專利名稱：在心力衰竭治療中雷諾嗪與至少一種(抗)重塑劑聯(lián)合用于逆轉(zhuǎn)左室重塑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過聯(lián)合給予有效治療量的雷諾嗪以及至少一種抗重塑劑(co-remodeling agent)來逆轉(zhuǎn)左室重塑(左心室重構(gòu))的方法，其中所述抗重塑劑可以是ACE抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑(血管緊張素II受體阻滯劑，ARB)、或β-阻斷劑(β-阻滯劑)。該方法可用于治療心力衰竭。本發(fā)明還涉及適用于上述聯(lián)合給予的藥物制劑(劑型)。
背景技術(shù)：
在工業(yè)化社會中，心力衰竭是死亡和失能的主要原因。它本身不是疾病，而是一種狀態(tài)，其中心臟不能抽吸足夠量的血液來滿足身體組織和器官的氧需求。因此，(血)流經(jīng)常積累在心臟和其它器官，如肺中，并擴散到周圍組織，進而導(dǎo)致充血性心力衰竭(CHF)。CHF經(jīng)常是心血管問題如冠狀動脈病、心肌梗死、心肌病、心瓣膜異常及類似疾病的癥狀。
心力衰竭的重要要素是左室(左心室)的伴行性重塑(重構(gòu)或重建)。當(dāng)心肌衰退并喪失其抽吸足夠量血液的能力時，心臟，更具體而言左心室(LV)會增大以致力于代償。在心力衰竭患者以及具體而言在患有CHF的患者中，這種重塑或增大的程度與增加的死亡率有關(guān)。
研究表明，某些β-阻斷劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶或“ACE”抑制劑可以放慢、甚至逆轉(zhuǎn)LV重塑的進展。然而，兩種藥劑均具有不希望的副作用，其限制了劑量。并且，在不同的β-阻斷劑誘導(dǎo)反向重塑的能力方面存在相當(dāng)?shù)目勺冃?。因而，需要提供用于增加反向LV重塑的方法?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，給予雷諾嗪和抗重塑劑可協(xié)同地增強不利的左室重塑的逆轉(zhuǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明的一種實施方式中，提供了一種用于逆轉(zhuǎn)不利的左室重塑的方法。該方法包括將有效治療量的雷諾嗪和有效治療量的至少一種抗重塑劑共同給予對其有需要的哺乳動物?？怪厮軇┛梢允茿CE抑制劑、ARB、或β-阻斷劑(β-阻滯劑)。該方法適用于治療充血性心力衰竭(CHF)和/或慢性心力衰竭。可以以分開的劑型或可以以單劑型給予雷諾嗪和抗重塑劑。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，提供了藥物制劑，這些藥物制劑包括有效治療量的雷諾嗪、有效治療量的至少一種抗重塑劑、以及至少一種藥用載體。
在本發(fā)明的又一實施方式中，提供了一種治療哺乳動物心力衰竭的方法。該方法包括將有效治療量的雷諾嗪和有效治療量的至少一種抗重塑劑共同給予對其有需要的哺乳動物。該方法適用于治療充血性心力衰竭(CHF)和/或慢性心力衰竭?？梢砸苑珠_的劑型或以單劑型給予雷諾嗪和抗重塑劑。


圖1示出了相對于舒張期末容積，雷諾嗪、雷諾嗪和依那普利、以及雷諾嗪和酒石酸美托洛爾的比較研究結(jié)果。還提供了關(guān)于依那普利和酒石酸美托洛爾的歷史數(shù)據(jù)。
圖2示出了相對于收縮期末容積，雷諾嗪、雷諾嗪和依那普利、以及雷諾嗪和酒石酸美托洛爾的比較研究結(jié)果。還提供了關(guān)于依那普利和酒石酸美托洛爾的歷史數(shù)據(jù)。
具體實施例方式
定義和一般參數(shù)如在本說明書中所使用的，除它們在其中所使用的上下文中另有說明，以下單詞和詞組通常具有如下陳述的含義。
“可選的”或“可選地”是指其后描述的事件或情況可以發(fā)生或者可以不發(fā)生，以及該描述包括所述事件或情況發(fā)生的事例以及所述事件或情況不發(fā)生的事例。
術(shù)語“ACE抑制劑”是指一種藥劑，該藥劑能夠抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，由此降低血管緊張素I到血管緊張素II的轉(zhuǎn)化。作為輔助作用，ACE抑制劑還降低緩激肽的降解。適宜的ACE抑制劑包括但不限于貝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、咪噠普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、替莫普利、以及群多普利。
術(shù)語“ARB”是指一種藥劑，其是一種血管緊張素II受體阻斷劑(血管緊張素II受體阻滯劑)，還稱作血管緊張素拮抗劑。與ACE抑制劑一樣，ARB降低血管緊張素II，但在細(xì)胞壁處進行而不是與ACE抑制劑一樣在肺內(nèi)的血流中進行，從而以更加全身性的方式起作用。適宜的ARB包括但不限于坎地沙坦、環(huán)庚塞(一種坎地沙坦酯，cilexetil)、依普沙坦、依貝沙坦、洛沙坦、奧美沙坦、medoxomil(一種奧美沙坦酯)、替米沙坦、纈沙坦、佐拉沙坦、以及他索沙坦。
術(shù)語“β-阻斷劑(β-阻滯劑)”是指一種藥劑，其結(jié)合于β-腎上腺素能受體，并抑制β-腎上腺素能刺激的效應(yīng)。β-阻斷劑可增加AV結(jié)傳導(dǎo)。此外，β-阻斷劑可通過阻斷(阻滯)去甲腎上腺素對調(diào)控心率的突觸后神經(jīng)終末的影響來降低心率。β-阻斷劑還降低抑制后除極介導(dǎo)的自發(fā)節(jié)律性的胞內(nèi)Ca++超載。β-阻斷劑的實例包括但不限于醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、卡替洛爾、柳胺心定、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、噻嗎洛爾、艾司洛爾、索他洛爾、卡維地洛、美沙洛爾、布新洛爾、左布諾洛爾、美替洛爾、塞利洛爾、以及普羅帕酮。
“腸外給藥”是通過注射向患者全身遞送治療藥劑。
