專利名稱：治療心力衰竭的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素(CRH)化合物4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)吡啶和(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺及其在治療心力衰竭方面的應(yīng)用。
心力衰竭的影響在繼續(xù)增加。在美國，大約有3％成年人(3-4百萬人口)患有心力衰竭。隨著人口的不斷老齡化，每年有40萬人首次遭受到心力衰竭的沖擊，并且在隨后的五年內(nèi)死亡率接近50％。僅1991年一年，就有2,280,445個出院患者在美國非聯(lián)邦醫(yī)院被診斷患有心力衰竭。
與其病因?qū)W無關(guān)，充血性心力衰竭的特征在于左心室和/或右心室的心肌組織輸出和循環(huán)血液到體循環(huán)和/或肺循環(huán)中的能力弱。這種疾病伴隨有循環(huán)和神經(jīng)體液變化，進(jìn)而導(dǎo)致不能向外周組織和重要器官輸送足量血液和氧供給量。如果不予治療，充血性心力衰竭患者的健康狀況將可能會惡化到危及生命的地步。充血性心力衰竭無論是在勞累、休息狀態(tài)還是在陣發(fā)性夜間呼吸困難的情況下都表現(xiàn)為呼吸淺短。
雖然現(xiàn)已證明血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑能夠顯著降低充血性心力衰竭患者的住院期和死亡率，但利尿劑和地高辛仍然是最常用的處方藥，這極有可能是由于它們具有有效緩解癥狀的能力。然而，由于地高辛的藥效較緩，并且最大治療劑量水平與最低毒性劑量水平之間差別較小，從而限制了它的使用。此外，接受ACE抑制劑治療的患者的生存情況也基本上只是在最初的十二個月治療期內(nèi)會有改進(jìn)。因此，到現(xiàn)在為止尚未獲得對該疾病的發(fā)展有真正強(qiáng)大作用的藥物。
國際專利申請公開WO 95/33,750中公開了4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶和(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺化合物，并公開了這些化合物具有作為促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子拮抗劑的活性，從而可用于治療人和動物體的各種與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的疾病，例如，抑郁癥，焦慮，頭痛，腸激惹綜合癥，炎癥性疾病，免疫低下，Alzheimer病，胃腸病，神經(jīng)性厭食癥，出血性應(yīng)激反應(yīng)，藥物和酒精戒除脫癮綜合癥，藥物成癮，不育癥，頭外傷，中風(fēng)，以及應(yīng)激反應(yīng)引起的感染。
國際專利申請公開WO 95/33,750還公開了作為一類化合物中一部分的4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶和(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺還具有治療與心血管或心臟有關(guān)的各種疾病的效用，所述疾病如高血壓，心動過速，充血性心力衰竭，中風(fēng)，骨質(zhì)疏松癥，早產(chǎn)，心理社會性侏儒癥，應(yīng)激反應(yīng)引起的發(fā)熱，潰瘍，腹瀉，手術(shù)后腸梗阻，以及與精神病理性障礙和應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的結(jié)腸過敏。
因此，盡管存在多種充血性心力衰竭治療藥，但該領(lǐng)域中仍然不斷需要并且也在不斷尋求其它可能的治療藥。
本發(fā)明涉及治療動物(尤其是哺乳動物)心力衰竭的方法，該方法包括對所述動物施用治療有效量4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶，(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，這些化合物的前藥，或這些化合物或所述前藥的可藥用鹽。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案(稱作方法A)中，施用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或其可藥用鹽。
4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶具有如下式Ⅰ結(jié)構(gòu)
在方法A的優(yōu)選實施方案中，施用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。
在方法A的另一優(yōu)選實施方案中，哺乳動物指人。
在方法A的又一實施方案中，哺乳動物指伴動物。術(shù)語“伴動物”是指家庭寵物或其它家畜，例如但不限于牛，綿羊，雪貂，豬，馬，家禽，魚，兔子，山羊，狗，貓等。特別優(yōu)選的伴動物為狗和貓。
在方法A的再一優(yōu)選實施方案(稱為方法B)中，所述的心力衰竭指充血性心力衰竭。
在方法B的優(yōu)選實施方案中，施用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。
在方法B的另一優(yōu)選實施方案(稱為方法C)中，哺乳動物指人。
在方法B的另一優(yōu)選實施方案中，所述動物指伴動物。
在方法C的優(yōu)選實施方案中，充血性心力衰竭沒有惡化。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案(稱為方法D)中，施用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺或其可藥用鹽。
