專利名稱：用于治療或預(yù)防糖尿病的作為二肽基肽酶－Ⅳ抑制劑的氨基哌啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的氨基哌啶化合物，其為二肽基肽酶-IV酶的抑制劑(“DPP-IV抑制劑”)并且用于治療或預(yù)防其中涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病，如糖尿病，尤其是2型糖尿病。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥用組合物，以及這些化合物和組合物在預(yù)防或治療其中涉及二肽基肽酶-IV酶的這些疾病中的用途。
背景技術(shù)：
糖尿病指一種源于多種誘發(fā)因素的疾病過程，其特征在于在禁食狀態(tài)或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)過程中給予葡萄糖之后血漿葡萄糖水平升高或高血糖癥。持久或非控制性的高血糖癥與增加的和過早的發(fā)病率和死亡率有關(guān)。通常異常葡萄糖穩(wěn)態(tài)與脂質(zhì)、脂蛋白和脫輔基質(zhì)蛋白代謝的改變以及其它代謝性和血液動(dòng)力性疾病直接和間接相關(guān)。因此，2型糖尿病患者處于特別高的大血管和微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)之中，包括冠心病、中風(fēng)、外周血管疾病、高血壓、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。因此，葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝和高血壓的有效控制在糖尿病的臨床處理和治療中特別重要。
現(xiàn)存在兩種普遍公認(rèn)類型的糖尿病。在1型糖尿病或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)中，患者產(chǎn)生極少或者不產(chǎn)生胰島素，而胰島素是調(diào)節(jié)葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)中，患者經(jīng)常具有與非糖尿病受試者相同或甚至更高的血漿胰島素水平；然而，這些患者對主要的胰島素-敏感組織產(chǎn)生一種作用于葡萄糖和脂質(zhì)代謝上的胰島素刺激作用的抗性，所述胰島素-敏感組織為肌肉、肝和脂肪組織，而血漿胰島素水平雖然升高，但不足以克服這種顯著的胰島素抵抗。
胰島素抵抗并不主要由于胰島素受體數(shù)目的減少，但與至今尚未弄清的后胰島素受體的結(jié)合缺陷有關(guān)。這種胰島素應(yīng)答性的耐受性導(dǎo)致肌肉中葡萄糖攝取、氧化和貯存的胰島素活化不足，并且導(dǎo)致脂肪組織中脂質(zhì)分解以及肝中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的胰島素抑制的不足。
2型糖尿病的現(xiàn)存療法多年來基本沒有變化，現(xiàn)已認(rèn)定具有很多局限性。雖然體育鍛煉和降低飲食吸收中熱量能引人注目地改善糖尿病癥狀，但該治療的順應(yīng)性很差，原因是長久建立的生活方式和過量的食物攝取，尤其是含有高含量的飽和脂肪的食物。通過給予能刺激胰臟β-細(xì)胞分泌更多胰島素的磺酰脲類(如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或當(dāng)那格列奈和/或當(dāng)磺酰脲類或那格列奈變得無效時(shí)通過注射胰島素而增加胰島素的血漿水平，能夠?qū)е乱葝u素濃度足以高至刺激所述那些胰島素抵抗組織。但是，危險(xiǎn)性的低水平血漿葡萄糖能由給服的胰島素或胰島素促分泌藥物(磺酰脲類或那格列奈)引起，而由更高血漿胰島素水平引起的高水平的胰島素耐藥性可能出現(xiàn)。雙胍類藥物增加胰島素敏感型，從而對高血糖癥有某些改善。但是，兩種雙胍類藥物，苯乙雙胍和二甲雙胍，可能誘發(fā)乳酸酸中毒和惡心/腹瀉。二甲雙胍比苯乙雙胍具有較少的副作用，是治療2型糖尿病的常用處方藥。
格列酮類(即5-芐基噻唑烷-2，4-二酮)是最近描述成具有緩解多種2型糖尿病的癥狀的潛能的一類化合物。這些藥物實(shí)質(zhì)性增加多種2型糖尿病動(dòng)物模型中肌肉、肝和脂肪組織內(nèi)胰島素的敏感性，導(dǎo)致部分或完全修正葡萄糖血漿水平的升高，而不出現(xiàn)高血糖癥。目前上市的格列酮類是過氧化物酶體增殖子激活的受體(PPAR)的激動(dòng)劑，主要為PPAR-γ亞型。通常認(rèn)為PPAR-γ激動(dòng)作用主要負(fù)責(zé)改善用格列酮類觀察到的胰島素敏感性。正在試驗(yàn)用于治療2型糖尿病的更新型PPAR激動(dòng)劑是α、γ或δ亞型或者這些亞型的組合的激動(dòng)劑，并在許多情況下在化學(xué)上不同于所述格列酮類(即它們不是噻唑烷二酮)。嚴(yán)重的副作用(例如肝毒性)已出現(xiàn)某些格列酮類中，如曲格列酮。