術(shù)語“有效治療量”是指當(dāng)給予需要這樣的治療的哺乳動物時，化學(xué)式I的化合物的量足以實現(xiàn)如下文所定義的治療。有效治療量將隨以下因素而變化所用治療藥劑的比活性、患者病情的嚴(yán)重程度、以及患者的年齡、身體狀況、其它疾病的存在、以及營養(yǎng)狀態(tài)。另外，患者可能正接受的其它藥物將影響要給予的治療藥劑的有效治療量的確定。
術(shù)語“治療”或“處理”是指對哺乳動物疾病的任何治療，包括(i)預(yù)防疾病，即，使疾病的臨床癥狀不發(fā)展；(ii)抑制疾病，即，阻止臨床癥狀的發(fā)展；和/或(iii)緩解疾病，即，使臨床癥狀消退。
如在本文中所使用的，“藥用載體”包括所有溶劑、分散介質(zhì)、涂層(包衣)、抗菌藥以及抗真菌藥、等滲劑以及吸收延遲劑等等。這樣的介質(zhì)和藥劑用于藥物活性物質(zhì)在本技術(shù)領(lǐng)域是眾所周知的。除了任何常規(guī)的介質(zhì)或藥劑與活性組分不相容之外，都可以設(shè)想將其用于治療組合物。也可以將輔助的活性組分加入組合物中。
術(shù)語“不利的左室重塑”是指室的大小、壁厚的變化、以及左心室的其它尺寸變化，并且指左心室的任何其它變化，其響應(yīng)于心肌損傷而發(fā)生，這可以通過降低的舒張期和/或收縮期性能來證明。
本發(fā)明的方法本發(fā)明涉及逆轉(zhuǎn)不利的左室重塑(左心室重建)的方法。該方法包括將有效治療量的雷諾嗪和有效治療量的至少一種抗重塑劑共同給予對其有需要的哺乳動物?？怪厮軇┛梢允茿CE抑制劑、ARB、或β-阻斷劑。該方法適用于治療充血性心力衰竭(CHF)和/或慢性心力衰竭。
可以以分開的劑型或可以以單劑型給予雷諾嗪和抗重塑劑。如果作為分開的劑型給予，則可以以任何次序給予分開的成分并且可以同時或交錯地給藥。
雷諾嗪，(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，是一種抗缺血劑，其目前正進行用于治療心絞痛的臨床試驗。該化合物本身披露在美國專利系列第4,567,264號中，將其說明書以引用方式合并入本文中作為參考。雷諾嗪的緩釋制劑是優(yōu)選的，并且披露在美國專利第6,503,911號、第6,369,062號以及第6,617,328號中。
雷諾嗪有利于治療心力衰竭的能力已經(jīng)在先披露在美國專利第6,528,511號和第6,528,511號中以及Sabbah等人的(2002)J.Card.Fail.，8(6)416-22中。在這些參考文件中，雷諾嗪在治療心力衰竭方面的應(yīng)用得到了化合物改善LV功能的能力的支持。然而，在本發(fā)明之前，當(dāng)與抗重塑劑一起給予時，該化合物誘導(dǎo)反向LV重塑的協(xié)同能力是未知的。
雷諾嗪和共同給予的藥劑可以以單劑量或多劑量并通過任何具有類似效用的可接受的給藥方式給予患者，例如在通過引用方式合并入本文中的那些專利和專利申請中所描述的，這些給藥方式包括頰途徑，動脈內(nèi)注射，靜脈內(nèi)給藥，腹膜內(nèi)給藥，腸外給藥，肌內(nèi)給藥，皮下給藥，口服給藥，或者例如經(jīng)過浸漬或涂覆的(包被)裝置如支架或插入動脈的圓柱形聚合物。
用于給藥的一種方式是腸外(給藥)，尤其是通過注射(給藥)。本發(fā)明的新型化合物可以結(jié)合于其中用于注射給藥的形式包括水性或油混懸劑、或乳劑，并具有麻油、玉米油、棉子油、或花生油、以及酏劑、甘露醇、右旋糖、或無菌水溶液、以及類似的藥物賦形劑。在鹽水中的水溶液常規(guī)也用于注射，但在本發(fā)明的范圍內(nèi)是較少優(yōu)選的。也可以采用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等(以及其適宜的混合物)、環(huán)糊精衍生物、以及植物油?？梢岳缤ㄟ^使用涂層(如卵磷酯)、在分散體系的情況下通過維持所需要的顆粒大小以及通過使用表面活性劑來維持適當(dāng)?shù)牧鲃有??？梢酝ㄟ^各種抗菌藥和抗真菌藥，例如，對羥基苯甲酸酯類、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，來防止微生物的作用。
當(dāng)需要時，具有如上列舉的各種其它組分通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲屑尤胨枇康某煞?、接著過濾滅菌，來制備無菌注射溶液。通常，通過將各種經(jīng)滅菌的活性組分加入到無菌賦形劑中來制備分散體系，其中無菌賦形劑包含基本分散介質(zhì)和所需要的來自以上列舉的其它組分。在用于制備無菌注射溶液的無菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法是產(chǎn)生散劑的真空干燥和冰凍干燥技術(shù)，該散劑包括活性組分以及來自其先前無菌過濾溶液的任何另外的所希望的組分。
口服給藥是用于給予各成分的另一種途徑。給藥可以借助于膠囊劑或腸溶衣片劑、或類似藥劑。在制備包括雷諾嗪和至少一種共同給予藥劑的藥物組合物時，活性組分通常用賦形劑加以稀釋和/或封裝在這樣的載體中以致可以具有膠囊、藥囊、紙或其它容器的形式。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時，它可以是固體、半固體、或液體材料(如上所述)，其可以作為用于活性組分的賦形劑、載體或介質(zhì)。因此，該組合物可以具有以下形式片劑、丸劑、散劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中)、含有例如重量高達(dá)10％的活性化合物的軟膏劑、軟和硬膠囊劑、無菌注射溶液、以及無菌包裝的散劑。
適宜的賦形劑的某些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽(酯)、黃芪膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無菌水、糖漿、以及甲基纖維素。這些制劑可以另外包括潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鎂、以及礦物油；潤濕劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑，如苯甲酸甲酯和苯甲酸丙酯；甜味劑；以及增香劑。
