專利名稱：雜環(huán)衍生物及其用作硬脂酰CoA去飽和酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明通常涉及硬脂酰CoA去飽和酶抑制劑，以及這些化合物在治療和/或預防多種人類疾病中的用途的領域，所述硬脂酰CoA去飽和酶抑制劑例如是雜環(huán)衍生物，所述多種人類疾病包括硬脂酰CoA去飽和酶(SCD)介導的疾病，優(yōu)選SCD1介導的疾病，尤其是與升高的脂質(zhì)水平、心血管疾病、糖尿病、肥胖癥、代謝綜合癥等相關(guān)的疾病。
背景技術(shù)：
酰基去飽和酶催化來自飲食來源或肝臟中從頭合成的脂肪酸中雙鍵的形成。哺乳動物合成至少三種不同鏈長特異性的脂肪酸去飽和酶，它們可催化在δ-9、δ-6和δ-5位置處的雙鍵引入。硬脂酰CoA去飽和酶(SCDs)在飽和脂肪酸的C9-C10位置上引入雙鍵。優(yōu)選的底物是棕櫚?；鵆oA(16∶0)及硬脂?；鵆oA(18∶0)，其可分別轉(zhuǎn)化成棕櫚油?；鵆oA(16∶1)及油酰基CoA(18∶1)。所得單不飽和脂肪酸為用于并入磷脂質(zhì)、甘油三酯及膽固醇基酯的底物。
許多哺乳動物的SCD基因已被克隆。例如，已經(jīng)克隆出了來自大鼠的二種基因(SCD1、SCD2)，且已經(jīng)從小鼠分離出四種SCD基因(SCD1、2、3和4)。雖然自1970年代就已知了SCD在大鼠和小鼠中的基本生物化學作用(Jeffcoat，R.et al.，Elsevier Science(1984)，Vol.4，pp.85-112；de Antueno，RJ，Lipids(1993)，Vol.28，No.4，pp.285-290)，但僅在最近才發(fā)現(xiàn)與人類疾病過程有直接關(guān)聯(lián)。
已經(jīng)在人類中表征出了單一的SCD基因，即SCD1。Brownlie等人的PCT公開的專利申請WO 01/62954中描述了SCD1，本文引入該公開的全部內(nèi)容作為參考。最近已經(jīng)鑒別出了第二種人類SCD等型，且因為其帶有與不同小鼠或大鼠等型具有很少的序列同源性，因此命名為人類SCD5或hSCD5(PCT公開的專利申請WO 02/26944，本文引入其全部內(nèi)容作為參考)。
迄今為止，還不知道可特定地抑制或調(diào)節(jié)SCD活性的小分子、類藥物化合物。某些長鏈烴在過去已經(jīng)被用來研究SCD活性。已知的實例包硫代脂肪酸、環(huán)丙烯類脂肪酸及某些共軛亞油酸異構(gòu)體。特別地，順-12，反-10共軛亞油酸被認為可抑制SCD酶活性，并降低SCD1 mRNA豐度，而順-9，反-11共軛亞油酸則不能。還已知諸如梧桐籽及棉花仔中發(fā)現(xiàn)的環(huán)丙烯類脂肪酸可抑制SCD活性。例如，梧桐酸(8-(2-辛基環(huán)丙烯基)辛酸)及錦葵酸(7-(2-辛基環(huán)丙烯基)庚酸)分別是在C9-C10位置處具有環(huán)丙烯環(huán)的梧桐?；湾\葵?；舅岬腃18和C16的衍生物。這些劑被認為可通過與酶的直接相互作用來抑制SCD酶活性，因而抑制δ-9去飽和作用。其它可抑制SCD活性的劑包括硫代脂肪酸，例如9-硫代硬脂酸(也被稱為8-壬基硫代辛酸)及其它具有硫氧基(sulfoxy)基團的脂肪酸。
這些已知的δ-9去飽和酶活性調(diào)節(jié)劑不能用于治療與SCD1生物活性相關(guān)的疾病和疾病狀態(tài)。已知的SCD抑制劑化合物對SCD或δ-9去飽和酶均不具選擇性，因其還抑制其它的去飽和酶和酶。硫代脂肪酸、共軛亞油酸及環(huán)丙烯脂肪酸(錦葵酸及蘋婆酸)無法在合理的生理劑量下使用，也不是SCD1生物活性的特異性抑制劑，然而它們卻顯示對其他去飽和酶的交叉抑制作用，尤其是環(huán)丙烯脂肪酸對δ-5及δ-6去飽和酶的交叉抑制作用。
缺乏SCD酶活性的小分子抑制劑是主要的科學及醫(yī)學挫折，因為目前引人注目的證據(jù)證明SCD活性直接涉及普通的人類疾病過程例如參見Attie，A.D.et al.，“Relationship between stearoyl-CoA desaturaseactivity and plasma triglycerides in human and mousehypertriglyceridemia”(人類和小鼠高甘油三酸酯血癥中硬脂酰Co-A去飽和酶活性和血漿甘油三酯間的關(guān)系)，J.Lipid Res.(2002)，Vol.43，No.11，pp.1899-907；Cohen，P.et al.，“Role for stearoyl-CoAdesaturase-1 in leptin-mediated weight loss”(硬脂酰CoA去飽和酶-1在瘦素介導的體重減輕中的作用)，Science(2002)，Vol.297，No.5579，pp.240-3，Ntambi，J.M.et al.，“Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 functionprotects mice against adiposity”(硬脂酰CoA去飽和酶-1功能的喪失保護小鼠免于肥胖)，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.(2002)，Vol.99，No.7，pp.11482-6。
本發(fā)明通過提出可用于調(diào)節(jié)SCD活性并調(diào)節(jié)脂質(zhì)水平，尤其是血漿脂質(zhì)水平的新化合物解決該問題，并且所述化合物可用于治療SCD介導的疾病，例如與血脂異常和脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)的疾病，尤其是與升高的脂質(zhì)水平、心血管疾病、糖尿病、肥胖癥、代謝綜合癥等相關(guān)的疾病。
發(fā)明概述本發(fā)明提供調(diào)節(jié)硬脂酰CoA去飽和酶活性的雜環(huán)衍生物。本發(fā)明還涵蓋使用這些衍生物調(diào)節(jié)硬脂酰CoA去飽和酶活性的方法以及含有這些衍生物的藥物組合物。
因此，一方面本發(fā)明提供通式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體的混合物，其藥物可接受的鹽或其前藥 其中x和y均獨立地是0、1、2或3；G是-N(R4)-、-O-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-C(R4)＝或-C(R4)＝C(R4)-；J和K均獨立地是N或C(R10)；L和M均獨立是-N＝或-C(R4)＝，但前提是當G是-C(R4)＝或-C(R4)＝C(R4)-時，L和M不能均是-C(R4)＝；V是化學鍵、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(其中p是1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)；
每一R1獨立地選自氫、C1-C12烷基、C2-C12羥基烷基、C4-C12環(huán)烴基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥基烷基、C2-C12羥基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或者，R2是具有2至4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，并且其中部分或所有的所述環(huán)可以彼此稠合；R3選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥基烷基、C2-C12羥基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或者，R3是具有2至4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，并且其中部分或所有的所述環(huán)可以彼此稠合；每一R4獨立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、鹵代烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；或者，二個相鄰的R4基團和與其相連的碳一起可以形成芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)體系；R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；或者，R5與R5a一起、R6與R6a一起、或R7與R7a一起或R8與R8a一起形成氧代基團，但前提是當V是-C(O)-時，R6與R6a一起或R8與R8a一起不形成氧代基團，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；或者，R5、R5a、R6和R6a之一與R7、R7a、R8和R8a之一一起形成化學鍵或亞烷基橋，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；每一R9獨立地選自氫或C1-C6烷基；以及
R10獨立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基。
應該理解，與通式(I)化合物或組合物相關(guān)的本發(fā)明范圍并不旨在涵蓋已知的化合物，其包括但不限于下列出版物中公開和/或要求保護的任何特定的化合物或組合物PCT公開專利申請WO 2005/040136；PCT公開專利申請WO 2005/009976；PCT公開專利申請WO 2005/003087；PCT公開專利申請WO 04/09587；PCT公開專利申請WO 03/91247；PCT公開專利申請WO 96/01822；PCT公開專利申請WO 96/01818；PCT公開專利申請WO 94/26720；德國專利第4423044號；日本專利第10007572號。
另一方面，本發(fā)明提供治療哺乳動物，優(yōu)選為人類的SCD介導的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述方法包括對需要所述方法的哺乳動物給予治療有效劑量的上述本發(fā)明化合物。
另一方面，本發(fā)明提供用于治療、預防和/或診斷與SCD生物活性相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)的化合物或藥物組合物，所述疾病或疾病狀態(tài)涵蓋了例如心血管病癥和/或代謝征綜合癥(包括血脂異常、胰島素抵抗和肥胖癥)。
另一方面，本發(fā)明提供預防或治療患有升高的脂質(zhì)水平的患者的與升高的脂質(zhì)水平相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，所述脂質(zhì)水平例如是血漿脂質(zhì)水平，尤其是升高的甘油三酯或膽固醇水平，所述方法包括對所述患者給予治療或預防有效劑量的本文公開的組合物。本發(fā)明還涉及具有降低動物脂質(zhì)水平，尤其是具有降低動物甘油三酯和膽固醇水平的治療能力的新化合物。
另一方面，本發(fā)明提供包含上述本發(fā)明化合物和藥物可接受賦形劑的藥物組合物。在一實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含藥物可接受載體中的一定量的本發(fā)明化合物，并且當對動物，優(yōu)選對哺乳動物，最優(yōu)選對人類患者給藥時，其量可有效調(diào)節(jié)甘油三酯水平或可治療與血脂異常和脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)的疾病。在該組合物的實施方案中，在給予所述化合物并且所述化合物以有效降低所述脂質(zhì)水平的量存在之前，患者已經(jīng)具有升高的脂質(zhì)水平，例如升高的血漿甘油三酯或膽固醇。
另一方面，本發(fā)明提供治療患者或預防患者免于患有由硬脂酰CoA去飽和酶(SCD)介導的疾病或疾病狀態(tài)的方法，該方法包括對患有該疾病或疾病狀態(tài)，或處于患有該疾病或疾病狀態(tài)的危險之中的患者給予對患者給藥時抑制SCD活性的治療有效劑量的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供使用本文公開的方法而鑒別的化合物來治療涉及脂質(zhì)代謝的一系列疾病的方法。因此，本文公開了基于篩選分析的具有所述活性的一系列化合物，所述篩選分析用于從測試化合物文庫中鑒別具有調(diào)節(jié)所述SCD生物活性并且可用于治療人類與血清脂質(zhì)水平相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)的治療劑，所述脂質(zhì)例如是甘油三酯、VLDL、HDL、LDL和/或總膽固醇。
發(fā)明的詳細說明定義由表明在所示化學基團中找到的碳原子總數(shù)的簡化符號在前面標示本文中命名的某些化學基團。例如，C7-C12烷基描述具有總數(shù)為7至12個碳原子的如下定義的烷基，并且C4-C12環(huán)烴基烷基描述具有總數(shù)為4至12個碳原子的如下定義的環(huán)烴基烷基。簡化符號中之碳原子總數(shù)并不包含可能存在于所述基團的取代基中的碳。
因此，非另有相反的說明，否則說明書及所附權(quán)利要求中所用的下列術(shù)語具有以下的意思“甲氧基”指-OCH3基團。
“氰基”指-CN基團。
“硝基”指-NO2基團。
“三氟甲基”指-CF3基團。
“氧代”指＝O取代基。
“硫代”指＝S取代基。
“烷基”指僅由碳和氫原子組成的，不含不飽和的，具有一至十二個碳原子的，優(yōu)選具有一至八個碳原子或一至六個碳原子的，且由單鍵與分子的其余部分相連的直鏈或支鏈烴鏈基團，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非說明書中另有明確說明，烷基可以被下列基團之一任意取代烷基、烯基、鹵素、鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、環(huán)烴基、雜環(huán)基、雜芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1至2)、-S(O)tOR16(其中t是1至2)、-S(O)tR16(其中t是0至2)以及-S(O)tN(R14)2(其中t是1至2)，其中每一R14獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基(被一或多個選自鹵素或鹵代烷基的基團任意取代)、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；并且每一R16是烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，并且其中除非另有說明，上述各取代基是未取代的。
“C1-C3烷基”指含有一至三個碳原子的上述定義的烷基基團。C1-C3烷基基團可以如對烷基基團定義的那樣被任意地取代。
“C1-C6烷基”指含有一至六個碳原子的上述定義的烷基基團。C1-C6烷基基團可以如對烷基基團定義的那樣被任意地取代。
“C1-C12烷基”指含有一至十二個碳原子的上述定義的烷基基團。C1-C12烷基基團可以如對烷基基團定義的那樣被任意地取代。
“C2-C6烷基”指含有二至六個碳原子的上述定義的烷基基團。C2-C6烷基基團可以如對烷基基團定義的那樣被任意地取代。
“C3-C6烷基”指含有三至六個碳原子的上述定義的烷基。C3-C6烷基基團可以如對烷基基團定義的那樣被任意地取代。
“C3-C12烷基”指含有三至十二個碳原子的上述定義的烷基。C3-C12烷基基團可以如對烷基基團定義的那樣被任意地取代。
“C6-C12烷基”指含有六至十二個碳原子的上述定義的烷基。C6-C12烷基基團可以如對烷基基團定義的那樣被任意地取代。
“C7-C12烷基”指含有七至十二個碳原子的上述定義的烷基。C7-C12烷基基團可以如對烷基基團定義的那樣被任意地取代。
“烯基”指僅由碳和氫原子組成的，含有至少一個雙鍵的，具有二至十二個碳原子，優(yōu)選具有二至八個碳原子，并且由單鍵與分子的其余部分連接的直鏈或支鏈烴鏈基團，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非說明書中另有明確說明，烯基可以被下列基團之一任意取代烷基、烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1至2)、-S(O)tOR16(其中t是1至2)、-S(O)tR16(其中t是0至2)以及-S(O)tN(R14)2(其中t是1至2)，其中每一R14獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；并且每一R16為烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，并且其中上述各取代基是未取代的。
“C3-C12烯基”指含有三至十二個碳原子的上述定義的烯基。C3-C12烯基基團可以如對烯基基團定義的那樣被任意地取代。
“C2-C12烯基”指含有二至十二個碳原子的上述定義的烯基。C2-C12烯基基團可以如對上述烯基基團定義的那樣被任意地取代。
“亞烷基”和“亞烷基鏈”指僅由碳和氫組成的，不含不飽和并且具有一至十二個碳原子，優(yōu)選具有一至八個碳原子，連接分子的其余部分與殘基基團的直鏈或支鏈二價烴鏈，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、正亞丁基等。亞烷基鏈可以通過鏈中的一個碳或通過鏈中的任意二個碳與分子的其余部分和殘基基團相連。亞烷基鏈可以被下列基團之一任意取代烷基、烯基、鹵素、鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、環(huán)烴基、雜環(huán)基、雜芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1至2)、-S(O)tOR16(其中t是1至2)、-S(O)tR16(其中t是0至2)以及-S(O)tN(R14)2(其中t是1至2)，其中每一R14獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基(被一個或多個選自鹵素或鹵代烷基的基團任意取代)、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；并且每一R16是烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，并且其中除非另有說明，上述各取代基是未取代的。
“亞烯基”和“亞烯基鏈”指僅由碳和氫組成的，至少含有一個雙鍵的，并且具有二至十二個碳原子的，連接分子的其余部分與殘基基團的直鏈或支鏈二價烴鏈，例如亞乙烯基、亞丙烯基、正亞丁烯基、等。亞烯基鏈可以通過單鍵與分子的其余部分相連并且通過雙鍵或單鍵與殘基基團相連。亞烯基鏈與分子的其余部分和殘基基團的連接點可以是通過鏈中的一個碳或任意二個碳。亞烯基鏈可以被下列基團之一任意取代烷基、烯基、鹵素、鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、環(huán)烴基、雜環(huán)基、雜芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1至2)、-S(O)tOR16(其中t是1至2)、-S(O)tR16(其中t是0至2)以及-S(O)tN(R14)2(其中t是1至2)，其中每一R14獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基(被一或多個選自鹵素或鹵代烷基的基團任意取代)、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；并且每一R16是烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，并且其中除非另有說明，上述各取代基是未取代的。
“亞烷基橋”指僅由碳和氫組成的，不含不飽和的，并且具有一至十二個碳原子，優(yōu)選具有一至八個碳原子的，連接相同環(huán)結(jié)構(gòu)的二個不同碳的直鏈或支鏈二價烴橋，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、正亞丁基等。亞烷基橋可以連接環(huán)結(jié)構(gòu)中的任意二個碳。
“烷氧基”指通式-ORa基團，其中Ra是上述定義的烷基。烷氧基基團的烷基部分可以如對上述烷基基團定義的那樣被任意地取代。
“C1-C6烷氧基”指含有一至六個碳原子的上述定義的烷氧基基團。C1-C6烷氧基基團的烷基部分可以如對上述烷基基團定義的那樣被任意地取代。
“C1-C12烷氧基”指含有一至十二個碳原子的上述定義的烷氧基基團。C1-C12烷氧基基團的烷基部分可以對如對上述烷基基團定義的那樣被任意地取代。
“C3-C12烷氧基”指含有三至十二個碳原子的上述定義的烷氧基基團。C3-C12烷氧基基團的烷基部分可以如對上述烷基基團定義的那樣被任意地取代。
“烷氧基烷基”指通式-Ra-O-Ra基團，其中每一Ra獨立地是上述定義的烷基。氧原子可與任一烷基基團的任意碳成鍵。烷氧基烷基基團的每一烷基部分可以如對上述烷基基團定義的那樣被任意地取代。
“C2-C12烷氧基烷基”指含有二至十二個碳原子的上述定義的烷氧基烷基基團。C2-C12烷氧基烷基基團的每一烷基部分可以如對上述烷基基團定義的那樣被任意地取代。
“C3烷氧基烷基”指含有三個碳原子的上述定義的烷氧基烷基基團。C3烷氧基烷基基團的每一烷基部分可以如對上述烷基基團定義的那樣被任意地取代。
“C3-C12烷氧基烷基”指含有三至十二個碳原子的上述定義的烷氧基烷基基團。C3-C12烷氧基烷基基團的每一烷基部分可以如對上述烷基基團定義的那樣被任意地取代。
“烷基磺酰基”指通式-S(O)2Ra基團，其中Ra是上述定義的烷基基團。烷基磺?；鶊F的烷基部分可以如對上述烷基基團定義的那樣被任意地取代。
“C1-C6烷基磺酰基”指具有一至六個碳原子的上述定義的烷基磺?；鶊F。C1-C6烷基磺?；鶊F可以如對上述烷基磺?；鶊F定義的那樣被任意地取代。
“芳基”指僅由氫和碳組成的，并且含6至19個碳原子，優(yōu)選具有6至10個碳原子的芳香族單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)體系，其中所述環(huán)體系可以是部分或完全飽和的。芳基基團包括但不限于芴基、苯基及萘基。除非說明書中另有明確說明，術(shù)語“芳基”或前綴“芳(ar-)”(如“芳烷基”)旨在包括被一個或多個選自如下取代基的基團所任意取代的上述定義的芳基基團烷基、烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t是1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t是0至2)以及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t是1至2)，其中每一R14獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；每一R15獨立地是化學鍵或直鏈或支鏈亞烷基或亞烯基鏈；并且每一R16是烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，并且其中上述各取代基是未取代的。