治療這些疾病的其它方法仍在研究之中。最近已提出或仍在研究的新的生化途徑包括用α-葡萄糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)和蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制劑治療。
作為二肽基肽酶-IV(″DPP-IV″)酶的抑制劑的化合物正在作為可用于治療糖尿病，并且尤其是2型糖尿病的藥物進(jìn)行研究之中。對于不同結(jié)構(gòu)類別的DPP-IV抑制劑，例如參見國際專利申請WO97/40832；WO 98/19998；WO 01/68603；WO 02/38541；WO02/076450；WO 03/000180；WO 03/000181；WO 03/024942；WO03/033524；WO 03/035057；WO 03/035067；WO 03/037327；WO03/074500；WO 03/082817；WO 04/007468；WO 04/018467；WO04/026822；WO 04/032836；WO 04/037181；WO 04/041795；WO04/043940；WO 04/046106；WO 04/050022；WO 04/058266；WO04/064778；WO 04/069162；WO 04/071454；美國專利號(hào)5,939,560；6,011,155；6,107,317；6,110,949；6,166,063；6,124,305；6,303,661；6,432,969；6,617,340；和6,699,871；Bioorg.Med.Chem.Lett..61163-1166(1996)；以及Bioorg.Med.Chem.Lett.62745-2748(1996)。DPP-IV抑制劑在治療2型糖尿病中的有效性基于DPP-IV在體內(nèi)易于使胰升糖素樣肽-1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)失活這一事實(shí)。GLP-1和GIP是腸促胰島素，是在消耗食物時(shí)產(chǎn)生。腸促胰島素刺激胰島素產(chǎn)生。DPP-IV的抑制導(dǎo)致腸促胰島素失活的降低，這樣依次導(dǎo)致腸促胰島素在刺激胰腺產(chǎn)生的效能的增加。因此，DPP-IV抑制劑導(dǎo)致血清胰島素水平的增加。有利的是，由于僅當(dāng)消耗食物時(shí)身體產(chǎn)生腸促胰島素，所以預(yù)期DPP-IV抑制作用并不能增加不適合時(shí)期內(nèi)胰島素的水平，如兩餐之間，其可引起過低的血糖(低血糖癥)。因此，期望DPP-IV的抑制能增加胰島素，同時(shí)不增加低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)，該風(fēng)險(xiǎn)是與使用胰島素促分泌劑相關(guān)的危險(xiǎn)的副作用。
DPP-IV抑制劑還具有本發(fā)明討論的其它治療用途。除糖尿病外，對DPP-IV抑制劑一直未進(jìn)行廣泛研究。需要新的化合物使得可以發(fā)現(xiàn)改善的DPP-IV抑制劑以用以治療糖尿病和潛在的其它疾病和病癥。DPP-IV抑制劑用于治療2型糖尿病的潛在療效在下列文獻(xiàn)中討論DJ.Drucker的Exp.Opin.Invest.Drugs，1287-100(2003)；K.Augustyns等的Exp.Opin.Ther.Patents.13499-510(2003)；以及CFDeacon等的Exp.Opin.Investig.Drugs，131091-1102(2004)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的取代的氨基哌啶化合物，其為二肽基肽酶-IV酶的抑制劑(“DPP-IV抑制劑”)并且用于治療或預(yù)防其中涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病，如糖尿病，尤其是2型糖尿病。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥用組合物，以及這些化合物和組合物在預(yù)防或治療其中涉及二肽基肽酶-IV酶的這些疾病中的用途。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用作二肽基肽酶-IV抑制劑的取代的氨基哌啶化合物。