)，12.82(s，1H)；MS(esi負離子)m/z 460(m-1)。
制備例1002-碘-苯-1，3-二醇的合成將碳酸氫鈉(27.9g，333mmol)加至苯-1，3-二醇(33.0g，300mmol)和碘(81.5g，321mmol)在水(225mL)中的溶液中，冷卻至0℃并攪拌。在1小時內(nèi)漸漸將溶液溫至室溫。用二乙醚萃取，合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到白色固體。將固體在氯仿(100mL)中研磨，冷卻至-10℃。30分鐘后，濾出沉淀物，用冷氯仿洗滌，得到標題化合物，為白色固體(49.0g，69％)1H NMR(DMSO-d6)δ6.33(d，2H)，6.93(t，1H)，10.03(s，2H)。
制備例1011，3-二-芐氧基-2-碘-苯的合成將芐基溴(7.97g，46.6mmol)加至2-碘-苯-1，3-二醇(5.00g，21.2mmol)和碳酸銫(15.2g，46.6mmol)在二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中并攪拌。18小時后，減壓濃縮。加入水(500mL)并攪拌。1小時后，濾出所得沉淀物，用水和己烷洗滌得到標題化合物，為灰白色固體(6.30g，71％)1H NMR(CDCl3)δ5.18(s，4H)，6.55(d，2H)，7.19(t，1H)，7.29-7.53(m，10H)。
制備例1021，3-二-芐氧基-2-三氟甲基-苯的合成將二氟-氟磺?；?乙酸甲酯(15.0g，78.1mmol)加至1，3-二-芐氧基-2-碘-苯(6.50g，15.6mmol)、六甲基磷酰胺(13.99g，78.1mmol)和碘化銅(3.57g，18.7mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中并攪拌。將反應(yīng)加熱至80℃。18小時后，冷卻至室溫。加入飽和氯化銨溶液(250mL)，用乙醚萃取。合并有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到殘余物。經(jīng)快速色譜法純化，使用20％乙酸乙酯/己烷洗脫得到標題化合物，為澄明的油(4.60g，82％)1H NMR(CDCl3)δ5.14(s，4H)，6.67(d，2H)，7.29-7.46(m，11H)。
制備例1031，3-二-芐氧基-4-溴-2-三氟甲基-苯的合成將N-溴琥珀酰亞胺(4.67g，26.23mmol)加至1，3-二-芐氧基-2-三氟甲基-苯(9.40g，26.2mmol)在二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中并攪拌。18小時后加入水，用二乙醚萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到標題化合物，為橙色油(11.20g，98％)1H NMR(CD3CN)δ4.97(2，2H)，5.18(s，2H)，6.99(d，1H)，7.33-7.55(m，10H)，7.79(d，1H)。
制備例1041-(2，4-二-芐氧基-3-三氟甲基-苯基)-乙酮的合成將四(三苯基膦)鈀(2.93g，2.54mmol)加至1，3-二-芐氧基-4-溴-2-三氟甲基-苯(11.10g，25.4mmol)和三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-錫烷(10.08g，27.92mmol)在二烷(250mL)中的溶液中并攪拌。用氬氣清洗反應(yīng)容器。加熱至100℃。6小時后冷卻至室溫，減壓濃縮。加入2N鹽酸水溶液(50mL)和四氫呋喃(200mL)并攪拌。30分鐘后，加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到殘余物。殘余物經(jīng)快速色譜法純化，使用0-20％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫得到標題化合物，為澄明的油(6.10g，60％)1H NMR(CD3CN)δ2.48(s，3H)，4.89(s，2H)，5.25(s，2H)，7.08(d，1H)，7.33-7.48(m，10H)，7.83(d，1H)。
制備例1051-(2，4-二羥基-3-三氟甲基-苯基)-乙酮的合成將20％氫氧化鈀/碳(11.0g，15mmol)加至1-(2，4-二-芐氧基-3-三氟甲基-苯基)-乙酮(6.00g，15mmol)在乙醇(75mL)和環(huán)己烯(75mL)中的溶液中，攪拌。用氬氣清洗反應(yīng)容器。加熱至回流。18小時后冷卻至室溫，過濾并減壓濃縮得到標題化合物，為灰色固體(3.00g，91％)1H NMR(CD3CN)δ2.55(s，3H)，6.51(d，1H)，7.88(d，1H)，13.91(bs，1H)。
實施例501-(2-羥基-3-丙基-4-{3-[3-(2H-四唑-5-基)-苯亞磺?；鵠-芐氧基}-苯基)-乙酮鈉鹽(苯酚)的合成 將氫化鈉(12.1mg，0.504mmol，95％，干燥，1.00mmol，AldrichChemical Co.)加至1-(2-羥基-3-丙基-4-{3-[3-(2H-四唑-5-基)-苯亞磺酰基]-芐氧基}-苯基)-乙酮(0.240g，0.504mmol)在四氫呋喃(0.2M)中的溶液中。蒸發(fā)溶劑，用二乙醚研磨。過濾收集所得沉淀物形式的標題化合物(180mg，0.361mmol，72％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.84(t，J＝7.2Hz，3H)，1.33-1.39(m，2H)，2.45-2.47(m，2H)，2.50(s，3H)，5.07(s，2H)，5.77(d，J＝9.4Hz，1H)，7.27(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51-7.57(m，4H)，7.66(d，J＝7.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.07(d，J＝7.0Hz，1H)，8.26(s，1H)。MS(m/z)475(M-1)。
實施例511-(2-羥基-3-丙基-4-{3-[3-(2Na-四唑-5-基)-苯亞磺?；鵠-芐氧基}-苯基)-乙酮鈉鹽(四唑)的合成 將甲醇鈉(1.00mmol，0.5M甲醇溶液)加至1-(2-羥基-3-丙基-4-{3-[3-(2H-四唑-5-基)-苯亞磺?；鵠-芐氧基}-苯基)-乙酮(0.150g，0.315mmol)的溶液中并攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑。加入1∶10四氫呋喃/乙醚，將殘余物超聲處理。過濾并收集固體產(chǎn)物。得到標題化合物(0.150g，0.310mmol，96％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝7.4Hz，3H)，1.46(q，J＝9.9Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.57(m，2H)，5.32(s，2H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.56-7.61(m，4H)，7.71(d，J＝7.4Hz，1H)，7.75(d，J＝9.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.06(m，1H)，8.24(m，1H)，12.85(s，1H)。MS(m/z)475(M-1)。
實施例526-[4-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯氧基]-煙酸的合成 將6-[4-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯氧基]-煙腈(0.14g，0.34mmol)、氫氧化鉀粉末(0.69g，12.20mmol)、異丙醇(1.5mL)和水(1.5mL)混合。在130℃加熱8小時。溫至室溫。傾入水中(20mL)，用鹽酸(37％水溶液，1mL)酸化至pH 1。用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并有機萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到殘余物。使用5％異丙醇/氯仿至10％異丙醇/氯仿作為梯度洗脫劑純化得到標題化合物(0.02g，17％)MS(m/z)420.1(M-1)。1H NMR(丙酮-d6)12.94(s，1H)，8.77(s，1H)，8.40(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝9.2Hz，1H)，5.34(s，2H)，2.73(t，J＝7.5Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.66-1.56(m，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)。
實施例536-[3-(3-羥基-2-甲基-4-丙?；?苯氧基甲基)-苯氧基]-煙酸的合成 將6-[3-(3-羥基-2-甲基-4-丙?；?苯氧基甲基)-苯氧基]-煙酸甲酯(0.10g，0.24mmol)溶于四氫呋喃(2mL)中。加入氫氧化鋰(0.007g，0.29mmol)和水(0.5ml)。在室溫下攪拌2小時。加入1N鹽酸(5mL)，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有機萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到殘余物。使用5％異丙醇/氯仿至10％異丙醇/氯仿作為梯度洗脫劑純化得到標題化合物(0.06g，58％)MS(m/z)406.1(M-1)。1H NMR(丙酮-d6)13.00(s，1H)，8.76(s，1H)，8.40(dd，J＝1.7Hz，8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，6.76(d，J＝9.2Hz，1H)，5.36(s，2H)，3.09(q，J＝7.2Hz，2H)，2.14(s，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。
以下實施例的制備與實施例52或53中所述基本相同。


實施例592-[3-(4-乙?；?2-羧基-3-羥基-苯氧基甲基)-苯氧基]-異煙酸的合成 標題化合物的制備與4-[4-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基-芐氧基)-苯亞磺?；鵠-苯甲酸(實施例57)基本相同，使用2-[3-(4-乙?；?3-羥基-2-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯氧基]-異煙腈。在微波反應(yīng)器中于150℃下加熱35分鐘。(33％)。LC-MS(m/e)422(M-1)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(1H，d)，8.00(1H，d)，7.57(1H，dd)，7.48(1H，dd)，7.39(1H，s)，7.31(1H，d)，7.25(1H，s)，7.15(1H，m)，6.80(1H，d)，5.35(2H，s)，2.52(3H，s)。
制備例106二甲基-硫代氨基甲酸S-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基-苯基)酯的合成在室溫下攪拌1-(2，4-二羥基-3-丙基-苯基)-乙酮(2g，10.3mmol)、三乙胺(1.6mL 11.3mmol)和二氯甲烷(40mL)的混合物。加入二甲基硫代氨基甲酰氯(1.27g，10.3mmol)，在室溫下攪拌過夜。用1M鹽酸(25mL)洗滌混合物，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠色譜法純化，用己烷至7∶3己烷∶乙酸乙酯洗脫得到二甲基-硫代氨基甲酸O-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基-苯基)酯(1.2g，41％)，為淡黃色固體。將該黃色固體在十四烷(10mL)中的溶液在250℃下攪拌1小時，經(jīng)硅膠色譜法純化，用己烷至6∶4己烷∶乙酸乙酯洗脫得到標題化合物(1.08g，90％)，為白色固體。LCMS(m/z)280m-1。
制備例1071-(2-羥基-4-巰基-3-丙基-苯基)-乙酮的合成將二甲基-硫代氨基甲酸S-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基-苯基)酯(1.08g，3.84mmol)、氫氧化鉀(1.1g，19.2mmol)、乙醇(25mL)和水(10mL)的混合物在攪拌下回流2小時。將反應(yīng)液在冰/水浴中冷卻，用5N鹽酸調(diào)至pH 2。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的萃取液用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到標題化合物(0.76g，94％)，為棕色油，其在放置時固化。LCMS(m/z)211m-1。
制備例1082-氟-3-甲氧基-苯酚的合成在-78℃下攪拌2-氟茴香醚(1.8ml，15.85mmol)、五甲基二亞乙基三胺(3.6mL，17.45mmol)和四氫呋喃(10mL)的混合物。滴入2.5M正丁基鋰的己烷溶液(7ml，17.45mmol)，在-78℃下將所得溶液攪拌2小時。加入硼酸三甲酯(2mL，17.45mmol)，將反應(yīng)溫至室溫并攪拌1小時。加入乙酸(1.4ml，23.8mmol)，然后加入30％過氧化氫水溶液(1.8mL，17.45mmol)，在室溫下將所得混合物快速攪拌18小時。用水稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮至體積約為10mL。所得混合物經(jīng)硅膠色譜法純化，用己烷至8∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫得到標題化合物(1.65g，73％)，為無色油。MS ES 141m-1。
制備例1091-(3-氟-2，4-二羥基-苯基)-乙酮的合成在-78℃下攪拌2-氟-3-甲氧基-苯酚(0.5g，3.53mmol)和二氯甲烷的混合物。緩慢加入1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(3.9mL，3.9mmol)，將混合物在低溫下攪拌10分鐘，然后溫至0℃并攪拌1小時。用冰終止反應(yīng)，在室溫下攪拌過夜。產(chǎn)物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物與三氟化硼二乙醚合物(1.3mL，10.3mmol)以及乙酸(0.2mL，3.28mmol)合并，加熱回流8小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮至體積約為10mL。所得混合物用己烷(50mL)稀釋，冷卻至0℃。過濾得到標題化合物(310mg，58％)，為黃褐色固體。MS ES 171m+1。
制備例1101-(3-氯-2，4-二羥基-苯基)-乙酮的合成在室溫下攪拌2，4-二羥基苯乙酮(6g，39.4mmol)、1M氫氧化鈉水溶液(41.4mL，41.4mmol)和水(200mL)。在1小時的時間內(nèi)加入1.6M次氯酸鈉溶液(32mL)。將所得的深棕色溶液在室溫下攪拌18小時。用濃鹽酸溶液將反應(yīng)混合物的pH調(diào)至2-3。將所得混懸液過濾，用水洗滌(4×100mL)。將濾出的固體在真空及45℃下干燥2.5天得到標題化合物(4.8g，65％)，為棕色固體。LCMS 187m+1。
制備例1111-(3-氯-2，4-二羥基-苯基)-丙-1-酮的合成標題化合物的制備與1-(3-氯-2，4-二羥基-苯基)-乙酮(制備例110)相似，使用2，4-二羥基苯丙酮得到4.5g，37％的灰白色固體。LCMS 201m+1。
制備例1121-[2-羥基-4-(4-硝基-芐氧基)-3-丙基-苯基]-乙酮的合成向2’，4’-二羥基-3’-丙基苯乙酮(3.0g，15.4mmol)和4-硝基芐基溴(3.6g，17mmol)在丙酮(62mL)中的溶液中加入K2CO3(3.2g，23mmol)。將反應(yīng)混合物回流1小時并冷卻至室溫。濾出沉淀物，用水洗滌(5×70mL)，干燥得到標題化合物(4.8g，94％)。LC-MS(m/z)328(M-1)。