通過采用本領(lǐng)域已知的方法，可以配制本發(fā)明的組合物，以便在給予患者以后提供活性組分的快速、持續(xù)或延遲釋放。如上所述，鑒于雷諾嗪的降低的生物利用度，緩釋制劑通常是優(yōu)選的。用于口服給藥的控釋遞藥系統(tǒng)包括滲透泵系統(tǒng)和溶解系統(tǒng)，其包含聚合物涂布的貯存處或藥物-聚合物基質(zhì)制劑。在美國專利第3,845,770號、第4,326,526號、第4,902,514號、以及第5,616,345號中給出了控釋系統(tǒng)的實例。
這些組合物優(yōu)選被配制成單位劑型。術(shù)語“單位劑型”是指物理上分散的單位，其適合作為用于人受治療者和其它哺乳動物的單位劑量，每個單位包含預(yù)定量的計算出產(chǎn)生所希望的治療效應(yīng)的活性材料，以及適宜的藥物賦形劑(例如，片劑、膠囊劑、針劑)。本發(fā)明的活性劑在廣泛的劑量范圍內(nèi)是有效的并且通常以有效藥物量給予。然而，應(yīng)當(dāng)明了，實際給予的每種活性劑的量將由醫(yī)師根據(jù)有關(guān)的情況來確定，包括要治療的病癥，選擇的給藥途徑，給予的實際化合物以及其相對活性，個別患者的年齡、體重、以及反應(yīng)，患者癥狀的嚴(yán)重性等等。
為了制備固體組合物如片劑，將主要的活性組分與藥物賦形劑進行混合以形成固體預(yù)配制組合物，該固體預(yù)配制組合物含有本發(fā)明的化合物的均勻混合物。當(dāng)稱這些預(yù)配制組合物為均勻的時候，它是指活性組分被均勻分散在整個組合物中，使得該組合物可以容易地被細(xì)分成相同的有效單位劑型，如片劑、丸劑以及膠囊劑。
本發(fā)明的片劑或丸劑可以被包衣或被用其它方式復(fù)合用以提供一種具有延長作用優(yōu)點的劑型，或者保護片劑或丸劑免受胃中酸條件的作用。例如，片劑或丸劑可以包括內(nèi)劑量和外劑量成分，后者具有在前者之上的外皮的形式。雷諾嗪和共同給予劑可以用腸溶層來分隔，其中腸溶層用來阻止在胃中的崩解并允許內(nèi)成分完整進入十二指腸或被延遲釋放。各種材料可以用于這樣的腸溶層或涂層，上述材料包括多種高分子酸以及高分子酸與這樣的材料如蟲膠、十六烷醇、以及醋酸纖維素的混合物。
以下實施例是用來說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方式的。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明了，在以下實施例中披露的技術(shù)表示由本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的并在本發(fā)明的實施中很好地起作用的技術(shù)，因此可以被認(rèn)為構(gòu)成了其實施的優(yōu)選方式。然而，根據(jù)本發(fā)明披露的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明了，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，對所披露的特定的實施方式可以作出多種變化并仍然獲得相同或類似的結(jié)果。
以下實施例是用來說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方式的。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明了，在以下實施例中披露的技術(shù)表示由本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的并在本發(fā)明的實施中很好地起作用的技術(shù)，因此可以被認(rèn)為構(gòu)成其實施的優(yōu)選方式。然而，根據(jù)本發(fā)明披露的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明了，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，對所披露的特定的實施方式可以作出多種變化并仍然獲得相同或類似的結(jié)果。
實施例本發(fā)明的β-阻斷劑、ACE抑制劑、以及ARB在本技術(shù)領(lǐng)域是眾所周知的，并且可商業(yè)上獲得。雷諾嗪的制備可以通過常規(guī)方法，如在美國專利第4,567,264號中所披露的方法，將其披露的全部內(nèi)容以引用方式合并入本文作為參考。
實施例1以下實施例檢查了在患有慢性心力衰竭的狗中單獨用雷諾嗪、雷諾嗪聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑以及雷諾嗪聯(lián)合β-阻斷劑對左心室(LV)機能障礙(異?；蚬δ懿涣?和LV室重塑的進展的影響，其中慢性心力衰竭由多次順序冠狀動脈內(nèi)微栓塞化(microembolization)所產(chǎn)生。
動物準(zhǔn)備如先前Sabbah等人(1991)Am.J.Physiol.260H1379-H1384所描述的，用聚苯乙烯膠乳微球(直徑為77-109μm)并通過多次順序冠狀動脈內(nèi)栓塞術(shù)在狗體內(nèi)產(chǎn)生慢性LV機能障礙和衰竭。在心導(dǎo)管插入術(shù)(心插管術(shù))期間并在全身麻醉和無菌條件下進行冠狀動脈微栓塞術(shù)。利用靜脈注射氫化嗎啡酮(0.22mg/kg)、地西泮(0.2～0.6mg/kg)以及戊巴比妥鈉(50～100mg)的組合來誘導(dǎo)麻醉。在整個研究過程中，利用1％至2％異氟醚來維持麻醉的程度。通過股動脈切開術(shù)和靜脈切開術(shù)進行左、右心導(dǎo)管插入術(shù)。在每次插管術(shù)以后，利用6-0蠶絲修復(fù)血管并用4-0縫合線閉合皮膚。當(dāng)由血管造影術(shù)確定的LV射血分?jǐn)?shù)在30％至40％之間時，停止微栓塞術(shù)。在最后一次栓塞術(shù)以后留出兩周的時間以確保由最后一次微栓塞化所產(chǎn)生的梗死已完全愈合并且建立了心力衰竭。然后實施研究方案。
研究動物體重在19至25kg之間的健康的、習(xí)慣于環(huán)境的、特意飼養(yǎng)的雜種狗。
