專利名稱：2－酰氨基噻唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明化合物屬于一類新型2-酰氨基噻唑衍生物，對(duì)腺苷2A(A2A)受體有親和力。該化合物為A2A-受體配體，例如拮抗劑、激動(dòng)劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑，用于治療A2A-受體相關(guān)的神經(jīng)或精神疾病。A2A-受體相關(guān)的疾病的實(shí)例為帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、杭廷頓氏舞蹈病、癲癇、腦局部缺血、出血性休克、新生兒缺血缺氧、蛛網(wǎng)膜下腔出血、外傷性腦損傷、心臟驟停繼發(fā)腦損傷，并用于治療抑郁癥和精神疾病。
背景技術(shù)：
腺苷存在于所有細(xì)胞中，包括哺乳動(dòng)物的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)，腺苷在其中調(diào)節(jié)各種重要的生理過(guò)程。腺苷的作用由特異性受體介導(dǎo)，該受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。已經(jīng)克隆并鑒定了四種腺苷受體，包括A1、A2A、A2B和A3(Fredholm et al，1994，Pharmac.Rev.，46，143-156)。主要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑包括cAMP形成，A1和A3受體能抑制腺苷環(huán)化酶，而A2A和A2B受體能激活它(Olah etal，Pharacol。Ther.，2000，85，55-75)。
所有的腺苷受體都位于CNS(Impagnatiello et al，Emerg。Ther.Targets，2000，4，635-644；Rosin et al，J.Comp.Neurol.，1998，401，163-186)。本文要討論的受體A2A主要存在于富含多巴胺的區(qū)域，如基底神經(jīng)節(jié)組元；各種哺乳動(dòng)物包括人中的紋狀體和蒼白球?；咨窠?jīng)節(jié)和紋狀體和蒼白球作為中樞組元，與皮層的、丘腦的和緣的整合以產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)原行為有關(guān)(綜述參見(jiàn)Svenningson et al，Prog.Neurobiol.，1999，59，355-396)。
紋狀體中，A2A和多巴胺D2受體緊密相鄰，共同位于紋狀體蒼白球GABA能神經(jīng)元處，形成所謂的直接從紋狀體輸出的途徑，該途徑與運(yùn)動(dòng)原抑制有關(guān)。A2A受體通過(guò)各種方式調(diào)節(jié)GABA、多巴胺、乙酰膽堿和谷氨酸的神經(jīng)傳遞來(lái)控制運(yùn)動(dòng)原行為。目前，A2A和D2受體間的相互作用，尤其是A2A-受體拮抗劑的作用，在治療帕金森氏病中極為重要。A2A受體與D2受體相互對(duì)抗和拮抗，引起刺激后D2受體對(duì)多巴胺的親和力下降。因此，A2A拮抗劑能夠增強(qiáng)內(nèi)源性多巴胺以及臨床應(yīng)用的多巴胺激動(dòng)劑的作用，并能夠延長(zhǎng)多巴胺能藥物反應(yīng)的時(shí)間。(其詳細(xì)內(nèi)容及參考見(jiàn)Richardson et al，TrendsPharmacol.Sci.，1997，18，338-344；Svenningson et al，Prog.Neurobiol.，1999，59，355-396；Fuxe et al，Parkinson′s Dis.Adv.，2001，86，345-353)。
選擇性A2A受體激動(dòng)劑和拮抗劑已在嚙齒類和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的藥理、行為和神經(jīng)保護(hù)試驗(yàn)中做了廣泛的闡述(綜述參見(jiàn)Richardson et al，Trends Pharmacol.Sci.，1997，18，338-344；Ribeiroet al，Prog.Neurobiol.，2003，68，377-392；Ongini et al，Il Farmaco，2001，56，87-90；Wardas，Polish J.Pharmacology，2003，54，313-326)。
D2和A2A受體間的密切的相互作用可用僵住癥模型來(lái)清楚地舉例說(shuō)明，其中D2受體拮抗劑以及A2A受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)僵住癥，而A2A受體拮抗劑和D2受體激動(dòng)劑分別與此作用相反(見(jiàn)Svenningsonet al，Prog.Neurobiol.，1999，59，355-396和References therein)。
A2A受體拮抗劑的抗帕金森作用前景目前已被許多研究者報(bào)道。例如，SCH58261(2-(2-呋喃yl)-7-(2-苯基乙基)-7H-吡唑并[4，3-e][1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺)和KW-6002(8-[(1E)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-3，7-二氫-7-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮)，兩者都增強(qiáng)單側(cè)6-OHDA(6-羥基多巴胺)損傷的小鼠和大鼠的由亞域劑量的左旋多巴引發(fā)的對(duì)側(cè)旋轉(zhuǎn)(See Ongini et al，Drug Dev.Res.，2001，52，379-386和References therein)。此外，KW-6002顯著改善非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的用MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶)誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)原損傷，而不引起運(yùn)動(dòng)障礙，該障礙在常見(jiàn)于長(zhǎng)期使用多巴胺激動(dòng)劑L-多巴的治療中(Kanda et al，Ann.Neurol.，1998，43，507-513；Grondin et al，Neurology，1999，52，1673-1677；Kanda et al，Exp.Neurol.，2000，162，321-327)。
因此，A2A受體拮抗劑在長(zhǎng)期治療PD方面有著極大的潛力，因?yàn)樗鼈儾粌H逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)原損傷，而且還可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞存活來(lái)減緩或停止疾病的發(fā)展。
A2A受體拮抗劑的神經(jīng)保護(hù)作用已在不同的體內(nèi)外神經(jīng)保護(hù)疾病模型中做了報(bào)道(綜述參見(jiàn)Wardas J.，Pol.J.Pharmacol.2002，54，313-26 and Stone TW.Adv.Exp.Med.Biol.2002，513，249-80)。A2A拮抗劑已在不同的PD模型中，如在MPTP治療的小鼠和6-OHDA-損傷的大鼠中，顯示出神經(jīng)保護(hù)作用。該文中，KW-6002可預(yù)防紋狀體中多巴胺能神經(jīng)末梢的功能性損失，并可預(yù)防在變性神經(jīng)元周?chē)ＵT導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)增生(Ikeda et al，J.Neurochem.，2002，80，262-270；Hirsch et al，Adv.Neurol.，1999，80，9-18；Kanda etal，Ann.Neurology，2000，43(4)，507-513，Lundblad et al.J.Neurochem.2003，84(6)，1398-410)。在杭廷頓氏舞蹈病(HD)模型中也得到了類似的結(jié)果。大鼠HD模型中，喹啉酸或海人酸鹽誘導(dǎo)的損傷用腺苷A2A受體拮抗劑治療后出現(xiàn)減輕，其紋狀體細(xì)胞損失和運(yùn)動(dòng)原改變降低(Reggio et al，Brain Res.1999，831，315-318；Popoliet al，J.Neurosci.，2002，22，1967-1975)。此外，A2A受體拮抗劑在新生和成體大鼠和沙土鼠試驗(yàn)中降低腦局部缺血后的神經(jīng)元細(xì)胞死亡率(Gao Y，Phillis JW.，Life Sci.1994，55(3)，PL61-5；Monopoli A.et al，Neuroreport，1998，9(17)，3955-9)。A2A敲除動(dòng)物據(jù)報(bào)道可保護(hù)神經(jīng)元不受缺氧缺血和短暫的病灶局部缺血損害(Bona E.et al，Neuropharmacology，1997，36(9)，1327-38；Chen JF.et al，JNeurosci，1999，19(21)，9192-9200)，并保護(hù)其不受3NP(3-硝基丙酸)誘導(dǎo)的突觸前神經(jīng)毒性谷氨酸鹽釋放的損害(Blum D.et al，J.Neurosci，2003，23，5361-5369)。A2A拮抗劑對(duì)抗谷氨酸鹽釋放的神經(jīng)變性的保護(hù)作用，已經(jīng)在腦皮質(zhì)局部缺血損傷的大鼠模型中得到證明(Simpson RE，J Neurochem，1992，58，1683-1690 and O′Regan MH.et al，Brain Res，1992，582，22-26)。
A2A拮抗劑的保護(hù)作用，據(jù)報(bào)道存在于bFGF誘導(dǎo)的星形神經(jīng)膠質(zhì)增生(淀粉樣β肽誘導(dǎo)的腦顆粒細(xì)胞(CGCs)的神經(jīng)毒性)的大鼠模型和QA誘導(dǎo)的大鼠器官型切片培養(yǎng)物的神經(jīng)元細(xì)胞死亡模型中原始星形膠質(zhì)細(xì)胞(Brambilla R.et al.Glia.2003，43，190-194；Dall′Igna OP.et al.Br.J.Pharmacol.2003，1381207-1209；Tebano MT，.et al.Eur.J.Pharmacol.2002，253-257)。
總之，A2A受體拮抗劑可有效保護(hù)不同的神經(jīng)元免受各種形式的損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)變性作用(Abbracchio MP，Cattabeni F 1999 Ann.NY Acad.Sci.89079-92；Ongini E.et al，Ann.NY Acad.Sci.，1997，82530-48)。
腺苷及其類似物在精神病學(xué)疾病動(dòng)物模型中誘導(dǎo)“鎮(zhèn)靜劑樣”作用(Minor et al.，Behav.Neurosci.，1994，108265-276；Woodson etal.，Behav.Neurosci.1998，112399-409)。而且，這些行為缺陷可由腺苷A2A受體拮抗劑逆轉(zhuǎn)(Minor et al.，Behav.Brain Res.2001，120，230-212)。進(jìn)一步研究表明，用腺苷或2-氯腺苷治療提高了小鼠強(qiáng)制游泳測(cè)試的不動(dòng)時(shí)間，該測(cè)試是另一種公認(rèn)為可靠的鎮(zhèn)靜動(dòng)物模型(Porsolt et al.，Arch.Int.Pharmacodyn。Ther.，1977，229327-336)。
有幾種化合物對(duì)A2A和A1受體亞型有雙重親和力，如4-氨基[1，2，3]三唑并[4，3-a]喹喔啉，在大鼠強(qiáng)制游泳測(cè)試中證明有效(Sargeset al.，J.Med.Chem.，1990，33，2240-2254)，表明該物質(zhì)具有抗鎮(zhèn)靜劑活性。最近發(fā)現(xiàn)，A2A受體敲除小鼠與其野生型同類相比，對(duì)“鎮(zhèn)靜劑”刺激不敏感(El Yacoubi et al.，Br.J.Pharmacol.2001，134，68-77)。根據(jù)該數(shù)據(jù)，A2A受體拮抗劑SCH58261和KW6002減少了小鼠尾懸測(cè)試中總不動(dòng)時(shí)間(El Yacoubi et al.，Br.J.Pharmacol.2001，134，68-77)。拮抗劑SCH58261和ZM2413854-(2-[7-氨基-2-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[2，3-a][1，3，5]三嗪-5-基氨基]-乙基)苯酚，當(dāng)給予預(yù)先篩選出的具高不動(dòng)時(shí)間的小鼠時(shí)，也發(fā)現(xiàn)其降低了不動(dòng)性，同時(shí)SCH58261降低了因其在該模型中的“無(wú)助性”而選擇性哺育的小鼠的不動(dòng)性(El Yacoubi et al.，Br.J.Pharmacol.2001，134，68-77)。
A2A敲除小鼠的研究表明，這些動(dòng)物對(duì)精神刺激劑表現(xiàn)出鈍反應(yīng)，如對(duì)苯丙胺和可卡因，盡管它們的表達(dá)和D1和D2受體的結(jié)合親和力沒(méi)有受到影響(Chen et al.，Neurosci.，2000，97，195-204)。此外，A2A受體失活后顯示出選擇性減弱苯丙胺誘導(dǎo)的行為敏感性(Chen et al.，Neuropsychopharmacol.，2003，28，1086-1095)。此外，A2A敲除小鼠顯示出驚恐和聽(tīng)覺(jué)驚恐的PPI的減少(Wang et al.，Behav.Brain Res.，2003，143，201-207)，該試驗(yàn)手段常用來(lái)檢測(cè)抗精神病活性。在研究中發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持，在該研究中用選擇性拮抗劑對(duì)A2A-受體進(jìn)行藥理學(xué)阻斷，從而完全消除了脈沖前抑制(PPI)(Nagel et al.，Synapse，2003，49，279-286)。精神激動(dòng)劑，如MK-801和苯丙胺不能破壞驚恐和A2AKO小鼠的PPI(Wang et al.，Behav.Brain Res.，2003，143，201-207)。
因此，現(xiàn)有證據(jù)表明腺苷A2A受體拮抗劑，通過(guò)特異性調(diào)節(jié)中紋狀體或中皮質(zhì)緣多巴胺能途徑，可具有抗鎮(zhèn)靜劑和/或抗精神病性質(zhì)。
WO02/42298公開(kāi)了下式的化合物
作為A2B受體拮抗劑，其通常對(duì)A2b受體活化的選擇性抑制作用大于對(duì)腺苷A1和A2A受體的作用。據(jù)公開(kāi)，該化合物可有效治療炎性或阻塞性氣管疾病。
因此，非常需要新型A2A-受體配體，如拮抗劑、激動(dòng)劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供A2A-受體配體化合物，如如拮抗劑、激動(dòng)劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑。
因此，本發(fā)明涉及式I的化合物 其中R1為苯基、噻吩-2-基或噻吩-3-基，其中每個(gè)苯基和噻吩基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基；R2為選自呋喃-2-基、呋喃-3-基、[1，2，4]-二唑-3-基、[1，2，4]-二唑-5-基、[1，2，5]-二唑-3-基、[1，2，4]-噻二唑-3-基、[1，2，4]-噻二唑-5-基、[1，2，5]-噻二唑-3-基的5元雜芳基，其中所述雜芳基任選被選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，或R2為在1或2-位被C1-6-烷基或苯基-C1-6-烷基或C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基取代的四唑-5-基，或R2為5-氧代-4，5-二氫-[1，3，4]-二唑-2-基；
且R3選自C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、呋喃基、呋喃基-C1-6-烷基、噻吩基、噻吩基-C1-6-烷基、苯基、苯基-C2-6-烯基(alkene)和苯基-C1-6-烷基，其中所述苯基-C1-6-烷基任選在苯環(huán)上被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基；用作藥物。