“芳烷基”指通式-RaRb基團，其中Ra是上述定義的烷基并且Rb是上述定義的一個或多個芳基基團，例如芐基、二苯基甲基等。芳烷基基團的芳基部分可以如對上述芳基定義的那樣被任意地取代。芳烷基基團的烷基部分可以如對上述烷基基團的定義那樣被任意地取代。
“C7-C12芳烷基”指含有七至十二個碳原子的上述定義的芳烷基基團。C7-C12芳烷基基團的芳基部分可以如對上述芳基的定義那樣被任意地取代。C7-C12芳烷基基團的烷基部分可以如對上述烷基基團的定義那樣被任意地取代。
“C7-C19芳烷基”指含有七至十九個碳原子的上述定義的芳烷基基團。C7-C19芳烷基基團的芳基部分可以如對上述芳基基團的定義那樣被任意地取代。C7-C19芳烷基基團的烷基部分可以如對上述烷基基團的定義那樣被任意地取代。
“C13-C19芳烷基”指含有十三至十九個碳原子的上述定義的芳烷基基團。C13-C19芳烷基基團的芳基部分可以如對上述芳基基團的定義那樣被任意地取代。C13-C19芳烷基基團的烷基部分可以如對上述烷基基團的定義那樣被任意地取代。
“芳烯基”指通式-RcRb基團，其中Rc是上述定義的烯基并且Rb是上述定義的一個或多個芳基基團，其如上述定義那樣被任意地取代。芳烯基基團的芳基部分可以如對上述芳基基團的定義那樣被任意地取代。芳烯基基團的烯基部分可以如對上述烯基的定義那樣被任意地取代。
“芳氧基”指通式-ORb基團，其中Rb是上述定義的芳基基團。芳基氧基基團的芳基部分可以如上述定義那樣被任意地取代。
“芳基-C1-C6烷基”指通式-Rh-Ri基團，其中Rh是具有一至六個碳的非支鏈烷基基團，并且Ri是與所述烷基基團的末端碳相連的芳基基團。
“環(huán)烴基”指僅由碳和氫原子組成的，具有三至十五個碳原子的，優(yōu)選具有三至十二個碳原子的，并且其為飽和或不飽和的，并且通過單鍵與分子的其余部分相連的穩(wěn)定的非芳香族單環(huán)或雙環(huán)烴基團，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)癸基(decalinyl)等。除非說明書中另有明確說明，否則術(shù)語“環(huán)烴基”旨在包括被一個或多個選自如下取代基的基團所任意取代的上述定義的環(huán)烴基烷基、烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t是1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t是0至2)以及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t是1至2)，其中每一R14獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；每一R15獨立地是化學鍵或直鏈或支鏈亞烷基或亞烯基鏈；并且每一R16是烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，并且其中上述各取代基是未取代的。
“C3-C6環(huán)烴基”指具有三至六個碳原子的上述定義的環(huán)烴基基團。C3-C6環(huán)烴基基團可以如對上述環(huán)烴基的定義那樣被任意地取代。
“C3-C12環(huán)烴基”指具有三至十二個碳原子的上述定義的環(huán)烴基基團。C3-C12環(huán)烴基基團可以如對上述環(huán)烴基的定義那樣被任意地取代。
“環(huán)烴基烷基”指通式-RaRd基團，其中Ra是上述定義的烷基基團，并且Rd是上述定義的環(huán)烴基基團。環(huán)烴基烷基基團的環(huán)烴基部分可以如對上述環(huán)烴基的定義那樣被任意地取代。環(huán)烴基烷基基團的烷基部分可以如對上述烷基的定義那樣被任意地取代。
“C4-C12環(huán)烴基烷基”指具有四至十二個碳原子的上述定義的環(huán)烴基烷基基團。C4-C12環(huán)烴基烷基基團可以如對上述環(huán)烴基烷基的定義那樣被任意地取代。
“鹵基”指溴、氯、氟或碘。
“鹵代烷基”指被一個或多個上述定義的鹵素所取代的上述定義的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。鹵代烷基的烷基部分可以如對上述烷基的定義那樣被任意地取代。
“鹵代烯基”指被一個或多個上述定義的鹵素所取代的上述定義的烯基基團，例如2-溴乙烯基、3-溴丙-1-烯基等。鹵代烯基基團的烯基部分可以如對上述烯基的定義那樣被任意地取代。
“雜環(huán)基”指由碳原子和一至五個選自氮、氧和硫的雜原子組成的穩(wěn)定的3至18員的非芳香族環(huán)基團。針對本發(fā)明的目的，雜環(huán)基可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)體系，其可以包含稠合的或橋聯(lián)的環(huán)體系，并且雜環(huán)基基團中的氮、碳或硫原子可以被任意地氧化；氮原子可以被任意地季銨化；并且雜環(huán)基基團可以是部分或全部飽和的。這樣的雜環(huán)基基團的實例包括但不限于二氧環(huán)戊基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基和1，1-二氧代-硫代嗎啉基。除非說明書中另有明確說明，否則術(shù)語“雜環(huán)基”旨在包括被一個或多個選自如下取代基的基團所任意取代的上述定義的雜環(huán)基烷基、烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t為1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t是1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t是0至2)以及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t是1至2)，其中每一R14獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；每一R15獨立地是化學鍵或直鏈或支鏈亞烷基或亞烯基鏈；并且每一R16是烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，并且其中上述各取代基是未取代的。
“C3-C12雜環(huán)基”指具有三至十二個碳的如上述定義的雜環(huán)基基團。C3-C12雜環(huán)基基團可以如對上述雜環(huán)基的定義那樣被任意地取代。
“雜環(huán)基烷基”指通式-RaRe基團，其中Ra是上述定義的烷基基團并且Re是上述定義的雜環(huán)基基團，并且如果雜環(huán)基是含氮的雜環(huán)基，則雜環(huán)基可在氮原子處與烷基基團相連。雜環(huán)基烷基基團的烷基部分可以如對上述烷基的定義那樣被任意地取代。雜環(huán)基烷基基團的雜環(huán)基部分可以如對上述雜環(huán)基的定義那樣被任意地取代。
“C3-C12雜環(huán)基烷基”指具有三至十二個碳的上述定義的雜環(huán)基烷基基團。C3-C12雜環(huán)基烷基基團可以如對上述雜環(huán)基烷基的定義那樣被任意地取代。
“雜芳基”指由碳原子和一至五個選自氮、氧和硫的雜原子組成的5至18員的芳環(huán)基團。針對本發(fā)明的目的，雜芳基基團可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)體系，其可以包含稠合的或橋聯(lián)的環(huán)體系；并且雜芳基基團中的氮、碳或硫原子可以任意地被氧化；氮原子可以任意地季銨化。實例包括但不限于氮雜卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、中氮茚基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮雜卓基、噁唑基、環(huán)氧乙烷基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環(huán)基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基以及苯硫基。除非說明書中另有明確說明，否則術(shù)語“雜芳基”旨在包括被一個或多個選自如下取代基的基團所任意取代的上述定義的雜芳基烷基、烯基、鹵基、鹵代烷基、鹵烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1至2)、-R15-S(O)tOR16(其中t是1至2)、-R15-S(O)tR16(其中t是0至2)以及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t是1至2)，其中每一R14獨立地是氫、烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；每一R15獨立地是化學鍵或直鏈或支鏈亞烷基或亞烯基鏈；并且每一R16是烷基、烯基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，并且其中上述各取代基是未取代的。
“C1-C12雜芳基”指具有一至十二個碳原子的上述定義的雜芳基基團。C1-C12雜芳基基團可以如對上述雜芳基基團的定義那樣被任意地取代。
“C5-C12雜芳基”指具有五至十二個碳原子的上述定義的雜芳基基團。C5-C12雜芳基基團可以如對上述雜芳基基團的定義那樣被任意地取代。
“雜芳基烷基”指通式-RaRf基團，其中Ra是上述定義的烷基基團，并且Rf是上述定義的雜芳基基團。雜芳基烷基基團的雜芳基部分可以如對上述雜芳基基團的定義那樣被任意地取代。雜芳基烷基基團的烷基部分可以如對上述烷基基團的定義那樣被任意地取代。
“C3-C12雜芳基烷基”指具有三至十二個碳原子的上述定義的雜芳基烷基基團。C3-C12雜芳基烷基基團可以如對上述雜芳基烷基的定義那樣被任意地取代。
“雜芳基環(huán)烴基”指通式-RdRf基團，其中Rd是上述定義的環(huán)烴基基團，并且Rf是上述定義的雜芳基基團。雜芳基環(huán)烴基基團的環(huán)烴基部分可以如對上述環(huán)烴基基團的定義那樣被任意地取代。雜芳基環(huán)烴基基團的雜芳基部分可以如對上述雜芳基基團的定義那樣被任意地取代。
“雜芳基烯基”指通式-RbRf基團，其中Rb是上述定義的烯基基團，并且Rf是上述定義的雜芳基基團。雜芳基烯基基團的雜芳基部分可以如對上述雜芳基基團的定義那樣被任意地取代。雜芳基烯基基團的烯基部分可以如對上述烯基基團的定義那樣別任意地取代。
“羥基烷基”指通式-Ra-OH基團，其中Ra是上述定義的烷基基團。羥基基團可以連接到烷基基團中之任一碳上的烷基上。羥基烷基基團的烷基部分可以如對上述烷基基團的定義那樣被任意地取代。
“C2-C12羥基烷基”指含有二至十二個碳原子的上述定義的羥基烷基基團。C2-C12羥基烷基基團的烷基部分可以如對上述烷基基團的定義那樣被任意地取代。
“C3-C12羥基烷基”指含有三至十二個碳原子的上述定義的羥基烷基基團。C3-C12羥基烷基基團的烷基部分可以如對上述烷基基團的定義那樣被任意地取代。
“C7-C12羥基烷基”指含有七至十二個碳原子的上述定義的羥基烷基基團。C7-C12羥基烷基基團的烷基部分可以如對上述烷基的定義那樣被任意地取代。
“羥基烯基”指通式-Rc-OH基團，其中Rc是上述定義的烯基基團。羥基基團可以連接到烯基基團中的任一碳上的烯基基團上。羥基烯基基團的烯基部分可以如對上述烯基基團的定義那樣被任意地取代。
“C2-C12羥基烯基”指含有二至十二個碳原子的上述定義的羥基烯基基團。C2-C12羥基烯基基團的烯基部分可以如對上述烯基基團的定義那樣被任意地取代。
“C3-C12羥基烯基”指含有三至十二個碳原子的上述定義的羥基烯基基團。C3-C12羥基烯基基團的烯基部分可以如對上述烯基基團的定義那樣被任意地取代。
“羥基-C1-C6-烷基”指通式-Rh-OH基團，其中Rh是具有一至六個碳原子的非支鏈烷基基團，并且羥基基團連接在末端的碳上。
“三鹵代烷基”指被三個上述定義的鹵素所取代的上述定義的烷基基團，例如三氟甲基。三鹵代烷基基團的烷基部分可以如對上述烷基基團的定義那樣被任意地取代。
“C1-C6三鹵代烷基”指具有一至六個碳原子的上述定義的三鹵代烷基基團。C1-C6三鹵代烷基可以如對上述三鹵代烷基的定義那樣被任意地取代。
“三鹵代烷氧基”指通式-ORg基團，其中Rg是上述定義的三鹵代烷基基團。三鹵代烷氧基基團的三鹵代烷基部分為以如對上述三鹵代烷基基團的定義那樣被任意地取代。
“C1-C6三鹵代烷氧基”指具有一至六個碳原子的上述定義的三鹵代烷氧基基團。C1-C6三鹵代烷氧基基團可以如上述對三鹵代烷氧基基團的定義那樣被任意地取代。
“多環(huán)結(jié)構(gòu)”指含有二至四個環(huán)的多環(huán)體系，并且其中所述環(huán)獨立地選自上述定義的環(huán)烴基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基。每一環(huán)烴基可以如對上述環(huán)烴基基團的定義那樣被任意地取代。每一芳基可以如對上述芳基基團的定義那樣被任意地取代。每一雜環(huán)基可以如對上述雜環(huán)基基團的定義那樣被任意地取代。每一雜芳基可以如對上述雜芳基基團的定義那樣被任意地取代。環(huán)可以通過化學鍵與其它環(huán)連接，或者部分或所有的環(huán)可以彼此稠合。實例包括但不限于被芳基基團所取代的環(huán)烴基基團，所述芳基基團又被另一芳基所取代；等等。
“前藥”旨在指可以在生理條件下或通過溶劑分解轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的生物活性化合物的化合物。因而，術(shù)語“前藥”指藥物可接受的本發(fā)明化合物的代謝前體。在對需要前藥的個體給藥時，前藥可以是無活性的，但在體內(nèi)前藥可以轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的活性化合物。前藥通?？稍隗w內(nèi)快速轉(zhuǎn)化以獲得本發(fā)明的母體化合物，例如通過血液中的水解。前藥化合物通常在哺乳動物的有機體中提供溶解度、組織相容性或緩釋的優(yōu)點(參見Bundgard，H.，Design of Prodrugs(前藥的設計)(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam))。
Higuchi，T.，et al，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作為新穎輸送系統(tǒng)的前藥)，”A.C.S.Symposium Series，Vol.14和BioreversibleCarriers in Drug Design(藥物設計的生物可逆載體)，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供了前藥的討論，本文引入二者的全部內(nèi)容作為參考。
術(shù)語“前藥”還旨在包括當將該前藥對哺乳動物個體給藥時，可以體內(nèi)釋放本發(fā)明活性化合物的任何共價鍵結(jié)合的載體?？梢酝ㄟ^這樣的方式修飾存在于本發(fā)明化合物中的官能團來制備本發(fā)明化合物的前藥，以致使用常規(guī)操作或在體內(nèi)均可以是修飾斷裂而形成本發(fā)明的母體化合物。前藥包含本發(fā)明化合物，其中羥基、氨基或巰基基團與任意基團成鍵，在對哺乳動物個體給予本發(fā)明化合物的前藥時，所述的成鍵基團會斷裂以分別形成游離的羥基、游離的氨基或游離的巰基。前藥的實例包括但不限于本發(fā)明化合物中的醇或胺官能團的乙酸鹽、甲酸鹽和苯甲酸鹽的衍生物等。
“穩(wěn)定的化合物”和“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”旨在指從反應混合物中分離出有用程度的純度時足夠穩(wěn)定地存在，并且組方為有效的治療劑的化合物。
“哺乳動物”包括人類和家畜，例如貓、狗、豬、牛、羊、山羊、馬、兔等。
“任意的”或“任意地”指后續(xù)敘述的狀況可能出現(xiàn)或可能不出現(xiàn)，并且該敘述包括所述事件或狀況發(fā)生的情況和不發(fā)生的情況。例如，“任意取代的芳基”指芳基基團可能被取代或可能不被取代，并且該敘述包括取代的芳基基團和未取代的芳基基團。
“藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑”包括但不限于已經(jīng)被美國食品與藥品管理局認可的而可用于人類或家禽的任何佐劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、香味增強劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、等滲壓劑、溶劑或乳化劑。
“藥物可接受的鹽”包括酸加合鹽和堿加合鹽。
“藥物可接受的酸加合鹽”指保持游離堿的生物學有效性和性質(zhì)的那些鹽，所述酸加合鹽是在生物學或其它方面合適的并且是使用無機酸或有機酸來形成的，所述無機酸例如但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有機酸例如但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯羧酸、4-乙酰胺基苯羧酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己烷基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“藥物可接受的堿加合鹽”指保持游離酸的生物學有效性和性質(zhì)的那些鹽，所述堿加成鹽是在生物學或其它方面合適的。向游離酸中加入無機堿或有機堿來制備這些鹽。由無機堿衍生的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。優(yōu)選的無機鹽為銨、鈉、鉀、鈣及鎂鹽。由有機堿衍生的鹽包括但不限于伯、仲和叔胺的鹽、包括天然存在的取代的胺在內(nèi)的取代的胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂的鹽，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽堿、甜菜堿、芐胺、苯乙二胺、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。特別優(yōu)選的有機堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。
結(jié)晶經(jīng)常會產(chǎn)生本發(fā)明化合物的溶劑化物。正如本文所用的那樣，術(shù)語“溶劑化物”指包含帶有一個或多個溶劑分子的一個或多個本發(fā)明化合物分子的聚集體。溶劑可以是水，在這種狀況下，所述溶劑化物是水合物?；蛘撸軇┛梢允怯袡C溶劑。因此，本發(fā)明化合物可以以水合物的形式存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、一倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及以相應的溶劑化形式存在。本發(fā)明化合物可以是真正的溶劑化物，但在其它情況下，本發(fā)明化合物可以僅保有不定的水或該化合物是水和某些不定的溶劑的混合物。
“藥物組合物”指本發(fā)明化合物與通常被本領域所接受的將生物活化化合物輸送至諸如人類等哺乳動物的介質(zhì)所形成的制劑。這樣的介質(zhì)包括所有藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
“治療有效之量”指當對哺乳動物，優(yōu)選對人類給藥時，本發(fā)明化合物足以有效治療(如下定義)哺乳動物的，優(yōu)選人類的SCD介導的疾病或疾病狀態(tài)的量。根據(jù)化合物、疾病狀態(tài)及其嚴重性、以及待治療哺乳動物的年齡，構(gòu)成“治療有效劑量”的本發(fā)明化合物的量將會不同，但是本領域的技術(shù)人員根據(jù)其自身的知識以及本公開可以依慣例確定本發(fā)明化合物的量。
本文所用的“進行治療”或“治療”涵蓋患有相關(guān)疾病或病癥的哺乳動物，優(yōu)選人類中治療相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)，并且包括(i)預防疾病或疾病狀態(tài)在哺乳動物中發(fā)生，尤其是當該哺乳動物易感于所述疾病狀態(tài)，但尚未被診斷出患有這種疾病狀態(tài)時；(ii)抑制疾病或疾病狀態(tài)，即阻止其發(fā)生；或者(iii)緩解疾病或疾病狀態(tài)，即使疾病或疾病狀態(tài)消退。
正如本文所用的那樣，術(shù)語“疾病”和“疾病狀態(tài)”可以相互交換使用，或者可以是不同的，因為特殊的疾病或疾病狀態(tài)可能并沒有已知的致病因子(因此不能用病因?qū)W解釋)，因此其不被公認為是疾病，而是被認為是不期望的疾病狀態(tài)或病癥，其中臨床醫(yī)生已經(jīng)鑒定出或多或少的特定系列的癥狀。
本發(fā)明化合物或其藥物可接受性鹽可以含一個或多個不對稱中心，并且因此可以產(chǎn)生對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、以及其它立體異構(gòu)形式，可以根據(jù)絕對立體化學將其定義為(R)-或(S)-，或氨基酸的(D)-或(L)-。本發(fā)明旨在包括所有這些可能的異構(gòu)體，以及其外消旋形式和光學純的形式?？墒褂檬中院铣勺踊蚴中栽噭┲苽湫獾?+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-異構(gòu)體，或使用常規(guī)技術(shù)進行拆分，如使用手性柱的HPLC。當本文所述的化合物含有烯雙鍵或其它幾何不對稱中心時，除非另有說明，否則意味著化合物包括E和z幾何異構(gòu)體。同樣，還意味著包括所有的互變異構(gòu)形式。
“立體異構(gòu)物”指由相同的鍵鍵合的相同的原子組成的，但具有不可互換的不同三維結(jié)構(gòu)的化合物。本發(fā)明涵蓋各種立體異構(gòu)體及其混合物，并且包括“對映異構(gòu)體”，所述“對映異構(gòu)體”指分子為彼此不可疊加的鏡像的兩個立體異構(gòu)體。