研究方案使用了隨機法、盲法、安慰劑受控研究設(shè)計。如上所述，對總共28只狗進行了多次順序冠狀動脈內(nèi)微栓塞術(shù)用以產(chǎn)生慢性心力衰竭。在最后一次栓塞術(shù)后兩周，將狗隨機分成4個研究組(治療臂)。單獨用雷諾嗪(375mg，每日兩次，n＝7)、用雷諾嗪(375mg，每日兩次)連同酒石酸美托洛爾(25mg，每日兩次，n＝7)、用雷諾嗪(375mg，每日兩次)連同依那普利(10mg，每日兩次，n＝7)、或用安慰劑(雷諾嗪載體，每日兩次，n＝7)隨機對狗進行三個月的口服治療。在隨機化(治療)之前(在最后一次栓塞術(shù)以后兩周)以及在完成治療之后(在開始治療后三個月)，進行血液動力學(xué)、血管造影術(shù)、心回波描記術(shù)、多普勒以及神經(jīng)體液(神經(jīng)介質(zhì)，neurohumoral)的測量。在完成最終血液動力學(xué)和血管造影術(shù)研究以后，將狗安樂處死并移出心臟，制備組織并保存用于進一步的組織學(xué)和生化評價。該研究的主要終點和次要終點如下主要終點基于經(jīng)血管造影術(shù)確定的LV射血分?jǐn)?shù)評估的進行性LV機能障礙的預(yù)防或減弱。
基于經(jīng)血管造影術(shù)確定的LV舒張期末容積和LV收縮期末容積的測量結(jié)果的進行性LV重塑的預(yù)防或減弱。
次要終點基于1)LV峰值-dP/dt、2)LV早期舒張的時間常數(shù)(τ)、3)二尖瓣速率PE/PA、以及4)LV舒張期末環(huán)室壁應(yīng)力評估的進行性LV舒張期機能障礙的預(yù)防或弱化，其是。
心肌細(xì)胞肥大的減弱程度、替代性纖維化的體積分?jǐn)?shù)、間質(zhì)纖維化的體積分?jǐn)?shù)、毛細(xì)血管密度以及氧擴散距離。
血漿神經(jīng)激素(血漿去甲腎上腺素(PNE)、血漿腎素活性(PRA)和血漿心房鈉因子(ANF))的循環(huán)水平的變化以及經(jīng)心肌血漿去甲腎上腺素的變化(動脈至冠狀竇的差異)。
血流動力學(xué)測量在左心導(dǎo)管插入術(shù)和右心導(dǎo)管插入術(shù)期間，對經(jīng)麻醉的狗進行所有的血流動力學(xué)測量。在任何微栓塞術(shù)之前，進行了基線測量，以確保所有血流動力學(xué)參數(shù)在正常限度內(nèi)。在本研究中排除了異常狗。在所有三個研究時限對所有狗測量了以下參數(shù)心率、平均主動脈壓、在等容收縮(峰值+dP/dt)和舒張(峰值-dP/dt)期間LV壓的變化峰值速率、以及LV舒張期末壓。
心室造影術(shù)測量在完成了血流動力學(xué)測量以后的心導(dǎo)管插入術(shù)期間完成了左心室造影圖。用置于其右側(cè)的狗完成了心室造影圖并在動力注射20ml的造影材料(RENO-M-60，Squibb Diagnostics)期間以每秒30幀記錄在35mm的電影上。利用放置在LV高度(水平面)處的不透射線的網(wǎng)格進行圖像放大的校正。利用面積長度方法(4)并根據(jù)血管造影輪廓計算了LV收縮期末容積和舒張期末容積。從任何分析中排除了早搏和期前收縮后搏動。LV射血分?jǐn)?shù)計算為舒張期末容積與收縮期末容積的差和舒張期末容積的比率乘以100。每搏(排血)量計算為LV舒張期末容積和收縮期末容積之間的差。心輸出量計算為每搏(排血)量乘以心率而心指數(shù)計算為心輸出量除以體表面積。
心回波描記術(shù)和多普勒測量利用77030A超聲波系統(tǒng)(Hewlett-Packard)以及3.5MHZ換能器，在所有規(guī)定的研究時點，對所有狗進行了心回波描記和多普勒研究。對置于右側(cè)臥位的所有狗進行了心回波描記術(shù)測量并記錄在Panasonic 6300 VHS記錄儀上，供其后的脫機(離線)分析。在LV乳頭肌的高度(水平面)處獲得橫向的二維心回波圖并用來計算縮短的LV分?jǐn)?shù)面積。后者計算為舒張期末LV腔面積減去收縮期末腔面積除以舒張期末腔面積并乘以100。還獲得了兩室觀察二維心回波圖，用以確定LV長半軸和短半軸，進而用于計算LV舒張期末環(huán)(形)室壁應(yīng)力。壁應(yīng)力計算如下應(yīng)力＝Pb/h(1-h/2b)(1-hb/2a2)，其中P是LV舒張期末壓、a是LV長半軸、b是LV短半軸、以及h是LV壁厚。
通過脈沖波多普勒心回波描記術(shù)測量了二尖瓣流入速率。速率波形用來計算在舒張早期(PE)的峰值二尖瓣流動速率、在LA收縮(PA)期間的峰值二尖瓣流入速率、PE與PA的比率以及早期二尖瓣流入減速時間。利用根尖兩室和根尖四室視圖并借助于多普勒彩色連續(xù)成像(Hewlett-Packard型號77020A超聲波系統(tǒng))確定了功能性二尖瓣反流(MR)的存在或不存在。當(dāng)存在時，基于反流噴射面積與左心房面積的比率乘以100，量化了功能性MR的嚴(yán)重程度。然后平均由兩個視圖計算的比率以獲得功能性MR的嚴(yán)重程度的單一代表性的度量。
血液神經(jīng)體液和電解質(zhì)測量對若干神經(jīng)激素的血漿濃度進行了評價以補充血流動力學(xué)評估。在針對血流動力學(xué)和血管造影評估所描述的每個研究時限進行了測量。在心導(dǎo)管插入術(shù)期間通過從升主動脈和冠狀竇獲得血液樣品來估計經(jīng)心肌PNE濃度。經(jīng)心肌PNE濃度計算為兩個樣品之間的差異。在心導(dǎo)管插入術(shù)之前，從清醒的狗獲得了雙份靜脈血樣品，以便利用放射性免疫測定測量去甲腎上腺素的血漿濃度、血漿腎素活性以及血漿心鈉素。此外，在相同的時間間隔獲得了血液樣品，以確定血清電解質(zhì)(Na+、K+、肌酸酐以及BUN)。
組織形態(tài)學(xué)測量評價在處死實驗動物的當(dāng)天，在完成了所有血流動力學(xué)和血管造影術(shù)研究以后，通過左胸廓切開術(shù)(開胸術(shù))打開狗胸，打開心包，快速移出心臟，然后置于冰冷的Tris緩沖液(pH7.4)中。從LV獲得三個2mm厚的橫向切片；一個切片來自第三基底(basal third)，一個切片來自第三中間(middle third)以及一個切片來自第三根尖(apical third)，并被置于10％的福爾馬林中。還獲得了多個透壁性塊(透壁性阻滯，transmural blocks)，并快速冷凍在通過液氮冷卻至-160℃的異戊烷中并儲存在-70℃直到需要(使用)時。還獲得了LV組織樣品并儲存在戊二醛中，用于將來的掃描和透射電鏡研究。