本發(fā)明化合物通過結(jié)構(gòu)式I及其藥學(xué)上可接受的鹽說明 其中n各自獨(dú)立為0、1、2或3；Ar是未取代的或由1-5個(gè)R3取代基取代的苯基；R3各自獨(dú)立選自鹵素、氰基、羥基、未取代的或由1-5個(gè)鹵素取代的C1-6烷基，以及未取代的或由1-5個(gè)鹵素取代的C1-6烷氧基；R1是未取代的或由1-4個(gè)R2取代基取代的雜芳基；R2各自獨(dú)立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-10烷氧基，其中烷氧基是未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素或羥基的取代基取代，C1-10烷基，其中烷基是未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素或羥基的取代基取代，C2-10鏈烯基，其中鏈烯基是未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素或羥基的取代基取代，(CH2)n-芳基，其中芳基是未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，(CH2)n-雜芳基，其中雜芳基是未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，(CH2)n-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選自氧代、羥基、鹵素、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，(CH2)n-C3-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，(CH2)n-COOH、(CH2)n-COOC1-6烷基、(CH2)n-NR4R5、(CH2)n-CONR4R5、(CH2)n-OCONR4R5、(CH2)n-SO2NR4R5、(CH2)n-SO2R6、(CH2)n-NR7SO2R6、(CH2)n-NR7CONR4R5、(CH2)n-NR7COR7，和(CH2)n-NR7CO2R6；其中(CH2)n中的任何單個(gè)亞甲基(CH2)碳原子是未取代的或被1-2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基團(tuán)取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，R4和R5各自獨(dú)立選自氫、(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6環(huán)烷基，以及C1-6烷基；其中烷基是未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素和羥基的取代基取代，并且其中苯基和環(huán)烷基是未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代；
或者R4和R5取代基與它們連接的氮原子一起形成選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)是未取代的或者被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代；R6各自獨(dú)立為C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素和羥基的取代基取代；以及R7是氫或R6。
在本發(fā)明化合物的一實(shí)施方案中，R3選自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和三氟甲氧基。在一類該實(shí)施方案中，R3是氟、氯、甲基或三氟甲基。
在本發(fā)明化合物的第二個(gè)實(shí)施方案中，R1是選自下列的雜芳基
其中所述雜芳基是未取代的或被1-4個(gè)R2取代基取代。
在該實(shí)施方案的一種類型中，R1選自
在該類型的一亞類中，R1選自 在該類型的一亞類中，R1選自
在本發(fā)明化合物的第三個(gè)實(shí)施方案中，R2選自鹵素、氰基、硝基、C1-10烷氧基，其中烷氧基是未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素或羥基的取代基取代，C1-10烷基，其中烷基是未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素或羥基的取代基取代，芳基，其中芳基是未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，雜芳基，其中雜芳基是未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，C3-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，COOH和COOC1-6烷基。
在該實(shí)施方案一個(gè)類型中，R2選自氟代、氯代、氰基、硝基、C1-4烷基、三氟甲基、甲氧基、4-氟苯基、環(huán)己基、環(huán)丙基、乙氧基羰基、羧基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。
在本發(fā)明化合物的第四個(gè)實(shí)施方案中，提供在用*標(biāo)注的兩個(gè)手性源(stereogenic)哌啶碳原子上具有Ar和NH2取代基的反式(反式)取向的指明了立體化學(xué)構(gòu)型的結(jié)構(gòu)式Ia和Ib的化合物 其中Ar和R1定義同上。