(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺具有如下式Ⅱ結(jié)構(gòu)
在方法D的優(yōu)選實施方案中，施用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。
在方法D的另一優(yōu)選實施方案中，哺乳動物指人。
在方法D的又一優(yōu)選實施方案中，哺乳動物是指伴動物。
在方法D的再一優(yōu)選實施方案(稱為方法E)中，所述的心力衰竭為充血性心力衰竭。
在方法E的優(yōu)選實施方案(稱為方法F)中，施用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。
在方法F的優(yōu)選實施方案(稱為方法G)中，哺乳動物指人。
在方法F的另一優(yōu)選實施方案中，哺乳動物指伴動物。
在方法G的優(yōu)選實施方案中，充血性心力衰竭沒有惡化。
包含(a)4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，這些化合物的前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，(b)充血性心力衰竭治療劑和(c)可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及上一段中所述的藥物組合物，其中所述的充血性心力衰竭治療劑為強(qiáng)心甙，袢性利尿劑，噻嗪類利尿劑，保鉀利尿藥，血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑，血管緊張肽受體拮抗劑，硝基血管舒張藥，磷酸二酯酶抑制劑，直接血管舒張藥，α1-腎上腺素能受體拮抗劑，鈣通道阻斷劑或擬交感神經(jīng)藥。
本發(fā)明的優(yōu)選藥物組合物(稱作組合物A)包含4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。
組合物A的更優(yōu)選實施方案(稱作組合物B)中包含4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶的甲磺酸鹽。
在組合物B的優(yōu)選實施方案中，所述鈣通道阻斷劑為氨氯地平。
本發(fā)明的另一優(yōu)選藥物組合物(稱作組合物C)包含(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺或其可藥用鹽。
組合物C的優(yōu)選實施方案(稱作組合物D)包含(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。
在組合物D的優(yōu)選實施方案中，所述鈣通道阻斷劑為氨氯地平。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療哺乳動物心力衰竭的方法(稱作方法H)，該方法包括對所述哺乳動物施用包括下列組分的藥物組合物(a)4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，這些化合物的前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，(b)充血性心力衰竭治療劑和(c)可藥用載體或稀釋劑。
在方法H的優(yōu)選實施方案(稱作方法Ⅰ)中，所述充血性心力衰竭治療劑為強(qiáng)心甙，袢性利尿劑，噻嗪類利尿劑，保鉀利尿藥，血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑，血管緊張肽受體拮抗劑，硝基血管舒張藥，磷酸二酯酶抑制劑，直接血管舒張藥，α1-腎上腺素能受體拮抗劑，鈣通道阻斷劑或擬交感神經(jīng)藥。
方法Ⅰ的優(yōu)選實施方案(稱作方法J)，即權(quán)利要求27的方法包括施用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或其可藥用鹽。
方法J的優(yōu)選實施方案(稱作方法K)是其中施用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶甲磺酸鹽。
在方法K的優(yōu)選實施方案中，所述鈣通道阻斷劑為氨氯地平。
方法H的另一優(yōu)選實施方案(稱為方法L)包括施用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺或其可藥用鹽。
方法L的優(yōu)選實施方案(稱為方法M)，其中施用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。
在方法M的優(yōu)選實施方案中，所述鈣通道阻斷劑為氨氯地平。
本發(fā)明還涉及一種藥盒，該藥盒包括a．以第一個單位劑量形式存在的適量化合物，所述化合物選自4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶，(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，這些化合物的前藥，以及所述化合物或所述前藥的可藥用鹽；b．適量充血性心力衰竭治療劑；和c．容器。
所述藥盒中的所述充血性心力衰竭治療劑部分優(yōu)選為強(qiáng)心甙，袢性利尿劑，噻嗪類利尿劑，保鉀利尿藥，血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑，血管緊張肽受體拮抗劑，硝基血管舒張藥，磷酸二酯酶抑制劑，直接血管舒張藥，α1-腎上腺素能受體拮抗劑，鈣通道阻斷劑或擬交感神經(jīng)藥。
特別優(yōu)選所述藥盒中包含4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或其可藥用鹽。
更特別優(yōu)選的是，所述藥盒中包含4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。