“互變異構(gòu)體”指質(zhì)子從分子的一個原子向相同分子的另一個原子上移動。本發(fā)明包括任何所述等化合物的互變異構(gòu)體。
本文所使用的化學命名原則及結(jié)構(gòu)圖使用并且依據(jù)Chemdraw7.0.1版(可以從Cambridgesoft Corp.，Cambridge，MA獲得)所使用的化學命名特征。對于本文所使用的復雜的化學名，在取代基相連的基團前命名該取代基。例如，環(huán)丙基乙基包括具有環(huán)丙基取代基的乙基主鏈。化學結(jié)構(gòu)圖中，除了被假定與足夠的氫原子鍵合以完成配價的碳原子以外，所有的鍵均是確定的。
例如，通式(I)化合物，其中x和y均是1；J和K均是N；L和M均是-N＝；G是-C(H)＝C(H)-，V是-C(O)-；R3是2-三氟甲基苯基；R2是3-甲基丁基咪唑啉-2-酮基；并且R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均是氫，即下式化合物 在本文中被命名為(1-(3-甲基丁基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-基}咪唑啉-2-酮。
本發(fā)明化合物的某些基團在本文中被描述成本發(fā)明化合物的兩部分間的連接。例如，在下列通式(I)中
V被描述成是-C(O)-或-C(S)-。該敘述旨在描述如下與R3基團相連的V基團-C(O)-R3或-C(S)-R3。換言之，考慮上述通式(I)，V連接基團的敘述意味著由左邊讀到右邊。
發(fā)明的實施方案在上述發(fā)明概述中的通式(I)化合物中，一實施方案包括J和K均是N的通式(I)化合物，即具有下列通式(Ia)的化合物 在該組化合物中，一亞組化合物包括那些化合物，其中x和y均是1；G是-C(R4)＝C(R4)-；L和M均是-N＝，或者L是-C(R4)＝并且M是-N＝，或者L是-N＝并且M是-C(R4)＝；V是-C(O)-；R2選自芳基、C3-C12雜環(huán)基和C1-C12雜芳基；R3選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥基烷基、C2-C12羥基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；每一R4獨立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、鹵代烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基。
在該亞組化合物中，一套化合物包括那些L和M均是-N＝的化合物。
在該套化合物中，亞套化合物包括那些R2是芳基的等化合物。
該亞套化合物的特定實施方案包括以下化合物-(2-三氟甲基苯基)甲酮。
在上述一套化合物中，另一亞套化合物包括那些R2是C1-C12雜芳基的化合物。
該亞套化合物的特定實施方案包括以下化合物{4-[6-(3-戊基[1，2，4]噁二唑-5-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)甲酮；{4-[6-(3-丙基[1，2，4]噁二唑-5-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)甲酮；(4-{6-[3-(3-甲基-丁基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]噠嗪-3-基}-哌嗪-1-基)-(2-三氟甲基-苯基)甲酮；{4-[6-(5-丁基[1，2，4]噁二唑-3-基]噠嗪-3-基}哌嗪-1-基)(2-三氟甲基-苯基)甲酮；{4-[6-(5-乙基[1，2，4]噁二唑-3-基]噠嗪-3-基}哌嗪-1-基)(2-三氟甲基-苯基)甲酮；[4-(6-吡啶-2-基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)甲酮；{4-[6-(1H-苯并咪唑-2-基)-噠嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)甲酮；{4-[6-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-噠嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)甲酮；{4-[6-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}(2-三氟甲基苯基)甲酮；(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[6-(5-苯基噁唑-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}甲酮；(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[6-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}甲酮；(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[6-(4-丙基-1H-咪唑-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}甲酮；以及{4-[6-(4-丙基-1H-咪唑-2-基)噠嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)甲酮。
在上述一套化合物中，另一亞套化合物包括那些R2是C3-C12雜環(huán)基的化合物。
在該亞套化合物的特定實施方案包括以下化合物{4-[6-(4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}(2-三氟甲基苯基)甲酮；1-{6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噠嗪-3-基}-咪唑啉-2-酮；1-(3-甲基-丁基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-噠嗪-3-基}-咪唑啉-2-酮；1-戊基-3-{6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-噠嗪-3-基}-咪唑啉-2-酮；1-乙基-3-{6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噠嗪-3-基}-咪唑啉-2-酮；以及1-甲基-3-{6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-噠嗪-3-基}-咪唑啉-2-酮。
在上述亞組化合物中，另一套化合物包括那些L是-C(R4)＝并且M是-N＝，或者L是-N＝并且M是-C(R4)＝的化合物。
在該套化合物中，亞套化合物包括那些R2是C1-C12雜芳基或C3-C12雜環(huán)基的化合物。
該亞套化合物的特定實施方案包括以下化合物(4-[2，3’]聯(lián)吡啶-6’-基-哌嗪-1-基)-(2-三氟甲基苯基)-甲酮；{4-[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[5-(5-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲酮；(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲酮；以及(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[5-(5-丙基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲酮。
在本發(fā)明的另一實施方案中，一組通式(I)化合物群涉及那樣的化合物，其中K是N并且V是化學鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、C(O)N(R1)-、-S(O)p-(其中p是1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)。
在本發(fā)明的另一實施方案中，通式(I)化合物涉及那樣的化合物，其中K是C(R10)并且V是化學鍵、-N(R1)-、N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(其中p是1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)。
本文以下所述的反應方案、制備和實施例公開了通式(I)化合物特定實施方案的制備和用途。
在一實施方案中，本發(fā)明的方法涉及通過給予有效劑量的本發(fā)明化合物，治療和/或預防硬脂酰CoA去飽和酶(SCD)，尤其是人類SCD(hSCD)介導的疾病，優(yōu)選與血脂異常和脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)的疾病，并且尤其是與升高的血漿脂質(zhì)水平、心血管疾病、糖尿病、肥胖癥、代謝綜合癥等相關(guān)的疾病。
本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。在一實施方案中，本發(fā)明涉及含有在藥物可接受載體中的本發(fā)明化合物的組合物，并且當將所述本發(fā)明化合物對動物，優(yōu)選對哺乳動物并且優(yōu)選對人類患者給藥時，其量可有效調(diào)節(jié)甘油三酯水平或治療與血脂異常和脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)的疾病。在該組合物的實施方案中，在給予本發(fā)明化合物并且本發(fā)明化合物以有效降低所述脂質(zhì)水平的量存在之前，患者具有升高的脂質(zhì)水平，例如升高甘油三酯或膽固醇。
本發(fā)明化合物的效用與測試本發(fā)明涉及化合物、藥物組合物以及使用所述化合物和藥物組合物，通過對需要該治療的患者給予有效劑量的SCD調(diào)節(jié)劑，尤其是SCD抑制劑來治療和/或預防硬脂酰CoA去飽和酶(SCD)，尤其是人類SCD(hSCD)介導的疾病的方法，優(yōu)選與血脂異常和脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)的疾病，尤其是與升高的血漿脂質(zhì)水平、尤其是心血管疾病、糖尿病、肥胖癥、代謝綜合癥等相關(guān)的疾病。
通常，本發(fā)明提供治療患者或預防患者免于患上與血脂異常和/或脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)的疾病的方法，其中動物，尤其是人類中的脂質(zhì)水平為正常范圍以外(即不正常的脂質(zhì)水平，例如升高的血漿脂質(zhì)水平)，尤其是高于正常水平的水平，優(yōu)選其中所述脂質(zhì)為脂肪酸，例如游離或結(jié)合的脂肪酸、甘油三酯、磷脂或膽固醇，例如其中LDL膽固醇水平升高，或HDL膽固醇水平下降，或這些的任何組合，其中所述與脂質(zhì)相關(guān)的疾病狀態(tài)或疾病是SCD介導的疾病或疾病狀態(tài)，所述方法包括對動物，例如對哺乳動物，尤其是對人類患者給予治療有效劑量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，其中所述化合物調(diào)節(jié)SCD的活性，優(yōu)選調(diào)節(jié)人類SCD1的活性。
本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)，優(yōu)選抑制人類SCD酶的活性，尤其是SCD1的活性。
可以使用以下實施例8中所述的分析來測定調(diào)節(jié)尤其是抑制SCD活性的本發(fā)明化合物的通常值?；蛘?，可以在工業(yè)標準動物模型中建立化合物在治療病癥和疾病的通常值，所述工業(yè)標準動物模型用于證明化合物在治療肥胖癥、糖尿病或升高的甘油三酯或膽固醇水平或用于改善葡萄糖耐受性的效力。該模型包括Zucker肥胖fa/fa大鼠(可以從Harlan Sprague Dawley，Inc.(Indianapolis，Indiana)得到)，或Zucker糖尿病肥胖大鼠(zDF/GmiCrl-fa/fa)(可以從Charles River Laboratories(Montréal，Quebec)得到)。
本發(fā)明化合物是δ-9去飽和酶抑制劑并且可用于治療人類及其它生物體的疾病和病癥，包括異常的δ-9去飽和酶生物活性造成的，或者可由調(diào)節(jié)δ-9去飽和酶生物活性而改善的所有人類疾病和病癥。
如本文所定義，SCD介導的疾病或疾病狀態(tài)包括，但不限于與心血管疾病、血脂異常(包括但不限于血清甘油三酯水平紊亂、高甘油三酯血癥、VLDL、HDL、LDL、脂肪酸脫飽和指數(shù)(例如18∶1/18∶0脂肪酸，或本文其它處定義的其它脂肪酸)、膽固醇和總膽固醇、高膽固醇血癥以及膽固醇紊亂(包括特征為有缺陷的膽固醇逆轉(zhuǎn)運的病癥)、家族性混合型高脂血癥、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、心臟病、心血管疾病(包括但不限于中風、缺血性中風以及短暫性缺血發(fā)作(TIA))、外周血管性疾病以及缺血性視網(wǎng)膜病，或與之相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明化合物將提高患者的HDL水平和/或降低甘油三酯水平和/或降低LDL或非HDL膽固醇水平。
SCD介導的疾病或疾病狀態(tài)還包括代謝綜合癥(包括但不限于血脂異常、肥胖癥及胰島素抵抗、高血壓、微白蛋白血癥、高尿酸血癥和血液高凝狀態(tài))、X綜合癥、糖尿病、胰島素抵抗、葡萄糖耐量減低、非胰島素依賴性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、體重異常(包括但不限于肥胖癥、超重、惡病質(zhì)和厭食癥)、體重減輕、體質(zhì)指數(shù)以及與瘦素相關(guān)的疾病。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明化合物用于治療糖尿病和肥胖癥。
本文所使用的術(shù)語“代謝綜合癥”是用于描述疾病狀態(tài)的公認的臨床術(shù)語，所述疾病狀態(tài)包括II型糖尿病、葡萄糖耐量減低、胰島素抵抗、高血壓、肥胖癥、增加的腹圍、高甘油三酯血癥、低HDL、高尿血酸血癥、血液高凝狀態(tài)和/或微白蛋白血癥的組合。
SCD介導的疾病或疾病狀態(tài)還包括脂肪肝、肝臟脂肪變性、肝炎、非酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、懷孕的脂肪肝、藥物誘導的肝炎、紅細胞生成性原卟啉癥(erythrohepatic protoporphyria)、鐵超負荷病癥、遺傳性血色病、肝纖維化、肝硬化、肝癌以及其相關(guān)的疾病狀態(tài)。
SCD介導的疾病或疾病狀態(tài)還包括但不限于原發(fā)性高甘油三酯血癥，與原發(fā)性高甘油三酯血癥相關(guān)的，或與續(xù)發(fā)于另一病癥或疾病的高甘油三酯血癥相關(guān)的、或與未知或不明病因?qū)W的高甘油三酯血癥相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)，所述另一病癥或疾病例如高脂蛋白血癥、家族性組織性網(wǎng)狀細胞增多癥、脂蛋白脂酶缺乏、載脂蛋白缺乏癥(例如ApoCII缺乏癥或ApoE缺乏癥)等。
SCD介導的疾病或疾病狀態(tài)還包括多不飽和脂肪酸(PUFA)紊亂的病癥，或皮膚病癥，其包含但不限于濕疹、痤瘡、牛皮癬、瘢痕瘤瘢痕形成或預防、與黏膜的產(chǎn)生或諸如單不飽和脂肪酸、蠟酯等粘膜分泌相關(guān)的疾病。
SCD介導的疾病或疾病狀態(tài)還包括炎癥、鼻竇炎、哮喘、胰腺炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、囊性纖維化以及月經(jīng)前期綜合癥。
SCD介導的疾病或疾病狀態(tài)還包括但不限于癌、瘤形成、惡性腫瘤、移轉(zhuǎn)、腫瘤(良性的或惡性的)、致癌作用、肝癌等，或與之相關(guān)的疾病。
SCD介導的疾病或疾病狀態(tài)還包括需要增加瘦體重或精益肌肉量的疾病狀態(tài)，例如需要通過強健肌肉來提升機能。本文還包括肌病及脂質(zhì)肌病，例如肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥(CPT I或CPT II)。該治療可用于人類和畜牧業(yè)，包括對牛、豬、禽類家畜或任何其它動物給藥，以降低甘油三酯的產(chǎn)生和/或提供更瘦的肉產(chǎn)品和/或更健康的動物。
SCD介導的疾病或疾病狀態(tài)還包含與神經(jīng)學疾病、精神病學疾病、多發(fā)性硬化、眼疾病以及免疫病癥，或與之相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)。
SCD介導的疾病或疾病狀態(tài)還包括病毒疾病或感染，或與之相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)，所述病毒疾病或感染包括但不限于全部的正鏈RNA病毒、冠狀病毒、SARS病毒、與SARS相關(guān)的冠狀病毒、披膜病毒、微小核糖核酸病毒、柯薩奇病毒、黃熱病病毒、黃病毒科、α病毒(批蓋病毒科)，其包括風疹病毒、東方馬腦炎病毒、西方馬腦炎病毒、委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒、辛德比斯病毒、塞姆利森林病毒、基孔肯亞病毒、歐利翁尼翁-尼翁病毒、羅斯河病毒、馬亞羅病毒、α病毒；星狀病毒科，其包括星狀病毒、人類星狀病毒；嵌杯樣病毒科，其包括豬水皰疹病毒、諾瓦克病毒、嵌杯樣病毒、牛嵌杯樣病毒、豬嵌杯樣病毒、戊型肝炎；冠狀病毒科，其包括冠狀病毒、SARS病毒、鳥傳染性支氣管炎病毒、牛冠狀病毒、犬冠狀病毒、貓傳染性腹膜炎病毒、人冠狀病毒299E、人冠狀病毒OC43、鼠肝炎病毒、豬流行性腹瀉病毒、豬血凝性腦脊髓炎病毒、豬傳染性腸胃炎病毒、大鼠冠狀病毒、火雞冠狀病毒、兔冠狀病毒、伯爾尼病毒、布里達病毒；黃病毒科，其包括丙型肝炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒、圣路易斯腦病毒、登革熱屬、庚型肝炎病毒、流行性乙型腦炎病毒、墨萊溪谷腦炎病毒、中歐蜱傳腦炎病毒、遠東蜱傳腦炎病毒、科薩努爾森林病毒、跳躍病病毒、波瓦桑病毒、鄂木斯克出血熱病毒、Kumilinge病毒、Absetarovanzalova hypr病毒、伊列烏斯病毒、羅西奧腦炎病毒、Langat病毒、瘟病毒、牛病毒性腹瀉、豬瘟病毒、Rio Bravo屬、Tyuleniy屬、Ntaya屬、烏干達S屬、Modoc屬；小核糖核酸病毒科，其包括柯薩奇A病毒、鼻病毒、甲型肝炎病毒、腦心肌炎病毒、門戈病毒、ME病毒、人脊髓灰質(zhì)炎病毒1、柯薩奇B病毒；馬鈴薯Y病毒科，其包括馬鈴薯Y病毒、黑麥草花葉病毒、大麥黃化花葉病毒。此外，還可以是由肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)引起德或與之相關(guān)的疾病或感染。可治療的病毒感染包括病毒使用RNA中間體作為復制周期一部分的病毒感染(肝炎或HIV)；另外，還可以是由諸如流感冒和副流感病毒等RNA負鏈病毒引起的或與之相關(guān)的疾病或感染。
本說明書中鑒定出的化合物通過諸如硬脂酰CoA去飽和酶1(SCD1)等δ-9去飽和酶來實現(xiàn)抑制多種脂肪酸的去飽和(例如硬脂酰CoA的C9-C10去飽和作用)。同樣地，這些化合物抑制多種脂肪酸及其下游代謝產(chǎn)物的形成。這可能造成硬脂酰CoA或棕櫚酰CoA及多種脂肪酸的其它上游前體的積蓄，這可能會導致造成脂肪酸代謝整體改變的負反饋圈。這些結(jié)果中的任何一種可能最終帶來由化合物所提供的整體療效益處。
通常，成功的SCD抑制治療劑將滿足部分或全部的以下標準。口服利用度應該等于或大于20％。動物模型效能小于約2mg/Kg、1mg/Kg或0.5mg/Kg，并且目標人類劑量為50至250mg/70Kg，但超出該范圍的劑量仍可接受(“mg/Kg”指每千克進行給藥個體體重的毫克化合物)。治療指數(shù)(或毒性劑量與治療劑量之比)應大于100。效價(以IC50值表示)應低于10μM，優(yōu)選低于1μM，并且最優(yōu)選低于50nM。IC50(“抑制濃度-50％”)是在SCD生物活性分析中，在特定時段內(nèi)達到50％SCD活性抑制所需的化合物量的測量值。測量SCD酶活性，優(yōu)選小鼠或人SCD酶活性的任何方法均可用于分析本發(fā)明方法中使用的化合物在抑制所述SCD活性中的活性。在15分鐘微粒體分析中，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出優(yōu)選IC50低于10μM、低于5μM、低于2.5μM、低于1μM、低于750nM、低于500nM、低于250nM、低于100nM、低于50nM，并且最優(yōu)選低于20nM。本發(fā)明化合物可以顯示可逆抑制作用(即競爭性抑制)，且優(yōu)選不抑制其它鐵結(jié)合蛋白。所需劑量優(yōu)選不應超過每天約一次或兩次或用餐次數(shù)。
使用Brownlie等人在上述文獻中描述的SCD酶和微粒體分析操作可以容易地完成本發(fā)明化合物作為SCD抑制劑的鑒定。當在該分析中測試時，在測試化合物的濃度為10μM下，本發(fā)明化合物具有低于50％的剩余SCD活性，優(yōu)選在測試化合物的濃度為10μM下，具有低于40％的剩余SCD活性，并且更優(yōu)選在測試化合物的濃度為10μM下具有低于30％的剩余SCD活性，并且甚至更優(yōu)選在測試化合物的濃度為10μM下具有低于20％的剩余SCD活性，因此表明本發(fā)明化合物為SCD活性的有效抑制劑。
這些結(jié)果提供分析測試化合物和SCD之間的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(SAR)的基礎。某些R基團傾向于提供更有效的抑制性化合物。SAR分析是本領域技術(shù)人員的工具之一，如今可用于鑒別本發(fā)明化合物用做治療劑用的優(yōu)選實施方案。
測試本文公開的化合物的其它方法對于本領域技術(shù)人員也是容易得到的。因而，此外，所述接觸可以在體內(nèi)完成。在一這樣的實施方案中，通過將所述化學藥劑給予患有與甘油三酯(TG)或極低密度脂蛋白(VLDL)相關(guān)病癥的動物，并且隨后檢測所述動物的血漿甘油三酯水平，從而鑒定可用于治療與甘油三酯(TG)或極低密度脂蛋白(VLDL)相關(guān)病癥的治療劑，以完成步驟(a)中所述的接觸。在該實施方案中，所述動物可以是人類，例如患有該病癥并且需要治療所述病癥的人類患者。