在該第四個(gè)實(shí)施方案的一個(gè)類型中，提供在用*標(biāo)注的兩個(gè)手性源哌啶碳原子上具有Ar和NH2取代基的反式定位的指明了絕對立體化學(xué)構(gòu)型的結(jié)構(gòu)式Ia的化合物 在該類型的一個(gè)亞類中，Ar是未取代的或被1-3個(gè)獨(dú)立選自氟、氯、甲基和三氟甲基的R3取代基取代的苯基；而R1是選自下列的雜芳基
其中所述雜芳基是未取代的或被1-2個(gè)R2取代基取代，R2獨(dú)立選自氟代、氯代、氰基、硝基、C1-4烷基、三氟甲基、甲氧基、4-氟苯基、環(huán)己基、環(huán)丙基、乙氧基羰基、羧基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。
在該類型的一亞類中，R1選自 用作二肽基肽酶-IV抑制劑的本發(fā)明化合物的非限定性實(shí)例是在兩個(gè)手性源哌啶碳原子上具有指定絕對立體化學(xué)構(gòu)型的下列結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽



本發(fā)明應(yīng)用下列定義。
“烷基”以及具有前綴“alk”的其它基團(tuán)，如烷氧基和烷?；?，除另外定義碳鏈外，指可為直鏈或支鏈及其組合的碳鏈。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”指含有一個(gè)具有指定數(shù)目碳原子的環(huán)的飽和烴。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基(cPr)、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。除另有說明，環(huán)烷基是單環(huán)的。除另外限定，環(huán)烷基是飽和的。
術(shù)語“烷氧基”指指定碳原子數(shù)(如C1-10烷氧基)的或該范圍內(nèi)任何數(shù)目[即甲氧基(MeO-)、乙氧基、異丙氧基等]的直鏈或支鏈烷氧化物。
術(shù)語“烷硫基”指指定碳原子數(shù)(如C1-10烷硫基)的或該范圍內(nèi)任何數(shù)目[即甲硫基(MeS-)、乙硫基、異丙硫基等]的直鏈或支鏈烷硫化物。
術(shù)語“烷基氨基”指指定碳原子數(shù)(如C1-6烷基氨基)的或者該范圍內(nèi)任何數(shù)目[即甲氨基、乙氨基、異丙氨基、叔丁基氨基等]的直鏈或支鏈烷基胺。
術(shù)語“烷基磺?；敝钢付ㄌ荚訑?shù)(如C1-6烷基磺?；?的或者該范圍內(nèi)任何數(shù)目[即甲磺酰基(MeSO2-)、乙磺?；?、異丙磺?；萞的直鏈或支鏈烷基砜。
術(shù)語“烷氧基羰基”指指定碳原子數(shù)(如C1-6烷氧基羰基)的或者該范圍內(nèi)任何數(shù)目[即甲氧基羰基(MeOCO-)、乙氧基羰基或丁氧基羰基]的本發(fā)明羧酸衍生的直鏈或支鏈酯。
“芳基”指含有碳環(huán)原子的單-或多環(huán)芳族環(huán)系。優(yōu)選的芳基是單環(huán)或雙環(huán)6-10元芳族環(huán)系。苯基和萘基是優(yōu)選的芳基。最優(yōu)選的芳基是苯基。
術(shù)語“雜環(huán)基”指含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，還包括硫的氧化形式(即SO和SO2)的飽和或不飽和非芳族環(huán)或環(huán)系。雜環(huán)的實(shí)例包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、嗎啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊環(huán)、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氫吡喃、二氫吡喃、氧硫雜戊環(huán)(oxathiolane)、二硫戊環(huán)、1，3-二氧六環(huán)、1，3-二噻烷、氧硫雜環(huán)己烷、硫嗎啉、吡咯烷酮、唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、吡啶等。