本發(fā)明的第二方面涉及上述式I化合物在制備治療A2A-受體相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的第三發(fā)明涉及上述式I化合物，條件是該化合物不是N-[5-(5-硝基-呋喃-2-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺。
本發(fā)明化合物是A2A-受體配體，如拮抗劑、激動(dòng)劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑，其人A2A結(jié)合親和力(Ki)為5μM或以下，通常為1μM或以下，優(yōu)選550nM或以下，更優(yōu)選200nM或以下，甚至更優(yōu)選50nM或以下，最優(yōu)選10nM或以下。
發(fā)明詳述本發(fā)明的具體實(shí)施方案涉及上述式I化合物在制備治療A2A-受體相關(guān)的疾病的藥物中的用途，所述疾病選自帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、杭廷頓氏舞蹈病、癲癇、腦局部缺血、出血性休克、新生兒缺血缺氧、蛛網(wǎng)膜下腔出血、外傷性腦損傷、心臟驟停繼發(fā)腦損傷，并用于治療抑郁癥和精神疾病。
本發(fā)明的更具體的實(shí)施方案涉及這類化合物在制備治療帕金森病的藥物中的用途。
在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的這類化合物為A2A-受體拮抗劑。
在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的這類化合物為選擇性A2A-受體配體，其選擇性高于A1或A2B受體。在一個(gè)更具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的這類化合物為選擇性A2A-受體配體，其選擇性高于A1受體。在一個(gè)同樣具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及的這類化合物為選擇性A2A-受體配體，其選擇性高于A2B受體。
在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式I化合物，其中R1為苯基。
在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式I化合物，其中R1為噻吩-2-基。
在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式I化合物，其中如果R2為四唑-5-基，則它在2-為被取代。
在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式I化合物，其中如果R2為四唑-5-基，則它在1為被取代。
在一更具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式I化合物，其中如果R2為四唑-5-基，則它被甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環(huán)環(huán)丙烷甲基或戊基取代。
在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式I化合物，其中R2為呋喃-2-基或呋喃-3-基，其中所述雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基。
在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式I化合物，其中R2為[1，2，4]-二唑-3-基，其中所述雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基。
在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式I化合物，其中R2為[1，2，4]-二唑-5-基，其中所述雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基。
在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式I化合物，其中R2為[1，2，5]-二唑-3-基，其中所述雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基。
在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式I化合物，其中R2為5-氧代-4，5-二氫-[1，3，4]-二唑-2-基。
在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式I化合物，其中R3選自C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基甲基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-2-基-甲基、噻吩-3-基、苯基甲基、苯乙烯和任選在苯環(huán)上被取代的芐基。
在一更具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式I化合物，其中所述芐基在苯環(huán)上被一個(gè)或兩個(gè)甲氧基取代。
在一同等具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式I化合物，其中所述芐基在苯環(huán)的3和/或4位被取代，用作藥物。
在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述式I化合物，所述化合物選自1)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，2)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺，3)N-(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-異丁酰胺，4)環(huán)丙烷甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，5)呋喃-3-甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，6)N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-異丁酰胺，7)呋喃-2-甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，8)環(huán)己烷甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，9)2-環(huán)戊基-N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
10)N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，11)環(huán)丙烷甲酸(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺，12)噻吩-3-甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，13)2-環(huán)戊基-N-(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺，14)呋喃-3-甲酸[5-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，15)N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-異丁酰胺，16)呋喃-2-甲酸(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺，17)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺，18)環(huán)丙烷甲酸(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺，19)2-(3-甲氧基-苯基)-N-(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺，20)2-(3-甲氧基-苯基)-N-[5-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，21)N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺，22)N-(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺，23)N-[5-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-異丁酰胺，24)N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺，25)呋喃-2-甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，26)3，3-二甲基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺，27)環(huán)丙烷甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，
28)2-環(huán)戊基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，29)N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-異丁酰胺，30)3-甲基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺，31)N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，32)N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺，33)己酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，34)N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，35)N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，36)2，2-二甲基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，37)噻吩-3-甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，38)N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-異丁酰胺，39)3-甲基-N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-丁酰胺，40)N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-丙酰胺，41)2-苯基-N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺，42)N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，43)N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺，44)2，2-二甲基-N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-丙酰胺，45)噻吩-3-甲酸[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-酰胺，46)N-[5-(2-丁基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-異丁酰胺，47)2-環(huán)戊基-N-[5-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，48)N-[5-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，49)N-[5-(2-環(huán)丙基甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-3-甲基-丁酰胺，50)呋喃-2-甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，51)3，3-二甲基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺，52)N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，53)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，54)N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，55)環(huán)丙烷甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，56)環(huán)丙烷甲酸[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，57)環(huán)丙烷甲酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，58)環(huán)丙烷甲酸[5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，59)2-環(huán)戊基-N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，
60)2-環(huán)戊基-N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，61)2-環(huán)戊基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，62)2-環(huán)戊基-N-[5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，63)環(huán)己烷甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，64)環(huán)己烷甲酸[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，65)環(huán)己烷甲酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，66)N-[5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-異丁酰胺，67)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-異丁酰胺，68)3-甲基-N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺，69)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-3-甲基-丁酰胺，70)3-甲基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺，71)N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，72)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，73)N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，74)N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺，75)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺，76)N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺，77)N-[5-(5-氧代-4，5-二氫-[1，3，4]二唑-2-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺，78)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-噻吩-2-基-噻唑-2-基]-乙酰胺，79)N-[5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-3-苯基-丙烯酰胺，80)己酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，81)己酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，82)N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，83)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，84)N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，85)N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，86)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，87)N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，88)2，2-二甲基-N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，89)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，90)2，2-二甲基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，91)呋喃-3-甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-噻吩-2-基-噻唑-2-基]-酰胺，92)噻吩-3-甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，93)噻吩-3-甲酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺。