制備例1131-[4-(4-氨基-芐氧基)-2-羥基-3-丙基-苯基]-乙酮的合成向1-[2-羥基-4-(4-硝基-芐氧基)-3-丙基-苯基]-乙酮(1.0g，3.0mmol)在四氫呋喃(13mL)中的溶液中加入濃鹽酸(2.7mL)和氯化亞錫二水合物(2.2g，9.9mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾入飽和NH4Cl水溶液中(100mL)終止反應(yīng)。將所得乳液過濾，濾液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮得到標題化合物粗品(980mg，)。LC-MS(m/z)298(M-1)。
制備例1141-(2，6-二羥基-聯(lián)苯-3-基)-乙酮的合成在室溫下，向1-(2，4-二羥基-3-碘-苯基)-乙酮(1.0g，3.59mmol；581938，可以如G.Batu和R.Stevenson，J.Org.Chem.1979，44，3948中所述方法制備)在四氫呋喃/水(15mL/3mL)中的溶液中加入苯基硼酸(0.877g，7.19mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.088g，0.107mmol)和氫氧化銫一水合物(1.81g，10.8mmol)。攪拌15小時后，將混合物濾過硅藻土墊(Celite)，用乙酸乙酯洗滌。殘余物用30mL 1N鹽酸稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為無色固體MS(m/z)228(M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ13.1(s，1H)，10.6(bs，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41-7.28(m，5H)，6.61(d，J＝8.8Hz，1H)，2.58(s，3H)；Rf＝0.58，40％乙酸乙酯/己烷。
制備例1151-(4′-氟-2，6-二羥基-聯(lián)苯-3-基)-乙酮的合成標題化合物的制備與制備例119中所述基本相同，使用4-氟苯基硼酸質(zhì)譜(m/e)245(M-1)；1H NMR(丙酮-d6)δ13.2(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，6.61(d J＝8.8Hz，1H)，2.60(s，3H)；Rf＝0.40 40％乙酸乙酯/己烷。
制備例116(6-溴-吡啶-2-基)-甲醇的合成在-78℃下，將正丁基鋰(16.2mL，2.5M的己烷溶液，40.5mmol)滴入2，6-二溴吡啶(8.00g，33.8mmol)在四氫呋喃(100mL)中的溶液中。攪拌30分鐘，然后用注射器加入二甲基甲酰胺(12.3g，169mmol)。使溶液溫至室溫，然后在-10℃下傾入硼氫化鈉(17.85g，338mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中。10分鐘后，移去冷卻浴。在室溫下1小時后，加入水和1N鹽酸(放出氣體)，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液至混合物被中和。用乙酸乙酯萃取水相，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物溶于二乙醚中，加入過量的氯化氫(2N的二乙醚溶液)。潷出有機相，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉溶液。用乙酸乙酯萃取(3x)，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到標題化合物，為棕色油(2.73g，14.5mmol)MS(m/z)189(M+1)。
制備例1171-[4-(6-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2-羥基-3-丙基-苯基]-乙酮的合成將(6-溴-吡啶-2-基)-甲醇(1.00g，5.32mmol)、1-(2，4-二羥基-3-丙基-苯基)-乙酮(1.033g，5.32mmol)和三正丁基膦(1.46mL，5.85mmol，AldrichChemical Co.)在四氫呋喃(5.3mL)中混合，加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.48g，5.85mmol，Aldrich Chemical Co.)。在室溫下12小時后，加入二乙醚(白色沉淀形成)并過濾，收集液體，減壓除去溶劑。經(jīng)快速色譜法純化得到標題化合物，為白色固體(854mg，2.35mmol)MS(m/z)286(M-Br+1)。
以下化合物的制備與制備例117中所述方法基本相同。
實施例603-[6-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基硫基]-苯甲酸的合成 在0℃下，向3-巰基苯甲酸(361mg，2.35mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入氫化鈉(23mg，9.38mmol)并攪拌10分鐘。加入1-[4-(6-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2-羥基-3-丙基-苯基]-乙酮(854mg，2.35mmol)，在100℃加熱6小時。冷卻至室溫，加入二乙醚，過濾收集所得紅色沉淀物(290mg)。殘余物經(jīng)制備型LC純化(注射110mg)得到標題化合物，為白色固體(50mg，0.12mmol)1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(t，3H)，1.50(q，2H)，2.55(s，3H)，2.61(m，2H)，5.25(s，2H)，6.65(d，1H)，6.97(d，1H)，7.26(d，1H)，7.62(t，1H)，7.76(m，1H)，7.83(m，1H)，8.02(m，1H)，8.07(m，1H)，12.85(s，1H)，13.25(br s，1H)；MS(m/z)436(M-1)。
以下化合物的制備與實施例60中所述方法基本相同。
制備例1193-(5-羥基甲基-吡啶-3-基硫基)-苯甲酸甲酯的合成將3-溴-5-羥基甲基-吡啶氯化物[Kelly，T.R.，Howard，H.R.，Koe，K.，Sarges，R.J.Med.Chem.1985，28，1368-1371](1.00g，4.45mmol)溶于飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸鈉干燥合并的有機相，濃縮得到(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇。按照一般方法1的程序，使用(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(832mg)和3-巰基-苯甲酸甲酯(1.50g，8.91mmol)。經(jīng)SCX柱純化，用二氯甲烷、然后是1∶1二氯甲烷/甲醇、然后是1∶1二氯甲烷/甲醇，10％氨水洗脫，化合物在氨水中洗脫，得到標題化合物，為深棕色油(380mg，1.38mmol)MS(m/z)276(M+1)。
以下化合物的制備與制備例119中所述基本相同。

制備例1213-[5-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-吡啶-3-基硫基]-苯甲酸甲酯的合成基本使用制備例117的方法，使用3-(5-羥基甲基-吡啶-3-基硫基)-苯甲酸甲酯(370mg，1.34mmol)、1-(2，4-二羥基-3-丙基-苯基)-乙酮(261mg，1.34mmol)得到標題化合物，為無色油(379mg，0.84mmol)MS(m/z)452(M+1)。
以下化合物的制備與制備例121中所述基本相同。
實施例623-[5-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-吡啶-3-基硫基]-苯甲酸的合成 將3-[5-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-吡啶-3-基硫基]-苯甲酸甲酯(379mg，0.84mmol)溶于甲醇(2mL)和水(0.5mL)中。加入2N氫氧化鋰水溶液(0.42mL，0.84mmol)。12小時后，減壓濃縮，將殘余物溶于4N鹽酸在二烷中的溶液。加入水至形成白色沉淀，過濾收集沉淀物。在乙酸乙酯中然后在甲醇中研磨。過濾收集標題化合物，為白色固體(317mg，0.73mmol)1H NMR(DMSO-d6)δ0.76(t，3H)，1.37(m，2H)，2.47(m，2H)，2.58(s，3H)，5.30(s，2H)，6.70(d，1H)，7.52(t，1H)，7.63(m，1H)，7.77(m，1H)，7.80(m，1H)，7.86(m，1H)，7.90(d，1H)，8.60(m，2H)，12.83(s，1H)，13.21(br s，1H)；MS(m/z)438(M+1)。
以下化合物的制備與實施例62中所述基本相同。
制備例1241-[4-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-羥基-3-丙基-苯基]-乙酮的合成將5-氯甲基-2-氯吡啶(4.12g，25.4mmol)加至1-(2，4-二羥基-3-丙基-苯基)-乙酮(4.94g，25.4mmol)在二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中。10分鐘后加入碳酸鉀(5.27g，38.1mmol)和碳酸銫(8.28g，25.4mmol)。在室溫下攪拌1小時，然后在70℃加熱2小時。冷卻，在乙酸乙酯(300mL)和水(300mL)之間進行分配。用水和鹽水洗滌兩次，干燥并濃縮。將粗固體溶于二氯甲烷中，緩慢加入己烷(70mL)。研磨并過濾得到標題化合物，為橙色粉末(2.95g，36％)1H NMR(CDCl3)δ0.94(t，3H)，1.55(六重峰，2H)，2.58(s，3H)，2.67(t，2H)，5.14(s，2H)，6.47(d，1H)，7.38(d，1H)，7.60(d，1H)，7.73(d，1H)，8.47(s，1H)，12.75(s，1H)。
實施例643-[5-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-吡啶-2-基硫基]-苯甲酸的合成 在0℃下，將3-巰基-苯甲酸(482mg，3.13mmol，可商購獲得)溶于二甲基甲酰胺(20mL)。加入洗滌過的氫化鈉(300mg)，將混合物攪拌10分鐘。加入1-[4-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-羥基-3-丙基-苯基]-乙酮(1.00g，3.13mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時，然后在65℃下攪拌2小時，最后在120℃下攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌兩次。用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機層。用2N鹽酸將水層酸化至pH 3。用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，干燥并濃縮得到620mg紅色粗固體。殘余物經(jīng)色譜法純化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫得到標題化合物，為淡黃色粉末(120mg)1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(s，3H)，1.44(六重峰，2H)，2.55(t，2H)，2.58(s，3H)，5.24(s，2H)，6.74(d，1H)，7.14(d，1H)，7.63(t，1H)，7.75(d，1H)，7.81-7.84(m，2H)，8.02(d，1H)，8.05(s，1H)，8.51(s，1H)，12.84(s，1H)，13.21(bs，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)436(100)。
制備例1251-[2-羥基-4-(3-硝基-芐氧基)-3-丙基-苯基]-乙酮的合成將3-溴甲基硝基苯(10.00g，46.3mmol)加至1-(2，4-二羥基-3-丙基-苯基)-乙酮(8.99g，46.3mmol)在二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液中。10分鐘后加入碳酸鉀(9.60g，69.4mmol)和碳酸銫(15.08g，46.3mmol)。在室溫下攪拌1小時，然后在70℃下加熱1.5小時。冷卻并加入水(250mL)。研磨15分鐘。過濾。用水將固體洗滌數(shù)次，然后用己烷洗滌。干燥得到標題化合物，為灰白色/淡灰色粉末(12.9g，85％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.91(t，3H)，1.52(m，2H)，2.58(s，3H)，2.63(m，2H)，5.42(s，2H)，6.72(d，1H)，7.73(t，1H)，7.83(d，1H)，7.90(d，1H)，8.21(d，1H)，8.34(s，1H)，12.88(bs，1H)。
以下化合物的制備與制備例125中所述基本相同。
制備例1271-[4-(3-氨基-芐氧基)-2-羥基-3-丙基-苯基]-乙酮的合成將鋅(21.6g，331mmol)緩慢加至1-[2-羥基-4-(3-硝基-芐氧基)-3-丙基-苯基]-乙酮(10.9g，6.07mmol)在冰乙酸(120mL)中的溶液中。將混合物攪拌3小時，用二氯甲烷(600mL)稀釋。將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾。用二氯甲烷將硅藻土墊洗滌數(shù)次。濃縮合并的濾液。將殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間進行分配。用鹽水洗滌有機層，干燥并濃縮得到標題化合物，為黃色固體(9.75g，98％)1H NMR(CDCl3)δ0.96(t，3H)，1.58(六重峰，2H)，2.54(s，3H)，2.71(t，2H)，5.07(s，2H)，6.46(d，1H)，6.62(d，1H)，6.71(s，1H)，6.78(d，1H)，7.16(t，1H)，7.54(d，1H)，12.75(s，1H)。
以下化合物的制備與制備例127中所述基本相同。
制備例1293-[3-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-苯甲酸甲酯的合成將1-[4-(3-氨基-芐氧基)-2-羥基-3-丙基-苯基]-乙酮(500mg，1.67mmol)、3-溴-苯甲酸甲酯(326mg，1.52mmol)和碳酸銫(693mg，2.13mmol)在甲苯(25mL)中混合并攪拌。用氬氣沖洗反應(yīng)器。加入BINAP[外消旋-2，2’-二(二苯基-膦基)-1，1’-聯(lián)萘](142mg，0.228mmol)和乙酸鈀(34mg，0.152mmol)。用氬氣沖洗反應(yīng)器。加熱至100℃。18小時后，冷卻至室溫。加入10％檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干。所得殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到標題化合物，為白色固體(280mg，43％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(t，3H)，1.46(六重峰，2H)，2.57(m，5H)，3.82(s，3H)，5.23(s，2H)，6.71(d，1H)，6.95(d，1H)，7.01(d，1H)，7.19(m，1H)，7.28-7.41(m，4H)，7.65(m，1H)，7.81(d，1H)，8.49(bs，1H)，12.84(s，1H)。
制備例1305-[3-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-煙酸甲酯。