更特別優(yōu)選的是，在所述藥盒中，所述鈣通道阻斷劑為氨氯地平。
同樣特別優(yōu)選藥盒中包含(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺或其可藥用鹽。
尤其優(yōu)選所述藥盒中包含(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。
更特別優(yōu)選的是，在所述藥盒中，所述鈣通道阻斷劑為氨氯地平。
心力衰竭是指這樣一種病癥，即心臟不再能夠相對于靜脈回流和相對于特定時刻身體組織的代謝需要而輸出足量的血液。
充血性心力衰竭是指因心力衰竭而出現(xiàn)的異常循環(huán)充血狀態(tài)。這種病癥包括但不限于力學(xué)異常所致的循環(huán)衰竭，心肌衰竭，外周循環(huán)衰竭以及心和非心循環(huán)過載。
本文所用的術(shù)語“治療”包括治愈性、預(yù)防性(如預(yù)防的)和緩解性治療。
術(shù)語“可藥用的”是指載體、稀釋劑、賦形劑、和/或鹽必須與制劑中的其它組分相容，并且對接受者無害。
術(shù)語“可藥用鹽”是指無毒陰離子鹽，其中包含的陰離子包括(但不限于)氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、乙酸根、馬來酸根、富馬酸根、草酸根、乳酸根、酒石酸根、檸檬酸根、葡糖酸根、甲磺酸根和4-甲苯-磺酸根。該術(shù)語還指無毒陽離子鹽，例如(但不限于)鈉、鉀、鈣、鎂、銨或質(zhì)子化芐星(N,N′-二芐基乙二胺)、膽堿、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺，meglamine(N-乙基-葡糖胺)、benethamine(N-芐基苯乙胺)、哌嗪或氨基丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1,3-丙二醇)。
本文所用的術(shù)語“反應(yīng)惰性溶劑”和“惰性溶劑”是指不會以對所需產(chǎn)物的收率產(chǎn)生不利影響的方式而與起始物質(zhì)、試劑、中間體或產(chǎn)物相互作用的溶劑或溶劑混合物。
本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點根據(jù)下文描述本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求部分將變得十分清楚。
如上所述，4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶是本領(lǐng)域中公知的。國際專利申請公開WO 95/33,750要求保護(hù)4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶，并且其中還記載了這一化合物的制備方法。4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶的制備見下文實施例部分所述。
-般是將3-戊醇溶于反應(yīng)惰性溶劑如二甲亞砜或1-甲基-2-吡咯烷酮中，并與適當(dāng)堿如叔丁醇鉀、氫化鉀或氫化鈉反應(yīng)。在大約0℃-大約室溫的溫度下(優(yōu)選在室溫下)攪拌反應(yīng)混合物大約0分鐘-約1小時，優(yōu)選攪拌大約15分鐘-大約30分鐘。加入4-氯-2,5-二甲基-6-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或4-溴-2,5-二甲基-6-(2,4,6-三甲基苯氧基)吡啶溶在反應(yīng)惰性溶劑中的溶液，其中所述的反應(yīng)惰性溶劑如四氫呋喃，二甲亞砜或1-甲基-2-吡咯烷酮或THF與DMSO或與1-甲基-2-吡咯烷酮構(gòu)成的混合溶劑。另一方面，也可以在0℃-室溫下，用適當(dāng)堿(如叔丁醇鉀、氫化鉀或氫化鈉)分批處理3-戊醇與4-氯-2,5-二甲基-6-(2,4,6-三甲基苯氧基)-吡啶或4-溴-2,5-二甲基-6-(2,4,6-三甲基苯氧基)吡啶在反應(yīng)惰性溶劑中的混合物，直至反應(yīng)所產(chǎn)生的所有氫氣都逸出為止。優(yōu)選反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。在大約80℃-大約130℃(優(yōu)選在130℃)下加熱反應(yīng)混合物大約1小時-大約16小時，優(yōu)選加熱大約3小時。按照本領(lǐng)域公知的方法分離產(chǎn)物。
如上所述，(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺也是本領(lǐng)域中公知的。國際專利申請公開WO 95/33,750中要求保護(hù)(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，并且其中還記載了這一化合物的制備方法。下列描述闡述了(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺的制備。
(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺通過在反應(yīng)惰性溶劑中將4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)煙酸甲酯與適當(dāng)還原劑反應(yīng)而制備。特別優(yōu)選的還原劑為氫化鋁鋰/三氯化鋁。特別優(yōu)選的溶劑為無水四氫呋喃。按照有機(jī)化學(xué)中公知的技術(shù)從反應(yīng)混合物中分離出產(chǎn)物。