通式I的化合物可以其光學(xué)異構(gòu)體的形式存在，這類光學(xué)異構(gòu)體也涵蓋于本發(fā)明中。本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)通篇中，提到具體化合物時(shí)，除非另外指明，是指其消旋體。
術(shù)語(yǔ)C1-6-烷基是指包括1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
術(shù)語(yǔ)C3-8-環(huán)烷基是指具3-8個(gè)碳原子的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
鹵素指氟、氯、溴或碘。
本文所用的術(shù)語(yǔ)?；侵讣柞；?、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6-烷基羰基、C3-8-環(huán)烷基羰基或C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基-羰基。
術(shù)語(yǔ)C1-6-烷氧基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、雜芳基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基羰基等，是指其中C1-6-烷基、芳基、雜芳基和C3-8-環(huán)烷基如上所定義的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)C2-6-烯基是指具2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、甲基丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
術(shù)語(yǔ)呋喃基是指呋喃-2-基或呋喃-3-基。
術(shù)語(yǔ)噻吩基是指噻吩-2-基或噻吩-3-基。
術(shù)語(yǔ)芳基是指碳環(huán)芳香基團(tuán)，如苯基或萘基，特別是苯基。
術(shù)語(yǔ)雜芳基是指5-元單環(huán)，如1H-四唑基、3H-1，2，3-噻唑基、3H-1，2，4-噻唑基、3H-1，2，5-噻唑基、1，3，2-噻唑基、1，3，4-噻唑基、1，4，2-噻唑基、3H-1，2，4-二唑基、1，3，2-二唑基、1，4，2-二唑基、3H-1，2，3-二噻唑基、3H-1，2，4-二噻唑基、1，3，2-二噻唑基、1，4，2-二噻唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、異唑基、唑基、異噻唑基、噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、呋喃基、噻吩基、1H-五唑；6-元單環(huán)，如1，2，3-噻嗪基、1，2，4-噻嗪基、1，2，5-噻嗪基、4H-1，3，5-噻嗪基、1，4，2-噻嗪基、1，4，3-噻嗪基、1，2，3-二嗪基、1，2，4-二嗪基、4H-1，3，2-二嗪基、4H-1，3，5-二嗪基、1，4，2-二嗪基、2H-1，5，2-二嗪基、1，2，3-二噻嗪基、1，2，4-二噻嗪基、4H-1，3，2-二噻嗪基、4H-1，3，5-二噻嗪基、1，4，2-二噻嗪基、2H-1，5，2-二噻嗪基、2H-1，2，3-二嗪基、2H-1，2，4-二嗪基、2H-1，2，5-二嗪基、2H-1，2，6-二嗪基、2H-1，3，4-二嗪基、2H-1，3，5-二嗪基、2H-1，2，3-噻二嗪基、2H-1，2，4-噻二嗪基、2H-1，2，5-噻二嗪基、2H-1，2，6-噻二嗪基、2H-1，3，4-噻二嗪基、2H-1，3，5-噻二嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、2H-1，2-嗪基、2H-1，3-嗪基、2H-1，4-嗪基、2H-1，2-噻嗪基、2H-1，3-噻嗪基、2H-1，4-噻嗪基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡啶基、2H-吡喃基、2H-噻喃基(thiinyl)；以及雙環(huán)，如3H-1，2，3-苯并噻唑基、1，3，2-苯并二唑基、3H-1，2，3-苯并二噻唑基、1，3，2-苯并二噻唑基、苯并呋咱基、1，2，3-苯并二唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、1H-苯并三唑基、1，2-苯并異唑基、2，1-苯并異唑基、苯并唑基、1，2-苯并異噻唑基、2，1-苯并異噻唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、1H-吲唑基、3H-1，2-苯并氧雜硫雜環(huán)戊烯基、1，3-苯并氧雜硫雜環(huán)戊烯基、3H-2，1-苯并氧雜硫雜環(huán)戊烯基、3H-1，2-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、3H-1，2-苯并二硫雜環(huán)戊烯基、1，3-苯并二硫雜環(huán)戊烯基、1H-吲哚基、2H-異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、1-苯并噻吩基、2-苯并噻吩基、1H-2，1-苯并嗪基、1H-2，3-苯并嗪基、2H-1，2-苯并嗪基、2H-1，3-苯并嗪基、2H-1，4-苯并嗪基、2H-3，1-苯并嗪基、1H-2，1-苯并噻嗪基、1H-2，3-苯并噻嗪基、2H-1，2-苯并噻嗪基、2H-1，3-苯并噻嗪基、2H-1，4-苯并噻嗪基、2H-3，1-苯并噻嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、異喹啉基、喹啉基、1H-2-苯并吡喃基、2H-1-苯并吡喃基、1H-2-苯并噻喃基或2H-1-苯并噻喃基。
術(shù)語(yǔ)rac指外消旋。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽是與無(wú)毒酸形成的藥學(xué)可接受鹽。這類有機(jī)鹽的實(shí)例為與酸形成的鹽，所述酸例如馬來(lái)酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、乙二酸、亞甲基二水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋(píng)果酸、苦杏仁酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、軟脂酸、衣康酸、乙醇酸、對(duì)-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶堿乙酸，以及8-鹵代茶堿，例如8-溴茶堿。示例性的這類無(wú)機(jī)鹽是與鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的鹽。
本發(fā)明的藥用組合物，或根據(jù)本發(fā)明制備的藥物，可以任何合適的途徑給藥，例如口服形式如片劑、膠囊、散劑、糖漿劑等，或胃腸外形式如注射溶液劑。為制備這種組合物，可使用本領(lǐng)域公知的方法以及任何藥學(xué)可接受載體、稀釋劑、賦形劑或其它本領(lǐng)域常用的其它添加劑。
本發(fā)明化合物可方便地以單位劑量形式給藥，其中所述化合物的含量為約0.01-100mg。
本發(fā)明活性化合物的總?cè)談┝糠秶鸀榧s0.05-500mg，最優(yōu)選約0.1 to 50mg。
本發(fā)明化合物按以下通用方法制備將其中R1和R2如上所述的式II化合物與活化的羧酸R3-COOH或羧酰氯R3-COCl或酸酐R3-CO-O-CO-R3偶聯(lián)，其中R3如上所定義。
式II化合物與羧酸R3-COOH的偶聯(lián)，按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行，例如在碳二亞胺偶聯(lián)試劑存在下，在20-80℃在合適的極性或非極性溶劑中，如1-甲基-2-吡咯烷酮或1，2-二氯乙烷中進(jìn)行，或?qū)⑹絀I的起始原料與羧酰氯R3-COCl或酸酐R3-CO-O-CO-R3，在合適的堿如吡啶存在下，在20-60℃，在合適的溶劑如1，2-二氯乙烷中進(jìn)行。
式II化合物根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，或按照方案A制備。
方案A式III化合物可根據(jù)文獻(xiàn)方法制備(Aicart et al.，J.Heterocycl.Chem.，1985，22，921-925；Chakrasali et al.，Synthesis，1988，EN；6，453-455)，或通過(guò)本領(lǐng)域已知方法制備。呋喃類似物3-(2-苯基-[1，3]二噻烷-2-基甲基)-呋喃，可例如用合適的金屬化劑如正丁基鋰對(duì)2-苯基-[1，3]二噻烷(Kamal et al.Tetrahedron Lett.2002，43，1347)進(jìn)行金屬化(Lipshutz et al.Tett Lett.，1990，31，7261)并隨后與3-溴甲基-呋喃反應(yīng)制備(Mateos et al.J.org.Chem.，1995，603580)。用例如N-溴琥珀酰亞胺或HgO/HgCl2脫保護(hù)可得到3-(2-苯基-[1，3]二噻烷-2-基甲基)-呋喃。當(dāng)R2為1-烷基四唑或2-烷基四唑時(shí)，III可按照本領(lǐng)域公知方法制備。從3-氧代-3-苯基-丙腈開(kāi)始，可用標(biāo)準(zhǔn)方法將腈轉(zhuǎn)化為四唑。其中包括在合適的溶劑如甲苯或DMF在80-120℃下，疊氮化物如疊氮化鈉和三乙基氯化銨反應(yīng)。用烷基化劑如乙基溴在堿如碳酸鉀的存在下，在溶劑如丙酮中，在20-80℃對(duì)四唑進(jìn)行烷化反應(yīng)，得到2-(1-烷基-2H-四唑-5-基)-1-苯基-乙酮和2-(2-烷基-2H-四唑-5-基)-1-苯基-乙酮的混合物。這兩個(gè)化合物可用色譜方法分離。
式III化合物可通過(guò)在合適的溶劑如1，2-二氯乙烷、乙醚或氯仿中，與SO2Cl2、BR2或I2反應(yīng)，在羰基的α位鹵化。然后，將鹵化產(chǎn)物(IV)與硫脲在溶劑如乙醇中在合適的溫度20-100℃下反應(yīng)，環(huán)合形成式II的氨基噻唑。
式Iia化合物可從式V化合物制備(方案B)。化合物V可按文獻(xiàn)制備(類似的化合物制備方法見(jiàn)Benjamin.et al.，J.Med.Chem.，1983，26，100-103)，或通過(guò)上述方法，從3-氧代-3-苯基-丙腈開(kāi)始，然后用合適的保護(hù)基保護(hù)該胺來(lái)制備。2-氨基-4-苯基-噻唑-5-甲腈可在合適的溶劑如乙醇/水中，在合適的堿如碳酸鉀或碳酸鈉存在下，在50-100℃與鹽酸羥胺反應(yīng)，得到酰氨基肟(amidooxime)(VI)。然后，所述1，2，4-二唑(VII)可通過(guò)將該酰氨基肟例如通過(guò)酰氯或酸酐?；苽?，或通過(guò)與原甲酸三甲酯-或三乙酯，在路易斯酸如BF3-Et2O存在下反應(yīng)，隨后脫水來(lái)制備。除去保護(hù)基后，得到IIa?；蛘?，不使用保護(hù)基，并通過(guò)酰化酰氨基肟(例如通過(guò)酰氯或酸酐?；?，或通過(guò)與原甲酸三甲酯-或三乙酯，在路易斯酸如BF3-Et2O存在下反應(yīng)，隨后脫水)化合物VII，其中PG為來(lái)自所用的酰氯或酸酐的酰基。除去保護(hù)基后，得到IIa。
方案BR4＝烷氧基式IIb化合物可從式VIII化合物制備(方案C)。式VIII化合物可按文獻(xiàn)制備(類似的化合物制備方法見(jiàn)Choudhari et al.J.Indian.Chem.Soc.，1978，55，401)，或通過(guò)上述方法，從式II化合物制備，其中R2為羧酸酯。用合適的保護(hù)基(PG)例如boc(叔-丁氧羰基)保護(hù)胺得到化合物IX。然后，可將酯通過(guò)本領(lǐng)域已知的我的方法轉(zhuǎn)化成[1，2，4]-二唑，例如在合適的堿如氫化鈉或吡啶鈉存在下，在25℃-100℃，與酰氨基肟反應(yīng)。除去保護(hù)基后，得到IIb。
方案C式IIc化合物可制備自式VIII化合物(方案D)。式VIII化合物中的酯基，可通過(guò)本領(lǐng)域已知方法轉(zhuǎn)化為酰肼基，例如通過(guò)在合適的溶劑如甲醇在合適的溫度25-65℃，與肼反應(yīng)得到化合物XI。然后，二唑酮環(huán)可通過(guò)本領(lǐng)域已知方法形成。其中包括在合適的堿如三乙基胺存在下，在溶劑如四氫呋喃中，并在25-50℃下，將式XI的酰肼與羰基二咪唑或二氯化羰反應(yīng)。
方案D實(shí)驗(yàn)部分分析型LC-MS數(shù)據(jù)得自PE Sciex API 150EX儀器，其配有IonSpray source和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系統(tǒng)。柱30×4.6mm Waters Symmetry C18柱，3.5μm粒徑；溶劑系統(tǒng)A＝水/三氟乙酸(100∶0.05)，B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方法線性梯度洗脫，4min內(nèi)90％A-100％B，流速2ml/min。
制備型LC-MS-純化用相同的儀器。柱10×50mm WatersSymmetry C18，5μm粒徑；方法線性梯度洗脫，7min內(nèi)30％-100％B，然后1min內(nèi)30％B，流速5.7mL/min。通過(guò)分裂流MS檢測(cè)進(jìn)行分部收集。
純度通過(guò)UV(254nm)和ELSD traces聯(lián)用確定。保留時(shí)間(RT)單位為min。
1H NMR光譜在500.13MHz在Bruker Avance DRX500儀器上記錄，或在250.13MHz在Bruker AC 250儀器上記錄，或在400MHz在Bruker儀器上記錄。氘化氯仿(99.8％D)或二甲亞砜(99.8％D)用作溶劑。TMS用作內(nèi)標(biāo)?；瘜W(xué)位移值單位為ppm。以下縮寫(xiě)用來(lái)表示NMR信號(hào)的多重性s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝雙雙峰，dt＝雙三重峰，dq＝雙四重峰，tt＝三三重峰，m＝多重峰，br s＝寬單峰，br＝寬信號(hào)。
使用型號(hào)為Kieselgel 60，40-60目ASTM(或Al2O3(活性，生產(chǎn)商Qualigens India Ltd))的硅膠進(jìn)行柱層析。微波加熱實(shí)驗(yàn)用Personal Chemistry Emrys Synthesiserora Personal Chemistry EmrysOptimiser進(jìn)行。