將1-[4-(3-氨基-芐氧基)-2-羥基-3-丙基-苯基]-乙酮(500mg，1.67mmol)、5-溴-煙酸甲酯(328mg，1.52mmol)和碳酸銫(693mg，2.13mmol)在甲苯(25mL)中混合并攪拌。用氬氣沖洗反應(yīng)器。加入BINAP[外消旋-2，2’-二(二苯基-膦基)-1，1’-聯(lián)萘](142mg，0.228mmol)和乙酸鈀(34mg，0.152mmol)。用氬氣沖洗反應(yīng)器。加熱至100℃。18小時后，冷卻至室溫。加入10％檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到殘余物。殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到黃色固體(250mg，38％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(t，3H)，1.46(六重峰，2H)，2.57(m，5H)，3.86(s，3H)，5.25(s，2H)，6.72(d，1H)，7.03(d，1H)，7.08(d，1H)，7.24(bs，1H)，7.35(t，1H)，8.54(dd，1H)，8.69(bs，1H)，12.84(s，1H)。
實施例653-[3-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-苯甲酸的合成 將1M氫氧化鋰水溶液(3.23mL，3.23mmol)加至3-[3-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-苯甲酸甲酯(280mg，0.646mmol)在異丙醇(25mL)中的溶液中并攪拌。加熱至80℃。1小時后，將反應(yīng)液傾入1N鹽酸水溶液中(50mL)并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，過濾并濃縮至干。經(jīng)研磨純化所得殘余物(乙醚∶己烷)得到標題化合物，為黃色固體(200mg，74％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(t，3H)，1.46(六重峰，2H)，2.58(m，5H)，5.23(s，2H)，6.71(d，1H)，6.94(d，1H)，7.02(d，1H)，7.19(s，1H)，7.29(m，3H)，7.40(d，1H)，7.65(s，1H)，7.81(d，1H)，8.44(s，1H)，12.73-12.92(bs，1H)，12.84(s，1H)；MS(esi負離子)m/z(相對強度)418(100)。
實施例665-[3-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-煙酸鈉的合成
將1M氫氧化鋰水溶液(2.88mL，2.88mmol)加至5-[3-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-煙酸甲酯(250mg，0.575mmol)在異丙醇(10mL)四氫呋喃(5mL)中的溶液中并攪拌。加熱至80℃。1小時后，將反應(yīng)液傾入水中(50mL)并用甲基叔丁基醚洗滌。用2N鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干。將所得殘余物溶于乙酸乙酯(10mL)，加入乙基己酸鈉(83mg，0.499mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液。30分鐘后，濾出所得沉淀物得到標題化合物，為白色固體(77mg，30％)1H NMR(甲醇)δ0.88(t，3H)，1.54(六重峰，2H)，2.56(s，3H)，2.67(t，2H)，3.64(s，1H)，5.19(s，2H)，6.66(d，1H)，7.02(d，1H)，7.11(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.31(t，1H)，7.74(d，1H)，8.05(m，1H)，8.28(d，1H)，8.52(d，1H)；MS(esi負離子)m/z(相對強度)419(100)。
實施例672-[3-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-煙酸的合成 將2-氯-煙酸(132mg，0.835mmol)和1-[4-(3-氨基-芐氧基)-2-羥基-3-丙基-苯基]-乙酮(250mg，0.835mmol)的混合物加熱至130℃。18小時后，冷卻至室溫，經(jīng)快速色譜法純化(乙酸乙酯∶己烷)得到殘余物，經(jīng)反相色譜法純化(甲醇∶乙酸∶水)得到標題產(chǎn)物，為黃色固體(32mg，9％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.88(t，3H)，1.51(六重峰，2H)，2.57(s，3H)，2.63(t，2H)，5.27(s，2H)，6.73(d，1H)，6.87(dd，1H)，7.06(d，1H)，7.34(t，1H)，7.67(d，1H)，7.81(d，1H)，7.88(s，1H)，8.26(dd，1H)，8.36(dd，1H)，10.66(bs，1H)，12.85(s，1H)，13.63(bs，1H)；MS(esi負離子)m/z(相對強度)419(100)。
制備例1312-[3-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-異煙酸甲酯的合成將1-[4-(3-氨基-芐氧基)-2-羥基-3-丙基-苯基]-乙酮(500mg，1.67mmol)、2-氯-異煙酸甲酯(287mg，1.67mmol)和碳酸銫(762mg，2.34mmol)在甲苯(25mL)中混合并攪拌。用氬氣沖洗反應(yīng)器。加入2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(234mg，0.668mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(153mg，0.167mmol)。用氬氣沖洗反應(yīng)器。加熱至110℃。18小時后，冷卻至室溫，加入二乙醚(25mL)并過濾。減壓濃縮濾液至干。所得殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到標題化合物，為黃色固體(282mg，39％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(t，3H)，1.52(六重峰，2H)，2.57(s，3H)，2.63(t，2H)，3.88(s，3H)，5.25(bs，2H)，6.72(d，1H)，6.99(d，1H)，7.14(d，1H)，7.31(t，1H)，7.39(s，1H)，7.58(d，1H)，7.80(d，1H)，7.91(s，1H)，8.29(d，1H)，9.43(s，1H)，12.85(s，1H)。
實施例682-[3-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-異煙酸的合成 將1M氫氧化鋰水溶液(2.14mL，2.14mmol)加至2-[3-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-異煙酸甲酯(282mg，0.649mmol)在四氫呋喃(20mL)∶水(20mL)中的溶液中攪拌。加熱至80℃。1小時后，將反應(yīng)液傾入1N鹽酸水溶液(50mL)中并濾出所得沉淀物得到標題化合物，為黃色固體(59mg，22％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(t，3H)，1.52(六重峰，2H)，2.57(s，3H)，2.63(t，2H)，5.25(s，2H)，6.72(d，1H)，6.99(d，1H)，7.13(d，1H)，7.30(t，1H)，7.37(s，1H)，7.56(d，1H)，7.80(d，1H)，7.91(s，1H)，8.28(d，1H)，9.37(s，1H)，12.85(s，1H)，13.44(bs，1H)；MS(esi負離子)m/z(相對強度)419(100)。
實施例692-[3-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-煙酸的合成 將6-氯-吡啶-2-甲酸(263mg，1.67mmol)和1-[4-(3-氨基-芐氧基)-2-羥基-3-丙基-苯基]-乙酮(500mg，1.67mmol)的混合物加熱至130℃。18小時后，冷卻至室溫。所得殘余物經(jīng)反相色譜法純化(甲醇∶乙酸∶水)得到標題化合物，為黃色固體(75mg，11％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(t，3H)，1.48(六重峰，2H)，2.57(s，3H)，2.60(t，2H)，5.22(s，2H)，6.73(d，1H)，6.99(d，1H)，7.03(d，1H)，7.31(t，1H)，7.43(d，1H)，7.70(t，1H)，7.77(s，1H)，7.79(d，1H)，7.89(d，1H)，9.34(s，1H)，12.84(s，1H)，12.89(bs，1H)；MS(esi負離子)m/z(相對強度)419(100)。
制備例1323-[3-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-芐腈的合成將1-[4-(3-氨基-芐氧基)-2-羥基-3-丙基-苯基]-乙酮(1.65g，5.51mmol)、3-溴-芐腈(912mg，5.01mmol)、碳酸銫(2.29g，7.01mmol)和18-冠-6(132mg，0.501mmol)在甲苯(25mL)中混合并攪拌。用氬氣沖洗反應(yīng)器。加入BINAP[外消旋-2，2’-二(二苯基-膦基)-1，1’-聯(lián)萘](468mg，0.752mmol)和乙酸鈀(112mg，0.501mmol)。用氬氣沖洗反應(yīng)器。加熱至100℃。18小時后，冷卻至室溫。加入10％檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干。所得殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到黃色油(1.36g，68％)1H NMR(CDCl3)δ0.92(t，3H)，1.56(六重峰，2H)，2.56(s，3H)，2.69(t，2H)，5.15(s，2H)，5.86(bs，1H)，6.49(d，1H)，7.06(m，2H)，7.15-7.21(m，3H)，7.27-7.37(m，3H)，7.59(d，1H)，12.75(s，1H)。
制備例1334-[3-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-芐腈的合成將1-[4-(3-氨基-芐氧基)-2-羥基-3-丙基-苯基]-乙酮(1.00g，3.34mmol)、4-溴-芐腈(553mg，3.03mmol)、碳酸銫(1.39g，4.25mmol)和18-冠-6(80mg，0.304mmol)在甲苯(25mL)中混合并攪拌。用氬氣沖洗反應(yīng)器。加入BINAP[外消旋-2，2’-二(二苯基-膦基)-1，1’-聯(lián)萘](284mg，0.456mmol)和乙酸鈀(68mg，0.304mmol)。用氬氣沖洗反應(yīng)器。加熱至100℃。18小時后，冷卻至室溫。加入10％檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干。所得殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到標題化合物，為黃色固體(760mg，63％)1H NMR(CDCl3)δ0.92(t，3H)，1.58(六重峰，2H)，2.56(s，3H)，2.69(t，2H)，5.15(s，2H)，6.07(bs，1H)，6.47(d，1H)，6.98(d，2H)，7.13(t，2H)，7.23(m，1H)，7.38(t，1H)，7.49(d，2H)，7.58(d，1H)，12.75(s，1H)。
實施例691-(2-羥基-3-丙基-4-{3-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基氨基]-芐氧基}-苯基)-乙酮的合成 按照實施例1中制備四唑(Et3NHCl法)的一般方法，使用3-[3-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-芐腈(1.36g，3.39mmol)、疊氮化鈉(662mg，10.2mmol)和鹽酸三乙胺(1.40g，10.2mmol)制得標題產(chǎn)物，為黃色固體(313mg，21％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.791(t，3H)，1.43(六重峰，2H)，2.57(m，5H)，5.24(s，2H)，6.72(d，1H)，6.98(d，1H)，7.08(d，1H)，7.24(m，2H)，7.32(t，1H)，7.44(m，2H)，7.79(m，2H)，8.55(s，1H)，12.84(s，1H)；MS(esi負離子)m/z(相對強度)442(100)。
實施例701-(2-羥基-3-丙基-4-{3-[4-(2H-四唑-5-基)-苯基氨基]-芐氧基}-苯基)-乙酮的合成 按照實施例1中制備四唑(Et3NHCl法)的一般方法，使用4-[3-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基-苯氧基甲基)-苯基氨基]-芐腈(380mg，0.949mmol)、疊氮化鈉(308mg，4.74mmol)和鹽酸三乙胺(653mg，4.74mmol)得到標題產(chǎn)物，為白色固體(120mg，29％)1H NMR(DMSO-d6)δ0.785(t，3H)，1.44(六重峰，2H)，2.52(s，3H)，2.55(t，2H)，5.20(s，2H)，6.68(d，1H)，6.97(d，1H)，7.04(d，1H)，7.15(d，2H)，7.24(s，1H)，7.29(t，1H)，7.76(d，1H)，7.82(d，2H)，8.69(s，1H)，12.80(s，1H)；MS(esi負離子)m/z(相對強度)442(100)。
制備例1341-[4-(4-溴甲基-芐氧基)-3-氯-2-羥基-苯基]-乙酮的合成將1-(3-氯-2，4-二羥基-苯基)-乙酮(6.00g，32.2mmol)、1，4-二-溴甲基-苯(8.48g，31.2mmol)和碳酸鉀(4.44g，32.2mmol)在丙酮(400ml)中混合并加熱至回流。1小時后冷卻至室溫，加入10％鹽酸(300mL)。過濾收集并在1∶1乙醚/己烷中研磨所得固體。經(jīng)柱色譜法純化，用40％四氫呋喃/己烷洗脫，得到1-[4-(4-溴甲基-芐氧基)-3-氯-2-羥基-苯基]-乙酮(3.00g，8.12mmol)，為白色固體。MS(m/z)368.9(M-1)。
制備例1351-(3-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮的合成將1-(3-溴-苯基)-乙酮(10g，50.2mmol)和二甲基甲酰胺二甲縮醛(60g，502mmol)在密封試管中合并，在150℃下加熱12小時。將溶液冷卻并蒸發(fā)過量的二甲基甲酰胺二甲縮醛。殘余物經(jīng)柱色譜法純化獲得標題化合物(3.05g，12.0mmol)，為白色固體。MS(m/z)254.1(M)。
制備例1364-(3-溴-苯基)-嘧啶-2-醇的合成將1-(3-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(3.00g，11.8mmol)、尿素(544mg，11.8mmol)、乙醇鈉(4.00g，21重量％的乙醇溶液)和乙醇(24mL)混合，然后在密封的試管中在150℃下加熱過夜。冷卻至室溫并傾入1％鹽酸(50mL)中。過濾收集白色固體得到4-(3-溴-苯基)-嘧啶-2-醇(2.60g，10.4mmol)。MS(m/z)251.2(M+1)。
制備例1374-[3-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)-苯基]-嘧啶-2-醇的合成將4-(3-溴-苯基)-嘧啶-2-醇(1.50g，5.97mmol)、雙(新戊基乙醇酸根)二硼(1.62g，7.17mmol)、Pd(dppf)Cl2(505mg，0.597mmol)和乙酸鉀(1.76g，17.9mmol)在沖洗過的(N2)燒瓶中合并，加入干燥的DMSO(50mL)然后置于80℃的熱浴中。加熱過夜，然后傾入1％鹽酸中(100mL)。用碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯萃取，干燥，過濾并濃縮得到4-[3-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)-苯基]-嘧啶-2-醇(300mg)，為棕色固體。MS(m/z)173.1(M-C5H10BO2+1)。