從每個心臟獲得了三個橫向切片，一個切片來自LV的第三基底，一個切片來自第三中間以及一個切片來自第三根尖，每個切片大約3mm厚。為了比較，從七只正常的狗獲得了組織樣品并以相同的方式制備。由每個橫向切片獲得了透壁性組織塊，并包埋在石蠟塊中。由每個塊，制備了6μm厚的切片并用戈莫里(Gomori)三色染色以鑒定纖維組織。替代性纖維化的容積分?jǐn)?shù)，即，在所有三個橫向LV切片中的瘢痕組織與活組織的比例，計算為纖維組織所占的總表面積百分比，其中利用基于計算機的視頻密度測量法(MOCHA，Jandel Scientific，Corte Madera，CA)。由第二中室(第二心室中段，mid-ventricular)橫向切片獲得了LV無壁組織塊，利用Tissue-Tek包埋介質(zhì)(Sakura，Torrance，CA)固定在軟木塞上，然后快速冷凍在預(yù)先冷卻在液氮中的異戊烷中并儲存在-70℃直到使用。由每個塊制備恒冷切片機切片，大約8μm厚，并在用3.3 U/ml的neuroaminidase V型(Sigma Chemical Co.，St.Louis.MO)預(yù)處理以后，用熒光素標(biāo)記的花生凝集素(Vector Laboratories Inc.，Burlingame，CA)染色，以描繪肌細(xì)胞邊緣以及包括毛細(xì)血管的間質(zhì)區(qū)域(5)。用羅丹明標(biāo)記的Griffonia simplicifolia(一種生長在加納、象牙海岸和多哥等西非國家的植物)凝集素I(GSL-I)對切片進行雙重染色，以鑒定毛細(xì)血管。從每個切片隨機選擇10個徑向取向的顯微視場(放大倍數(shù)×100、物鏡×40、而目鏡2.5)，以供分析。排除包含瘢痕組織(梗死)的視場。利用計算機輔助測面法計算每只狗的平均肌細(xì)胞橫截面積。利用基于計算機的視頻密度測量法(MOCHA，Jandel Scientific，Corte Madera，CA)，從每個隨機選擇的視場測量間質(zhì)區(qū)域所占的總表面積以及毛細(xì)血管所占的總表面積。間質(zhì)膠原的容積分?jǐn)?shù)計算為間質(zhì)區(qū)域所占的總表面積百分比減去毛細(xì)血管所占的總面積百分比(5)。毛細(xì)血管密度計算為每平方毫米的毛細(xì)血管數(shù)目。氧擴散距離計算為兩個相鄰毛細(xì)血管之間距離的一半。為了比較，利用獲自7只正常狗的LV組織進行了相同的測量。
統(tǒng)計學(xué)分析為了確保所有研究測量在基線處是類似的，在任何栓塞術(shù)之前以及在開始治療之前的隨機化時，在所有4個研究組之間進行了比較。為了這些比較，運用了單向方差分析(ANOVA)，其中α設(shè)置為0.05。如果獲得了顯著性，則利用Student-Newman-Kuels檢驗進行組狀態(tài)(group wise)比較，其中顯著性設(shè)置為p≤0.05。在組內(nèi)，利用成對t-檢驗，對治療前和治療后的測量結(jié)果之間進行了比較，其中p＜0.05被認(rèn)為是顯著的。為了估計治療效果，對于4個研究臂的每一個，計算了從治療前至治療后的每個度量的變化(Δ)。為了確定在各組之間Δ是否存在顯著性差異，運用了ANOVA，其中α設(shè)置為0.05。如果獲得了顯著性，則利用Student-Newman-Kuels檢驗進行組狀態(tài)比較，其中顯著性設(shè)置為p≤0.05。所有數(shù)據(jù)記錄為平均值±SEM。
基線測量結(jié)果將在任何微栓塞術(shù)之前獲得的基線血流動力學(xué)、心室造影術(shù)、心回波描記術(shù)、多普勒和血漿神經(jīng)激素以及電解質(zhì)測量結(jié)果示出在表1至表4中。在任何基線測量結(jié)果方面，在4個研究組之間沒有顯著性差異。
治療前測量結(jié)果將在隨機化時獲得的血流動力學(xué)、腦室造影術(shù)、心回波描記術(shù)、多普勒和血漿神經(jīng)激素以及電解質(zhì)測量結(jié)果示出在表5至表8中。在任何治療前測量結(jié)果方面，在4個研究組之間沒有顯著性差異。
組內(nèi)比較-安慰劑(表5～8)在隨機給予安慰劑的狗中，在治療前和治療后之間，在心率、平均主動脈壓以及LV舒張期末壓方面沒有差異。然而，LV峰值+dP/dt和-dP/dt均顯著降低了。在此研究組中，在3個月治療結(jié)束時，LV舒張期末容積和收縮期末容積顯著增加了，而LV射血分?jǐn)?shù)和每搏(血流)量顯著降低了。心輸出量和心指數(shù)也傾向于降低，但該降低并沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異。心回波描記術(shù)和多普勒結(jié)果表明，縮短的LV分?jǐn)?shù)面積、二尖瓣流入PE/PA比率以及減速時間有顯著降低，而功能性二尖瓣反流的嚴(yán)重性以及LV舒張期末環(huán)(形)室壁應(yīng)力有顯著增加。在血漿神經(jīng)激素和電解質(zhì)方面沒有顯著性差異。
組內(nèi)比較-單獨(給予)雷諾嗪(表5～8)在隨機給予雷諾嗪單藥治療的狗中，在心率、平均主動脈壓、LV峰值+dP/dt以及峰值-dP/dt方面沒有差異，但LV舒張期末壓顯著降低了。在此研究組中，在3個月治療結(jié)束時，LV舒張期末容積和收縮期末容積仍然無變化，而LV射血分?jǐn)?shù)、每搏(血流)量以及心指數(shù)顯著增加了。心輸出量也傾向于增加，但增加并沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異。心回波描記術(shù)和多普勒結(jié)果表明，縮短的LV分?jǐn)?shù)面積、二尖瓣流入PE/PA比率、減速時間以及功能性二尖瓣反流的嚴(yán)重性沒有變化。然而，LV舒張期末環(huán)室壁應(yīng)力顯著降低了。在血漿神經(jīng)激素和電解質(zhì)方面沒有顯著性差異。