實(shí)施例中間體制備1-苯基-2-(2H-四唑-5-基)-乙酮(5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺的中間體) 將3-氧代-3-苯基-丙腈(6.5g，45mmol)、疊氮化鈉(3.3g，50mmol)和氯化三乙基銨(6.7g，50mmol)在無(wú)水甲苯中在氬氣下于90℃攪拌18h。形成兩相體系。冷卻反應(yīng)混合物，用NaOH(2M，2x50mL)萃取。水溶液倒進(jìn)鹽酸(4M，200mL)中，沉淀出粗品，過(guò)濾，從乙腈中重結(jié)晶。產(chǎn)率74％。
2-(1H-四唑-5-基)-1-噻吩-2-基-乙酮2-噻吩甲?；译?9g，59.3mmol)、疊氮化鈉(4.33g，66.7mmol)和氯化三乙基銨(9.14g，66.9mmol)的混合物在無(wú)水甲苯(139mL)在氬氣下于90℃攪拌18hr。形成兩相體系，冷卻，用NaOH(2M，3×500mL)提取，水溶液倒進(jìn)鹽酸(4M，300mL)中，過(guò)濾出粗品四唑，從乙腈中重結(jié)晶。產(chǎn)率43.5％。
5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺1-苯基-2-(2H-四唑-5-基)-乙酮(3.3g，17.5mmol)、乙基碘(1.4g，17.5mmol)和碳酸鉀(2.4g，17.5mmol)在丙酮(50mL)中在氬氣下加熱回流5h。反應(yīng)混合物倒進(jìn)水中，用6M HCl酸化并用乙醚萃取。干燥有機(jī)萃取液，蒸發(fā)得到紅/橙色油狀物。該油狀物溶于乙醚(100mL)，并加入溴(17.5mmol)。混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后真空除去溶劑，殘留物重新溶解于乙醇(100mL)中。加入硫脲(35mmol)，所得混合物加熱回流10min，之后固體沉淀出。將反應(yīng)混合物倒進(jìn)含NaOH(17.5mmol)的水中，過(guò)濾回收橙色粗品。從乙腈中重結(jié)晶該粗品，得到淡黃色固體。產(chǎn)率0.6g，17％。
1H NMR(d6-DMSO)(250MHz)δ7.65-7.61(m，2H)，7.54(sbr，2H，NH2)，7.38-7.32(m，3H)，4.63(q，2H)，1.48(t，3H)。
以下化合物按類似方法制備5-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺1H NMR(d6-DMSO)δ7.6-7.5(m，4H)；7.35-7.3(m，3H)；7.25(t，2H)；7.16(m，1H)；7.1(d，2H)4.90(t，2H)；3.22(t，2H)。
5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺
1H NMR(d6-DMSO)(400Mhz)δ7.62(m，2H)；7.54(s，2H)；7.36-7.33(m，3H)；4.29(s，3H)。
4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基胺1H NMR(CDCl3)(400Mhz)δ7.70(m，2H)；7.40(m，3H)；6.20-5.80(br，2H)4.51(t，2H)；2.01(m，2H)；0.96(t，3H)。
5-(2-丁基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺1H NMR(CDCl3)(400Mhz)δ7.70(m，2H)；7.40(m，3H)；6.20-5.80(br，2H)4.55(t，2H)；1.99-1.91(m，2H)；1.40-1.31(m，2H)；0.96(t，3H)。
5-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺1H NMR(MeOD)(400Mhz)δ7.57(m，2H)；7.36(m，3H)；4.41(d，2H)；2.26(m，1H)；0.93(d，6H)。
5-(2-環(huán)丙基甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺1H NMR(MeOD)(400Mhz)δ7.61(m，2H)；7.37(m，3H)；4.45(d，2H)；1.37(m，1H)；0.67-0.62(m，2H)；0.48-0.44(m，2H)。
5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-噻吩-2-基-噻唑-2-基胺從2-(1H-四唑-5-基)-1-噻吩-2-基-乙酮和MeI和硫脲制備。
1H NMR(d6-DMSO)(400Mhz)δ8.29(d，1H)；7.64(s，2H)；7.57(d，1H)；7.12(t，1H)；4.41(s，3H)。
2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-苯基-乙酮1-苯基-2-(2H-四唑-5-基)-乙酮(13.24g，70.4mmol)溶于丙酮(300mL)。加入MeI(4.6mL，73.9mmol)和KCO3(10.68g，77.4mmol)并將反應(yīng)化合物加熱回流30min。過(guò)濾反應(yīng)化合物并真空蒸發(fā)溶劑。粗品含有2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-苯基-乙酮和2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-苯基-乙酮的混合物。該兩個(gè)化合物通過(guò)急驟柱色譜用乙酸乙酯/己烷(6/4)作為洗脫劑分離。得到2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-苯基-乙酮的白色固體。產(chǎn)率34％。
1H NMR(d6-DMSO)(500MHz)δ8.09(d，2H)，7.73(t，1H)，7.60(t，2H)，5.05(s，2H)，4.00(s，3H)。
5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-苯基-乙酮(4.9g，24.2mmol)溶于1，2-二氯乙烷(150mL)和乙醚(100mL)。加入溴(Brom)(1.24mL，24.2mmol)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?h。真空除去溶劑。殘留物溶于乙醇(250mL)。加入硫脲(3.67g，48.5mmol)并將反應(yīng)混合物加熱回流20min。反應(yīng)混合物倒進(jìn)水/冰中。加入濃NaOH(aq)直至pH＝10。過(guò)濾混合物，從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶該固體產(chǎn)品。產(chǎn)率58％。
1H NMR(d6-DMSO)(500MHz)δ7.7(s，2H)，7.35(m，3H)，7.25(m，2H)，3.5(s，3H)。
2-呋喃-2-基-1-苯基-乙酮(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基胺的中間體)
2-呋喃-2-基-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯，如Dorsch J.B.和McElvain S.M.，J.Am.Chem.Soc 1932，54，2960-2963所述制備；(10.0g，39mmol)溶于N-甲基吡咯烷-2-酮(13mL)和乙酸(3.9mL)中，加入氯化鋰(4.7g，110mmol)。反應(yīng)混合物加熱回流7h，然后加入飽和NaHCO3水溶液，并用乙醚萃取該混合物。有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并用1％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑通過(guò)急驟柱層析純化。產(chǎn)率6.2g，85％。
1H NMR(CDCl3)(400Mhz)δ8.00(m，2H)；7.56(m，1H)；7.46(m，2H)；7.36(m，1H)；6.33(q，1H)；6.23(q，1H)；4.31(s，2H)。
N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-甲酰胺(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基胺的中間體)2-呋喃-2-基-1-苯基-乙酮(14.0g，75mmol)和硫脲(11.5g，150mmol)溶于DMF(30mL)，加入碘(19.1g，75mmol)。反應(yīng)混合物于100℃加熱過(guò)夜，然后用水稀釋，用飽和NH4OH水堿化，并用乙醚萃取。有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，并用1％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑通過(guò)急驟柱層析純化。產(chǎn)率9.2g，45％1H NMR(CDCl3)(400MHz)δ7.57(m，2H)；7.50(m，3H)；7.44(s，1H)；7.38(m，1H)；6.28(m，1H)；6.20(s，1H)。
5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基胺N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-甲酰胺(3.9g，14.5mmol)溶于甲醇(45mL)和THF(62mL)的混合液中，滴加HCl(conc.)(6mL)。反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，并蒸發(fā)溶劑。殘留物用乙酸乙酯萃取，并用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用水洗滌，硫酸鈉干燥，并真空濃縮。粗品30-35％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑在中性Al2O3上純化。產(chǎn)率2.6g，76％。
1H NMR(CDCl3)(400MHz)δ7.54(m，2H)；7.33(m，4H)；6.32(q，1H)；6.17(q，1H)；5.45(br s，2H)。
2-苯基-[1，3]二噻烷(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基胺的中間體)向苯甲醛(15.0g，141mmol)的氯仿(150mL)溶液中加入丙烷-1，3-二硫醇(16.9g，155mmol)和三氟化硼合乙醚(26.1g，183mmol)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?4h，然后倒進(jìn)冰冷的氫氧化鈉水溶液(10％)中，用氯仿萃取。合并的氯仿萃取液用水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，并用1％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑通過(guò)急驟柱層析純化。產(chǎn)率21.2g，77％。
1H NMR(CDCl3)(400MHz)δ7.46(m，2H)；7.30(m，3H)；5.16(s，1H)；3.06(m，2H)；2.90(m，2H)；2.17(m，1H)；1.93(m，1H)。
3-(2-苯基-[1，3]二噻烷-2-基甲基)-呋喃(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基胺的中間體)0℃下，向攪拌的叔丁醇鈉(5.16g，54mmol)在無(wú)水己烷(120mL)中的混懸液中加入正丁基鋰(34mL，51mmol)，并于℃攪拌1h，然后室溫?cái)嚢?h?；旌衔锢鋮s至-78℃，轉(zhuǎn)移到預(yù)先形成的于-78℃溶于無(wú)水THF(120mL)的2-苯基-[1，3]二噻烷(10.0g，51mmol)，和正丁基鋰(34mL，51mmol)的混合物中，并保持15min。觀察到深棕色溶液。-78℃攪拌1h后，經(jīng)套管加入3-溴代甲基-呋喃(Danso-Danquah R.E.and Scott A.I.Tetrahedron，1993，49，8195-8210；New D.G.et al，J.org.Chem.，1996，61，1578-1598)(10.7g，66mmol)。30min后，用水猝滅反應(yīng)混合物，并溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)混合物用乙醚萃取，有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。粗品用0.2-0.5％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑通過(guò)急驟柱層析純化。產(chǎn)率5.6g，32％。
1H NMR(CDCl3)(400MHz)δ7.79(m，2H)；7.33(m，2H)；7.26(m，1H)；7.17(m，1H)；6.92(m，1H)；5.73(s，1H)；3.11(s，2H)；2.68(m，4H)；1.93(m，2H)。
2-呋喃-3-基-1-苯基-乙酮(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基胺的中間體)
輕微加熱，使3-(2-苯基-[1，3]二噻烷-2-基甲基)-呋喃(11.5g，41mmol)懸浮于9∶1甲醇/水(v/v)(150mL)中。加入HgCl2(22.3g，82mmol)的甲醇/水(50mL)溶液和固體HgO(8.0g，36.9mmol)，混合物在氮?dú)庀录訜峄亓?-7h。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾除去固體，然后濃縮。所得水性混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)。粗品用2％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑通過(guò)急驟柱層析純化。產(chǎn)率5.7g，75％。
1H NMR(CDCl3)(400MHz)δ8.00(m，2H)；7.57(s，1H)；7.47(m，2H)；7.39(m，2H)；6.36(s，1H)；4.11(s，2H)。
N-(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-甲酰胺(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基胺的中間體)向2-呋喃-3-基-1-苯基-乙酮(5.7g，31mmol)和硫脲(4.7g，61mmol)在DMF(57mL)中的溶液中加入碘(7.8g，31mmol)。反應(yīng)混合物于100℃加熱過(guò)夜，然后用水稀釋，用飽和氨水堿化，用乙醚萃取。有機(jī)相用水萃取，用硫酸鈉干燥，濃縮，并用50％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑在中性Al2O3上純化。產(chǎn)率5.7g，69％。
GC-MS(M+)270
5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基胺N-(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-甲酰胺(5.7g，21mmol)溶于甲醇(210mL)和THF(90mL)的混合液中，室溫滴加濃鹽酸水溶液(8.7mL)。反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后蒸除溶劑。殘留物用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，硫酸鈉干燥。除去溶劑，粗品用30％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑在中性Al2O3上純化。產(chǎn)率2.5g，49％。
1H NMR(CDCl3)(400MHz)δ7.53(m，2H)；7.38(q，1H)；7.31(m，4H)；6.19(m，1H)；5.26(br s，2H)。