制備例1384-(3-溴-苯基)-嘧啶-2-基胺的合成將1-(3-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(3.00g，11.8mmol)、鹽酸胍(1.12g，11.8mmol)、乙醇鈉(5mL，21重量％的乙醇溶液)、無水EtOH(24mL)混合并加熱回流過夜。冷卻至室溫，傾入1％鹽酸中(200mL)。用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥并濃縮得到4-(3-溴-苯基)-嘧啶-2-基胺(930mg，3.72mmol)，為白色固體。MS(m/z)250.2(M)。
制備例1394-[3-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)-苯基]-嘧啶-2-基胺的合成標題化合物的制備與制備例137中所述基本相同，使用4-(3-溴-苯基)-嘧啶-2-基胺(2.00g，8.00mmol)。分離得到棕色固體狀標題化合物(1.71g，6.04mmol)。MS(m/z)216.2(M-C5H8+1)。
制備例1403-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-芐腈的合成將對甲苯磺酸(2.11g，12.2mmol)加至3-羥基甲基-芐腈(16.30g，122.4mmol)和3，4-二氫-2H-吡喃(51.5g，612mmol)在二氯甲烷(500ml)中的溶液中并攪拌。90分鐘后，將反應(yīng)液傾入碳酸氫鈉飽和溶液中，除去有機物，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到深棕色油。殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用10-15％乙酸乙酯∶己烷進行梯度洗脫，得到標題產(chǎn)物，為澄明的油(16.20g，61％)1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.91(m，6H)，3.56(m，1H)，3.88(m，1H)，4.53(d，1H)，4.72(t，1H)，4.81(d，1H)，7.45(t，1H)，7.58(m，2H)，7.69(s，1H)。
制備例1413-[3-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮的合成將50％羥胺水溶液(9.73g，147mmol)滴入回流中的3-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-芐腈(8.00g，36.8mmol)在異丙醇中的溶液(0.1M)中。2小時后冷卻至室溫，減壓濃縮得到殘余物。將殘余物溶于二烷中(0.1M)。加入羰基二咪唑(7.16g，44.2mmol)，并加熱至110℃。30分鐘后，冷卻至室溫并傾入水中。用乙酸乙酯萃取，合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到標題產(chǎn)物，為白色固體(9.10g，89％)1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.95(m，6H)，3.59(m，1H)，3.93(m，1H)，4.58(d，1H)，4.77(t，1H)，4.88(d，1H)，7.52(t，1H)，7.57(d，1H)，7.71(d，1H)，7.82(s，1H)，11.16(bs，1H)。
制備例1423-(3-羥基甲基-苯基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮的合成將10％鹽酸(100ml)加至3-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮(4.50g，16.3mmol)在四氫呋喃(0.1M)中的溶液中并攪拌。18小時后，將反應(yīng)液傾入鹽水中，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到標題化合物，為白色固體(3.10g，99％)1H NMR(DMSO-d6)δ4.57(s，2H)，7.55(m，2H)，7.67(dt，1H)，7.81(m，1H)，12.95(bs，1H)。
制備例1433-(5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]二唑-3-基)-苯甲醛的合成將氯鉻酸吡啶鹽(5.22g，24.2mmol)加至3-(3-羥基甲基-苯基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮(3.10g，16.1mmol)在四氫呋喃∶二氯甲烷(125mL∶125mL)中的溶液中并攪拌。4小時后減壓蒸發(fā)得到殘余物。殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷∶乙酸(50％∶50％∶0.1％)洗脫，得到標題產(chǎn)物，為白色固體(2.20g，72％)1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(t，1H)，8.10-8.17(m，2H)，8.35(m，1H)，10.09(s，1H)，13.15(bs，1H)。
制備例1441-[2-羥基-4-(4-碘-芐氧基)-3-丙基-苯基]-乙酮的合成將1-溴甲基-4-碘-苯(10.00g，33.7mmol)加至1-(2，4-二羥基-3-丙基-苯基)-乙酮(6.54g，33.7mmol)和碳酸銫(13.2g，40.4mmol)在丙酮(500mL)中的溶液中并攪拌。48小時后，將反應(yīng)液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到殘余物。殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫得到標題產(chǎn)物，為黃色固體(7.20g，52％)1H NMR(CDCl3)δ0.95(t，3H)，1.56(六重峰，2H)，2.56(s，3H)，2.69(t，2H)，5.09(s，2H)，6.43(d，1H)，7.15(d，2H)，7.57(d，1H)，7.73(d，2H)，12.74(s，1H)。
制備例1451-(4-碘-芐氧基)-2-丙基-3-三甲基硅烷基氧基-4-(1-三甲基硅烷基氧基-乙烯基)-苯的合成將六甲基二硅氮烷基鋰(1M四氫呋喃溶液，5.36ml，5.36mmol)加至冷卻至-78℃的1-[2-羥基-4-(4-碘-芐氧基)-3-丙基-苯基]-乙酮(1.00g，2.44mmol)的四氫呋喃(25mL)溶液中。1小時后，加入三甲基硅烷基氯(794mg，7.31mmol)。1小時后，將反應(yīng)溫至室溫，攪拌過夜。將反應(yīng)液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。高真空下干燥過夜得到標題化合物，為深黃色油(1.35g，99％)1HNMR(CDCl3)δ0.16(s，9H)，0.23(s，9H)，0.94(t，3H)，1.52(六重峰，2H)，2.60(t，2H)，4.49(s，1H)，4.53(s，1H)，4.99(s，2H)，6.49(d，1H)，7.10(d，1H)，7.17(d，2H)，7.71(d，2H)。
制備例1461-[3-氯-2-羥基-4-(4-碘-芐氧基)-苯基]-乙酮的合成將1-溴甲基-4-碘-苯(10.00g，33.7mmol)加至1-(3-氯-2，4-二羥基-苯基)-乙酮(7.92g，42.4mmol)和碳酸銫(16.6g，50.9mmol)在二甲基甲酰胺(250mL)中的溶液中并攪拌。18小時后，將反應(yīng)液傾入水中并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用2N NaOH洗滌。用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到殘余物，殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷進行梯度洗脫，得到標題化合物，為黃褐色固體(4.00g，23％)1H NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，5.33(s，2H)，6.87(d，1H)，7.27(d，2H)，7.78(d，2H)，7.94(d，1H)，13.13(s，1H)。
制備例1472-氯-1-(4-碘-芐氧基)-3-三甲基硅烷基氧基-4-(1-三甲基硅烷基氧基-乙烯基)-苯的合成將六甲基二硅氮烷基鈉(1M四氫呋喃溶液，21.9mL，21.9mmol)加至1-[3-氯-2-羥基-4-(4-碘-芐氧基)-苯基]-乙酮(4.00g，9.94mmol)在四氫呋喃(100mL)中的溶液中，冷卻至-78℃。1小時后，加入三甲基硅烷基氯(3.24g，29.8mmol)。1小時后，將反應(yīng)溫至室溫，攪拌過夜。將反應(yīng)液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。真空下干燥過夜得到標題化合物，為深黃色油(5.30g，98％)1H NMR(CDCl3)δ0.21(s，9H)，0.28(s，9H)，4.55(s，1H)，4.79(s，1H)，5.08(s，2H)，6.56(d，1H)，7.22(m，3H)，7.71(d，2H)。
制備例1483-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-芐腈的合成將叔丁基-氯-二甲基-硅烷(11.9g，78.9mmol)加至3-羥基甲基-芐腈(10.00g，75.10mmol)和咪唑(6.14g，90.1mmol)在二氯甲烷(1L)中的溶液中并攪拌。18小時后，將反應(yīng)液傾入1％鹽酸中。移出有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到標題化合物，為黃色澄明油(18.5g，99％)1HNMR(CDCl3)δ0.12(s，6H)，0.95(s，9H)，4.75(s，2H)，7.43(t，1H)，7.53(d，2H)，7.63(s，1H)。
制備例149[3-(2-氧代-2，3-二氫-2λ4-[1，2，3，5]氧雜噻二唑-4-基)-苯基]-甲醇的合成將羥胺(50％水溶液，5.34g，80.8mmol)滴入回流中的3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-芐腈(5.00g，20.2mmol)在異丙醇(0.1M)中的溶液中。2小時后，減壓濃縮反應(yīng)物，與甲苯共沸。加入二氯甲烷(0.1M)和吡啶(1.92g，24.3mmol)，將反應(yīng)液冷卻至-78℃。用注射器加入亞硫酰氯(2.64g，22.2mmol)。4小時后，將反應(yīng)溫至室溫。減壓濃縮反應(yīng)液。加入四氫呋喃(0.1M)和10％鹽酸(0.1M)并攪拌。18小時后，加入鹽水，用25％異丙醇∶75％二氯甲烷萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到標題化合物，為黃色固體(3.90g，91％)1H NMR(DMSO-d6)δ4.63(s，2H)，5.42(bs，1H)，7.59(m，2H)，7.75(dt，1H)，7.88(s，1H)，12.23(bs，1H)。
制備例1501-[3-氯-2-羥基-4-(3-碘-芐氧基)-苯基]-乙酮的合成將三苯基膦(13.6g，51.7mmol)和DIAD(10.5g，51.7mmol)加至(3-碘-苯基)-甲醇(11.0g，47.0mmol)和1-(3-氯-2，4-二羥基苯基)-乙酮(8.77g，47.0mmol)在二氯甲烷∶四氫呋喃(250ml∶250ml)中的溶液中并攪拌。18小時后，濃縮反應(yīng)液，直接加至硅膠上。殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用丙酮∶己烷洗脫得到標題產(chǎn)物，為白色固體(12.2g，64％)1H NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，5.34(s，2H)，6.88(d，1H)，7.23(t，1H)，7.48(d，1H)，7.72(d，1H)，7.87(s，1H)，7.96(d，1H)，13.14(s，1H)。
制備例1512-氯-1-(3-碘-芐氧基)-3-三甲基硅烷基氧基-4-(1-三甲基硅烷基氧基-乙烯基)-苯的合成將六甲基二硅氮烷基鈉(1M四氫呋喃溶液，20.2mL，20.2mmol)加至冷卻至-78℃的1-[3-氯-2-羥基-4-(4-碘-芐氧基)-苯基]-乙酮(3.70g，9.19mmol)在四氫呋喃(100mL)中的溶液中。1小時后，加入三甲基硅烷基氯(3.00g，27.6mmol)。1小時后，將反應(yīng)溫至室溫，攪拌過夜。將反應(yīng)液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。高真空下干燥過夜得到標題化合物，為深黃色油(5.0g，99％)1H NMR(CDCl3)δ0.21(s，9H)，0.28(s，9H)，4.55(d，1H)，4.79(d，1H)，5.08(s，2H)，6.56(d，1H)，7.12(t，1H)，7.24(d，1H)，7.42(d，1H)，7.65(d，1H)，7.82(s，1H)。
制備例1522-羥基甲基-異煙腈的合成將過硫酸銨(70.1g，307mmol)加至異煙腈(16.00g，154mmol)在甲醇∶水∶硫酸(275mL∶135mL∶11mL)中的溶液中。將溶液加熱回流。24小時后，將反應(yīng)液傾入冰上，用氫氧化銨中和(70ml)。用氯仿(3×600ml)萃取溶液。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到殘余物。殘余物經(jīng)快速色譜法純化，用丙酮∶二氯甲烷(1∶6)洗脫，得到標題化合物，為白色固體(5.86g，28％)1H NMR(CDCl3)δ3.17(t，1H)，4.84(d，1H)，7.45(m，1H)，7.58(s，1H)，8.74(d，1H)。
制備例1535-(3-(羥基甲基)苯硫基)煙腈的合成將K2CO3(6.91g，50.0mmol)加至(3-巰基苯基)甲醇(2.94g，21.0mmol)和5-溴煙腈(3.66g，20.0mmol)在DMA(100mL)中的溶液中。將混合物在110℃下加熱2小時。冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋。過濾。用乙酸乙酯洗滌殘余物。濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯中并過濾。濃縮得到標題化合物(4.80g，定量)1H NMR(CDCl3)δ2.20(t，J＝5.5Hz，1H)，4.74(d，J＝5.5Hz，2H)，7.38-7.44(m，3H)，7.52-7.53(m，1H)，7.62(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，8.62(dd，J＝2.0，2.3Hz，2H)。
制備例1545-(4-(羥基甲基)苯硫基)煙腈的合成按照制備例153的方法，使用(4-巰基苯基)甲醇(4.42g，31.5mmol)和5-溴煙腈(5.49g，30.0mmol)制得標題化合物(3.60g，50％)1H NMR(CDCl3)δ1.92(t，J＝5.9Hz，1H)，4.77(d，J＝5.9Hz，2H)，7.48(q，J＝8.2Hz，4H)，7.58(t，J＝2.0Hz，1H)，8.61(dd，J＝2.0，3.1Hz，2H)。
制備例1555-(3-(羥基甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶的合成將NaHCO3(12.0g，143mmol)加至(3-巰基苯基)甲醇(10.0g，71.3mmol)和5-溴-2-氰基吡啶(13.0g，71.3mmol)在DMF中的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱過夜。用乙酸乙酯稀釋。用水洗滌混合物。干燥、過濾并濃縮得到標題化合物(10.1g，59％)(放置后固化)。MS(APCI-pos)m/z(相對強度)243(M+H，100％)。