組內(nèi)比較-雷諾嗪+依那普利(表5～8)在隨機給予雷諾嗪和依那普利的聯(lián)合治療的狗中，在心率、平均主動脈壓、LV峰值+dP/dt以及峰值-dP/dt方面沒有差異，但LV舒張期末壓顯著降低了。在此研究組中，在3個月治療結(jié)束時，LV舒張期末容積仍然無變化而收縮期末容積顯著降低了，同時LV射血分?jǐn)?shù)、每搏(血流)量以及心指數(shù)顯著增加了。心輸出量也傾向于增加，但增加并沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異。心回波描記術(shù)和多普勒結(jié)果表明，縮短的LV分?jǐn)?shù)面積和減速時間有顯著增加。PE/PA比率傾向于增加，但并沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異。功能性二尖瓣反流的嚴(yán)重性和LV舒張期末環(huán)室壁應(yīng)力顯著降低了。在血漿神經(jīng)激素和電解質(zhì)方面沒有顯著性差異。
組內(nèi)比較-雷諾嗪+美托洛爾(表5～8)在隨機給予雷諾嗪和美托洛爾的聯(lián)合治療的狗中，在心率、平均主動脈壓、LV峰值+dP/dt以及峰值-dP/dt方面沒有差異，但LV舒張期末壓顯著降低了。在此研究組中，在3個月治療結(jié)束時，LV舒張期末容積和收縮期末容積顯著降低了，而LV射血分?jǐn)?shù)、每搏(血流)量以及心指數(shù)顯著增加了。心輸出量也傾向于增加，但增加并沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異。心回波描記術(shù)和多普勒結(jié)果表明，縮短的LV分?jǐn)?shù)面積、PE/PA比率以及減速時間有顯著增加了。功能性二尖瓣反流的嚴(yán)重性和LV舒張期末環(huán)室壁應(yīng)力顯著降低了。在血漿神經(jīng)激素和電解質(zhì)方面沒有顯著性差異。
治療效果-組間比較(表9～12)將治療效果數(shù)據(jù)示出在表9至表12中，而將單個狗的數(shù)據(jù)則示出在附錄1中。治療效果分析表明，相對于心率和平均主動脈壓，在4個研究組之間沒有差異。與安慰劑相比，在單獨用雷諾嗪治療以及用雷諾嗪聯(lián)合依那普利或美托洛爾治療的狗中，LV舒張期末壓、峰值LV+dP/dt以及峰值-dP/dt顯著增加了。與安慰劑相比，在所有3個治療臂中，LV舒張期末容積、收縮期末容積、射血分?jǐn)?shù)、每搏(血流)量以及心指數(shù)都顯著改善了。與安慰劑相比，在治療臂中，心輸出量也傾向于增加，但增加并沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異。與隨機單獨給予雷諾嗪的狗相比，在隨機給予聯(lián)合治療的狗中，LV容積的降低以及LV射血分?jǐn)?shù)的增加顯著更大。
與安慰劑相比，單獨(給予)雷諾嗪可顯著增加縮短的LV分?jǐn)?shù)面積并顯著降低LV舒張期末壁應(yīng)力。與安慰劑相比，單獨用雷諾嗪傾向于改善PE/PA比率、MR的嚴(yán)重性以及減速時間，但改善的程度并沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異。與安慰劑相比，聯(lián)合治療顯著改善了縮短的LV分?jǐn)?shù)面積、PE/PA比率、二尖瓣反流的嚴(yán)重性、減速時間以及LV舒張期末壁應(yīng)力。相對于血漿神經(jīng)激素和電解質(zhì)，在4個研究組之間沒有顯著性差異。
組織形態(tài)學(xué)測量的結(jié)果組織形態(tài)學(xué)測量數(shù)據(jù)示出在表13中。與正常的狗相比，用安慰劑治療的狗顯示出肌細(xì)胞橫截面積、替代性纖維化和間質(zhì)纖維化的容積分?jǐn)?shù)以及氧擴散距離的顯著增加，以及毛細(xì)血管密度的顯著降低。與安慰劑相比，單獨用雷諾嗪治療以及用聯(lián)合療法進行治療顯著改善了所有上述組織形態(tài)學(xué)測量的測量結(jié)果。與單獨用雷諾嗪治療的狗相比，在用聯(lián)合療法治療的狗中，改善的程度顯著更大。
用患有中度心力衰竭的狗進行研究的結(jié)果表明，如由LV功能的保持和LV重塑的減弱所證明的，用雷諾嗪進行的單藥治療預(yù)防心力衰竭的進展。當(dāng)與ACE抑制劑或β-阻斷劑聯(lián)合(給予)時，如由LV尺寸的減小以及肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化、毛細(xì)血管密度和氧擴散距離的改善所證明的，雷諾嗪顯著改善LV收縮期和舒張期功能并引起全面和細(xì)胞LV重塑的逆轉(zhuǎn)。這些結(jié)果支持了雷諾嗪在用于治療慢性心力衰竭時用作附屬治療劑的用途。
表1在任何微栓塞術(shù)之前在基線處的血流動力學(xué)測量結(jié)果

LV＝左心室；RNA＝雷諾嗪；ENA＝依那普利；MET＝美托洛爾表2在任何微栓塞術(shù)之前在基線處的心室造影術(shù)測量結(jié)果

LV＝左心室；RNA＝雷諾嗪；ENA＝依那普利；MET＝美托洛爾表3在任何微栓塞術(shù)之前在基線處的心回波描記術(shù)和多普勒測量結(jié)果

LV＝左心室；RNA＝雷諾嗪；ENA＝依那普利；MET＝美托洛爾；EDWS＝舒張期末環(huán)室壁應(yīng)力表4在任何微栓塞術(shù)之前在基線處的神經(jīng)體液和電解質(zhì)測量結(jié)果

LV＝左心室；RNA＝雷諾嗪；ENA＝依那普利；MET＝美托洛爾；ANF＝心房鈉尿因子；PNE＝血漿去甲腎上腺素表5在隨機化時(PRE)和在3個月治療后(POST)血流動力學(xué)測量結(jié)果

RNA＝雷諾嗪；ENA＝依那普利；MET＝美托洛爾；HR＝心率(搏動/min)；mAoP＝平均主動脈壓(mmHg)；LVEDP＝LV舒張期末壓(mmHg)；+dP/dt＝峰值+dP/dt(mmHg/sec)；-dP/dt＝峰值LV-dP/dt(mmHg/sec)；*＝p＜0.05
表6在隨機化時(PRE)和在3個月治療后(POST)心室造影術(shù)測量結(jié)果