另一方面，(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺也可以如下制備在2摩爾％-1當(dāng)量1∶1(S)-或(R)-BINAP(也稱作2,2′-雙(二苯膦基)-1,1′-聯(lián)萘)和Pd(OAc)2以及1-2當(dāng)量(優(yōu)選1當(dāng)量)叔丁醇鉀存在下，使4-溴-2,5-二甲基-6-(2,4,6-三甲基苯氧基)吡啶與1-乙基丙胺在反應(yīng)惰性溶劑如甲苯中于80℃-大約140℃的溫度下(優(yōu)選在反應(yīng)混合物的回流溫度下)反應(yīng)。
4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)煙酸甲酯按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。其典型方法見下文制備例部分所述。
起始原料、中間體以及用于制備上述化合物的反應(yīng)試劑都容易購得，或者可以很容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員采用有機(jī)合成中的常規(guī)方法合成得到。某些反應(yīng)試劑和中間體的制備見下文制備例部分中所述。
本發(fā)明式Ⅰ和Ⅱ化合物的可藥用酸加成鹽也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。這種可藥用酸加成鹽可按照常規(guī)方法通過用化學(xué)當(dāng)量可藥用酸處理相應(yīng)的式Ⅰ或式Ⅱ游離堿的溶液或懸浮液而制備。為分離這種鹽，可使用常規(guī)濃縮或結(jié)晶技術(shù)。適當(dāng)?shù)目伤幱盟岬拇砝ㄒ宜幔樗?，琥珀酸，馬來酸，酒石酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，苯甲酸，肉桂酸，富馬酸，硫酸，磷酸，鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，氨基磺酸，磺酸以及相關(guān)酸如甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸等有關(guān)酸。
本發(fā)明的第二個化合物可以為堿性或酸性，因而它可以與可藥用陰離子或陽離子形成鹽。所有這些鹽也都落在本發(fā)明范圍之內(nèi)，而且它們可采用常規(guī)方法制備。例如，它們可以通過在水、非水或部分含水介質(zhì)(如果合適的話)中與酸性或堿性物質(zhì)接觸而簡單制備，通常采用化學(xué)計量比。這些鹽可通過過濾、用不溶性溶劑沉淀繼之過濾、蒸發(fā)溶劑或者在水溶液情況下如果合適的話通過凍干的方式回收。
本發(fā)明化合物作為藥劑在治療哺乳動物(例如人)心力衰竭方面的效力可由下文所述的常規(guī)測定中本發(fā)明化合物的活性說明。這些測定還提供了一種比較本發(fā)明化合物活性與其它已知化合物活性的方法。這些比較結(jié)果可用于確定治療哺乳動物(包括人)這些疾病用的劑量水平。
受體結(jié)合。在緩沖液(20mM 1,4-哌嗪二乙烷磺酸(Pipes,pH 7.0),10nM MgCl2,2mM EGTA,0.04％ BSA,0.015％桿菌肽，100單位/mL抑肽酶)中由人成神經(jīng)細(xì)胞瘤IMR32制備P2膜(1mg濕重/mL)。向包含125I標(biāo)記羊CRF(125I-oCRF；40pM)和受試化合物或緩沖液的試驗樣品中加入100μl等份液，終體積為200μl。使用1μM大鼠/人CRF測定非特異性結(jié)合。室溫培養(yǎng)2周后，以1300×g離心試驗樣品10分鐘。棄去上清液。樣品用100μl冰冷的試驗緩沖液沖洗并再離心。采用Skatron細(xì)胞收集器(222型)將沉淀過濾在β-平板(Betaplate)濾墊上。使用β-平板閃爍計數(shù)器(LKB)計數(shù)放射活性。
可用于測定本發(fā)明化合物和結(jié)合物以及它們的可藥用鹽的CRF拮抗活性的其它方法在“內(nèi)分泌學(xué)”(Endocrinology),116,1653-1659(1985)和“肽”(Peptides),10,179-188(1985)中有述。本發(fā)明化合物及其可藥用鹽的結(jié)合活性以IC50值表示，該值通常在大約0.05納摩爾至10毫摩爾范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物非常適合在臨床上用作心力衰竭治療劑。
為治療心力衰竭，使用在本發(fā)明的心力衰竭治療(例如充血性心力衰竭治療)中有效量的4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶、(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺、這些化合物的前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。典型地，對于50kg-100kg體重的人而言，4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺的有效劑量為大約0.1mg-3000mg/天，優(yōu)選大約1mg-約1000mg/天，可單劑量或分劑量施用。特別優(yōu)選的劑量范圍為10mg-100mg/天，可單劑量或分劑量施用。本領(lǐng)域技術(shù)人員不難認(rèn)識到，按照本發(fā)明，可以施用本發(fā)明化合物的可藥用鹽。應(yīng)用簡單的數(shù)學(xué)或化學(xué)原理，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易地推算出所述鹽的劑量。
給用本發(fā)明化合物的量和時間取決于受治療者的情況、所患疾病的嚴(yán)重程度、給藥方式以及醫(yī)生的診斷情況。因此，由于患者個體情況的差異，上述劑量僅為指導(dǎo)性的。醫(yī)生可以確定達(dá)到他們認(rèn)為對患者有有效治療作用(例如改善充血性心力衰竭)所需的4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺的劑量。在考慮所需的治療程度時，醫(yī)生必須考慮各種因素，例如患者的年齡、所存在的先有疾病、以及所存在的其它疾病。