制備例1565-(4-(羥基甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶的合成按照制備例155的方法，使用(4-巰基苯基)甲醇(10.0g，71.3mmol)和5-溴-2-氰基吡啶(13.0g，71.3mmol)制得標題化合物(4.90g，28％)243(M+H，100％)。
制備例1576-(3-(羥基甲基)苯硫基)煙腈的合成按照制備例155的方法，使用(3-巰基苯基)甲醇(10.0g，71.3mmol)和6-氯煙腈(19.8g，142.7mmol)制得標題化合物(13.1g，76％)243(M+H，100％)。
制備例1582-(3-(羥基甲基)苯硫基)異煙腈的合成按照制備例155的方法，使用(3-巰基苯基)甲醇(6.00g，42.8mmol)和2-氯異煙腈(5.65g，40.8mmol)制得標題化合物(6.22g，63％)243(M+H，100％)。
制備例1596-(4-(羥基甲基)苯硫基)異煙腈的合成按照制備例155的方法，使用(4-巰基苯基)甲醇(6.00g，42.8mmol)和6-氯煙腈(5.65g，40.8mmol)制得標題化合物(7.24g，73％)243(M+H，100％)。
制備例1605-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)-煙腈的合成 將三苯基膦(5.24g，20.0mmol)和二異丙基偶氮二羧酸酯(4.04g，20.0mmol)加至5-(3-(羥基甲基)苯硫基)煙腈(4.84g，20.0mmol)和1-(2，4-二羥基-3-甲基苯基)乙酮(3.32g，20.0mmol)在THF(100mL)中的溶液中。將反應(yīng)攪拌24小時。用水終止反應(yīng)，用EtOAc萃取。干燥、過濾并濃縮。經(jīng)快速色譜法在硅膠上純化，用乙酸乙酯和己烷的混合物(15∶85至20∶80)洗脫得到灰白色固體。將固體從乙酸乙酯和己烷的混合物中重結(jié)晶得到標題化合物(3.94g，50％)1H NMR(CDCl3)δ2.14(s，3H)，2.57(s，3H)，5.18(s，2H)，6.44(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46-7.49(m，3H)，7.52(s，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62-7.63(m，1H)，8.63-8.64(m，2H)，12.78(s，1H)。
制備例1615-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)-煙腈的合成按照制備例160的方法，使用5-(3-(羥基甲基)苯硫基)煙腈(3.90g，16.1mmol)和1-(2，4-二羥基-3-丙基苯基)乙酮(3.13g，16.1mmol)制得標題化合物(4.80g，71％)1H NMR(CDCl3)δ0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，1.50-1.59(m，2H)，2.57(s，3H)，2.68(t，J＝7.6Hz，2H)，5.18(s，2H)，6.43(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44-7.49(m，3H)，7.53(s，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝1.6，2.3Hz，1H)，8.63(dd，J＝1.6，2.3Hz，2H)，12.75(s，1H)。
制備例1625-(3-((4-乙?；?2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯硫基)-煙腈的合成按照制備例160的方法，使用5-(3-(羥基甲基)苯硫基)煙腈(3.90g，16.1mmol)和1-(3-乙基-2，4-二羥基苯基)乙酮(2.90g，16.1mmol)制得標題化合物(2.20g，34％)1H NMR(CDCl3)δ1.10(t，J＝7.4Hz，3H)，2.57(s，3H)，2.71(q，J＝7.4Hz，2H)，5.18(s，2H)，6.43(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44-7.49(m，3H)，7.51(s，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，8.64(t，J＝2.0Hz，2H)，12.75(s，1H)。
制備例1635-(4-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)-煙腈的合成按照制備例160的方法，使用5-(4-(羥基甲基)苯硫基)煙腈(1.20g，4.95mmol)和1-(2，4-二羥基-3-甲基苯基)乙酮(0.86g，5.20mmol)制得標題化合物(787mg，41％)1H NMR(d6-DMSO)δ2.06(s，3H)，2.58(s，3H)，5.30(s，2H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51-7.55(m，4H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，8.23(t，J＝2.0Hz，1H)，8.72(d，J＝2.0Hz，2H)，8.91(d，J＝2.0Hz，1H)，12.85(s，1H)。
制備例1645-(4-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)-煙腈的合成按照制備例160的方法，使用5-(4-(羥基甲基)苯硫基)煙腈(1.20g，4.95mmol)和1-(2，4-二羥基-3-丙基苯基)乙酮(1.01g，5.20mmol)制得標題化合物。MS(APCI-neg)m/z(相對強度)417(M-H，100％)。
制備例1655-(4-((4-乙?；?2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯硫基)-煙腈的合成按照制備例160的方法，使用5-(4-(羥基甲基)苯硫基)煙腈(1.20g，4.95mmol)和1-(3-乙基-2，4-二羥基苯基)乙酮(937mg，5.20mmol)制得標題化合物(750mg，37％)1H NMR(CDCl3)δ1.15(t，J＝7.64Hz，3H)，2.57(s，3H)，2.76(q，J＝7.6Hz，2H)，5.22(s，2H)，6.47(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，8.64(t，J＝2.0Hz，2H)，12.75(s，1H)。
制備例1665-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶的合成 將三苯基膦(1.84g，7.02mmol)和二異丙基偶氮二羧酸酯(1.42g，7.02mmol)加至5-(3-(羥基甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶(1.70g，7.02mmol)和1-(2，4-二羥基-3-甲基苯基)乙酮(1.17g，7.02mmol)在THF(35.1mL)中的溶液中。攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋。用水和鹽水洗滌混合物。干燥、過濾并濃縮制得標題化合物(2.00g，73％)。直接使用。MS(APCI-neg)m/z(相對強度)390(M+H，100％)。
制備例1675-(3-((4-乙?；?2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶的合成按照制備例166的方法，使用5-(3-(羥基甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶(1.70g，7.02mmol)和1-(3-乙基-2，4-二羥基苯基)乙酮(1.26g，7.02mmol)制得標題化合物(2.20g，78％)。MS(APCI-neg)m/z(相對強度)403(M-H，100％)。
制備例1685-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶的合成按照制備例166的方法，使用5-(3-(羥基甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶(1.70g，7.02mmol)和1-(2，4-二羥基-3-丙基苯基)乙酮(1.36g，7.02mmol)制得標題化合物(1.25g，43％)。MS(APCI-neg)m/z(相對強度)417(M-H，100％)。
制備例1695-(4-((4-乙酰基-3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶的合成按照制備例166的方法，使用5-(4-(羥基甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶(1.90g，7.84mmol)和1-(2，4-二羥基-3-甲基苯基)乙酮(1.30g，7.84mmol)制得標題化合物(1.98g，65％)。MS(APCI-neg)m/z(相對強度)389(M-H，100％)。
制備例1706-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)煙腈的合成按照制備例166的方法，使用6-(3-(羥基甲基)苯硫基)煙腈(1.25g，5.15mmol)和1-(2，4-二羥基-3-丙基苯基)乙酮(1.00g，5.15mmol)制得標題化合物(3.00g)。MS(APCI-neg)m/z(相對強度)417(M-H，100％)。
制備例1716-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)煙腈的合成按照制備例166的方法，使用6-(3-(羥基甲基)苯硫基)煙腈(1.46g，6.02mmol)和1-(2，4-二羥基-3-甲基苯基)乙酮(1.00g，6.02mmol)制得標題化合物(3.00g)。MS(APCI-neg)m/z(相對強度)389(M-H，100％)。
制備例1722-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙腈的合成按照制備例166的方法，使用2-(3-(羥基甲基)苯硫基)異煙腈(1.46g，6.02mmol)和1-(2，4-二羥基-3-甲基苯基)乙酮(1.00g，6.02mmol)制得標題化合物(1.22g，52％)。MS(APCI-neg)m/z(相對強度)389(M-H，100％)。
制備例1732-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙腈的合成按照制備例166的方法，使用2-(3-(羥基甲基)苯硫基)異煙腈(1.25g，5.15mmol)和1-(2，4-二羥基-3-丙基苯基)乙酮(1.00g，5.15mmol)制得標題化合物(1.75g，81％)。MS(APCI-neg)m/z(相對強度)417(M-H，100％)。
制備例1746-(3-((4-乙?；?2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙腈的合成按照制備例166的方法，使用6-(3-(羥基甲基)苯硫基)異煙腈(1.35g，5.56mmol)和1-(3-乙基-2，4-二羥基苯基)乙酮(1.00g，5.56mmol)制得標題化合物(1.80g，80％)。MS(APCI-neg)m/z(相對強度)403(M-H，100％)。
制備例1756-(4-((4-乙酰基-3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙腈的合成按照制備例166的方法，使用6-(4-(羥基甲基)苯硫基)異煙腈(1.10g，4.54mmol)和1-(2，4-二羥基-3-甲基苯基)乙酮(754mg，4.54mmol)制得標題化合物(1.23g，69％)。MS(APCI-neg)m/z(相對強度)389(M-H，100％)。
制備例1766-(4-((4-乙?；?2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙腈的合成按照制備例166的方法，使用6-(4-(羥基甲基)苯硫基)異煙腈(1.10g，4.54mmol)和1-(3-乙基-2，4-二羥基苯基)乙酮(818mg，4.54mmol)制得標題化合物(1.84g，quant.)。MS(APCI-neg)m/z(相對強度)403(M-H，100％)。
制備例1776-(4-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙腈的合成按照制備例166的方法，使用6-(4-(羥基甲基)苯硫基)異煙腈(1.00g，4.13mmol)和1-(3-乙基-2，4-二羥基苯基)乙酮(802mg，4.13mmol)制得標題化合物(1.50g，87％)。MS(APCI-neg)m/z(相對強度)417(M-H，100％)。
實施例715-(3-((4-乙酰基-3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)煙酸的合成 將LiOH一水合物(1.29g，30.7mmol)加至5-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)煙腈(1.20g，3.07mmol)在二烷(30mL)和水(15mL)的混合物中的溶液中。將混合物回流加熱2.5小時。冷卻至室溫。加入17mL 2.0M HCl水溶液(pH 2-3)。用EtOAc萃取。干燥、過濾并濃縮。向白色固體中加入EtOAc(30mL)和CH2Cl2(15mL)。超聲處理2分鐘。過濾得到標題化合物(1.25g，99％)1H NMR(d6-DMSO)δ1.96(s，3H)，2.58(s，3H)，5.26(s，2H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42-7.50(m，4H)，7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，8.06(t，J＝2.0Hz，1H)，8.74(d，J＝2.3Hz，1H)，8.95(d，J＝1.6Hz，1H)，12.83(s，1H)，13.62(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)408(M-H，100％)。
實施例725-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)煙酸的合成 按照實施例71的方法，使用5-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)煙腈(1.29g，3.08mmol)制得標題化合物(1.35g，quant.)1H NMR(CDCl3)δ0.91(t，J＝7.4Hz，3H)，1.48-1.58(m，2H)，2.55(s，3H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.42(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39-7.42(m，3H)，7.46(s，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，8.71(d，J＝2.3Hz，1H)，9.10(d，J＝2.0Hz，1H)，12.73(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)436(M-H，100％)。