在該體內(nèi)方法的特定實施方案中，所述動物的SCD1活性的所述變化是活性降低，優(yōu)選其中所述SCD1調(diào)節(jié)劑基本上不抑制δ-5去飽和酶、δ-6去飽和酶或脂肪酸合成酶的生物活性。
用于化合物評價的模型系統(tǒng)可以包括但不限于肝微粒體的使用，例如來自以高碳水化合物膳食維持的小鼠的肝微粒體，或來自包括患有肥胖癥的人在內(nèi)的人類供者的肝微粒體。還可以使用無限增殖細胞系，例如HepG2(來自人類肝臟)、MCF-7(來自人類乳腺癌)以及3T3-L1(來自小鼠脂細胞)。還可使用諸如小鼠原代肝細胞等原代細胞系以測試本發(fā)明化合物。當使用所有動物時，也可以使用作為原代肝細胞源的小鼠，其中所述小鼠以高碳水化合物膳食維持以增加微粒體中的SCD活性和/或提高血漿甘油三酯水平(即18∶1/18∶0之比)；或者可以使用喂食正常膳食的小鼠或具有正常甘油三酯水平的小鼠。使用針對高甘油三酯血癥設計的轉(zhuǎn)基因小鼠的小鼠模型還可用作小鼠表型組數(shù)據(jù)庫。兔子和倉鼠也可以用作動物模型，尤其是表達CEPT(膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白)的動物模型。
確定本發(fā)明化合物的體內(nèi)有效性的另一合適方法是在所述化合物給藥后測量個體的去飽和作用指數(shù)來間接測量其對SCD酶抑制作用的影響。本說明書中使用的“去飽和作用指數(shù)”指測量給定組織樣品時產(chǎn)物與SCD酶底物之比?？梢允褂萌N不同的方程18∶1n-9/18∶0(油酸比硬脂酸)；16∶1n-7/16∶0(棕櫚油酸比棕櫚酸)；和/或16∶1n-7+18∶1n-7/16∶0(測量16∶0去飽作用的全部反應產(chǎn)物與16∶0底物之比)來計算該指數(shù)。主要在肝臟或血漿甘油三酯中測量去飽和作用指數(shù)，但也可以在多種組織的其它所選脂質(zhì)部分中測量。一般說來，去飽和作用指數(shù)是用于血漿脂質(zhì)譜的工具。
許多人類疾病和病癥是異常的SCD1生物活性的結(jié)果，并且可以通過使用本發(fā)明的治療劑調(diào)節(jié)SCD1生物活性而獲得改善。
SCD表達的抑制還可以影響膜磷脂的脂肪酸組成以及甘油三酯和膽固醇酯的產(chǎn)生或水平。磷脂的脂肪酸組成最終決定膜的流動性，而對甘油三酯和膽固醇酯組成的作用會影響脂蛋白的代謝及肥胖。
在進行本發(fā)明的操作中，當然可以理解所指的特殊緩沖液、介質(zhì)、試劑、細胞、培養(yǎng)條件等并不受限，而應將其理解為包括本領域普通技術(shù)人員認為在此處討論的特定背景下所關(guān)注的或有價值的所有相關(guān)的材料。例如，通?？梢允褂靡环N緩沖系統(tǒng)或培養(yǎng)基來代替另一種緩沖系統(tǒng)或培養(yǎng)基，并且仍可達到類似的但不相同的結(jié)果。本領域技術(shù)人員具有關(guān)于該體系的足夠的知識和方法，因而無須過度實驗就能夠進行這樣代替以最佳地實現(xiàn)使用本文公開的方法和操作所達到的目的。
本發(fā)明的藥物組合物和給藥本發(fā)明還涉及含有本文公開的本發(fā)明化合物的藥物組合物。在一實施方案中，本發(fā)明涉及含有在藥物可接受載體中的本發(fā)明化合物的組合物，并且在對動物，優(yōu)選對哺乳動物，最優(yōu)選對人類患者給藥時，其量有效調(diào)節(jié)甘油三酯水平或治療與血脂異常和脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)的疾病。在該組合物的一實施方案中，在給予本發(fā)明化合物并且本發(fā)明化合物以有效降低所述脂質(zhì)水平的量存在之前，所述患者具有升高的脂質(zhì)水平，例如升高的甘油三酯或膽固醇。
本文使用的藥物組合物還含有包括任何合適的稀釋劑或賦形劑在內(nèi)的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體包括本身并不誘導對產(chǎn)生對接受所述組合物的個體有害的抗體的藥劑，并且可以給藥而不會有不適當?shù)亩拘浴Ｋ幬锟山邮艿妮d體包括但不限于液體，例如水、鹽水、甘油和乙醇等。REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Pub.Co.，N.J.current edition)中有藥物可接受的載體、稀釋劑以及其它賦形劑的詳細討論。
本領域技術(shù)人員指導如何確定用于治療本文所關(guān)注的疾病和病癥的化合物的適合劑量。通?；趧游镅芯康某醪阶C據(jù)，通過關(guān)于人類的劑量范圍的研究來確認治療劑量。劑量必須足以達到期望的治療效果而又對患者造成不期望的副作用。對于動物，優(yōu)選劑量范圍為0.001mg/Kg至10,000mg/Kg，包括0.5mg/Kg、1.0mg/Kg和2.0mg/Kg，但超出該范圍的劑量仍然是可以接受的。給藥方案可以是每天一次或兩次，但更多或更少的給藥次數(shù)也是令人滿意的。
本領域技術(shù)人員對確定給藥方法(口服、靜脈、吸入、皮下等)、劑型、合適的藥物賦形劑以及與將化合物輸送至需要治療的個體相關(guān)的其它方法也是熟悉的。
在本發(fā)明的另一用途中，可以出于對比目的在體外或體內(nèi)研究中將本發(fā)明的化合物用作對比劑，以尋找也可用于治療或預防本文公開的多種疾病。
本發(fā)明化合物的制備應當理解，在以下說明中，只有當取代基的組合和/或所述通式的變體可以得到穩(wěn)定的化合物時，這類取代基的組合和/或所述通式的變體才是允許的。
本領域技術(shù)人員可以理解，在下所述的方法中，中間體化合物的官能團可能需要被適當?shù)谋Ｗo基保護。這樣的官能團包括羥基、氨基、巰基和羧酸。合適的羥基保護基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基、芐基等。合適的氨基、咪基和胍基保護基包括叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等。合適的巰基保護基包括-C(O)-R”(其中R”是烷基、芳基或芳烷基)、對甲氧基芐基、三苯甲基等。合適的羧酸保護基包括烷基、芳基或芳烷基酯類。
根據(jù)本領域技術(shù)人員熟知的和本文所述的標準技術(shù)可以引入或除去保護基。
Green，T.W.和P.G.M.Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基)(1999)，3rd Ed.，Wiley中詳細地描述了保護基的用途。所述保護基還可以是聚合物樹脂，例如Wang樹脂或2-氯三苯甲基氯樹脂。
本領域技術(shù)人員還可以理解，雖然本發(fā)明化合物的這些被保護的衍生物本身可能不具有藥物活性，但是將其對哺乳動物給藥并且隨后在體內(nèi)代謝以形成具有藥物活性的本發(fā)明化合物。因此，這樣的衍生物可被稱之為“前藥”。本發(fā)明化合物的所有前藥均被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
以下反應方案說明了制備本發(fā)明化合物的方法。應該理解，本領域技術(shù)人員可以通過類似的方法或通過本領域技術(shù)人員已知的方法制備這些化合物。通常，起始組分可由諸如Sigma Aldrich、LancasterSynthesis，Inc.，、Maybridge、Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA等來源獲得，或者根據(jù)本領域技術(shù)人員已知的來源合成起始組分(例如參見Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure(高等有機化學反應、機理及結(jié)構(gòu))，5th edition(Wiley，December2000))，或者如本發(fā)明所述制備起始組分。此外，本領域技術(shù)人員還可以使用類似于以下出版物中公開的方法來制備本發(fā)明化合物。在以下反應方案中，除非另有特別地定義，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7a、R8和R8a在下列反應方案中的定義如本說明書中的定義。PG代表保護基，例如BOC、芐基等。
本領域技術(shù)人員也可以使用類似于下列出版物中所述的方法制備本發(fā)明化合物
PCT公開專利申請WO 04/09587PCT公開專利申請WO 03/91247；PCT公開專利申請WO 96/01822；PCT公開專利申請WO 96/01818；PCT公開專利申請WO 94/26720；德國專利第4423044號；日本專利第10007572號。
通常，可以根據(jù)反應方案1中所述的一般操作來合成本發(fā)明的通式(I)化合物，其中G是-C(R4)＝C(R4)-；J和K均是N；M是-N＝；V是-C(O)-并且R2為咪唑啉酮。
反應方案1
在諸如但不限于二異丙基乙胺等堿存在下，在諸如但不限于二氯甲烷等溶劑中，被保護的哌嗪101可以與合適的酰氯反應，以得到酰胺產(chǎn)物102。可以通過使用如Green，T.W.和P.G.M.Wutz，ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基)(1999)，3rd Ed.，Wiley中所述的酸性條件除去化合物102中的保護基，通常是叔丁氧基羰基，以得到期望的產(chǎn)物103?？梢詫?03與氯氨基噠嗪104的混合物一起加熱，得到偶聯(lián)的產(chǎn)物105。將105與異氰酸-2-氯乙酯在乙醇和二氯甲烷的溶劑系統(tǒng)中反應，得到脲化合物106，可以在諸如但不限于丁醇等溶劑中，使用諸如氫氧化鉀等堿處理所述脲化合物106，以形成咪唑啉酮化合物107。在諸如但不限于氫化鈉等堿存在下，在諸如但不限于N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，使用合適的烷基鹵化物將107烷化，以得到最終產(chǎn)物108。
通常，根據(jù)反應方案2中所述的一般操作來合成本發(fā)明的通式(I)化合物，其中G是-C(R4)＝C(R4)-；J和K均是N；M是-N＝；V是-C(O)-并且R2是雜環(huán)，例如噁二唑、吡啶并咪唑或二氫咪唑。
反應方案2 上述反應方案的起始物質(zhì)可以商業(yè)獲得，或者可以根據(jù)本領域技術(shù)人員已知的方法或通過本文公開的方法制備。通常，可以根據(jù)上述反應方案如下列制備本發(fā)明化合物由本領域技術(shù)人員已知的方法，可以通過磷酰氯處理，將從相應的酸109得到的酯110轉(zhuǎn)化為氯化合物111。在諸如但不限于1，4-二噁烷等回流溶劑中，并在諸如但不限于1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或碳酸鉀等堿和催化量的碘化四正丁基銨存在下，將氯代噠嗪化合物111與環(huán)胺103反應，得到化合物112。使用合適的雙胺處理112再以磷酰氯處理，得到二氫咪唑化合物113?？梢允褂帽绢I域技術(shù)人員已知的方法將化合物112水解為酸114。將酸114與本領域技術(shù)人員已知的方法由腈化合物制備的合適的N-羥基脒反應，以形成噁二唑化合物115。在磷酰氯存在下，將酸114與5-溴吡啶-2，3-二胺反應，得到化合物116。
通常，根據(jù)反應方案2中所述的一般操作來合成本發(fā)明的通式(I)化合物，其中G是-C(R4)＝C(R4)-；J和K均是N；M是-N＝；V是-C(O)-并且R2是雜環(huán)，例如噁二唑。
反應方案3
上述反應方案的起始物質(zhì)可以商業(yè)獲得，或者可以根據(jù)本領域技術(shù)人員已知的方法或通過本文公開的方法制備。通常，可以根據(jù)上述反應方案如下列制備本發(fā)明化合物可以使用如Green，T.W.和P.G.M.Wutz，Protective Groups inOrganic Synthesis(有機合成之保護基)(1999)，3rd Ed.，Wiley中所述的酸性條件除去化合物117中的保護基，一般為叔丁氧基羰基，以得到期望的產(chǎn)物118?？梢栽谥T如但不限于二異丙基乙胺等堿存在下，在諸如但不限于二氯甲烷等溶劑中，將化合物118與合適的酰氯反應，以得到酰胺產(chǎn)物119?？梢酝ㄟ^與鈀催化劑(例如三(二亞芐基丙酮)二鈀(0))、配體(例如1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)、Zn粉和Zn(CN)2反應將產(chǎn)物119中的氯基轉(zhuǎn)化成氰基。在諸如但不限于乙醇鈉等堿存在下，在乙醇中使用羥胺處理化合物120，得到羥基脒化合物121。在諸如但不限于三乙胺等堿存在下，并在諸如但不限于二氯甲烷等溶劑中，將121與合適的酰氯反應，以形成噁二唑化合物122。
通常，根據(jù)反應方案4中所述的一般操作來合成用于合成本發(fā)明通式(I)化合物的中間體。
反應方案4 上述反應方案的起始物質(zhì)可以商業(yè)獲得，或者可以根據(jù)本領域技術(shù)人員已知的方法或通過本文公開的方法制備。通常，可以根據(jù)上述反應方案如下列制備本發(fā)明化合物將合適的甲基酮123與乙醛酸乙酯反應得到化合物125，其可以在諸如但不限于丁醇等溶劑中，使用聯(lián)氨環(huán)化，以形成噠嗪酮126，隨后以磷酰氯處理形成氯噠嗪127。
通常，根據(jù)反應方案5中所述的一般操作來合成用于合成本發(fā)明通式(I)化合物的中間體。
反應方案5 上述反應方案的起始物質(zhì)可以商業(yè)獲得，或者可以根據(jù)本領域技術(shù)人員已知的方法或通過本文公開的方法制備。通常，可以根據(jù)上述反應方案如下列制備本發(fā)明化合物在諸如四氫呋喃等溶劑中，在低溫(例如-78℃下)使用諸如但不限于丁基鋰等鋰試劑處理溴化合物128，接著加入硼酸酯(例如硼酸三甲酯或硼酸三異丙酯)，酸處理后得到硼酸129。在鈀催化劑(例如四(三苯基膦基)鈀(0)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0))、堿(例如碳酸鈉)存在下，在諸如但不限于甲苯、二甲氧基乙烷或N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中將129與合適的鹵化物進行Suzuki反應，得到化合物130。
通常，根據(jù)反應方案6中所述的一般操作來合成用于合成本發(fā)明通式(I)化合物的中間體。
反應方案6 上述反應方案的起始物質(zhì)可以商業(yè)獲得，或者可以根據(jù)本領域技術(shù)人員已知的方法或通過本文公開的方法制備。通常，可以根據(jù)上述反應方案如下列制備本發(fā)明化合物在聚磷酸存在下將雙胺131與酸132反應，得到苯并咪唑化合物133。
通常，根據(jù)反應方案7中所述的一般操作來合成用于合成本發(fā)明通式(I)化合物的中間體。
反應方案7 上述反應方案的起始物質(zhì)可以商業(yè)獲得，或者可以根據(jù)本領域技術(shù)人員已知的方法或通過本文公開的方法制備。通常，可以根據(jù)上述反應方案如下列制備本發(fā)明化合物在聚磷酸存在下，將雙胺134與噠嗪酮酸135反應，得到苯并咪唑化合物136?？梢栽谥T如但不限于氯仿等溶劑中，通過磷酰氯和五氯化磷處理，將噠嗪酮136轉(zhuǎn)化為氯噠嗪化合物137。
通常，根據(jù)反應方案8中所述的一般操作來合成本發(fā)明的通式(I)化合物，其中G是-C(R4)＝C(R4)-；J和K均是N；M是-N＝；V是-C(O)-。
反應方案8 上述反應方案的起始物質(zhì)可以商業(yè)獲得，或者可以根據(jù)本領域技術(shù)人員已知的方法或通過本文公開的方法制備。通常，可以根據(jù)上述反應方案如下列制備本發(fā)明化合物在諸如但不限于N-甲基吡咯烷酮等溶劑中，將上述(反應方案4-7)得到的中間物138與哌嗪139反應，得到偶聯(lián)產(chǎn)物140，可以在諸如但不限于二異丙基乙胺等堿存在下，在諸如但不限于二氯甲烷等溶劑中將所述偶聯(lián)產(chǎn)物140與合適的酰氯反應，得到酰胺產(chǎn)物141。
雖然任何本領域技術(shù)人員能夠依據(jù)上述公開的一般技術(shù)來制備本發(fā)明化合物，但為方便起見，本說明書中的其它地方提供更加詳細的本發(fā)明化合物的合成技術(shù)。另外，本領域技術(shù)人員已知合成中所使用的所有試劑及反應條件并且可以由普通的商品來源獲得。
制備1[4-(6-胺基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基]-(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成A.在0C下，在三乙胺(3mL)存在下，在1-Boc-哌嗪(1.96g，10.5mmol)的二氯甲烷(50mL)攪拌溶液中加入2-三氟甲基苯甲酰氯(2.09g，10.0mmol)的二氯甲烷溶液。將所得混合物在室溫下攪拌18小時，然后使用水(25mL)淬滅。使用水、鹽水洗滌有機相，使用MgSO4干燥，再真空濃縮，得到淡黃色固體的期望產(chǎn)物，其可不經(jīng)純化用于下一步。
B.將上述所得化合物(10mmol)的50mL三氟乙酸和二氯甲烷的1∶4混合物的溶液在室溫下攪拌5小時。真空濃縮后，將殘余物溶于二氯甲烷(100mL)中，并且依次使用1N NaOH(10mL)、水、鹽水洗滌，然后使用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到淡黃色油狀哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮。通過向該化合物的10mL二氯甲烷溶液中加入10mL 2N HCl的乙醚溶液，將該油狀物轉(zhuǎn)化為HCl鹽。過濾形成的白色固體并干燥，得到HCl鹽。
C.將3-氨基-6-氯噠嗪(0.648g，5.00mmol)和上述所得HCl鹽(7.5mmol)的混合物在150℃下加熱24小時。在反應混合物中加入10mL1N NaOH和100mL二氯甲烷，并使用100mL二氯甲烷萃取水層二次。使用Na2SO4干燥合并的有機相，蒸發(fā)至干燥。使用快速色譜法純化粗產(chǎn)物，得到黃色固體標題化合物。
制備2N-羥基-4-甲基戊酰胺的合成將異己腈(1.00g，10.30mmol)、羥基胺鹽酸鹽(0.786g，11.32mmol)和氫氧化鈉(0.453g，11.32mmol)混合物的EtOH(21mL)和水(5mL)溶液在室溫下攪拌48小時。真空濃縮反應混合物，得到白色固體，將所述白色固體再次溶于二氯甲烷(100mL)中。過濾除去不溶的鹽。真空濃縮有機層至干燥。得到白色固體標題化合物，產(chǎn)率(0.730g)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.6(br.，s，1H)，4.5(br.，s，2H)，2.2(m，2H)，1.50(m，1H)，1.4(m，2H)，0.85(m，6H)。
制備36-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-羧酸的合成A.向6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸一水合物(5.00g，31.6mmol)的甲醇溶液中加入亞硫酰氯(0.36mL，0.59g，4.94mmol)。將反應混合物在80℃下加熱回流16小時。產(chǎn)物在反應混合物冷卻至室溫后結(jié)晶。收集結(jié)晶，使用甲醇洗滌，并濃縮母液，再次結(jié)晶。分離的產(chǎn)物總量為4.954g(收率100％)。
B.將上述得到的6-羥基噠嗪-3-羧酸甲酯和磷酰氯的混合物小心加熱回流，并維持2.5小時。然后將反應混合物冷卻并真空蒸發(fā)，除去過量的磷酰氯，再將殘余物倒入冰水中。通過過濾收集沉淀物，使用飽和NaHCO3和水洗滌，并真空干燥，以得到黃色固態(tài)產(chǎn)物(4.359g，收率79％)。
C.在K2CO3(10.14g，73.4mmol)和碘化四正丁基銨(0.071g，0.192mmol)存在下，使用1-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪鹽酸鹽(7.80g，26.5mmol)處理上述制備的6-氯噠嗪-3-羧酸甲酯(4.359g，25.3mmol)的二噁烷(145mL)溶液。將反應混合物加熱回流24小時并蒸發(fā)除去二噁烷。使用柱色譜法純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物(8.666g，收率87％)。
D.向6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]噠嗪-3-羧酸甲酯(4.436g，11.25mmol)的四氫呋喃(50mL)和水(25mL)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(2.30g，54.81mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌23小時，并在0℃下使用濃鹽酸(5.3mL)將溶液的pH調(diào)整為約3。濃縮混合物。向殘余物中加入乙酸乙酯(100mL)，并使產(chǎn)物沉淀。使用過濾收集固體，使用乙酸乙酯洗滌并真空干燥，得到標題化合物(3.60g)。使用乙酸乙酯萃取水層，使用Na2SO4干燥并濃縮，得到第二份標題化合物(0.463g)。產(chǎn)物的總量為4.063g(收率95％)。
制備4N-羥基-6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]噠嗪-3-羧酰胺的合成A.向4-(6-氯噠嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.00g，6.69mmol)的二氯甲烷(10mL)冰冷溶液中小心加入三氟乙酸(2mL)。將混合物在室溫下攪拌45分鐘，然后真空濃縮，得到粗3-氯-6-哌嗪-1-基噠嗪(約1.0g)，其可不經(jīng)進一步純化用在下一反應中。MS(ES+)m/z199.1(M+1)。