3-氧代-3-苯基丙腈(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基胺的中間體)苯甲酸乙酯(20g，133mmol)和NaOMe(133mmol，得自3gNa)的甲醇溶液混合，并在攪拌下加熱至80℃直至形成均勻膠狀物質(zhì)。然后在該物質(zhì)的界面下經(jīng)30min時(shí)間緩慢加入乙腈(6.8g，165mmol)。溫度升至120℃并加熱回流24h，反應(yīng)混合物用冰浴冷卻，用水和乙醚處理，直至固體溶解。分離水層并用5％H2SO4酸化，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮。粗品無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一反應(yīng)中。產(chǎn)率7.3g，37.8％。
1H NMR(CDCl3)(400MHz)δ7.91(m，2H)；7.66(m，1H)；7.51(m，2H)；4.08(s，2H)。

2-溴-3-氧代-3-苯基丙腈(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基胺的中間體)0℃下，3-氧代-3-苯基丙腈(1.5g，10mmol)溶于無(wú)水氯仿(10mL)，加入吡啶(0.81mL，10mmol)。將溴(4.7mL，10mmol)的氯仿(4.7mL)溶液經(jīng)1h滴加，然后將反應(yīng)混合物于45℃加熱過(guò)夜。反應(yīng)混合物用氯仿稀釋并用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到粗品，無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
2-氨基-4-苯基-噻唑-5-甲腈(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基胺的中間體)2-溴-3-氧代-3-苯基丙腈(0.5g，3.4mmol)與硫脲(0.52g，6.8mmol)和碘(0.43g，3.4mmol)混合，混合物在蒸氣浴上加熱12h。然后用水稀釋，用飽和氨水堿化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干得到粗品，無(wú)需純化直接在下一步驟中使用。產(chǎn)率0.2g，29％。
1H NMR(d6-DMSO)(400MHz)δ.8.26(s，2H)；7.91(m，2H)；7.50(m，3H)。
2-氨基-N-羥基-4-苯基-噻唑-5-甲脒(carboxamidine)(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基胺的中間體)
2-氨基-4-苯基-噻唑-5-甲腈(0.13g，0.6mmol)懸浮于1∶1水/乙醇(v/v)(24mL)中，加入鹽酸羥基胺(1.47g，21mmol)和碳酸鉀(1.86g，13mmol)。反應(yīng)混合物加熱回流3天，減少溶劑，用二氯甲烷萃取水相。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑得到黃色固體。產(chǎn)率0.1g，66％。
1H NMR(D6-DMSO)(400MHz)δ9.52(s，1H)；7.64(m，2H)；7.31(m，3H)；7.14(s，2H)；5.50(s，2H)。
5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基胺2-氨基-N-羥基-4-苯基-噻唑-5-甲脒(1.0g，4.3mmol)溶于甲醇(20mL)，加入含三氟化硼合醚(0.2mL，1.6mmol)的原甲酸三乙酯(1.2mL，11mmol)，將混合物加熱回流3h。冷卻反應(yīng)混合物，于20℃，減壓除去溶劑。殘留物用乙酸乙酯萃取，溶液用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。粗品用10-18％乙酸乙酯的己烷溶液作為梯度洗脫劑通過(guò)急驟柱層析純化，得到產(chǎn)物(產(chǎn)物用18％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)。產(chǎn)率0.1g，10％1H NMR(d6-DMSO)(400MHz)δ9.47(s，1H)；7.72(s，2H)；7.63(m，2H)；7.38(m，3H)。

N-[5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺2-氨基-N-羥基-4-苯基-噻唑-5-甲脒(1.5g，6.4mmol)溶于無(wú)水THF(50mL)。加入乙基-二異丙基-胺(2.5mL)和丙酰氯(2.8mL，5eq)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入HCl的乙醇溶液調(diào)節(jié)pH至～2。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。蒸發(fā)溶劑得到黃色油狀物。粗品用30％乙酸乙酯的己烷溶液作為梯度洗脫劑通過(guò)急驟柱層析純化，得到產(chǎn)物，為白色固體。產(chǎn)率49％。
以下化合物按類似方法制備N(xiāo)-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺從2-氨基-N-羥基-4-苯基-噻唑-5-甲脒乙酰氯制備。
1H NMR(CDCl3)(500MHz)δ11.55(s，1H)；7.75(m，2H)；7.43(m，3H)；2.59(s，3H)；1.5(s，3H)。
5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺N-[5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺(1.02g，3.1mmol)懸浮于MeOH(40mL)，加入濃HCl(aq)，反應(yīng)混合物加熱回流2h。飽和NaHCO3水溶液(100mL)加入到混合物中。水相用乙酸乙酯提取(2×75mL)。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑得到白色固體。產(chǎn)率91％。
以下化合物按類似方法制備5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺從N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺制備。
1H NMR(CDCl3)(500MHz)δ7.7(m，2H)；7.4(m，3H)；5.3(s，2H)；2.55(s，3H)。
2-叔-丁氧羰基氨基-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯2-氨基-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯(2g，8.1mmol)，溶于THF(50mL)。加入三乙基胺(25mL)、二甲基-吡啶-4-基-胺(0.1g，0.8mmol)和二叔-丁基-二碳酸酯(2g，9.2mmol)。反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，減壓蒸除溶劑。粗品用，并用0-10％乙酸乙酯的己烷溶液作為梯度洗脫劑通過(guò)急驟柱層析純化，得到產(chǎn)物的白色固體。產(chǎn)率53％。
N-羥基-丙脒(propionamidine)羥基氯化銨(69.5ml，1mol)溶于乙醇。加入NaOH(Aq，28％，110mL)和丙腈(71mL，1mol)。反應(yīng)混合物于40℃攪拌48h。過(guò)濾反應(yīng)混合物。從濾液減壓蒸除溶劑。粗品用乙酸乙酯/乙醇9/1梯度洗脫純化得到產(chǎn)物。產(chǎn)率52％。
以下化合物按類似方法制備N(xiāo)-羥基-乙脒從乙腈制備。
二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔-丁酯2-叔-丁氧羰基氨基-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯(1.9g 5.6mmol)溶于無(wú)水THF(60mL)。加入氫化鈉(60％在油中)和N-羥基-乙脒(0.83g，11.2mmol)的THF(30mL)溶液。反應(yīng)混合物加熱回流過(guò)夜。冷卻反應(yīng)混合物，加入乙酸乙酯(75mL)、冰乙酸(0.43g)。有機(jī)混合物用鹽水(75mL)洗滌。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑，得到固體。產(chǎn)率36％。
1H NMR(CDCl3)(500MHz)δ8.55(br，1H)；7.72(m，2H)；7.43(m，3H)；2.4(s，3H)；1.5(s，9H)。
以下化合物按類似方法制備[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔-丁酯從2-叔-丁氧羰基氨基-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯和N-羥基-丙脒制備。
5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔-丁酯懸浮于冰乙酸中(20mL)。加入TFA(20mL)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)混合物加入到鹽水中(100mL)，pH用氨水調(diào)節(jié)至pH～10?；旌衔镉肊tOAc(2×75mL)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到白色固體。產(chǎn)率98％。
1H NMR(d6-DMSO)(500MHz)δ8.03(br，2H)；7.64(m，2H)；7.43(m，3H)；2.25(s，3H)。
以下化合物按類似方法制備5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺從[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔-丁酯制備。
1H NMR(d6-DMSO)(500MHz)δ8.03(br，2H)；7.64(m，2H)；7.43(m，3H)；2.67(q，2H)；1.18(t，3H)。
2-氨基-4-苯基-噻唑-5-甲酰肼2-氨基-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯(5.0g，20mmol)懸浮于甲醇中。加入肼單水合物(5mL，100mmol)并加熱回流2h。加入肼單水合物(10mL)并加熱回流48h。將水(100mL)加入到反應(yīng)混合物中，并真空蒸除甲醇。產(chǎn)物沉淀出，過(guò)濾收集固體產(chǎn)物。產(chǎn)率70％。
1H NMR(d6-DMSO)(500MHz)δ8.9(s，1H)；7.6(m，2H)；7.3(m，5H)；4.35(s，2H)。
5-(2-氨基-4-苯基-噻唑-5-基)-3H-[1，3，4]二唑-2-酮2-氨基-4-苯基-噻唑-5-甲酰肼(1g，4.3mmol)懸浮于四氫呋喃中(50mL)。加入三乙基胺(5mL，40mmol)和羰基二咪唑(0.83，5.1mmol)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?h。真空除去溶劑。粗品通過(guò)急驟柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1/1)梯度洗脫，得到固體產(chǎn)物。產(chǎn)率20％。
(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰氯(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸溶于1，2-二氯乙烷(7mL)和DMF(0.07nL)。滴加乙二酰氯，氬氣下室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1h。真空除去溶劑。粗品無(wú)需純化直接使用。
本發(fā)明化合物的制備12-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺200μL的0.6M的(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸母液與200μL的含1當(dāng)量乙基-二異丙基-胺的0.3M的EDC母液。然后加入100μL的含1當(dāng)量的DMAP的0.3M的5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺母液。反應(yīng)混合物室溫振搖過(guò)夜。用制備型LC-MS純化。產(chǎn)率13％。
LC/MS(m/z)452.0(MH+)；RT＝2.82；純度(UV，ELSD)97％；100％。
以下化合物用類似方法制備22-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺LC/MS(m/z)422.9(MH+)；RT＝2.75；純度(UV，ELSD)98％；99％。
3N-(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-異丁酰胺LC/MS(m/z)313.1(MH+)；RT＝3.15；純度(UV，ELSD)92％；99％。
4環(huán)丙烷甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺
LC/MS(m/z)341.1(MH+)；RT＝2.70；純度(UV，ELSD)98％；100％。
5呋喃-3-甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺LC/MS(m/z)367.1(MH+)；RT＝2.89；純度(UV，ELSD)72％；92％。
6N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-異丁酰胺LC/MS(m/z)343.0(MH+)；RT＝2.81；純度(UV，ELSD)98％；99％。
7呋喃-2-甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺LC/MS(m/z)367.2(MH+)；RT＝2.79；純度(UV，ELSD)97％；99％。
8環(huán)己烷甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺LC/MS(m/z)383.2(MH+)；RT＝3.31；純度(UV，ELSD)93％；99％。
92-環(huán)戊基-N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺LC/MS(m/z)383.2(MH+)；RT＝3.34；純度(UV，ELSD)99％；100％。
10N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺LC/MS(m/z)329.1(MH+)；RT＝2.63；純度(UV，ELSD)99％；100％。
11環(huán)丙烷甲酸(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺LC/MS(m/z)312.9(MH+)；RT＝2.55；純度(UV，ELSD)95％；100％。
12噻吩-3-甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺LC/MS(m/z)383.1(MH+)；RT＝3.03；純度(UV，ELSD)90％；99％。
132-環(huán)戊基-N-(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺LC/MS(m/z)355.1(MH+)；RT＝3.18；純度(UV，ELSD)97％；99％。
14呋喃-3-甲酸[5-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺LC/MS(m/z)443.0(MH+)；RT＝3.38；純度(UV，ELSD)70％；93％。
15N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-異丁酰胺LC/MS(m/z)313.1(MH+)；RT＝3.12；純度(UV，ELSD)98％；97％。
16呋喃-2-甲酸(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺LC/MS(m/z)337.0(MH+)；RT＝3.14；純度(UV，ELSD)96％；99％。
172-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺LC/MS(m/z)421.1(MH+)；RT＝3.02；純度(UV，ELSD)98％；98％。
18環(huán)丙烷甲酸(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺100μL的0.3M的5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基胺母液和120μL的0.3M的吡啶母液與120μL的0.3M環(huán)丙烷甲酰氯母液混合。反應(yīng)混合物室溫振搖過(guò)夜。用制備型LC-MS純化。產(chǎn)率1.1mg(12)％。