4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺可以單獨(dú)施用或與洋地黃，噻嗪類利尿藥，其它利尿藥和ACE抑制劑聯(lián)合施用。
本發(fā)明化合物一般以藥物組合物形式施用，該藥物組合物包括4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺以及可藥用載體或稀釋劑。因此，4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺可以以任何常規(guī)口服、非腸道、直腸或經(jīng)皮給藥劑型單獨(dú)或一起施用。
本發(fā)明化合物及其可藥用鹽可以以單劑量或多劑量形式單獨(dú)或與可藥用載體結(jié)合施用。適宜的可藥用載體包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液、油(如花生油、芝麻油)和各種有機(jī)溶劑?；旌媳景l(fā)明化合物與可藥用載體所形成的藥物組合物隨后可以以各種劑型方便地施用，例如片劑，粉劑，錠劑，乳液，軟油凝膠，糖漿，注射液等。如果需要的話，這些藥物組合物可以含有諸如調(diào)味劑，粘合劑，賦形劑等之類的附加組分。例如，對口服給藥而言，包含各種賦形劑如檸檬酸鈉，碳酸鈣和磷酸鈣的片劑可以與各種崩解劑如淀粉、甲基纖維素、藻酸和一些復(fù)合硅酸鹽，以及與粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和金合歡一起使用。另外，潤滑劑如硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉和滑石也常用于制作片劑。相似類型的固體成分也可用作軟明膠、硬明膠膠囊的填充物。適合這一目的的優(yōu)選材料包括乳糖或奶糖以及大分子量聚乙二醇。對口服給藥而言，當(dāng)需要水懸液或酏劑時，其中的基本活性組分可以與各種甜味劑或調(diào)味劑，著色劑或染料以及(如果需要的話)乳化劑或懸浮劑，以及與稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及其混合物一起混合。
對于非腸道施用，可以施用含有溶在芝麻油或花生油、含水丙二醇、或無菌水溶液中的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的溶液。如果需要的話，這種水溶液應(yīng)適當(dāng)加以緩沖，并且首先用足量鹽水或葡萄糖使該液體稀釋液等滲。這些特殊水溶液尤其適于靜脈、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)施用。所用的無菌含水介質(zhì)可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)很容易地制得。
對于經(jīng)皮(例如局部)給藥，可以制備無菌稀水溶液或部分含水溶液(濃度通常為大約0.1％-5％)，除此之外還可以制備類似于上面非腸道溶液的溶液。
用一定量活性成分制備各種藥物組合物的方法是已知的，或者依據(jù)本發(fā)明所公開的內(nèi)容來看這些方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。有關(guān)制備藥物組合物的方法實例，請參見Remington藥物科學(xué)(Remington′sPharmaceutical Sciences),Mack Publishing Company,Easton,Pa.，第18版(1990)。
本發(fā)明藥物組合物可以含有0.1％-95％本發(fā)明化合物，優(yōu)選1％-70％。在任何情形下，要施用的組合物或制劑中都含有能夠有效治療受治療者的疾病/病癥(例如充血性心力衰竭)的量的本發(fā)明化合物。
由于本發(fā)明涉及聯(lián)合施用活性成分(可以分別施用)治療疾病和病癥的方法，因而本發(fā)明還涉及在藥盒形式中組合分開的不同藥物組合物。所述藥盒包括兩種分開的藥物組合物4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶，(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，這些化合物的前藥，或所述化合物的可藥用鹽和充血性心力衰竭治療劑。該藥盒包括容納分開的組合物的容器裝置，例如分隔瓶或分隔鋁箔包，然而，分開的組合物也可以包含在單一不分隔的容器內(nèi)。所述藥盒一般包括不同組分的給藥說明書。當(dāng)不同組分優(yōu)選以不同的劑型(例如口服和非腸道給藥)給藥，以不同的劑量間隔給藥時，或者當(dāng)希望組合中各單獨(dú)組分的劑量由處方醫(yī)生確定時，特別優(yōu)選藥盒形式。
本文所用的術(shù)語“THF”和“DMSO”分別是指“四氫呋喃”和“二甲亞砜”。
本發(fā)明用下列實施例加以說明。但是，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不局限于這些實施例的具體內(nèi)容。
實施例14-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。向3-戊醇(56mL,0.5205mol)的二甲亞砜(DMSO,760mL)溶液中分批加入氫化鈉(60％油分散物，7.64g,0.191mol)。在室溫下攪拌30分鐘后，加入4-氯-2,5-二甲基-6-(2,4,6-三甲基苯氧基)-吡啶(如制備例D所述制得，47.80g,0.1735mol)的四氫呋喃(THF,50mL)溶液，并在130℃加熱所得混合物3小時。加水淬滅此混合物，并用乙酸乙酯提取。分離有機(jī)層，干燥并濃縮，得到68.21g黃色固體。將此固體通過硅膠柱層析純化，使用10％氯仿/己烷→氯仿為洗脫劑，得到52.2064g(92％)實施例1的標(biāo)題化合物，系白色結(jié)晶。mp 72.5℃-74℃.1H NMR(CDCl3)δ6.84(s,2H),6.26(s,1H),4.16(m,1H),2.27(s,3H),2.17(s,6H),2.04(s,6H),1.69(m,4H),0.95(t,6H)ppm。