實施例735-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯硫基)煙酸的合成 按照實施例71的方法，使用5-(3-((4-乙?；?2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯硫基)煙腈(1.02g，2.52mmol)制得標題化合物(1.04g，97％)1H NMR(CDCl3)δ1.08(t，J＝7.4Hz，3H)，2.56(s，3H)，2.69(q，J＝7.4Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.42(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39-7.42(m，3H)，7.44(s，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，8.21(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，8.71(d，J＝2.3Hz，1H)，9.09(d，J＝2.0Hz，1H)，12.73(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)422(M-H，100％)。
實施例745-(4-((4-乙酰基-3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)煙酸的合成 按照實施例71的方法，使用5-(4-((4-乙酰基-3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)煙腈(787mg，2.02mmol)制得標題化合物(790mg，96％)1H NMR(d6-DMSO)δ2.05(s，3H)，2.58(s，3H)，5.30(s，2H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50-7.55(m，4H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，8.73(d，J＝2.3Hz，1H)，8.93(d，J＝2.0Hz，1H)，12.85(s，1H)，13.61(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)408(M-H，100％)。
實施例755-(4-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)煙酸的合成 按照實施例71的方法，使用5-(4-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)煙腈(2.0g)制得標題化合物(134mg，6％(2步))1H NMR(CDCl3)δ0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，1.53-1.63(m，2H)，2.56(s，3H)，2.70(t，J＝7.6Hz，2H)，5.17(s，2H)，6.46(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(q，J＝8.6Hz，4H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，8.70(d，J＝2.3Hz，1H)，9.10(d，J＝2.0Hz，1H)，12.75(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)436(M-H，100％)。
實施例765-(4-((4-乙?；?2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯硫基)煙酸的合成 按照實施例71的方法，使用5-(4-((4-乙酰基-2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯硫基)煙腈(750mg，1.85mmol)制得標題化合物(350mg，45％)1H NMR(d6-DMSO)δ1.04(t，J＝7.4Hz，3H)，2.58(s，3H)，2.62(q，J＝7.4Hz，2H)，5.30(s，2H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52(s，4H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，8.73(d，J＝2.3Hz，1H)，8.93(d，J＝2.0Hz，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)422(M-H，100％)。
實施例775-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)吡啶甲酸的合成 按照實施例71的方法，使用5-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶(2.70g，6.92mmol)制得標題化合物(mg，％)1H NMR(d6-DMSO)δ1.98(s，3H)，2.58(s，3H)，5.27(s，2H)，6.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.48(m，3H)，7.73(m，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，1H)，8.48(s，1H)，12.85(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)408(M-H，100％)。
實施例785-(3-((4-乙?；?2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯硫基)吡啶甲酸的合成 按照實施例71的方法，使用5-(3-((4-乙?；?2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶(2.8g，6.9mmol)制得標題化合物(2.11g，72％)1H NMR(d6-DMSO)δ0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，2.54(q，J＝7.4Hz，2H)，2.57(s，3H)，5.29(s，2H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50-7.53(m，4H)，7.72(m，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，8.55(d，J＝2.3Hz，1H)，12.83(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)422(M-H，100％)。
實施例795-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)吡啶甲酸的合成
按照實施例71的方法，使用5-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶(2.90g，6.93mmol)制得標題化合物(1.97g，65％)1H NMR(d6-DMSO)δ0.80(t，J＝7.2Hz，3H)，1.46-1.37(m，2H)，2.53-2.55(m，2H)2.58(s，3H)，5.28(s，2H)，6.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44-7.56(m，4H)，7.71(m，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，8.53(s，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)436(M-H，100％)。
實施例805-(4-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)吡啶甲酸的合成 按照實施例71的方法，使用5-(4-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)-甲基)苯硫基)-2-氰基吡啶(3.0g，7.7mmol)制得標題化合物(2.25g，72％)1H NMR(d6-DMSO)δ2.06(s，3H)，2.59(s，3H)，5.32(s，2H)，6.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56(s，4H)，7.70(m，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，8.52(m 1H)，12.85(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)408(M-H，100％)。
實施例816-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)煙酸的合成 按照實施例71的方法，使用6-(3-((4-乙酰基-3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)煙腈(2.16g，5.15mmol)制得標題化合物(700mg，31％)1HNMR(d6-DMSO)δ0.83(t，J＝7.4Hz，3H)，1.46(q，J＝9.9Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.62(t，J＝7.4Hz，2H)，5.30(s，2H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(s，3H)，7.61(m，1H)，7.68(s，1H)，7.99(q，J＝6.9Hz，1H)，8.82(s，1H)，13.8(s，1H)。
實施例822-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)煙酸的合成 按照實施例71的方法，使用2-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)煙腈(2.35g，6.02mmol)制得標題化合物(80mg，3％)1HNMR(d6-DMSO)δ2.08(s，3H)，2.52(s，3H)，5.33(s，2H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58-7.60(m，5H)，7.95(q，J＝7.2Hz，1H)，8.79(d，J＝2.0Hz，1H)，12.84(s，1H)，13.82(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)408(M-H，100％)。
實施例836-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙酸的合成 按照實施例71的方法，使用6-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙腈(250mg，0.640mmol)制得標題化合物(60.5mg，23％)1H NMR(d6-DMSO)δ2.13(s，3H)，2.56(s，3H)，5.18(s，2H)，6.47(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(s，2H)，7.55(d，J＝5.9Hz，2H)，7.58(s，2H)，7.65(s，1H)，8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，12.76(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)408(M-H，100％)。
實施例846-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙酸的合成 按照實施例71的方法，使用6-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙腈(2.16g，5.15mmol)制得標題化合物(700mg，31％)1HNMR(d6-DMSO)δ0.78(t，J＝7.4Hz，3H)，1.43(m，2H)，2.51(s，3H)，2.56(t，J＝8.4Hz，2H)，5.32(s，2H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.57(m，4H)，7.70(s，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)436(M-H，100％)。
實施例856-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙酸的合成 按照實施例71的方法，使用6-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙腈(2.25g，5.55mmoD制得標題化合物(750mg，32％)1HNMR(d6-DMSO)δ0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，2.50(s，3H)，2.57(m，2H)，5.32(s，2H)，6.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.56(m，4H)，7.69(s，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，12.83(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)422(M-H，100％)。
實施例866-(4-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙酸的合成
按照實施例71的方法，使用6-(4-((4-乙酰基-3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙腈(1.77g，4.54mmol)制得標題化合物(750mg，40％)1HNMR(d6-DMSO)δ2.08(s，3H)，2.59(s，3H)，5.36(s，2H)，6.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.54(m，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，12.86(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)408(M-H，100％)。
實施例876-(4-((4-乙酰基-2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙酸的合成 按照實施例71的方法，使用6-(4-((4-乙?；?2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙腈(1.84g，4.54mmol)制得標題化合物(300mg，16％)1HNMR(d6-DMSO)δ1.07(t，J＝7.4Hz，3H)，2.50(s，3H)，2.65(q，J＝9.9Hz，2H)，5.36(s，2H)，6.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.55(d，J＝5.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，12.85(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)422(M-H，100％)。
實施例886-(4-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙酸的合成 按照實施例71的方法，使用6-(4-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙腈(1.73g，4.13mmol)制得標題化合物(350mg，19％)1HNMR(d6-DMSO)δ0.89(t，J＝7.4Hz，3H)，1.51(q，J＝9.9Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.62(t，J＝7.4Hz，2H)，5.35(s，2H)，6.74(d，J＝9.4Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，12.86(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)436(M-H，100％)。