RNA＝雷諾嗪；ENA＝依那普利；MET＝美托洛爾；EDV＝LV舒張期末容積(ml)；ESV＝LV收縮期末容積(ml)；EF＝LV射血分?jǐn)?shù)(％)；SV＝每搏(血流)量(ml)；CO＝心輸出量(L/min)；CI＝心指數(shù)(L/min/m2)；*＝p＜0.05表7在隨機化時(PRE)和在3個月治療后(POST)心回波描記術(shù)和多普勒測量結(jié)果

RNA＝雷諾嗪；ENA＝依那普利；MET＝美托洛爾；FAS＝縮短的LV分?jǐn)?shù)面積(％)；MR＝二尖瓣反流的嚴(yán)重性(％)；DT＝減速時間(秒)；EDWS＝LV舒張期末環(huán)室壁應(yīng)力(gm-cm2)；*＝p＜0.05
表8在隨機化時(PRE)和在3個月治療后(POST)神經(jīng)體液和電解質(zhì)測量結(jié)果

RNA＝雷諾嗪；ENA＝依那普利；MET＝美托洛爾；Creat＝血清肌酸酐(mg/dL)；BUN＝血尿素氮(mg/dL)；PNE＝血漿去甲腎上腺素(pg/ml)；PRA＝血漿腎素活性(ng/ml/hr)；ANF＝心房鈉尿因子(pg/ml)；T-PNE＝經(jīng)心肌去甲腎上腺素治療效應(yīng)表表9在4個研究組之間從治療前至治療后的血流動力學(xué)測量結(jié)果的變化(Δ)比較(治療效應(yīng))

RNA＝雷諾嗪；ENA＝依那普利；MET＝美托洛爾；HR＝心率(搏動/min)；mAoP＝平均主動脈壓(mmHg)；LVEDP＝LV舒張期未壓(mmHg)；+dP/dt＝峰值LV+dP/dt(mmHg/sec)；-dP/dt＝峰值LV-dP/dt(mmHg/sec)；*＝與安慰劑比較p＜0.05
表10在4個研究組之間從治療前至治療后的心室造影術(shù)測量結(jié)果的變化(Δ)比較(治療效應(yīng))

RNA＝雷諾嗪；ENA＝依那普利；MET＝美托洛爾；EDV＝LV舒張期末容積(ml)；ESV＝LV收縮期末容積(ml)；EF＝LV射血分?jǐn)?shù)(％)；SV＝每搏(血液)量(ml)；CO＝心輸出量(L/min)；CI＝心指數(shù)(L/min/m2)；*＝與安慰劑比較p＜0.05；＝與雷諾嗪單獨(給予)比較p＜0.05。
表11在4個研究組之間從治療前至治療后的心回波描記術(shù)和多普勒測量結(jié)果的變化(Δ)比較(治療效應(yīng))

RNA＝雷諾嗪；ENA＝依那普利；MET＝美托洛爾；FAS＝縮短的LV分?jǐn)?shù)面積(％)；MR＝二尖瓣反流的嚴(yán)重性(％)；DT＝減速時間(秒)；EDWS＝LV舒張期末環(huán)室壁應(yīng)力(gm-cm2)；*＝與安慰劑比較p＜0.05。
表12在4個研究組之間從治療前至治療后的神經(jīng)體液和電解質(zhì)測量結(jié)果的變化(Δ)比較(治療效應(yīng))

RNA＝雷諾嗪；ENA＝依那普利；MET＝美托洛爾；Creat＝血清肌酸酐(mg/dL)；BUN＝血尿素氮(mg/dL)；PNE＝血漿去甲腎上腺素(pg/ml)；PRA＝血漿腎素活性(ng/ml/hr)；ANF＝心房鈉尿因子(pg/ml)；T-PNE＝經(jīng)心肌去甲腎上腺素。
表13組織形態(tài)學(xué)測量結(jié)果

RNA＝雷諾嗪；ENA＝依那普利；MET＝美托洛爾；MCSA＝肌細(xì)胞橫截面積；VFRF＝替代性纖維化的容積分?jǐn)?shù)；VFIF＝間質(zhì)纖維化的容積分?jǐn)?shù)；CD＝毛細(xì)血管密度；ODD＝氧擴散距離；*＝與正常的比較p＜0.05；＝與安慰劑比較p＜0.05；＝與雷諾嗪單獨(給予)比較p＜0.05
實施例2ACE抑制劑依那普利和β-阻斷劑美托洛爾對LV反向重塑的影響的歷史數(shù)據(jù)與在實施例1中針對單獨(給予)雷諾嗪、(給予)雷諾嗪和依那普利、以及(給予)雷諾嗪和酒石酸美托洛爾獲得的數(shù)據(jù)進行了比較。依那普利和美托洛爾的數(shù)據(jù)取自Sabbah et al.(1994)Circ.892852-2859。將比較結(jié)果圖示在圖1和圖2中。
圖1圖示說明雖然雷諾嗪、依那普利、或美托洛爾都不能獨立地降低LV舒張期末容積，但聯(lián)合給予雷諾嗪和依那普利以及聯(lián)合給予雷諾嗪和美托洛爾能夠降低LV舒張期末容積，即，逆轉(zhuǎn)LV重塑。
圖2圖示說明雖然雷諾嗪、依那普利、或美托洛爾都不能獨立地降低LV收縮期末容積，但聯(lián)合給予雷諾嗪和依那普利以及聯(lián)合給予雷諾嗪和美托洛爾能夠降低LV收縮期末容積，即，逆轉(zhuǎn)LV重塑。
權(quán)利要求
1.一種用于逆轉(zhuǎn)不利的左室重塑的方法，該方法包括將有效治療量的雷諾嗪和有效治療量的至少一種抗重塑劑給予對其有需要的哺乳動物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述抗重塑劑包括ACE抑制劑、ARB、或β-阻斷劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述抗重塑劑包括ACE抑制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述ACE抑制劑選自由貝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、咪噠普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、替莫普利、以及群多普利構(gòu)成的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述抗重塑劑包括ARB。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述ARB選自由坎地沙坦、環(huán)庚塞、依普沙坦、依貝沙坦、洛沙坦、奧美沙坦、medoxomil、替米沙坦、纈沙坦、佐拉沙坦、以及他索沙坦構(gòu)成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述抗重塑劑包括β-阻斷劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述β-阻斷劑選自由醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、卡替洛爾、柳胺心定、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、噻嗎洛爾、艾司洛爾、索他洛爾、卡維地洛、美沙洛爾、布新洛爾、左布諾洛爾、美替洛爾、塞利洛爾、以及普羅帕酮構(gòu)成的組。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述左室重塑是充血性心力衰竭(CHF)和/或慢性心力衰竭的結(jié)果。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述雷諾嗪和所述抗重塑劑是作為分開的劑型給予的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，雷諾嗪和所述抗重塑劑是作為單劑型給予的。