B.將三乙胺(2.0mL)加入到3-氯-6-哌嗪-1-基噠嗪(1.00g，6.69mmol)的二氯甲烷(10mL)冰冷溶液中，然后加入2-三氟甲基苯甲酰氯(2.10g，10.03mmol)。將混合物升溫至室溫，再攪拌30分鐘。真空除去溶劑，并將粗混合物溶于乙酸乙酯(15mL)，使用水洗滌并使用無水Na2SO4干燥。使用柱色譜法純化后得到濃稠液態(tài)[4-(6-氯噠嗪-3-基)哌嗪-1-基]-(2-三氟甲基苯基)甲酮，收率79％(1.96 g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.63-7.50(m，2H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，7.21(t，J＝4.4Hz，1H)，6.92(d，J＝9.5Hz，1H)，4.20-3.92(m，1H)，3.92-3.80(m，1H)，3.70-3.55(m，4H)，3.30(t，J＝5.3Hz，1H)13CNMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，158.7，147.7，134.2，134.2，132.3，129.5，129.1，127.2，126.8，126.8，115.6，46.3，45.2，44.7，41.2.MS(ES+)m/z371.1和373.1(M+1)。
C.在氮氣中將[4-(6-氯噠嗪-3-基)哌嗪-1-基]-(2-三氟甲基苯基)甲酮(1.80g，4.85mmol)、Pd2(dba)3(0.130g，0.14mmol)、1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.161g，0.29mmol)、Zn粉(0.317g，4.85mmol)和Zn(CN)2(0.569g，4.85mmol)置于經(jīng)烘箱干燥的圓底瓶中。加入二甲基乙酰胺(10mL)，并使用氮氣沖洗懸浮液。將混合物在110℃下加熱過夜，然后冷卻至室溫，再真空濃縮。將棕色殘余物溶于乙酸乙酯(15mL)，并使用水(2×10mL)洗滌，使用無水Na2SO4干燥并濃縮。使用柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到淡黃色湖漿狀6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-腈，收率59％(1.03g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63-7.50(m，2H)，7.48(d，J＝9.6 Hz，1H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，6.89(d，J＝9.6Hz，1H)，4.12-3.98(m，1H)，3.92-3.70(m，5H)，3.31(t，J＝5.3Hz，2H)，13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.7，158.4，132.4，130.8，130.0，129.6，127.1，126.9，126.8，116.5，110.2，46.2，44.2，43.9，41.1.MS(ES+)m/z362.3(M+H)。
D.將金屬鈉(0.116g，4.98mmol)加入到冰冷的乙醇(10mL)中。當所有金屬鈉溶解后，一次加入羥胺鹽酸鹽(0.346g，4.98mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌15分鐘，再加入6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-腈(0.900g，2.49mmol)的乙醇(2mL)溶液。將混合物在室溫下進一步攪拌過夜。真空除去溶劑，并將殘余物懸浮于乙酸乙酯(10mL)中，并使用硅藻土過濾。濃縮濾液，使用柱色譜法純化產(chǎn)物。得到淡黃色湖漿狀標題化合物，收率55％(0.54g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝9.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70-7.52(m，2H)，7.35(d，J＝7.4Hz，1H)，6.95(d，J＝9.5Hz，1H)，5.53(s，2H)，4.10-3.95(m，1H)，3.98-3.82(m，1H)，3.82-3.60(m，4H)，3.32(t，J＝5.1Hz，2H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ157.5，147.5，142.1，132.2，130.2，127.3，125.1，123.2，110.8，44.2，42.6，42.3，39.1.MS(ES+)m/z 395.3(M+H)。
制備56-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-羧酸的合成向6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-羧酸甲酯(1.000g，2.535mmol)的四氫呋喃-水混合物(1∶1，5mL)懸浮液中一次加入LiOH·H2O(0.106g，2.535mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。然后將清澈溶液冷卻至0℃，并使用1N HCl溶液淬滅至pH 4-5。過濾分離的固體。使用冷水洗滌殘余物并真空干燥，得到淡黃色固體6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-羧酸(0.771g，2.027mmol，80％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.82(t，J＝9.6Hz，2H)，7.74(t，J＝7.4Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝7.4Hz，1 H)，7.27(t，J＝9.6Hz，1H)，3.87-3.60(m，6H)，3.31-3.10(m，2H)，13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ166.8，165.7，160.0，143.7，134.9，134.9，133.4，130.1，129.0，128.0，127.1，127.0，127.0，126.0，125.9，125.5，122.4，112.5，46.3，44.3，44.1。MS(ES+)m/z381.2(M+1)。
制備6N-羥基丁脒的合成將丁腈(4.000g，57.878mmol)、NaOH(2.315g，57.878mmol)he羥胺鹽酸鹽(4.022g，57.878mmol)混合物的95％乙醇(15mL)和水(2mL)溶液回流加熱12小時。真空除去溶劑，將油狀殘余物溶于氯仿(30mL)中，并通過過濾移除不溶的NaCl。真空濃縮濾液，得到無色油狀物(2.950g，28.884mmol，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.10(br.，s，1H)，4.61(br.，s，2H)，2.12(t，J＝7.7Hz，2H)，1.64-1.51(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(ES+)m/z103.0(M+1)。
制備7N-羥基己脒的合成將己腈(4.000g，41.169mmol)、NaOH(1.646g，41.169mmol)和羥胺鹽酸鹽(2.861g，41.169mmol)混合物的95％乙醇(15mL)和水(2mL)溶液回流加熱12小時。真空除去溶劑，將油狀殘余物溶于氯仿(30mL)中，并通過過濾移除不溶的NaCl。真空濃縮濾液，得到無色湖漿狀物(2.950g，22.660mmol，55％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.11(br.，s，1H)，4.63(br.，s，2H)，2.12(t，J＝7.7Hz，2H)，1.70-1.55(m，2H)，1.49-1.23(m，4H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(ES+)m/z131.1(M+1)。
制備81-(2-氯乙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?-哌嗪-1-基]噠嗪-3-基}脲的合成向[4-(6-氨基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基]-(2-三氟甲基苯基)甲酮(0.070g，0.200mmol)的乙醇和二氯甲烷的混合物(1∶1，15mL)攪拌溶液中一次加入異氫酸-2-氯乙酯(80.0μL，0.79mmol)。然后將混合物在室溫下攪拌10分鐘，再真空濃縮。使用5％HCl溶液和水洗滌殘余物并干燥。使用柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物，收率30％(0.028 g)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(b.，s，1H)，7.75(d，J＝7.0Hz，1H)，7.64(t，J＝7.0Hz，1H)，7.56(t，J＝7.0Hz，1H)，7.37(d，J＝7.0Hz，1H)，7.12(d，J＝10.0Hz，1H)，4.99(m，1H)，4.06-3.89(m，2H)，3.69-3.59(m，6H)，3.56-3.53(m，2H)，3.47-3.44(m，2H)，3.35-3.33(m，2H)。
制備93-哌嗪-1-基-6-吡啶-2-基-噠嗪的合成A.將乙醛酸乙酯(3.060g，30.000mmol)(6.2mL的50％甲苯溶液)和2-乙?；拎?3.630g，30.000mmol)的混合物在135℃油浴中加熱16小時。使用柱色譜法純化除去甲苯后的粗殘余物。分離出純的2-羥基-4-氧代-4-吡啶-2-基丁酸乙酯，收率44％(2.910g，13.000mmol)。
B.使用0.65mL(1∶1比例)的水合肼處理2-羥基-4-氧代-4-吡啶-2-基丁酸乙酯(2.910g，13.000mmol)的20mL 1-丁醇溶液，并將混合物回流過夜。蒸發(fā)溶劑至干燥，得到2.000g(11.500mmol)深色固體6-吡啶-2-基-2H-噠嗪-3-酮，其可不經(jīng)進一步純化用于下一步。
C.向固體6-吡啶-2-基-2H-噠嗪-3-酮(0.500g，2.900mmol)中加入20mL POCl3，并將混合物回流加熱4小時。真空除去過量的POCl3。將殘余物倒在冰上，并使用NaHCO3中和。使用乙醚和乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。使用MgSO4干燥合并的有機萃取液并蒸發(fā)。使用柱色譜法純化殘余物，得到3-氯-6-吡啶-2-基噠嗪，收率45％(0.250g)。
D.向3-氯-6-吡啶-2-基噠嗪(0.250g，1.300mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入哌嗪(0.335g，3.900mmol)，并將混合物回流攪拌4小時。真空除去溶劑。使用柱色譜法純化殘余物，得到標題化合物，收率77％(0.240g)。
制備103-苯基-6-哌嗪-1-基-噠嗪的合成向3-氯-6-苯基噠嗪(0.960g，5.000mmol)的乙腈(25mL)溶液中加入哌嗪(2.580g，30.00mmol)，并將混合物回流攪拌16小時。真空除去溶劑并將殘余物溶于二氯甲烷。使用水洗滌所得溶液，使用MgSO4干燥并濃縮，得到標題化合物，收率99％(1.200g)。
制備116’-哌嗪-1-基-[2，3’]聯(lián)吡啶的合成A.在-78℃下，向5-溴-2-氯吡啶(0.770g，4.000mmol)的無水THF(10mL)溶液中滴加正丁基鋰(1.6M己烷溶液，2.5mL，4mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后迅速加入硼酸三異丙酯(1.8mL，7.800mmol)。將反應混合物在-78℃下再攪拌30分鐘，然后使用水淬滅，并攪拌升溫至室溫歷時2天。真空除去有機溶劑，并使用5％NaOH溶液使水層的pH成為10，再使用乙醚洗滌。使用濃HCl溶液將水層酸化至pH1，以沉淀硼酸，過濾并將其丟棄。將水溶液中和至pH6，并蒸發(fā)至干燥。向殘余物中加入甲醇以萃取產(chǎn)物2-氯吡啶基-5-硼酸。除去溶劑后得到白色固體(0.628g，4.000mmol)。其可不經(jīng)進一步純化用于下一步。
B.將上述得到的硼酸(0.628g，4.000mmol)、2-溴吡啶(0.700g，4.400mmol)和四(三苯基膦)鈀(約5mol％，0.260g)加入到除氣的DMF(15mL)中，并將混合物在室溫下攪拌1小時。加入除氣的Na2CO3水溶液，并將反應混合物在氮氣中在80℃下加熱48小時。真空除去溶劑，再將乙酸乙酯加入到殘余物中。使用鹽水洗滌有機層，分離并使用MgSO4干燥并濃縮。使用柱色譜法純化殘余物，得到6’-氯-[2，3’]聯(lián)吡啶，收率61％(0.463g，2.440mmol)。
C.向6’-氯-[2，3’]聯(lián)吡啶(0.275g，1.440mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入哌嗪(0.310g，3.600mmol)，并將混合物回流加熱32小時。真空除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷中，并使用飽和NaHCO3溶液(10mL)洗滌。分離有機層，使用MgSO4干燥并過濾。不經(jīng)分離產(chǎn)物將濾液用于下一步。
制備12
2-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑的合成A.向預熱(150℃)的聚磷酸(5g)中攪拌加入6-氯煙酸(0.785g，5.000mmol)和鄰苯二胺(0.540g，5.000mmol)的混合物。在150℃下持續(xù)攪拌過夜。向反應混合物中加水，并使用NaHCO3中和所得溶液，使用乙酸乙酯萃取。干燥有機相并蒸發(fā)，得到2-(6-氯吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑，收率40％(0.468g，2.04mmol)。
B.將2-(6-氯吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑(0.468g，2.040mmol)和哌嗪(0.516g，6.000mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮混合物攪拌加熱至140℃歷時2小時。真空除去溶劑。使用水(100mL)稀釋殘余物并攪拌15分鐘。通過過濾收集形成的沉淀物并干燥，得到標題化合物，收率93％(0.529g，1.900mmol)。
制備132-(6-哌嗪-1-基-噠嗪-3-基)-1H-苯并咪唑的合成A.將6-氯噠嗪-3-羧酸(0.800g，5.060mmol)、鄰苯基二胺(0.550g，5.080mmol)和聚磷酸(25g)的混合物在150-170℃下攪拌加熱3小時。向反應混合物中加水，使用NaHCO3中和所得溶液，并使用乙酸乙酯萃取。干燥有機相并蒸發(fā)，分離出白色固體6-(1H-苯并咪唑-2-基)哌嗪-3-醇，收率31％(0.322g，1.570mmol)。
B.將6-(1H-苯并咪唑-2-基)噠嗪-3-醇(0.322g，1.570mmol)懸浮于二氯乙烷(10mL)中。加入磷酰氯(15mL)并將混合物回流攪拌48小時。除去所有溶劑，使用飽和NaHCO3洗滌殘余物并使用乙酸乙酯萃取。干燥、濃縮并使用柱色譜法純化有機溶劑，以得到0.075g的2-(6-氯-噠嗪-3-基)-1H-苯并咪唑(0.32mmol，收率20％)。
C.將2-(6-氯噠嗪-3-基)-1H-苯并咪唑(0.280g，2.040mmol)和哌嗪(0.516g，6.000mmol)混合物的1-甲基-2-吡咯烷酮(35mL)溶液攪拌加熱至140℃歷時30分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，使用水(100mL)稀釋殘余物并攪拌15分鐘。通過過濾收集形成的白色沉淀物并干燥，得到標題化合物。
制備146-氯-2-(6-哌嗪-1-基噠嗪-3-基)-1H-苯并咪唑的合成A.向預熱(150℃)的聚磷酸(5g)中攪拌加入6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸(0.790g，5.000mmol)和4-氯苯-1，2-二胺(0.720g，5.000mmol)的混合物，并將反應在150℃下攪拌2小時。將水加到反應混合物中，使用NaHCO3中和所得溶液，并使用乙酸乙酯萃取。干燥有機相并蒸發(fā)，得到深色固體6-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-噠嗪-3-酮(0.210g，0.85mmol，收率17％)。
B.將深色固體6-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2H-噠嗪-3-酮(0.210g，0.850mmol)懸浮于氯仿(10mL)中。加入磷酰氯(1.5mL)和五氯化磷(1.0g)，并將混合物回流攪拌16小時。真空蒸發(fā)所有溶劑，使用飽和NaHCO3洗滌殘余物并使用乙酸乙酯萃取。干燥有機溶液并濃縮，不經(jīng)純化用于下一步。
C.將6-氯-2-(6-氯噠嗪-3-基)-1H-苯并咪唑(0.212g，0.800mmol)和哌嗪(0.260g，3.000mmol)混合物的1-甲基-2-吡咯烷酮(15mL)溶液在140℃下加熱并攪拌30分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，使用水(100mL)稀釋殘余物，并攪拌15分鐘。通過過濾收集所形成的沉淀物，干燥得到標題化合物。
制備151，2-二氨基戊烷的合成向NaCN(5.50g，112mmol)的水(22mL)攪拌溶液中加入NH4Cl(6.59g，123mmol)。當全部NH4Cl溶解時，加入丁醛(8.05g，112mmol)的MeOH(22mL)溶液。將所得反應混合物攪拌3小時，然后使用水淬滅。使用乙酸乙酯萃取水相。使用Na2SO4干燥有機相并濃縮，得到黃色油狀的期望化合物2-氨基戊腈(5.00g，45％)。粗產(chǎn)物不需進一步純化用于下一步驟反應中。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.86-3.64(m，1H)，1.84-1.68(m，2H)，1.65-1.45(m，2H)，1.04-0.91(m，3H)。
在0℃下和氮氣中，向LiAlH4(5.30g，140mmol)的THF(50mL)劇烈攪拌懸浮液中滴加濃H2SO4(7.36g，75.0mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然后滴加2-氨基戊腈(5.00g，50.9mmol)的THF(20mL)溶液。將反應混合物回流2小時，然后冷卻至室溫。在0℃下使用水，然后使用2.9M NaOH淬滅。加入乙酸乙酯(50mL)，傾析有機相并使用乙酸乙酯洗滌固體。使用Na2SO4干燥合并的有機層并濃縮，得到棕色油狀標題化合物(3.50g，67％)。粗產(chǎn)物可不經(jīng)進一步純化用于下一步。
制備165-苯基噁唑烷的合成將2-氨基-1-苯基乙醇(1.000g，0.007mmol)和甲醛(37％，0.92mL，0.012mmol)的THF(10mL)混合物加熱回流歷時3小時，并攪拌冷卻至室溫過夜。濃縮混合物并將殘余物溶于二氯甲烷中。使用水洗滌所得溶液。使用無水硫酸鈉干燥有機相，真空濃縮。使用柱色譜法純化黃色殘余物，得到標題化合物，收率91％(0.990g)。MS(ES+)m/z 419.2(M+1)。
通過但不限于以下的實施例說明本發(fā)明化合物的合成。
實施例1(1-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-基}咪唑啉-2-酮)的合成將1-(2-氯乙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-噠嗪-3-基}脲(0.296g，0.650mmol)、碳酸鉀(0.364g，0.650mmol)混合物的BuOH(20mL)溶液回流過夜。濃縮反應混合物并使用柱色譜法純化，得到淡黃色粉末狀標題化合物，收率71％(0.213 g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝9.9Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48-1.64(m，2H)，7.34(d，J＝7.5Hz，1H)，7.01(d，J＝9.9Hz，1H)，4.91-5.12(br.，1H)，4.22(t，J＝7.8Hz，1H)，3.82-4.03(m，2H)，3.43-3.65(m，6H)，3.31(t，J＝5.7Hz，2H)。
實施例2
(1-(3-甲基丁基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-基}咪唑啉-2-酮)的合成將1-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-基}咪唑啉-2-酮(0.080g，0.180mmol)、60％氫化鈉的礦物油(0.0035g，0.150mmol)混合物的DMF(10mL)溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入1-碘-3-甲基丁烷(0.0376g，0.190mmol)，并將混合物在60℃下攪拌24小時，然后使用50mL水稀釋，并使用乙酸乙酯(100mL)萃取。使用無水Na2SO4干燥有機層，過濾并濃縮。使用柱色譜法純化后得到淡黃色固體標題化合物，收率32％(0.028mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝9.9Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48-7.65(m，2H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，6.98(d，J＝9.9Hz，1H)，3.82-4.12(m，4H)，3.42-3.64(m，6H)，3.24-3.34(m，4H)，1.38-1.66(m，3H)，0.92(d，J＝6.5Hz，6H)。13CNMR(75 MHz，CDCl3)δ167.8，157.3，150.5，134.8，132.6，129.7，127.5，127.1，125.8，122.1，120.4，116.6，46.8，46.3，45.9，42.5，42.1，41.5，36.5，26.1，22.8.MS(ES+)m/z491(M+1)。