實施例24-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶甲磺酸鹽。將4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶(如實施例1所述制備)在乙酸乙酯中用1當(dāng)量甲磺酸處理。在乙酸乙酯中形成白色結(jié)晶，熔點117-119℃。
實施例3[3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺。室溫下，向4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-煙酸甲酯(如制備例F所述制得，29mg,0.078mmol)和AlCl3(10mg,0.078mmol)在無水THF中的混合物中加入1M LiAlH4的乙醚溶液(0.31ml,0.31mmol)。攪拌10分鐘后，加熱回流混合物2小時。然后加0.2ml水、0.2ml 1N NaOH和0.4ml水以及10ml無水THF淬滅混合物，并攪拌15分鐘?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾并用氯仿洗滌。濾液用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干，得到26mg(93％)白色固體。1H NMR(CDCl3)δ6.85(s,2H),6.08(s,1H),3.72(d,NH,1H),3.35(m,1H),2.30(s,3H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),2.05(s,6H),1.45-1.75(m,4H),0.98(t,6H)ppm。制備相應(yīng)的鹽酸鹽并用乙醚研制，得到白色固體，mp.212-215℃。
制備例A2,4-二氯-3,6-二甲基吡啶。將2,4-二羥基-3,6-二甲基吡啶(2.86g,20.58mmol),POCl3(15ml)和N,N-二乙基苯胺(3.6ml,22.64mmol)的混合物加熱回流3小時。冷卻混合物，然后傾入到冰水中，用乙醚提取。干燥有機(jī)層，濃縮后得到3.02g粗產(chǎn)物。經(jīng)硅膠柱層析后(使用氯仿為洗脫劑)，得到1.3102g標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.07(s,1H),2.43(s,3H),2.39(s,3H)ppm。
制備例B4-氯-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。在配置有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和氮?dú)馊肟诠艿?升燒瓶內(nèi)放入250ml吡啶。然后將燒瓶置于冰浴中冷卻，加入2,4,6-三甲基苯酚(42.5g,0.312mol)和叔丁醇鉀(35.1g,0.313mol)。溫?zé)釤恐潦覝兀尤?,4-二氯-3,6-二甲基吡啶(50.0g,0.284mol)和碘化亞銅(13.5g,0.071mol)。加熱回流反應(yīng)混合物2小時，爾后冷卻至0℃，用500ml己烷稀釋反應(yīng)混合物，隨后再與飽和氯化銨(NH4Cl,1000mL)溶液混合。溫?zé)嶂潦覝睾?，攪拌混合物過夜。分離各層，并將有機(jī)層用3×125mL 1N鹽酸(HCl)和1×250mL水洗滌。用硫酸鈉(Na2SO4)干燥后，濾出固體并用己烷洗滌。真空濃縮濾液，得到一棕色油狀物。將此殘留物與甲醇(250mL)混合并攪拌過夜。真空過濾所得漿狀物。用甲醇洗滌所得灰白色固體，然后干燥，從而得到31.6g(40.4％)制備例B的標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)δ6.88(s,2H),6.78(s,1H),2.40(s,3H),2.30(s,3H),2.20(s,3H),2.04(s,6H)。
真空濃縮濾液得到一油狀物，然后將此殘留物與甲醇(50mL)混合。攪拌過夜后，冷卻所得漿狀物到0℃，并真空過濾。所得固體用最少量甲醇洗滌，干燥后另外得到16.1g(20.5％)制備例B的標(biāo)題化合物。
制備例C2,4-二氯-6-甲基-1-氧化-煙酸甲酯。氮?dú)夥占皵嚢柘?，?,4-二氯-6-甲基-煙酸甲酯(3.000g,13.6mmol)的三氟乙酸(15ml)溶液中加入脲過氧化氫加合物(98％純度)(3.860g,40.9mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。再加入脲過氧化氫加合物(0.640g,6.8mmol)，并續(xù)攪拌反應(yīng)3小時。將反應(yīng)混合物倒入到冰水中并快速攪拌。用硫代硫酸鈉處理混合物，并用2N NaOH水溶液調(diào)節(jié)至pH11，再用氯仿提取三次。將合并的氯仿提取液用水、鹽水洗滌，爾后用硫酸鈉干燥，濃縮后得到2.98g(93％)制備例C的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.26(s,1H),3.98(s,3H),2.54(3H)ppm。