LC/MS(m/z)311.1(MH+)；RT＝3.11；純度(UV，ELSD)80％；97％。
以下化合物用類似方法制備192-(3-甲氧基-苯基)-N-(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺LC/MS(m/z)393.1(MH+)；RT＝2.95；純度(UV，ELSD)96％；100％。
202-(3-甲氧基-苯基)-N-[5-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺LC/MS(m/z)497.1(MH+)；RT＝3.58；純度(UV，ELSD)77％；99％。
21N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺LC/MS(m/z)327.2(MH+)；RT＝3.48；純度(UV，ELSD)77％；99％。
22N-(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺LC/MS(m/z)299.1(MH+)；RT＝2.95；純度(UV，ELSD)96％；99％。
23N-[5-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-異丁酰胺LC/MS(m/z)419.3(MH+)；RT＝3.33；純度(UV，ELSD)97％；99％。
24N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺LC/MS(m/z)299.1(MH+)；RT＝2.99；純度(UV，ELSD)99％；99％。
25呋喃-2-甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺LC/MS(m/z)353.1(MH+)；RT＝2.62；純度(UV，ELSD)96％；99％。
263，3-二甲基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺LC/MS(m/z)357.1(MH+)；RT＝3.06；純度(UV，ELSD)98％；99％。
27環(huán)丙烷甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺LC/MS(m/z)327.2(MH+)；RT＝2.49；純度(UV，ELSD)77％；95％。
282-環(huán)戊基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺LC/MS(m/z)369.1(MH+)；RT＝3.13；純度(UV，ELSD)94％；99％。
29N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-異丁酰胺LC/MS(m/z)329.1(MH+)；RT＝2.63；純度(UV，ELSD)96％；99％。
303-甲基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺LC/MS(m/z)343.1(MH+)；RT＝2.86；純度(UV，ELSD)96％；99％。
31N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺LC/MS(m/z)315.0(MH+)；RT＝2.40；純度(UV，ELSD)90％；99％。
32N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺LC/MS(m/z)377.1(MH+)；RT＝2.85；純度(UV，ELSD)90％；99％。
33己酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺LC/MS(m/z)357.1(MH+)；RT＝3.13；純度(UV，ELSD)99％；99％。
34N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺
LC/MS(m/z)383.1(MH+)；RT＝2.83；純度(UV，ELSD)80％；95％。
35N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺LC/MS(m/z)301.0(MH+)；RT＝2.13；純度(UV，ELSD)94％；99％。
362，2-二甲基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺LC/MS(m/z)343.1(MH+)；RT＝2.92；純度(UV，ELSD)95％；99％。
37噻吩-3-甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺LC/MS(m/z)369.1(MH+)；RT＝2.85；純度(UV，ELSD)85％；99％。
38N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-異丁酰胺LC/MS(m/z)357.1(MH+)；RT＝3.08；純度(UV，ELSD)99％；99％。
393-甲基-N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-丁酰胺LC/MS(m/z)371.2(MH+)；RT＝3.28；純度(UV，ELSD)97％；99％。
40N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-丙酰胺LC/MS(m/z)343.1(MH+)；RT＝2.87；純度(UV，ELSD)90％；97％。
412-苯基-N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺LC/MS(m/z)405.1(MH+)；RT＝3.29；純度(UV，ELSD)94％；99％。
42N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺LC/MS(m/z)411.1(MH+)；RT＝3.22；純度(UV，ELSD)88％；97％。
43N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺LC/MS(m/z)329.1(MH+)；RT＝2.65；純度(UV，ELSD)98％；99％。
442，2-二甲基-N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-丙酰胺LC/MS(m/z)371.2(MH+)；RT＝3.34；純度(UV，ELSD)95％；99％。
45噻吩-3-甲酸[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-酰胺LC/MS(m/z)397.1(MH+)；RT＝3.29；純度(UV，ELSD)93％；99％。
46N-[5-(2-丁基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-異丁酰胺LC/MS(m/z)371.2(MH+)；RT＝3.31；純度(UV，ELSD)97％；99％。
472-環(huán)戊基-N-[5-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺LC/MS(m/z)411.2(MH+)；RT＝3.73；純度(UV，ELSD)98％；99％。
48N-[5-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺LC/MS(m/z)425.1(MH+)；RT＝3.40；純度(UV，ELSD)84％；95％。
49N-[5-(2-環(huán)丙基甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-3-甲基-丁酰胺LC/MS(m/z)383.2(MH+)；RT＝3.32；純度(UV，ELSD)86％；98％。
50呋喃-2-甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺從5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和呋喃-2-甲酰氯制備。
LC/MS(m/z)353.4(MH+)；RT＝2.84513，3-二甲基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺從5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和3，3-二甲基-丁酰氯制備。
LC/MS(m/z)357.4(MH+)；RT＝3.2152N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺從5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和苯甲酰氯制備。
LC/MS(m/z)363.4(MH+)；RT＝3.2253N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺從5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和苯甲酰氯制備。
LC/MS(m/z)377.4(MH+)；RT＝3.4854N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺從5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和本甲酰氯制備。
LC/MS(m/z)363.4(MH+)；RT＝3.1155環(huán)丙烷甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺從5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和環(huán)丙烷甲酰氯制備。
LC/MS(m/z)327.4(MH+)；RT＝2.7456環(huán)丙烷甲酸[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺從5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和環(huán)丙烷甲酰氯制備。
LC/MS(m/z)341.4(MH+)；RT＝3.0557環(huán)丙烷甲酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺從5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和環(huán)丙烷甲酰氯制備。
LC/MS(m/z)327.4(MH+)；RT＝2.6258環(huán)丙烷甲酸[5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺從5-乙基-3-(4-苯基-噻唑-5-基)-[1，2，4]二唑和環(huán)丙烷甲酰氯制備。
LC/MS(m/z)341.4(MH+)；RT＝2.96592-環(huán)戊基-N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺從5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和環(huán)戊基-乙酰氯制備。
LC/MS(m/z)369.5(MH+)；RT＝3.43602-環(huán)戊基-N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺從5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和環(huán)戊基-乙酰氯制備。
LC/MS(m/z)383.5(MH+)；RT＝3.68
612-環(huán)戊基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺從5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和環(huán)戊基-乙酰氯制備。
LC/MS(m/z)369.5(MH+)；RT＝3.30622-環(huán)戊基-N-[5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺從5-乙基-3-(4-苯基-噻唑-5-基)-[1，2，4]二唑e and環(huán)戊基-乙酰氯制備。
LC/MS(m/z)383.5(MH+)；RT＝3.5763環(huán)己烷甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺從5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和環(huán)己烷甲酰氯制備。
LC/MS(m/z)369.5(MH+)；RT＝3.4164環(huán)己烷甲酸[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺制備自5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和環(huán)己烷甲酰氯。
LC/MS(m/z)383.5(MH+)；RT＝3.6765環(huán)己烷甲酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺制備自5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和環(huán)己烷甲酰氯。
LC/MS(m/z)369.5(MH+)；RT＝3.2966N-[5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-異丁酰胺制備自5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和異丁酰氯。
LC/MS(m/z)329.4(MH+)；RT＝2.4867N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-異丁酰胺制備自5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和異丁酰氯。
LC/MS(m/z)343.4(MH+)；RT＝3.17683-甲基-N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺制備自5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和3-甲基-丁酰氯。
LC/MS(m/z)343.4(MH+)；RT＝3.1369N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-3-甲基-丁酰胺制備自5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和3-甲基-丁酰氯。
LC/MS(m/z)357.4(MH+)；RT＝3.40703-甲基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺制備自5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和3-甲基-丁酰氯。
LC/MS(m/z)343.4(MH+)；RT＝3.0071N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺制備自5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和丙酰氯。
LC/MS(m/z)315.4(MH+)；RT＝2.6372N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺制備自5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和丙酰氯。
LC/MS(m/z)329.4(MH+)；RT＝2.9473N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺制備自5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和丙酰氯。
LC/MS(m/z)315.4(MH+)；RT＝2.5274N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺制備自5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和苯基-乙酰氯。
LC/MS(m/z)377.4(MH+)；RT＝3.1575N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺制備自5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和苯基-乙酰氯。