實施例895-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯基亞磺?；?煙酸的合成 在0℃下，將0.5M過一硫酸氫鉀(0.61g，1.00mmol)在水(2.0mL)中的溶液加至5-(3-((4-乙酰基-3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)煙酸(205mg，0.50mmol)在甲醇(7.5mL)中的溶液中。將溶液溫至室溫攪拌1.5天。向混合物中加入水和2.2mL 2.0M HCl。用乙酸乙酯萃取混合物。干燥、過濾并濃縮。殘余物從CH2Cl2和己烷的混合物中重結(jié)晶得到淡黃色固體。黃色固體經(jīng)快速色譜法在硅膠上純化，用丙酮、己烷和乙酸的混合物(50∶50∶1至90∶10)洗脫，得到標題化合物(31mg，15％)1H NMR(d6-DMSO)δ2.01(s，3H)，2.58(s，3H)，5.33(s，2H)，6.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.61-7.63(m，2H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81-7.83(m，1H)，7.88(s，1H)，8.49(t，J＝2.0Hz，1H)，9.08(d，J＝2.0Hz，1H)，9.12(d，J＝2.0Hz，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)424(M-H，100％)。
實施例905-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯基亞磺?；?煙酸的合成
按照實施例89的方法，使用5-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)煙酸(219mg，0.50mmol)制得標題化合物(90mg，40％)1H NMR(CDCl3)δ0.93(t，J＝7.2Hz，3H)，1.50-1.60(m，2H)，2.56(s，3H)，2.67(t，J＝7.6Hz，2H)，5.20(s，2H)，6.39(d，J＝9.0Hz，1H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57-7.58(m，2H)，7.69(dt，J＝1.6，4.3Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.64(t，J＝2.0Hz，1H)，8.99(d，J＝2.0Hz，1H)，9.32(d，J＝2.0Hz，1H)，12.73(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)452(M-H，100％)。
實施例915-(3-((4-乙?；?2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯基亞磺酰基)煙酸的合成 按照實施例89的方法，使用5-(3-((4-乙?；?2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯硫基)煙酸(212mg，0.50mmol)制得標題化合物(50mg，23％)1H NMR(d6-DMSO)δ1.00(t，J＝7.4Hz，3H)，2.57(s，3H)，2.57(q，J＝7.4Hz，2H)，5.33(s，2H)，6.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.61-7.63(m，2H)，7.76(d，J＝9.4Hz，1H)，7.82-7.85(m，1H)，7.87(s，1H)，8.48(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，9.08(d，J＝2.3Hz，1H)，9.11(d，J＝2.0Hz，1H)，12.83(s，1H)，13.83(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)438(M-H，100％)。
實施例925-(4-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯基亞磺?；?煙酸的合成
按照實施例89的方法，使用5-(4-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)煙酸(205mg，0.50mmol)制得標題化合物(100mg，47％)1H NMR(d6-DMSO)δ2.04(s，3H)，2.57(s，3H)，5.32(s，2H)，6.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，7.79(d，J＝9.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，2H)，8.50(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，9.12(d，J＝2.3Hz，1H)，9.13(d，J＝2.0Hz，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)424(M-H，100％)。
實施例935-(4-((4-乙?；?2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯基亞磺酰基)煙酸的合成 按照實施例89的方法，使用5-(4-((4-乙?；?2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯硫基)煙酸(126mg，0.30mmol)制得標題化合物(20mg，15％)1H NMR(d6-DMSO)δ1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，2.56(s，3H)，2.62(q，J＝7.4Hz，2H)，5.32(s，2H)，6.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，2H)，8.50(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，9.12(d，J＝2.3Hz，1H)，9.13(d，J＝2.0Hz，1H)，12.83(s，1H)，13.82(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)438(M-H，100％)。
實施例946-(3-((4-乙酰基-3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯基亞磺?；?異煙酸的合成
按照實施例89的方法，使用6-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙酸(130mg，0.317mmol)制得標題化合物(40.2mg，30％)1H NMR(d6-丙酮)δ2.10(s，3H)，2.58(s，3H)，5.34(s，2H)，6.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59-7.64(m，2H)，7.75(d，J＝9.4Hz，1H)，7.81(d，J＝7.4Hz，1H)，7.94(s，2H)，8.51(s，1H)，8.78(d，J＝5.1Hz，1H)，12.89(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)424(M-H，100％)。
實施例956-(3-((4-乙?；?2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯基亞磺?；?異煙酸的合成 按照實施例89的方法，使用6-(3-((4-乙?；?2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙酸(200mg，0.472mmol)制得標題化合物(18mg，9％)1HNMR(d6-DMSO)δ1.02(t，J＝7.4Hz，3H)，2.57(m，2H)，2.57(s，3H)，5.32(s，2H)，6.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(d，J＝5.1Hz，2H)，7.74(m，3H)，7.84(d，J＝5.1Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.71(d，J＝4.7Hz，1H)，12.83(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)438(M-H，100％)。
實施例965-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯基磺?；?-煙酸的合成 在室溫下，將0.5M過一硫酸氫鉀(1.54g，2.50mmol)在水(5.0mL)中的溶液加至5-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)煙酸(205mg，0.50mmol)在甲醇(7.5mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在40℃下加熱3天。向混合物中加入0.5M過一硫酸氫鉀(1.54g，2.50mmol)在水(5.0mL)和DMF(10mL)中的溶液。將混合物在80℃下加熱19小時。冷卻至室溫。向混合物中加入水和0.50mL 2.0M HCl。用乙酸乙酯萃取混合物。干燥、過濾并濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜法在硅膠上純化，用丙酮、CH2Cl2和乙酸的混合物(20∶80∶1)洗脫，得到標題化合物(74mg，34％)1H NMR(d6-DMSO)δ2.03(s，3H)，2.58(s，3H)，5.37(s，2H)，6.70(d，J＝9.4Hz，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.63(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，9.28(d，J＝2.0Hz，1H)，9.35(d，J＝2.3Hz，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)440(M-H，100％)。
實施例975-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯基磺?；?煙酸的合成 按照實施例96的方法，使用5-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)煙酸(219mg，0.50mmol)制得標題化合物(135mg，58％)1H NMR(CDCl3)δ0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，1.52-1.62(m，2H)，2.57(s，3H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，5.22(s，2H)，6.41(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.6Hz，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.4Hz，1H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.83(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，9.32(d，J＝2.0Hz，1H)，9.42(d，J＝2.0Hz，1H)，12.74(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)468(M-H，100％)。
實施例985-(3-((4-乙?；?2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯基磺?；?煙酸的合成 按照實施例96的方法，使用5-(3-((4-乙?；?2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯硫基)煙酸(212mg，0.50mmol)制得標題化合物(130mg，57％)1H NMR(d6-DMSO)δ1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，2.57(s，3H)，2.60(q，J＝7.4Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.69(d，J＝9.4Hz，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，8.08(d，J＝7.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.62(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，9.28(d，J＝2.0Hz，1H)，9.33(d，J＝2.3Hz，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)454(M-H，100％)。
實施例995-(4-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯基磺?；?煙酸的合成 按照實施例96的方法，使用5-(4-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)煙酸(205mg，0.50mmol)制得標題化合物(145mg，66％)1H NMR(d6-DMSO)δ2.06(s，3H)，2.57(s，3H)，5.38(s，2H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，8.14(d，J＝8.2Hz，2H)，8.63(t，J＝2.0Hz，1H)，9.28(d，J＝2.0Hz，1H)，9.38(d，J＝2.3Hz，1H)，12.84(s，1H)，14.01(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)440(M-H，100％)。
實施例1005-(4-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯基磺?；?煙酸的合成
按照實施例96的方法，使用5-(4-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)煙酸(75mg，0.17mmol)制得標題化合物(46mg，57％)1H NMR(d6-DMSO)δ0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，1.44-1.54(m，2H)，2.56(s，3H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，8.16(d，J＝8.6Hz，2H)，8.64(t，J＝2.0Hz，1H)，9.28(d，J＝1.7Hz，1H)，9.38(d，J＝2.3Hz，1H)，12.84(s，1H)，14.02(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)468(M-H，100％)。
實施例1015-(4-((4-乙?；?2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯基磺酰基)煙酸的合成 按照實施例96的方法，使用5-(4-((4-乙?；?2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯硫基)煙酸(140mg，0.33mmol)制得標題化合物(72mg，48％)1H NMR(d6-DMSO)δ1.05(t，J＝7.4Hz，3H)，2.56(s，3H)，2.63(q，J＝7.4Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.67(d，J＝9.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.2Hz，2H)，8.64(dd，J＝2.0，2.3Hz，1H)，9.28(d，J＝2.0Hz，1H)，9.38(d，J＝2.3Hz，1H)，12.84(s，1H)，14.01(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)454(M-H，100％)。
實施例1025-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯基磺?；?吡啶甲酸的合成