制備例D4-氯-6-甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-1-氧化-煙酸甲酯。將2,4-二氯-6-甲基-1-氧化-煙酸甲酯(如制備例C所述制備，2.240g,9.49mmol)和2,4,6-三甲基苯酚(1.290g,9.49mmol)在無水THF中的混合物用冰浴冷卻，5分鐘內(nèi)分批加入60％NaH/油(380mg,9.49mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物6小時。加水、飽和氯化銨淬滅混合物，并用氯仿提取兩次。干燥有機(jī)層，濃縮后得到3.120g(97％)制備例D的標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物直接用于下步反應(yīng)。1H NMR(CDCl3)δ7.04(s,1H),6.78(s,2H),3.48(s,3H),2.52(s,3H),2.22(s,3H),2.08(s,6H)ppm。
制備例E4-氯-6-甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-煙酸甲酯。室溫下，向粗制4-氯-6-甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-1-氧化-煙酸甲酯(如制備例D所述制備，3.100g,)在30ml無水二氯甲烷中的溶液內(nèi)加入2M PCl3/二氯甲烷溶液(5.3ml,10.6mmol)。加熱回流所得混合物1小時。然后濃縮混合物至干，將殘留物倒入冰水內(nèi)，并用CHCl3提取。干燥有機(jī)層，濃縮后得到2.82g(93％)標(biāo)題化合物粗品。將所得粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析純化，使用CHCl3/己烷(1∶1)為洗脫劑，得到1.4521g制備例E的標(biāo)題化合物，為黃色結(jié)晶，mp 127-128.5℃。元素分析C17H18ClNO3(C,H,N)；1H NMR(CDCl3)δ6.84(s,2H),6.82(s,1H),3.94(s,3H),2.27(s,3H),2.25(s,3H),2.04(s,6H)ppm。
制備例F4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-煙酸甲酯。將4-氯-6-甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-煙酸甲酯(如制備例E所述制備，3.4343g,10.74mmol)和1-乙基-丙基-胺(10ml)在10ml DMSO中的混合物在120℃加熱15小時。混合物用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。干燥有機(jī)層，濃縮后得到黃色固體，進(jìn)而用己烷重結(jié)晶，得到2.519g(63％)制備例F的標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶，mp 106-107.5℃。元素分析C22H30N2O3(C,H,N)；1H NMR(CDCl3)δ8.04(d,1H),6.85(s,2H),6.06(s,1H),3.85(s,3H),3.32(m,1H),2.28(s,3H),2.10(s,3H),2.07(s,3H),1.62(m,4H),0.95(t,6H)ppm。
權(quán)利要求
1．4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，或所述化合物的前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽在制備用于治療哺乳動物心力衰竭的藥物中的應(yīng)用。
2．權(quán)利要求1的用途，其中使用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或其可藥用鹽。
3．權(quán)利要求2的用途，其中使用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。
4．權(quán)利要求2的用途，其中的哺乳動物指人。
5．權(quán)利要求2的用途，其中的哺乳動物是指伴動物。
6．權(quán)利要求2的用途，其中的心力衰竭是指充血性心力衰竭。
7．權(quán)利要求6的用途，其中使用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。
8．權(quán)利要求6的用途，其中的哺乳動物指人。
9．權(quán)利要求8的用途，其中的充血性心力衰竭沒有惡化。
10．權(quán)利要求6的用途，其中的哺乳動物是指伴動物。
11．權(quán)利要求1的用途，其中使用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺或其可藥用鹽。
12．權(quán)利要求11的用途，其中使用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。
13．權(quán)利要求11的用途，其中的哺乳動物指人。
14．權(quán)利要求11的用途，其中的哺乳動物是指伴動物。
15．權(quán)利要求11的用途，其中的心力衰竭是指充血性心力衰竭。
16．權(quán)利要求15的用途，其中使用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。
17．權(quán)利要求15的用途，其中的哺乳動物指人。
18．權(quán)利要求17的用途，其中的充血性心力衰竭沒有惡化。
19．權(quán)利要求15的用途，其中的哺乳動物是指伴動物。
20．一種藥物組合物，該組合物包含(a)4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，這些化合物的前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，(b)充血性心力衰竭治療劑和(c)可藥用載體或稀釋劑。