12.一種藥物制劑，包括有效治療量的雷諾嗪、有效治療量的至少一種抗重塑劑、以及至少一種藥用載體。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制劑，其中，所述抗重塑劑包括ACE抑制劑、ARB、或β-阻斷劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制劑，其中，所述抗重塑劑包括ACE抑制劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的制劑，其中，所述ACE抑制劑選自由貝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、咪噠普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、替莫普利、以及群多普利構(gòu)成的組。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制劑，其中，所述抗重塑劑包括ARB。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制劑，其中，所述ARB選自由坎地沙坦、環(huán)庚塞、依普沙坦、依貝沙坦、洛沙坦、奧美沙坦、medoxomil、替米沙坦、纈沙坦、佐拉沙坦、以及他索沙坦構(gòu)成的組。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制劑，其中，所述抗重塑劑包括β-阻斷劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的制劑，其中，所述β-阻斷劑選自由醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、卡替洛爾、柳胺心定、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、噻嗎洛爾、艾司洛爾、索他洛爾、卡維地洛、美沙洛爾、布新洛爾、左布諾洛爾、美替洛爾、塞利洛爾、以及普羅帕酮構(gòu)成的組。
20.一種用于治療心力衰竭的方法，該方法包括將有效治療量的雷諾嗪和有效治療量的至少一種抗重塑劑給予對其有需要的哺乳動物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述抗重塑劑包括ACE抑制劑、ARB、或β-阻斷劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述抗重塑劑包括ACE抑制劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述ACE抑制劑選自由貝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、咪噠普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、替莫普利、以及群多普利構(gòu)成的組。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述抗重塑劑包括ARB。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述ARB選自由坎地沙坦、環(huán)庚塞、依普羅沙坦、依貝沙坦、洛沙坦、奧美沙坦、medoxomil、替米沙坦、纈沙坦、佐拉沙坦、以及他索沙坦構(gòu)成的組。
26.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述抗重塑劑包括β-阻斷劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中，所述β-阻斷劑選自由醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、卡替洛爾、柳胺心定、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、噻嗎洛爾、艾司洛爾、索他洛爾、卡維地洛、美沙洛爾、布新洛爾、左布諾洛爾、美替洛爾、塞利洛爾、以及普羅帕酮構(gòu)成的組。
28.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述心力衰竭是充血性心力衰竭(CHF)或慢性心力衰竭。
29.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述雷諾嗪和所述抗重塑劑是作為分開的劑型給予的。
30.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，雷諾嗪和所述抗重塑劑是作為單劑型給予的。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過聯(lián)合給予有效治療量的雷諾嗪以及至少一種抗重塑劑用于逆轉(zhuǎn)左室重塑的方法，其中所述抗重塑劑可以是ACE抑制劑、ARB、或β－阻斷劑。該方法可用于治療心力衰竭。本發(fā)明還涉及適于上述聯(lián)合給予的藥物制劑。
文檔編號A61P9/00GK101072562SQ200580038017
公開日2007年11月14日 申請日期2005年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月9日
發(fā)明者布倫特·布萊克本, 哈尼·薩巴赫 申請人:Cv醫(yī)藥有限公司