按照實施例96的方法，使用5-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)吡啶甲酸(250mg，0.61mmol)制得標題化合物(57mg，21％)1HNMR(d6-DMSO)δ2.04(s，3H)，2.58(s，3H)，5.38(s，2H)，6.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.82(q，J＝13.5Hz，2H)，8.04(d，J＝8.2Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，8.51(m，1H)，9.24(s，1H)，12.85(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)440(M-H，100％)。
實施例1035-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯基磺?；?吡啶甲酸的合成 按照實施例96的方法，使用5-(3-((4-乙?；?2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯硫基)吡啶甲酸(250mg，0.59mmol)制得標題化合物(160mg，59％)1H NMR(d6-DMSO)δ1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，2.57(s，3H)，2.60(q，J＝10.2Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.83-7.70(m，3H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，8.50(m，1H)，9.21(d，J＝2.3Hz，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)454(M-H，100％)。
實施例1045-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯基磺?；?吡啶甲酸的合成 按照實施例96的方法，使用5-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)吡啶甲酸(250mg，0.57mmol)制得標題化合物(170mg，63％)1H NMR(d6-DMSO)δ0.86(t，J＝7.2Hz，3H)，1.47(m，2H)，2.58(s，3H)，2.58(t，J＝11.9Hz，2H)，5.37(s，2H)，6.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.20(m，1H)，8.50(q，J＝7.0Hz，1H)，9.21(m，1H)，12.85(s，2H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)468(M-H，100％)。
實施例1056-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯基磺?；?異煙酸的合成 按照實施例96的方法，使用6-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙酸(100mg，0.244mmol)制得標題化合物(23.0mg，24％)1H NMR(d6-DMSO)δ2.03(s，3H)，2.58(s，3H)，5.38(s，2H)，6.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70(t，J＝7.6Hz，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.08(s，1H)，8.49(s，1H)，8.89(d，J＝4.7Hz，1H)，12.85(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)440(M-H，100％)。
實施例1066-(3-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯基磺酰基)異煙酸的合成 按照實施例96的方法，使用6-(3-((4-乙酰基-3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙酸(200mg，0.457mmol)制得標題化合物(87mg，41％)1H NMR(d6-DMSO)δ0.86(t，J＝7.4Hz，3H)，1.51-1.42(2，1H)，2.58(m，2H)，2.58(s，3H)，5.37(s，1H)，6.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71(t，J＝7.6Hz，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.08(s，1H)，8.49(s，1H)，8.88(d，J＝4.7Hz，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)469(M-H，100％)。
實施例1076-(3-((4-乙?；?2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯基磺酰基)異煙酸的合成 按照實施例96的方法，使用6-(3-((4-乙酰基-2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙酸(200mg，0.472mmol)制得標題化合物(125mg，58％)1H NMR(d6-DMSO)δ1.02(t，J＝7.4Hz，3H)，2.57(s，3H)，2.60(q，J＝7.4Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71(t，J＝7.6Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，8.07(d，J＝6.2Hz，2H)，8.49(s，1H)，8.88(d，J＝4.7Hz，1H)，12.83(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)454(M-H，100％)。
實施例1086-(4-((4-乙?；?3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯基磺?；?異煙酸的合成 按照實施例96的方法，使用6-(4-((4-乙酰基-3-羥基-2-甲基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙酸(200mg，0.488mmol)制得標題化合物(163mg，76％)1H NMR(d6-DMSO)δ2.07(s，3H)，2.57(s，3H)，5.39(s，2H)，6.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，8.05(d，J＝8.6Hz，2H)，8.09(m，1H)，8.49(s，1H)，8.90(d，J＝4.7Hz，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)440(M-H，100％)。
實施例1096-(4-((4-乙?；?2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯基磺?；?異煙酸的合成 按照實施例96的方法，使用6-(4-((4-乙酰基-2-乙基-3-羥基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙酸(150mg，0.354mmol)制得標題化合物(20mg，12％)1H NMR(d6-DMSO)δ1.05(t，J＝7.6Hz，3H)，2.57(s，3H)，2.64(q，J＝9.8Hz，2H)，5.39(s，2H)，6.68(d，J＝9.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.72(s，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，8.04(m，3H)，8.86(d，J＝4.7Hz，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)454(M-H，100％)。
實施例1106-(4-((4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯基磺酰基)異煙酸的合成 按照實施例96的方法，使用6-(4-((4-乙酰基-3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙酸(100mg，0.229mmol)制得標題化合物(2mg，2％)1HNMR(d6-DMSO)δ0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，1.49(m，2H)，2.57(s，3H)，2.61(t，J＝7.4Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，2H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.99(d，J＝4.7Hz，1H)，8.03(d，J＝8.2Hz，2H)，8.46(s，1H)，8.78(d，J＝4.7Hz，1H)，12.84(s，1H)；MS(APCI-neg模式)m/z(相對強度)468(M-H，100％)。
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其可藥用鹽 其中R1選自C1-C5烷基、C3-C7環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、苯基和取代的苯基；R2選自氫、C1-C5烷基、取代的C1-C5烷基、鹵素、苯基、取代的苯基、C1-C3氟烷基、CN、CO2R3、噻吩基、取代的噻吩基、噻唑基、取代的噻唑基、呋喃基、取代的呋喃基、吡啶基、取代的吡啶基、唑基、取代的唑基、異噻唑基、取代的異噻唑基、異唑基、取代的異唑基、1，2，4-二唑基、取代的1，2，4-二唑基、嘧啶基、取代的嘧啶基、噠嗪基和取代的噠嗪基；X選自O(shè)、S(O)m和NR3；Y選自C1-C3亞烷基和取代的C1-C3亞烷基；Ar1和Ar2獨立地選自亞苯基、取代的亞苯基、亞噻吩基、取代的亞噻吩基、亞噻唑基、取代的亞噻唑基、亞呋喃基、取代的亞呋喃基、亞吡啶基、取代的亞吡啶基、亞唑基、取代的亞唑基、亞異噻唑基、取代的亞異噻唑基、亞異唑基、取代的亞異唑基、亞嘧啶基、取代的亞嘧啶基、亞噠嗪基、取代的亞噠嗪基和1，2，4-二唑-3，5-亞基；L選自-G-O-J-、-G-S(O)p-J-和-G-N(R4)-J-；G和J獨立地選自一個鍵和C1-C3亞烷基；R3獨立地是氫或C1-C5烷基；R4獨立地選自氫、C1-C5烷基、C(＝O)R3、C(＝O)NR3R3和SO2R3；Z選自(CH2)nCOOH、 m和p獨立地是0、1或2；n和q獨立地是0、1、2或3。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是O。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Y是C1-C3亞烷基。
4.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中Ar1和Ar2獨立地是亞苯基或亞吡啶基。
5.權(quán)利要求1、2、3或4的化合物，其中R2選自C1-C5烷基、鹵素和C1-C3氟烷基。
6.權(quán)利要求1、2、3、4或5的化合物，其中L是O。
7.權(quán)利要求1、2、3、4或5的化合物，其中L是S。
8.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物，其中Z選自(CH2)nCOOH和 且n和q是0。
9.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物，其中Ar1是亞苯基。
10.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9的化合物，其中Ar2是亞吡啶基。
11.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的化合物，其中Ar2連接于1-4位。
12.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的化合物，其中Ar2連接于1-3位。
13.權(quán)利要求11或12的化合物，其中Ar2連接于1-3或1-4位。
14.權(quán)利要求1-13中任一項的化合物，其中R1是甲基。
15.權(quán)利要求1、6、7和9-14中任一項的化合物，其中R1是甲基或乙基；R2選自氫、甲基、乙基、丙基、氟、氯、三氟甲基和COOH；X是O；Y是亞甲基；Ar1是亞苯基或亞吡啶基；Ar2選自亞苯基、三氟甲基亞苯基和亞吡啶基；L選自O(shè)、S、SO、SO2和NH；且Z是COOH或
16.權(quán)利要求1的化合物，其選自1-(2-羥基-3-甲基-4-{4-[4-(1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-芐氧基}-苯基)-乙酮、1-(2-羥基-3-甲基-4-{4-[3-(IH-四唑-5-基)-苯氧基]-芐氧基}-苯基)-乙酮和1-(2-羥基-4-{3-[4-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-芐氧基}-3-三氟甲基-苯基)-乙酮。
17.權(quán)利要求1的化合物，其是6-(3-((4-乙酰基-3-羥基-2-丙基苯氧基)甲基)苯硫基)異煙酸。
18.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-17中任一項的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
19.一種治療偏頭痛的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的權(quán)利要求1-17中任一項的化合物。
20.用作藥物的權(quán)利要求1-17中任一項的化合物。
21.權(quán)利要求1-17中任一項的化合物用于制備治療偏頭痛的藥物的用途。
22.制備式I化合物或其可藥用鹽的方法，其中R1、R2、X、Y、Ar1、L和Ar2如權(quán)利要求1中所定義，其包括選自下列的步驟(A)對于其中Z是四唑基的式I化合物， I，Z是四唑基將其中R10是氰基的式II化合物與疊氮化物試劑進行環(huán)加成； II，R10是氰基(B)對于其中Z是COOH的式I化合物， I，Z是COOH將其中R10是COOR14且R14選自C1-C5烷基、苯基和芐基的式II化合物水解； (C)對于其中Z是COOH的式I化合物， I，Z是COOH將其中R10是氰基的式II化合物水解； II，R10是氰基然后，當需要式I化合物的可藥用鹽時，通過使式I的酸與生理學(xué)可接受的堿反應(yīng)或通過使式I的堿性化合物與生理學(xué)可接受的酸反應(yīng)或通過任何其它的常規(guī)方法獲得所述的鹽。
23.式II化合物 其中R1、R2、X、Y、Ar1、Ar2和L如權(quán)利要求1所定義；且R10是CN或COOR14，其中R14選自C1-C5烷基、苯基和芐基；所述化合物不是5-[[6-[(4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)-甲基]-2-吡啶基]甲氧基]-2-丁氧基苯甲酸乙酯。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R14是甲基。
全文摘要
本發(fā)明提供式I的化合物、其藥物組合物、其使用方法、其制備方法以及其中間體。
文檔編號A61P37/08GK101061105SQ200580039934
公開日2007年10月24日 申請日期2005年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月22日
發(fā)明者T·D·艾歇爾, D·R·貝尼什, M-J·布蘭科-皮利亞多, G·S·科爾特斯, T·M·格倫德于克, A·希萊維奇, J·A·克諾貝爾斯多夫, F·P·馬爾姆薩特爾, J·M·斯克爾揚茲, T·P·唐 申請人:伊萊利利公司