LC/MS(m/z)391.5(MH+)；RT＝3.3976N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺制備自5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和苯基-乙酰氯。
LC/MS(m/z)377.4(MH+)；RT＝3.0477N-[5-(5-氧代-4，5-二氫-[1，3，4]二唑-2-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺制備自5-(2-氨基-4-苯基-噻唑-5-基)-3H-[1，3，4]二唑-2-酮和苯基-乙酰氯。
LC/MS(m/z)379.4(MH+)；RT＝2.5978N-[5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-3-苯基-丙烯酰胺制備自5-乙基-3-(4-苯基-噻唑-5-基)-[1，2，4]二唑和3-苯基-丙烯酰氯。
LC/MS(m/z)403.5(MH+)；RT＝3.5479己酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺制備自5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和己酰氯。
LC/MS(m/z)357.4(MH+)；RT＝3.4180己酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺制備自5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和己酰氯。
LC/MS(m/z)357.4(MH+)；RT＝3.2981N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺制備自5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和噻吩-2-基-乙酰氯。
LC/MS(m/z)383.5(MH+)；RT＝3.0682N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺制備自5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和噻吩-2-基-乙酰氯。
LC/MS(m/z)397.5(MH+)；RT＝3.3183N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺制備自5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和噻吩-2-基-乙酰氯。
LC/MS(m/z)383.5(MH+)；RT＝2.9784N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺制備自5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和乙酰氯。
LC/MS(m/z)301.3(MH+)；RT＝2.3885N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺制備自5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和乙酰氯。
LC/MS(m/z)315.4(MH+)；RT＝2.6586N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺制備自5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和乙酰氯。
LC/MS(m/z)301.3(MH+)；RT＝2.28872，2-二甲基-N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺制備自5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和2，2-二甲基-丙酰氯。
LC/MS(m/z)343.4(MH+)；RT＝3.2788N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺制備自5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和2，2-二甲基-丙酰氯。
LC/MS(m/z)357.4(MH+)；RT＝3.46892，2-二甲基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺制備自5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和2，2-二甲基-丙酰氯。
LC/MS(m/z)343.4(MH+)；RT＝3.0790呋喃-3-甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-(4H-1λ(lambda)*4*-噻吩-2-基)-噻唑-2-基]-酰胺制備自5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-噻吩-2-基-噻唑-2-基胺和呋喃-3-甲酰氯。
LC/MS(m/z)361.4(MH+)；RT＝2.7591噻吩-3-甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺制備自5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和噻吩-3-甲酰氯。
LC/MS(m/z)369.4(MH+)；RT＝3.1892噻吩-3-甲酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺制備自5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基胺和噻吩-3-甲酰氯。
LC/MS(m/z)369.4(MH+)；RT＝3.01932-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-噻吩-2-基-噻唑-2-基]-乙酰胺制備自5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-噻吩-2-基-噻唑-2-基胺和(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰氯。
LC/MS(m/z)445.5(MH+)；RT＝2.69

藥理學(xué)檢測(cè)按下述方法檢測(cè)本發(fā)明化合物A2A效能試驗(yàn)編碼A2a受體的人cDNA的克隆。
用隨機(jī)引物反轉(zhuǎn)錄人胎腦RNA(Clonetech)得到cDNA。隨后用該cDNA作為模板，用寡核苷酸TTTACGCGTGGCCATGCCCATCATGGGCTCCTC和TTTCTAGAATCAGGACACTCCTGCTCCATC作為引物進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)擴(kuò)增。擴(kuò)增用Pfu聚合酶(Stratagene，根據(jù)制造商推薦)進(jìn)行，退火溫度為54℃。反應(yīng)混合物用瓊脂糖凝膠電泳分析，切下1.2kb的條帶，洗脫出DNA。洗脫的DNA用限制性酶M1uI和XbaI消化，并連接到用相同的酶切割的pCIneo載體中。分離DNA并測(cè)序。用表達(dá)A2a受體的pCIneo克隆轉(zhuǎn)染CHO細(xì)胞，在5mg/ml或10mg/ml G418存在下培養(yǎng)2-3周后，分離穩(wěn)定整合有該質(zhì)粒的細(xì)胞。
上述轉(zhuǎn)染有A2A-受體的CHO細(xì)胞在F12營(yíng)養(yǎng)混合物(kaighsmodification，Life technologies)中培養(yǎng)，該混合物中添加有10％FCS、1％谷氨酰胺和1％青霉素/鏈霉素和1mg/mL G418。
試驗(yàn)開(kāi)始前24h，10000細(xì)胞/孔接種于裝有不含G418的costar96-孔板中至60-80％融匯。細(xì)胞用NECA(00-9498，終濃度75nM)刺激，達(dá)到約80％激動(dòng)劑效能。
移去細(xì)胞培養(yǎng)基、將細(xì)胞在37℃預(yù)平衡的PBS中洗滌3次，用10μL的受體珠混懸液和10μL的待測(cè)化合物或標(biāo)準(zhǔn)化合物(0-10μM)，在25℃暗處孵育(在搖床上)30min，然后加入30μl的供體珠混懸液，在暗處再孵育60-120min。按廠商說(shuō)明分析該板(Alphascreen，Perkin Elmer(Pachard Biosciense))。
將受體珠懸浮于刺激緩沖液中(5mM HEPES，0.1％BSA/Hanks平衡過(guò)的鹽pH 7.4w/o酚紅(Gibco)。按照廠商說(shuō)明(Alpha screen，Perkin Elmer(Pachard Biosciense)，將供體珠懸浮在裂解緩沖液中(帶有0,3％Tween 20和生物素?；腸AMP)的裂解緩沖液)。
數(shù)據(jù)用非線性回歸擬合，用以下方程計(jì)算IC50和Ki值IC50＝([I]/(100/(100-％INH))/(1+([ag]/EC50)和Ki＝IC50/(1-[ag]/EC50)，其中的[I]為抑制劑濃度，[ag]為試驗(yàn)激動(dòng)劑濃度，EC50最大效應(yīng)一半時(shí)的激動(dòng)劑濃度。
A2A結(jié)合試驗(yàn)A2A結(jié)合分析用膜制備昆蟲(chóng)細(xì)胞中的表達(dá)從pCIneo構(gòu)建體中用MluI和XbaI切下人A2a編碼DNA，亞克隆入用XbaI和BssHII切割的pFASTBAC2載體中。用Bac-to-Bac系統(tǒng)(Invitrogen)將插入片段重組進(jìn)桿狀病毒載體中。按經(jīng)銷(xiāo)商(Invitrogen)所述產(chǎn)生和分離桿狀病毒。High Five cells(Invitrogen)于27℃在懸浮液中培養(yǎng)至密度為1*106，用0.5的MOI感染。感染后72h收獲細(xì)胞并制備膜。
在裝有50mM tris-緩沖液pH 7.4的超速Turrax勻漿機(jī)中，將表達(dá)A2A受體的High five cells勻漿。膜濃度稀釋至0.6mg/ml，加入2U腺苷脫氨基酶(Roche)/ml膜混懸液。溶液使用前，于37℃預(yù)孵育30min。
A2A結(jié)合分析結(jié)合試驗(yàn)在96孔平底板中進(jìn)行，從10.6μg蛋白質(zhì)/孔與標(biāo)準(zhǔn)化合物或待測(cè)化合物(終濃度0-10μM)和1nM終濃度的3H-ZM241385(R1036，來(lái)自Tocris)溶液相混合開(kāi)始。所有待測(cè)化合物都在來(lái)自DMSO-儲(chǔ)液(2mM或10mM)的50nM tris緩沖液中稀釋。反應(yīng)(終體積＝200μL)于25℃孵育30min，用水在Unifilter-GF/B上洗滌洗滌。濾器干燥20min(37℃)，然后添加35μl Microscient-0或Optiphase supermix并在Trilux計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)1min。
數(shù)據(jù)用非線性回歸擬合，用以下方程計(jì)算IC50和Ki值IC50＝([I]/(100/(100-％INH))/(1+([L]/KD)和Ki＝IC50/(1-[L]/KD)，其中的[I]為抑制劑濃度，[L]和KD分別是放射示蹤物的濃度和解離平衡常數(shù)。
本發(fā)明例證性的化合物1-93是A2A-受體配體，如激動(dòng)劑、拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑，其人A2A結(jié)合親和力(Ki)為210nM或以下。
制備實(shí)施例本發(fā)明藥物制劑可用本領(lǐng)域常規(guī)方法制備。
例如可將活性成分與普通輔料和/或稀釋劑混合后，放入常規(guī)壓片機(jī)中壓成片劑。輔料或稀釋劑的實(shí)例包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹(shù)膠等。也可使用任何其它的輔料或添加劑，常用的有著色劑、矯味劑、防腐劑等，條件是要與活性成分相容。
可將活性成分溶和可能的添加劑部分溶于注射用溶劑中，優(yōu)選溶于注射用水中，將溶液調(diào)節(jié)至所需體積，滅菌并灌裝入合適的安瓿或藥瓶中，從而制備注射溶液。也可添加任何本領(lǐng)域常用的合適的添加劑，如等滲劑、防腐劑、抗氧化劑等。
本發(fā)明制劑處方的典型實(shí)例如下所示2)片劑，含5.0mg按游離堿計(jì)的本發(fā)明化合物化合物15.0mg乳糖 60mg玉米淀粉 30mg羥基丙基纖維素 2.4mg微晶纖維素 19.2mg
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉A型 2.4mg硬脂酸鎂 0.84mg2)片劑，含0.5mg按游離堿計(jì)的本發(fā)明化合物化合物10.5mg乳糖 46.9mg玉米淀粉 23.5mg聚維酮 1.8mg微晶纖維素 14.4mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉A型 1.8mg硬脂酸鎂 0.63mg3)糖漿劑，每毫升含化合物125mg山梨醇 500mg羥基丙基纖維素 15mg甘油 50mg對(duì)羥基苯甲酸甲基酯 1mg對(duì)羥基苯甲酸丙基酯 0.1mg乙醇 0.005mL香料 0.05mg糖精鈉 0.5mg水 加至1mL4)注射溶液，每毫升含化合物10.5mg山梨醇 5.1mg乙酸 0.05mg糖精鈉 0.5mg水 加至1mL。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物 其中R1為苯基、噻吩-2-基或噻吩-3-基，其中每個(gè)苯基和噻吩基任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-6-烷基和C1- 6-烷氧基；R2為選自以下的5元雜芳基呋喃-2-基、呋喃-3-基、[1，2，4]-二唑-3-基、[1，2，4]-二唑-5-基、[1，2，5]-二唑-3-基、[1，2，4]-噻二唑-3-基、[1，2，4]-噻二唑-5-基、[1，2，5]-噻二唑-3-基，其中所述雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，或R2為在1或2位被以下基團(tuán)取代的四唑-5-基C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基或C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基，或R2為5-氧代-4，5-二氫-[1，3，4]-二唑-2-基；且R3選自C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、呋喃基、呋喃基-C1-6-烷基、噻吩基、噻吩基-C1-6-烷基、苯基、苯基-C2-6-烯基和苯基-C1-6-烷基，其中所述苯基-C1-6-烷基任選在苯環(huán)上被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基；用作藥物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為苯基，用作藥物。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為噻吩-2-基，用作藥物。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中如果R2為四唑-5-基，則它在2-位被取代，用作藥物。
5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中如果R2為四唑-5-基，則它在1-位被取代，用作藥物。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中如果R2為四唑-5-基，則它被以下基團(tuán)取代甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙烷甲基或苯乙基，用作藥物。
7.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為呋喃-2-基或呋喃-3-基，其中所述雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，用作藥物。