實施例2.11-戊基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-基}咪唑啉-2-酮的合成根據(jù)實施例2中所述的操作，所作的改變僅為使用1-碘戊烷代替1-碘-3-甲基丁烷來與1-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]噠嗪-3-基}咪唑啉-2-酮反應，得到白色固體標題化合物，收率13％(7.4mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝9.9Hz，1H)，7.71(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47-7.64(m，2H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1 H)，6.99(d，J＝9.9Hz，1H)，3.82-4.13(m，4H)，3.43-3.65(m，6H)，3.23-3.34(m，4H)，1.48-1.62(m，2H)，1.20-1.36(m，4H)，0.87(d，J＝7.5Hz，3H)。MS(ES+)m/z491(M+1)。
實施例2.21-乙基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]噠嗪-3-基}咪唑啉-2-酮的合成根據(jù)實施例2中所述的操作，所作的改變僅為使用1-碘乙烷代替1-碘-3-甲基丁烷來與1-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]噠嗪-3-基}咪唑啉-2-酮反應，得到白色固體標題化合物，收率72％(0.061g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝9.9Hz，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.62-7.49(m，2H)，7.34-7.32(m，1H)，6.99(d，J＝9.9Hz，1H)，4.08(t，J＝7.8Hz，2H)，3.95-3.84(m，2H)，3.6(t，J＝5.1Hz，2H)，3.52-3.47(m，4H)，3.38-3.25(m，4H)，1.16(t，J＝6.9Hz，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.4，156.9，156.8，150.03，134.4，132.2，129.3，127.4，127.2，127.02，126.8，126.6，126.2，125.4，121.7，119.9，118.1，116.2，46.4，45.9，45.5，41.2，41.1，41.03，38.3，12.5.MS(ES+)m/z449(M+1)。
實施例2.31-甲基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-基}咪唑啉-2-酮的合成根據(jù)實施例2中所述的操作，所作的改變僅為使用1-碘甲烷代替1-碘-3-甲基丁烷來與1-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-基}咪唑啉-2-酮反應，得到白色固體標題化合物，收率39％(0.020g)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.47-8.44(m，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62-7.49(m，2H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.03-6.99(m，1H)，4.08(t，J＝7.8 Hz，2H)，4.02-3.82(m，2H)，3.65-3.42(m，6H)，3.31-3.28(m，2H)，2.89(m，3H)。13CNMR(75MHz，CD3OD)δ170.4，135.4，133.9，131.0，128.8，127.99，127.91，127.85，47.8，46.7，46.6，45.1，42.5，42.4，31，01，30.8.MS(ES+)m/z435(M+1)。
實施例3(4-{6-[3-(3-甲基丁基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]噠嗪-3-基}哌嗪-1-基)-(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成將6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-羧酸溶于亞硫酰氯(2mL)中，并將混合物回流4小時。真空除去溶劑，然后高度真空干燥1小時。將所得棕色油狀物溶于二甲基甲酰胺(10mL)中。將三乙胺和N-羥基-4-甲基戊脒的二氯甲烷(10mL)冰冷(0℃)混合物滴加到該溶液中(約20分鐘)，然后將溫度緩慢上升至室溫。然后將所得反應混合物在氮氣中攪拌6小時，然后真空濃縮。將吡啶(15mL)加入到殘余物中，將混合物回流過夜，然后真空濃縮，得到棕色沉淀物，然后將其溶于二氯甲烷(200mL)中，并使用水(2×100mL)洗滌。使用無水Na2SO4干燥有機層，過濾、濃縮并使用柱色譜法純化。得到淡黃色固體標題化合物，收率11％(0.014g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝9.5Hz，1H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.65(m，2H)，7.34(d，J＝7.2 Hz，1H)，6.97(d，J＝9.5Hz，1H)，3.70-4.10(m，6H)，3.25-3.40(m，2H)，2.78(d，J＝6.9Hz，2H)，1.50-1.70(m，3H)，0.91(d，J＝6.5Hz，6H).MS(ES+)m/z449.7(M+1)。
實施例4{4-[6-(5-乙基-[1，2，4]噁二唑-3-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成向N-羥基-6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]噠嗪-3-脒(0.200g，0.500mmol)的二氯甲烷(6mL)冰冷溶液中加入三乙胺(0.5mL)，然后加入丙酰氯(0.05mL，0.55mmol)。將混合物升溫至室溫再攪拌30分鐘。真空除去溶劑。將粗殘余物和碳酸銫(0.200g)懸浮在1，4-二噁烷/水的混合物(1∶1，8mL)中，然后加熱至回流過夜。將反應混合物冷卻并濃縮除去1，4-二噁烷，并使用水(10mL)稀釋。使用乙酸乙酯(2×10mL)萃取產(chǎn)物。合并有機層，使用水洗滌，使用無水Na2SO4干燥并濃縮。使用柱色譜法純化殘余物并從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶。得到白色晶狀標題化合物，收率52％(0.113)。m.p.204℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝9.6Hz，1H)，7.90(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68-7.50(m，2H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(d，J＝9.6Hz，1H)，4.11-3.90(m，6H)，3.34(t，J＝5.1Hz，2H)，2.95(q，J＝7.6Hz，2H)，1.44(t，J＝7.6 Hz，3H).13CNMR(75 MHz，CDCl3)δ181.4，167.6，166.5，142.0，134.3，134.2，132.3，129.4，127.2，127.1，127.1，126.8，126.8，126.7，11 1.7，46.4，44.6，44.2，41.2，20.3，10.7.MS(ES+)m/z433.0(M+1)。
實施例4.1{4-[6-(5-丁基-[1，2，4]噁二唑-3-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成根據(jù)實施例4中所述的操作，所作的改變僅為使用戊酰氯代替丙酰氯來與N-羥基-6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-脒反應，得到白色結(jié)晶標題化合物，收率48％(0.110g)。m.p.175℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝9.3Hz，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67-7.48(m，2H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00(d，J＝9.3Hz，1H)，4.15-3.65(m，6H)，3.32-7.30(t，J＝4.9Hz，2H)，2.95(t，J＝7.7Hz，2H)，1.92-1.75(m，2H)，1.48-1.35(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，2H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，166.5，142.0，134.3，134.3，132.3，129.4，127.3，127.2，127.1，126.9，126.8，126.8，11 1.8，46.4，44.6，44.3，41.2，28.5，26.3，22.1，13.5.MS(ES+)m/z461.2(M+1)。
實施例5[4-(6-吡啶-2-基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基]-(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成在室溫下向3-哌嗪-1-基-6-吡啶-2-基噠嗪(0.240g，1.000mmol)和三乙胺(0.7mL)的二氯甲烷(15mL)攪拌混合物中加入2-三氟甲基苯甲酰氯(0.210g，1.000mmol)。15分鐘后，使用檸檬酸和NaHCO3洗滌混合物。分離有機層，使用無水MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到固體殘余物，其可以從乙醚中結(jié)晶，得到白色固體標題化合物，收率23％(0.097g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.6(d，J＝4.4Hz，1H)，8.5(d，J＝8.0Hz，1H)，8.3(d，J＝9.5Hz，1H)，7.8(m，1H)，7.7(d，J＝7.7Hz，1H)，7.6(t，J＝7.3Hz，1H)，7.5(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35(d，J＝7.3Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.0(d，J＝9.5Hz，1H)，4.1-3.6(m，6H)，3.35-3.31(m，2H)。13CNMR(75 MHz，CDCl3)δ167.6，159.3，153.9，151.4，148.9，137.0，134.4，132.3，127.3，126.8，123.6，120.3，113.1，46.5，44.9，44.6，41.3.MS(ES+)m/z414.1(M+1)。
實施例5.1[4-(6-苯基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基]-(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成根據(jù)實施例5中所述的操作，所作的改變僅為使用3-苯基-6-哌嗪-1-基噠嗪代替3-哌嗪-1-基-6-吡啶-2-基噠嗪來與2-三氟甲基苯甲酰氯反應，得到灰白色固態(tài)標題化合物，收率67％(0.312g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97-7.95(m，2H)，7.73-7.71(m，2H)，7.63-7.51(m，2H)，7.47-7.39(m，3H)，7.34(d，J＝7.3Hz，1H)，7.06(d，J＝9.9Hz，1H)，4.10-3.67(m，6H)，3.35-3.32(m，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，158.2，151.7，135.9，134.3，132.4，129.5，129.2，128.9，127.3，126.9，126.1，114.2，46.5，45.2，44.9，41.3.MS(ES+)m/z413.0(M+1)。
實施例5.2(4-[2，3’聯(lián)吡啶-6’-基-哌嗪-1-基)-(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成根據(jù)實施例5中所述的操作，所作的改變僅為使用6’-哌嗪-1-基[2，3’]聯(lián)吡啶代替3-哌嗪-1-基-6-吡啶-2-基噠嗪與2-三氟甲基苯甲酰氯反應，得到白色固態(tài)標題化合物，收率20％(0.102g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(m，1H)，8.62(m，1H)，8.19(m，1H)，7.73-7，67(m，2H)，7.63-7.58(m，2H)，7.53(t，J＝7.4Hz，7.39，1H)，7.35(d，J＝7.4Hz，1H)，7.16(m，1H)，6.73(d，J＝8.9Hz，1H)，4.01-3.85(m，2H)，3.73-3.69(m，2H)，3.59-3.56(m，2H)，3.31-3.28(m，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.5，158.9，155.1，149.7，146.6，136.7，136.3，132.2，129.3，127.3，126.8，126.7，125.3，121.5，119.2，106.9，134.6，46.7，45.0，44.9，41.4.MS(ES+)m/z413.1(M+1)。
實施例6{4-[5-(1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成在三乙胺(1mL)存在下，向2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑(0.403g，1.440mmol)的25mL THF∶二氯甲烷(1∶1)混合物的懸浮液中加入2-三氟甲基苯甲酰氯(0.300g，1.440mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑并加入乙酸乙酯。超聲處理懸浮液并過濾。真空濃縮濾液并對殘余物進行管柱色譜法。得到白色固體標題化合物，收率15％(0.097g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.24(dd，J＝2.4 and 9.0Hz，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.74(t，J＝7.5Hz，1H)，7.63(t，J＝7.5Hz，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.51(d，J.7.5Hz，1H)，7.14-7.11(m，2H)，6.97(d，J＝9.0Hz，1H)，3.78-3.71(m，4H)，3.60-3.46(m，2H)，3.29-3.11(m，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.8，159.2，150.4，146.8，136.1，135.1，135.1，133.4，130.1，128.0，127.1，127.0，126.1，126.0，125.6，122.4，116.2，107.4，46.6，44.6，44.4，41.4.MS(ES+)m/z452.3(M+1)。
實施例6.1{4-[6-(1H-苯并咪唑-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成根據(jù)實施例6中所述的操作，所作的改變僅為使用2-(6-哌嗪-1-基噠嗪-3-基)-1H-苯并咪唑代替2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑來與2-三氟甲基苯甲酰氯反應，得到白色粉末狀標題化合物，收率27％(0.122g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.25(s，1H)，8.16(d，J＝9.6Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(t，J＝7.5Hz，1H)，7.65(t，J＝7.6Hz，2H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝9.6Hz，1H)，7.22-7.13(m，2H)，3.87-3.56(m，6H)，3.26-3.12(m，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ.165.1，158.2，148.1，142.8，142.5，133.7，133.4，131.8，128.4，126.4，125.4，124.9，124.4，124.3，123.9，121.8，120.8，117.8，112.4，110.6，44.8，42.9，42.7，39.6.MS(ES+)m/z453.3(M+1)。
實施例6.2{4-[6-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成根據(jù)實施例6中所述的操作，所作的改變僅為使用6-氯-2-(6-哌嗪-1-基噠嗪-3-基)-1H-苯并咪唑代替2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑來與2-三氟甲基苯甲酰氯反應，得到白色粉末狀標題化合物，收率24％(0.118g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.4(m，1H)，8.15(d，J＝9.5Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(t，J＝7.5Hz，1H)，7.70-7.63(m，2H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.42(d，J＝9.6Hz，1H)，7.24-7.16(m，1H)，3.83-3.59(m，6H)，3.30-3.20(m，2H).MS(ES+)m/z487.4(M+1)。
實施例7{4-[6-(3-丙基[1，2，4]噁二唑-5-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成向6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-羧酸(0.500g，1.314mmol)的氯仿懸浮液中加入一滴DMF，然后加入亞硫酰氯(0.5mL)。將混合物回流過夜。將清澈溶液真空蒸發(fā)至干燥，得到淡黃色湖漿。然后將該湖漿溶于無水二氯甲烷(1mL)中，并在0℃下轉(zhuǎn)移至N-羥基丁脒(0.134g，1.314mmol)和三乙胺(0.5mL)的二氯甲烷(5mL)溶液中。將混合物升溫至室溫，并再攪拌30分鐘。真空除去溶劑。將粗混合物懸浮于碳酸銫(0.3g)的1，4-二噁烷-水(1∶1，9mL)溶液中，并回流加熱過夜，冷卻、濃縮并使用水(10mL)稀釋，使用乙酸乙酯萃取。使用無水Na2SO4干燥有機相并濃縮。使用柱色譜法純化殘余物，并從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶。得到白色固體標題化合物，收率39％(0.228g)。M.p.226℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝9.6Hz，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65-7.50(m，2H)，7.34(d，J＝7.4Hz，1H)，6.97(d，J＝9.6Hz，1H)，4.11-3.98(m，1H)，3.96-3.70(m，5H)，3.34(t，J＝5.1Hz，2H)，2.77(t，J＝7.4Hz，2H)，1.90-1.75(m，2H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.6，171.1，167.7，159.2，139.7，134.1，132.4，129.5，127.8，127.2，126.9，126.8，111.3，46.3，44.5，44.1，41.2，27.9，20.4，13.7.MS(ES+)m/z 447.0(M+1)。
實施例7.1{4-[6-(3-戊基[1，2，4]噁二唑-5-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成根據(jù)實施例7中所述的操作，所作的改變僅為使用N-羥基己脒代替N-羥基丁脒，得到白色固體標題化合物，收率33％(0.205g)。m.p.164℃。1H NMR(30 MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝9.8Hz，1H)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.34(d，J＝7.4Hz，1H)，6.97(d，J＝9.6Hz，1H)，4.11-3.98(m，1H)，3.96-3.70(m，5H)，3.34(t，J＝5.2Hz，2H)，2.77(t，J＝7.6Hz，2H)，1.85-1.70(m，2H)，1.40-1.30(m，4H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ172.6，171.3，167.6，159.3，139.8，134.1，134.1，132.4，129.5，127.7，127.2，127.1，126.9，126.8，111.2，46.3，44.4，44.1，41.2，31.2，26.7，26.0，22.2，13.9.MS(ES+)m/z475.0(M+1)。
實施例8{4-[6-(4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成A.在密封試管中，將6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-羧酸甲酯(0.200g，0.502mmol)和丙烷-1，2-二胺(2mL)的混合物在140℃下加熱12小時。將混合物冷卻并高度真空濃縮除去過量的丙烷-1，2-二胺。使用柱色譜法純化殘余物，得到白色泡沫狀6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]噠嗪-3-羧酸(2-氨基丙基)酰胺(0.188g，85％)。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.92(d，J＝9.3Hz，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78-7.61(m，2H)，7.50(d，J＝7.3Hz，1H)，7.30(d，J＝9.6Hz，1H)，4.00-3.82(m，4H)，3.72(t，J＝4.9Hz，2H)，3.45-3.23(m，5H)，1.10(d，J＝6.3Hz，3H).MS(ES+)m/z437.0(M+1)。