21．權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述的充血性心力衰竭治療劑為強(qiáng)心甙，袢性利尿藥，噻嗪類利尿藥，保鉀利尿藥，血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑，血管緊張肽受體拮抗劑，硝基血管舒張藥，磷酸二酯酶抑制劑，直接血管舒張藥，α1-腎上腺素能受體拮抗劑，鈣通道阻斷劑或擬交感神經(jīng)藥。
22．權(quán)利要求21的藥物組合物，該組合物包含4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或其可藥用鹽。
23．權(quán)利要求22的藥物組合物，該組合物包含4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。
24．權(quán)利要求23的藥物組合物，其中所述的鈣通道阻斷劑為氨氯地平。
25．權(quán)利要求21的藥物組合物，該組合物包含(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺或其可藥用鹽。
26．權(quán)利要求25的要求組合物，該組合物包含(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。
27．權(quán)利要求26的藥物組合物，其中所述的鈣通道阻斷劑為氨氯地平。
28．(a)4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，這些化合物的前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽聯(lián)合(b)充血性心力衰竭治療劑在制備用于治療哺乳動物心力衰竭的藥物中的應(yīng)用。
29．權(quán)利要求28的用途，其中所述的充血性心力衰竭治療劑為強(qiáng)心甙，袢性利尿藥，噻嗪類利尿藥，保鉀利尿藥，血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑，血管緊張肽受體拮抗劑，硝基血管舒張藥，磷酸二酯酶抑制劑，直接血管舒張藥，α1-腎上腺素能受體拮抗劑，鈣通道阻斷劑或擬交感神經(jīng)藥。
30．權(quán)利要求29的用途，其中使用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或其可藥用鹽。
31．權(quán)利要求30的用途，其中使用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。
32．權(quán)利要求31的用途，其中所述鈣通道阻斷劑為氨氯地平。
33．權(quán)利要求29的用途，其中使用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺或其可藥用鹽。
34．權(quán)利要求33的用途，其中使用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。
35．權(quán)利要求34的用途，其中所述鈣通道阻斷劑為氨氯地平。
36．一種藥盒，其包括a．以第一個單位劑量形式存在的適量化合物，所述化合物選自4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶，(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，這些化合物的前藥，以及所述化合物或所述前藥的可藥用鹽；b．適量充血性心力衰竭治療劑；和c．容器。
37．權(quán)利要求36的藥盒，其中所述的充血性心力衰竭治療劑為強(qiáng)心甙，袢性利尿藥，噻嗪類利尿藥，保鉀利尿藥，血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑，血管緊張肽受體拮抗劑，硝基血管舒張藥，磷酸二酯酶抑制劑，直接血管舒張藥，α1-腎上腺素能受體拮抗劑，鈣通道阻斷劑或擬交感神經(jīng)藥。
38．權(quán)利要求37的藥盒，該藥盒包括4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或其可藥用鹽。
39．權(quán)利要求38的藥盒，其中包括4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。
40．權(quán)利要求39的藥盒，其中所述鈣通道阻斷劑為氨氯地平。
41．權(quán)利要求40的藥盒，該藥盒包括(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺或其可藥用鹽。
42．權(quán)利要求41的藥盒，其中包括(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。
43．權(quán)利要求42的藥盒，其中所述鈣通道阻斷劑為氨氯地平。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療患有心力衰竭的哺乳動物的方法,該方法包括對哺乳動物施用治療有效量的4－(1－乙基—丙氧基)－3,6－二甲基－2－(2,4,6－三甲基—苯氧基)－吡啶或(3,6－二甲基－2－(2,4,6－三甲基—苯氧基)－吡啶－4－基)－(1－乙基—丙基)－胺或其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及將這兩種治療劑與其它充血性心力衰竭治療化合物聯(lián)合使用治療充血性心力衰竭的方法。
文檔編號A61K31/4418GK1231176SQ9910212
公開日1999年10月13日 申請日期1999年2月11日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月17日
發(fā)明者梁玉憑, A·A·弗薩 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司