8-權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為[1，2，4]-二唑-3-基，其中所述雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，用作藥物。
9.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為[1，2，4]-二唑-5-基，其中所述雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，用作藥物。
10.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為[1，2，5]-二唑-3-基，其中所述雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代C1-6-烷基、苯基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，用作藥物。
11.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為5-氧代-4，5-二氫-[1，3，4]-二唑-2-基，用作藥物。
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基甲基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-2-基-甲基、噻吩-3-基、苯基甲基、苯乙烯基和任選在苯環(huán)上被取代的芐基，用作藥物。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中所述芐基在苯環(huán)上被一或兩個(gè)甲氧基取代，用作藥物。
14.權(quán)利要求12或13中任一項(xiàng)的化合物，其中所述芐基在苯環(huán)的3和/或4位被取代，用作藥物。
15.權(quán)利要求1的化合物，選自1)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，2)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺，3)N-(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-異丁酰胺，4)環(huán)丙烷甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，5)呋喃-3-甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，6)N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-異丁酰胺，7)呋喃-2-甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，8)環(huán)己烷甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，9)2-環(huán)戊基-N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，10)N-[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，11)環(huán)丙烷甲酸(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺，12)噻吩-3-甲酸[5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，13)2-環(huán)戊基-N-(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺，14)呋喃-3-甲酸[5-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，15)N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-異丁酰胺，16)呋喃-2-甲酸(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺，17)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺，18)環(huán)丙烷甲酸(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺，19)2-(3-甲氧基-苯基)-N-(5-[1，2，4]二唑-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-乙酰胺，20)2-(3-甲氧基-苯基)-N-[5-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，21)N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺，22)N-(5-呋喃-3-基-4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺，23)N-[5-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-異丁酰胺，24)N-(5-呋喃-2-基-4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺，25)呋喃-2-甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，26)3，3-二甲基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺，27)環(huán)丙烷甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，28)2-環(huán)戊基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，29)N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-異丁酰胺，30)3-甲基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺，31)N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，32)N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺，33)己酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，34)N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，35)N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，36)2，2-二甲基-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，37)噻吩-3-甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，38)N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-異丁酰胺，39)3-甲基-N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-丁酰胺，40)N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-丙酰胺，41)2-苯基-N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺，42)N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，43)N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺，44)2，2-二甲基-N-[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-丙酰胺，45)噻吩-3-甲酸[4-苯基-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-酰胺，46)N-[5-(2-丁基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-異丁酰胺，47)2-環(huán)戊基-N-[5-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，48)N-[5-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，49)N-[5-(2-環(huán)丙基甲基-2H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-3-甲基-丁酰胺，50)呋喃-2-甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，51)3，3-二甲基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺，52)N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，53)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，54)N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺，55)環(huán)丙烷甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，56)環(huán)丙烷甲酸[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，57)環(huán)丙烷甲酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，58)環(huán)丙烷甲酸[5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，59)2-環(huán)戊基-N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，60)2-環(huán)戊基-N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，61)2-環(huán)戊基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，62)2-環(huán)戊基-N-[5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，63)環(huán)己烷甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，64)環(huán)己烷甲酸[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，65)環(huán)己烷甲酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，66)N-[5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-異丁酰胺，67)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-異丁酰胺，68)3-甲基-N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺，69)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-3-甲基-丁酰胺，70)3-甲基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丁酰胺，71)N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，72)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，73)N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，74)N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺，75)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺，76)N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺，77)N-[5-(5-氧代-4，5-二氫-[1，3，4]二唑-2-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-苯基-乙酰胺，78)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-噻吩-2-基-噻唑-2-基]-乙酰胺，79)N-[5-(5-乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-3-苯基-丙烯酰胺，80)己酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，81)己酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，82)N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，83)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，84)N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺，85)N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，86)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，87)N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-乙酰胺，88)2，2-二甲基-N-[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，89)N-[5-(3-乙基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，90)2，2-二甲基-N-[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-丙酰胺，91)呋喃-3-甲酸[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-噻吩-2-基-噻唑-2-基]-酰胺，92)噻吩-3-甲酸[5-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，93)噻吩-3-甲酸[5-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-酰胺，用作藥物。
16.式I化合物在制備治療A2A-受體相關(guān)疾病的藥物中的用途，其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所定義。
17.權(quán)利要求16的用途，其中A2A-受體相關(guān)的疾病選自帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、杭廷頓氏舞蹈病、癲癇、腦局部缺血、出血性休克、新生兒缺血缺氧、蛛網(wǎng)膜下腔出血、外傷性腦損傷、心臟驟停繼發(fā)腦損傷，并用于治療抑郁癥和精神疾病。
18.權(quán)利要求17的用途，其中A2A-受體相關(guān)的疾病為帕金森氏病。
19.一種式I化合物，其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所定義，條件是所述化合物不是N-[5-(5-硝基-呋喃-2-基)-4-苯基-噻唑-2-基]-苯甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中的變量定義于權(quán)利要求書(shū)中，用作藥物。該化合物為A
文檔編號(hào)A61P25/00GK101061115SQ200580039864
公開(kāi)日2007年10月24日 申請(qǐng)日期2005年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月22日
發(fā)明者M·拉森, A·G·薩姆斯, G·米克爾森, B·邦格－安德森 申請(qǐng)人:H.隆德貝克有限公司