B.將6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-羧酸(2-氨基丙基)酰胺(0.100g，0.229mmol)在POCl3(3mL)中回流6小時。冷卻混合物、濃縮并使用1N NaOH(3mL)淬滅。使用二氯甲烷萃取棕色溶液。使用無水Na2SO4干燥有機相并濃縮。使用柱色譜法純化殘余物，得到濃稠湖漿狀標題化合物，收率55％(0.053 g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝9.6Hz，1H)，7.71(d，J＝7.4Hz，1H)，7.65-7.50(m，2H)，7.34(d，J＝7.4Hz，1H)，6.94(d，J＝9.6Hz，1H)，4.25-4.12(m，1H)，4.10-3.60(m，7H)，3.41(dd，J＝7.6，11.8Hz，1H)，3.30(t，J＝5.1Hz，2H)，1.30(d，J＝6.3Hz，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，160.9，159.5，143.2，134.2，134.2，132.4，129.5，127.5，127.2，127.1，126.9，126.9，126.8，126.7，125.4，121.8，112.2，46.3，44.5，44.4，41.2，21.6.MS(ES+)m/z419.2(M+1)。
實施例9{4-[6-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-B]吡啶-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成將5-溴吡啶-2，3-二胺(0.188g，1.000mmol)和6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-羧酸(0.380g，1.000mmol)混合物的POCl3(7mL)溶液加熱回流24小時。真空蒸發(fā)溶劑，并使用冰冷的NaOH溶液中和深色殘余物。使用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，使用MgSO4干燥并使用短硅膠墊過濾。濃縮濾液，加入乙醚。冷卻至10-15℃后，開始形成白色沉淀。過濾并真空干燥，得到{4-[6-(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)甲酮，收率74％(0.394g，0.810mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.64(br.，s，1H)，8.40(s，1H)，8.17(d，J＝9.6Hz，1H)，8.03(br，s，1H)，7.82(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.76(t，J＝7.4Hz，1H)，7.65(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝9.6 Hz，1H)，3.90-3.20(m，8H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.8，159.9，152.8，144.9，143.5，135.0，133.4，130.1，128.0，127.1，127.0，126.9，126.0，125.9，125.6，122.4，113.8，46.4，44.5，44.3，41.2。MS(ES+)m/z532，534(M+1)。
實施例10(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[5-(5-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲酮的合成向6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]煙酸(0.509g，1.281mmol)的POCl3(10mL)攪拌溶液中滴加1，2-二氨基戊烷(3.50g，34.0mmol)。將所得混合物回流攪拌16小時，然后冷卻至室溫并濃縮。將殘余物置于飽和NaHCO3中并使用二氯甲烷萃取。使用Na2SO4干燥合并的有機層并濃縮。使用色譜法純化粗產(chǎn)物，得到標題化合物，收率9％(0.052g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.09(d，J＝2.2Hz，1H)，8.56(dd，J＝2.2，9.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝5.1，8.8Hz，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，6.65(d，J＝9.2Hz，1H)，4.32-3.49(m，9H)，1.92-0.75(m，9H).MS(ES+)m/z 464(M+1)。
實施例10.1(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[5-(5-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲酮的合成根據(jù)實施例10中所述的操作，所作的改變僅為使用1，2-二氨基丙烷代替1，2-二氨基戊烷來與6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]煙酸反應，得到淡黃色固體標題化合物，收率46％(0.260g)。1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ8.63(d，J＝2.3Hz，1H)，7.98-7.86(m，2H)，7.48-7.35(m，2H)，6.99(d，J＝9.2Hz，1H)，4.55-4.41(m，1H)，3.98-3.33(m，10H)，1.44(d，J＝6.3Hz，3H).MS(ES+)m/z 436(M+1)。
實施例11(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[5-(5-丙基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲酮的合成在-78℃下和氮氣中，向草酰氯(0.029g，0.228mmol)的CH2Cl2(1.5mL)攪拌溶液中滴加DMSO(0.028g，0.358mmol)。將所得混合物攪拌10分鐘。向該混合物中滴加(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[5-(5-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲酮(0.052g，0.112mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液。將所得混合物攪拌10分鐘，然后加入三乙胺(0.056g，0.553mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，然后升溫至室溫，并使用水淬滅。使用二氯甲烷萃取水相。使用Na2SO4干燥合并的有機層然后濃縮。使用制備TLC純化粗產(chǎn)物，得到標題化合物，收率10％(0.005g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.07(dd，J＝1.0，9.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝5.1，8.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.3，7.9Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.67(d，J＝9.0Hz，1H)，4.01-3.64(m，4H)，3.58-3.51(m，2H)，3.35-3.27(m，2H)，2.64-2.55(m，2H)，1.74-1.61(m，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES+)m/z462(M+1)。
實施例11.1(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲酮的合成根據(jù)實施例11中所述的操作，所作的改變僅為使用(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[5-(5-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲酮代替(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[5-(5-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲酮，得到標題化合物，收率22％(0.033g)。1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ8.54(d，J＝1.9Hz，1H)，8.03(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，7.75(dd，J＝5.1，8.8Hz，1H)，7.22(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.5，8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝1.0Hz，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，4.02-3.80(m，2H)，3.74-3.64(m，2H)，3.58-3.51(m，2H)，3.34-3.26(m，2H)，2.28(s，3H).MS(ES+)m/z434(M+1)。
實施例11.2{4-[6-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成根據(jù)實施例11中所述的操作，所作的改變僅為使用(2-三氟甲基苯基)-{4-[6-(4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}甲酮代替(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[5-(5-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲酮，得到濃稠湖漿狀標題化合物，收率55％(0.053g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝9.6Hz，1H)，7.71(d，J＝7.4Hz，1H)，7.65-7.50(m，2H)，7.34(d，J＝7.4Hz，1H)，6.94(d，J＝9.6Hz，1H)，4.25-4.12(m，1H)，4.10-3.60(m，7H)，3.41(m，1H)，3.30(t，J＝5.1Hz，2H)，1.30(d，J＝6.3Hz，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.6，160.9，159.5，143.2，134.2，134.2，132.4，129.5，127.5，127.2，127.1，126.9，126.9，126.8，126.7，125.4，121.8，112.2，46.3，44.5，44.4，41.2，21.6.MS(ES+)m/z417.1(M+1)。
實施例11.3(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[6-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}甲酮的合成根據(jù)實施例11中所述的操作，所作的改變僅為使用(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[6-(4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}甲酮代替(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[5-(5-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲酮，得到濃稠湖漿狀標題化合物，收率56％(0.062 g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(d，J＝9.6Hz，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.16-7.09(m，1H)，7.07(s，1H)，7.01(d，J＝9.6Hz，1H)，4.23-3.96(m，4H)，3.63-3.45(m，2H)，3.41-3.33(m，2H)2.33(s，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ169.5，162.1，143.8，141.2，139.3，133.8，132.6，129.1，119.9，119.7，117.8，117.5，116.2，49.2，47.1，46.8，44.2，12.5.MS(ES+)m/z435.6(M+1)。
實施例11.4(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[6-(4-丙基-1H-咪唑-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}甲酮的合成根據(jù)實施例11中所述的操作，所作的改變僅為使用(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[6-(4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}甲酮代替(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[5-(5-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲酮，得到濃稠湖漿狀標題化合物，收率65％(0.155g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝9.6Hz，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.32-7.22(m，2H)，7.17-7.01(m，1H)，7.08(s，1H)，7.02(d，J＝9.6Hz，1H)，4.31-4.02(m，4H)，3.63-3.35(m，4H)，2.64(t，J＝7.5Hz，2H)，169-1.56(m，2H)，0.84(t，J＝7.5Hz，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.3，166.0，162.6，161.7，161.2，159.2，141.0，138.5，136.4，135.8，129.7，126.5，125.1，123.3，122.8，121.5，118.2，117.1，116.8，116.5，114.9，114.6，114.3，112.5，46.5，44.5，44.1，41.9，26.5，21.8，13.3.MS(ES+)m/z463(M+1)。
實施例11.5{4-[6-(4-丙基-1H-咪唑-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成根據(jù)實施例11中所述的操作，所作的改變僅為使用{4-[6-(4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)甲酮代替(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[5-(5-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲酮，得到濃稠湖漿狀標題化合物，收率68％(0.162g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝9.6Hz，1 H)，7.78-7.76(m，1H)，7.68-7.51(m，2H)，7.41-7.39(m，1H)，7.07(s，1H)，7.01(d，J＝9.6Hz，1H)，4.3-4.1(m，4H)，3.6-3.35(m，4H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，1.67-1.54(m，2H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ167.9，161.7，167.3，159.2，141.1，138.6，135.9，133.9，133.8，132.6，129.8，127.1，126.9，116.5，112.4，46.6，44.7，44.3，41.9，26.5，21.8，13.3.MS(ES+)m/z445.8(M+1)。
實施例12(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[6-(5-苯基噁唑-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}甲酮的合成將數(shù)滴濃硫酸加入到6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-羧酸(2-氧代-2-苯基乙基)酰胺(0.100g，0.194mmol)中。將混合物在室溫下攪拌過夜。使用冰水淬滅，然后加入2mL 5％氨水溶液。使用乙酸乙酯萃取所得混合物。合并有機層，使用無水硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。使用柱色譜法純化殘余物，得到白色固體標題化合物，收率82％(0.079g)。m.p.122-125℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝9.6Hz，1H)，7.80-7.71(m，3H)，7.49-7.37(m，3H)，7.36-7.29(m，1H)，7.28-7.19(m，1H)，7.1-7.04(m，1H)，7.01(d，J＝9.6Hz，1H)，4.08-3.96(1H)，3.93-3.71(m，5H)，3.4-3.32(m，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.1，158.8，158.4，152.5，142.3，129.8，129.6，128.9，128.8，127.6，126.8，125.1，124.6，123.4，122.9，116.8，116.6，114.9，114.7，112.4，46.4，44.7，44.4，41.4.MS(ES+)m/z498.1(M+1)。
實施例13使用小鼠肝微粒體測量測試化合物的硬脂酰CoA去飽和酶抑制活性可以使用Brownlie等人的PCT公開專利申請WO 01/62954中所述的SCD酶和微粒體分析操作容易地完成本發(fā)明化合物作為SCD抑制劑的鑒定。
小鼠肝微粒體的制備經(jīng)輕度氟烷(在礦物油中含15％)麻醉的高碳水化合物、低脂膳食的雄性ICR小鼠在高酶活性期間中通過放血使之死亡。立即使用冷的0.9％NaCl溶液洗滌肝臟，稱重并使用剪刀切碎。除非另有說明，所有操作均在4℃下進行。在含有0.25M蔗糖、62mM磷酸鉀緩沖液(pH7.0)、0.15M KCl、1.5mM N-乙酰半胱胺酸、5mM MgCl2和0.1mMEDTA的溶液(1∶3w/v)中，使用四沖程Potter-Elvehjem組織勻漿器將肝臟勻漿化。將勻漿在10,400×g下離心分離20分鐘，以除去粒線體和細胞碎片。上清液經(jīng)3-層紗布過濾并在105,000×g下離心分離60分鐘。使用小的玻璃/特氟隆勻漿器將微粒體片狀沉淀物逐漸地再次懸浮于相同的勻漿化溶液中，并在-70℃下儲存。通過酶評價不存在粒線體污染。使用牛血清白蛋白作為標準測量蛋白質(zhì)濃度。
使用測試化合物孵育小鼠肝微粒體通過將2mg微粒體蛋白質(zhì)加入到含有0.20μCi底物脂肪酸(1-14C棕櫚酸)預孵育試管中，使1.5mL勻漿溶液中的最終濃度為33.3μM，從而開始反應，所述勻漿化溶液含有42mM NaF、0.33mM煙酰胺、1.6mM ATP、1.0mM NADH、0.1mM輔酶A和濃度為10μM的測試化合物。將試管劇烈渦旋振蕩，并且在振蕩水浴(37℃)中孵育15分鐘后，終止反應并分析脂肪酸。
如下分析脂肪酸使用10％KOH使反應混合物皂化，以得到游離脂肪酸，且使用含BF3的甲醇溶液將所述游離脂肪酸進一步甲基化。使用Hewlett Packard 1090，Series II色譜儀，通過高效液相色譜法(HPLC)分析脂肪酸甲酯，所述色譜儀配備有設定在205nm的二極管陣列檢測器、具有固體閃爍盒(對于14C-效率為97％)的放射性同位素檢測器(Model 171，Beckman，CA)，以及與具有μBondapak C-18(Beckman)插入物的前置柱相連的反相ODS(C-18)Beckman柱(250 mm×4.6mmi.d.；5μm粒度)。在1mL/min的流速下，使用乙腈/水(95∶5v/v)平等地分離脂肪酸甲酯，并且通過與可信的標準比較進行鑒定?；蛘?，通過毛細管柱氣相色譜法(GC)或薄層色譜法(TLC)分析脂肪酸甲酯。
本領域技術(shù)人員知道對該分析可以進行各種改變，所述分析用于測量測試化合物在微粒體中的硬脂酰CoA去飽和酶活性抑制。
當在該分析測試時，本發(fā)明的有代表性化合物顯示了作為SCD抑制劑的活性。活性定義為在測試化合物的期望濃度下剩余SCD酶活性的百分比。
本文將本說明書中提及的和/或申請數(shù)據(jù)表中所列的全部美國專利、美國專利申請出版物、美國專利申請、外國專利、外國專利申請及非專利出版物的全部內(nèi)容引入作為參考。
從前述中可以理解，盡管為了示例性說明的目的描述了本發(fā)明的具體實施方案，但是在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的條件下可以作出各種修改。因此，本發(fā)明只受所附權(quán)利要求的限制。
權(quán)利要求
1.抑制人硬脂酰CoA去飽和酶(hSCD)活性的方法，其包括將hSCD源與通式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體的混合物，其藥物可接受的鹽或其前藥接觸 其中x和y均獨立地是0、1、2或3；G是-N(R4)-、-O-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-C(R4)＝或-C(R4)＝C(R4)-；J和K均獨立地是N或C(R10)；L和M均獨立地是-N＝或-C(R4)＝，但前提是當G是-C(R4)＝或-C(R4)＝C(R4)-時，L和M不能均是-C(R4)＝；V是化學鍵、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(其中p是1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)；每一R1獨立地選自氫、C1-C12烷基、C2-C12羥基烷基、C4-C12環(huán)烴基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥基烷基、C2-C12羥基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或者，R2是具有2至4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，并且其中部分或所有的所述環(huán)可以彼此稠合；R3選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥基烷基、C2-C12羥基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或者，R3是具有2至4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，并且其中部分或所有的所述環(huán)可以彼此稠合；每一R4獨立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、鹵烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；或者，二個相鄰的R4基團和與其相連的碳一起可以形成芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)體系；R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；或者，R5與R5a一起、R6與R6a一起、或R7與R7a一起或R8與R8a一起形成氧代基團，但前提是當V是-C(O)-時，R6與R6a一起或R8與R8a一起不形成氧代基團，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；或者，R5、R5a、R6和R6a之一與R7、R7a、R8和R8a之一一起形成化學鍵或亞烷基橋，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；每一R9獨立地選自氫或C1-C6烷基；以及R10獨立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基。
2.治療哺乳動物硬脂酰CoA去飽和酶(SCD)介導的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述方法包括對需要所述方法的所述哺乳動物給予治療有效劑量的通式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體的混合物，其藥物可接受的鹽或其前藥 其中x和y均獨立地是0、1、2或3；G是-N(R4)-、-O-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-C(R4)＝或-C(R4)＝C(R4)-；J和K均獨立地是N或C(R10)；L和M均獨立地是-N＝或-C(R4)＝，但前提是當G是-C(R4)＝或-C(R4)＝C(R4)-時，L和M不能均是-C(R4)＝；V是化學鍵、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(其中p是1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)；每一R1獨立地選自氫、C1-C12烷基、C2-C12羥基烷基、C4-C12環(huán)烴基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥基烷基、C2-C12羥基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或者，R2是具有2至4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，并且其中部分或所有的所述環(huán)可以彼此稠合；R3選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥基烷基、C2-C12羥基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或者，R3是具有2至4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，并且其中部分或所有的所述環(huán)可以彼此稠合；每一R4獨立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、鹵烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；或者，二個相鄰的R4基團和與其相連的碳一起可以形成芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)體系；R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；或者，R5與R5a一起、R6與R6a一起、或R7與R7a一起或R8與R8a一起形成氧代基團，但前提是當V是-C(O)-時，R6與R6a一起或R8與R8a一起不形成氧代基團，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；或者，R5、R5a、R6和R6a之一與R7、R7a、R8和R8a之一一起形成化學鍵或亞烷基橋，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；每一R9獨立地選自氫或C1-C6烷基；以及R10獨立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述哺乳動物是人類。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自II型糖尿病、葡萄糖耐量減低、胰島素抵抗、肥胖癥、脂肪肝、非酒精脂肪性肝炎、血脂異常和代謝綜合癥以及它們的任意組合。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)是II型糖尿病。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)是肥胖癥。
7.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)是代謝綜合癥。
8.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)是脂肪肝。
9.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)是非酒精性脂肪性肝炎。
10.通式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體的混合物，其藥物可接受的鹽或其前藥 其中x和y均獨立地是0、1、2或3；G是-N(R4)-、-O-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-C(R4)＝或-C(R4)＝C(R4)-；J和K均獨立地是N或C(R10)；L和M均獨立是-N＝或-C(R4)＝，但前提是當G是-C(R4)＝或-C(R4)＝C(R4)-時，L和M不同時是-C(R4)＝；V是化學鍵、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(其中p是1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)；每一R1獨立地選自氫、C1-C12烷基、C2-C12羥基烷基、C4-C12環(huán)烴基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥基烷基、C2-C12羥基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或者，R2是具有2至4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，并且其中部分或所有的所述環(huán)可以彼此稠合；R3選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥基烷基、C2-C12羥基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或者，R3是具有2至4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，并且其中部分或所有的所述環(huán)可以彼此稠合；每一R4獨立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、鹵烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；或者，二個相鄰的R4基團和與其相連的碳一起可以形成芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)體系；R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；或者，R5與R5a一起、R6與R6a一起、或R7與R7a一起或R8與R8a一起形成氧代基團，但前提是當V是-C(O)-時，R6與R6a一起或R8與R8a一起不形成氧代基團，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；或者，R5、R5a、R6和R6a之一與R7、R7a、R8和R8a之一一起形成化學鍵或亞烷基橋，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；每一R9獨立地選自氫或C1-C6烷基；以及R10獨立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中J和K均是N，即具有下列通式(Ia)所述的化合物
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中x和y均是1；G是-C(R4)＝C(R4)-；L和M均是-N＝；或者，L是-C(R4)＝并且M是-N＝，或L是-N＝，M是-C(R4)＝；V是-C(O)-；R2選自芳基、C3-C12雜環(huán)基和C1-C12雜芳基；R3選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥基烷基、C2-C12羥基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；每一R4獨立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、鹵烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；以及R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中L和M均是-N＝。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R2是芳基。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其選自以下化合物[4-(6-苯基噠嗪-3-基)哌嗪-1-基]-(2-三氟甲基苯基)甲酮。
16.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R2是C1-C12雜芳基。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其選自以下化合物{4-[6-(3-戊基[1，2，4]噁二唑-5-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)甲酮；{4-[6-(3-丙基[1，2，4]噁二唑-5-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)甲酮；(4-{6-[3-(3-甲基-丁基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]噠嗪-3-基}-哌嗪-1-基)-(2-三氟甲基-苯基)甲酮；{4-[6-(5-丁基[1，2，4]噁二唑-3-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基)(2-三氟甲基-苯基)甲酮；{4-[6-(5-乙基[1，2，4]噁二唑-3-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基)(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；[4-(6-吡啶-2-基-噠嗪-3-基)-哌嗪-1-基]-(2-三氟甲基-苯基)甲酮；{4-[6-(1H-苯并咪唑-2-基)-噠嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)-甲酮；{4-[6-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)-甲酮；{4-[6-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}(2-三氟甲基苯基)甲酮；(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[6-(5-苯基噁唑-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}甲酮；(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[6-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}甲酮；(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[6-(4-丙基-1H-咪唑-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}甲酮；以及{4-[6-(4-丙基-1H-咪唑-2-基)噠嗪-3-基]-哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)甲酮。
18.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R2是C3-C12雜環(huán)基。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其選自以下化合物{4-[6-(4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)噠嗪-3-基]哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基苯基)甲酮；1-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?-哌嗪-1-基]-噠嗪-3-基}-咪唑啉-2-酮；1-(3-甲基-丁基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-噠嗪-3-基}-咪唑啉-2-酮；1-戊基-3-{6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-噠嗪-3-基}-咪唑啉-2-酮；1-乙基-3-{6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-噠嗪-3-基}-咪唑啉-2-酮；以及1-甲基-3-{6-[4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-噠嗪-3-基}-咪唑啉-2-酮。
20.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中L是-C(R4)＝并且M是-N＝，或L是-N＝并且M是-C(R4)＝。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中R2是C1-C12雜芳基或C3-C12雜環(huán)基。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其選自以下化合物(4-[2，3’]聯(lián)吡啶-6’-基-哌嗪-1-基)-(2-三氟甲基苯基)-甲酮；{4-[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基}-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[5-(5-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲酮；(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲酮；以及(5-氟-2-三氟甲基苯基)-{4-[5-(5-丙基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲酮。
23.藥物組合物，其包含藥物可接受的賦型劑或載體以及治療有效劑量的通式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或立體異構(gòu)體的混合物，其藥物可接受的鹽或其前藥 其中x和y均獨立地是0、1、2或3；G是-N(R4)-、-O-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-C(R4)＝或-C(R4)＝C(R4)-；J和K均獨立地是N或C(R10)；L和M均獨立地是-N＝或-C(R4)＝，但前提是當G是-C(R4)＝或-C(R4)＝C(R4)-時，L和M不能均是-C(R4)＝；V是化學鍵、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(其中p是1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)；每一R1獨立地選自氫、C1-C12烷基、C2-C12羥基烷基、C4-C12環(huán)烴基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥基烷基、C2-C12羥基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或者，R2是具有2至4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，并且其中部分或所有的所述環(huán)可以彼此稠合；R3選自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羥基烷基、C2-C12羥基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12環(huán)烴基、C4-C12環(huán)烴基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12雜環(huán)基、C3-C12雜環(huán)基烷基、C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或者，R3是具有2至4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，并且其中部分或所有的所述環(huán)可以彼此稠合；每一R4獨立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、鹵烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；或者，二個相鄰的R4基團和與其相連的碳一起可以形成芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)體系；R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；或者，R5與R5a一起、R6與R6a一起、或R7與R7a一起或R8與R8a一起形成氧代基團，但前提是當V是-C(O)-時，R6與R6a一起或R8與R8a一起不形成氧代基團，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；或者，R5、R5a、R6和R6a之一與R7、R7a、R8和R8a之一一起形成化學鍵或亞烷基橋，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a均獨立地選自氫或C1-C3烷基；每一R9獨立地選自氫或C1-C6烷基；以及R10獨立地選自氫、氟、氯、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療哺乳動物，優(yōu)選治療人類的SCD介導的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述方法包括對需要所述方法的哺乳動物給予通式(I)化合物，其中x、y、G、J、K、L、M、V、R
文檔編號A61K31/496GK101083994SQ200580039790
公開日2007年12月5日 申請日期2005年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月20日
發(fā)明者拉金德·坎博日, 張載輝, 傅健民, 維什努墨西·庫德穆魯, 塞爾戈·斯維里多夫, 卡希納特·薩達拉普雷, 劉世峰, 孫紹毅, 候端杰, 納加斯瑞·柴卡 申請人:澤農(nóng)醫(yī)藥公司