“雜芳基”指含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的環(huán)雜原子的芳族或部分芳族雜環(huán)。雜芳基也包括與其它類型環(huán)稠合的雜芳基，如芳基、環(huán)烷基和不是芳族的雜環(huán)。雜芳基的實(shí)例包括吡咯基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、2-氧代-(1H)-吡啶基(2-羥基-吡啶基)、唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、苯并異唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、噠嗪基、吲唑基、異吲哚基、二氫苯并噻吩基、中氮茚基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、呋咱基、異芐基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、異吲哚基、二苯并呋喃基、咪唑并[1，2-α]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、[1，2，4-三唑并][4，3-α]吡啶基、吡唑并[1，5-α]吡啶基、[1，2，4-三唑并][1，5-α]吡啶基、2-氧代-1，3-苯并唑基、4-氧代-3H-喹唑啉基、3-氧代-[1，2，4]-三唑并[4，3-α]-2H-吡啶基、5-氧代-[1，2，4]-4H-二唑基、2-氧代-[1，3，4]-3H-二唑基、2-氧代-1，3-二氫-2H-咪唑基、3-氧代-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，5-α]嘧啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、吡唑并[1，5-α]嘧啶基、[1，2，4-三唑并][1，5-α]嘧啶基、[1，2，4-三唑并][4，3-α]嘧啶基、[1，2，3-三唑并][1，5-α]嘧啶基、吡唑并[1，5-b]噠嗪基、咪唑并[1，5-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、[1，2，4-三唑并][4，3-b]噠嗪基、[1，2，4-三唑并][1，5-b]噠嗪基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-b]嘧啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮、吡嗪并[2，3-b]吡嗪基、1-氧化-吡嗪并[2，3-b]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3(2H)-酮、[1，2，4]噻二唑并[2，3-b]噠嗪-2-酮、噠嗪并[1，6-α][1，3，5]三嗪-4-酮、噠嗪并[1，6-α][1，3，5]三嗪-2-酮、3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-b]噠嗪-2-酮等。對于雜環(huán)基和雜芳基，含有3-15個(gè)原子的環(huán)和環(huán)系包括在內(nèi)，形成1-3個(gè)環(huán)。
“鹵素”指氟、氯、溴和碘。通常優(yōu)選氯和氟。當(dāng)鹵素取代于烷基或烷氧基上時(shí)，最優(yōu)選氟(例如CF3O和CF3CH2O)。
本發(fā)明化合物包含一或多個(gè)不對稱中心，因此可以以外消旋體、外消旋混合物、單一對映體、非對映體混合物以及單一非對映體形式存在。特別是，本發(fā)明化合物在式Ia和Ib中用*標(biāo)記的手性源碳原子上具有不對稱中心。根據(jù)分子上不同取代基的性質(zhì)，可以存在其它的不對稱中心。這種不對稱中心各自將獨(dú)立產(chǎn)生兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，現(xiàn)預(yù)期將所有可能的光學(xué)異構(gòu)體和混合物中的非對映體以及作為純的或部分純的化合物都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明意欲涵蓋這些化合物的所有這些異構(gòu)體形式。
本發(fā)明所述的某些化合物包含烯式雙鍵，除另外特別指明，都指包括E和Z兩種幾何異構(gòu)體。
本發(fā)明所述的某些化合可作為互變異構(gòu)體存在，其通過伴有一或多個(gè)雙鍵轉(zhuǎn)移而具有不同的氫連接點(diǎn)。例如，酮和其烯醇形式是酮-烯醇互變異構(gòu)體。單一的互變異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明之內(nèi)。
式I顯示這類化合物的結(jié)構(gòu)，而未顯示其優(yōu)選的立體化學(xué)。式Ia和Ib在與Ar和NH2基團(tuán)連接的手性源碳原子上顯示出優(yōu)選的立體化學(xué)。
這些非對映體的獨(dú)立合成或者它們的色譜分離可按本領(lǐng)域已知的技術(shù)通過對本發(fā)明公開的方法進(jìn)行適當(dāng)修改來實(shí)現(xiàn)。它們的絕對立體化學(xué)可通過晶體產(chǎn)物或晶體中間體的X-射線晶體學(xué)方法確定，如果必要，可將這些晶體用已知絕對構(gòu)型的含有不對稱中心的試劑衍生化。
如果要求，可拆分化合物的外消旋混合物，以使得分離單一的對映體。拆分可根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行，如將化合物的外消旋混合物與對映體純的化合物偶合而形成一種非對映體混合物，接著通過諸如分級(jí)結(jié)晶或色譜法等標(biāo)準(zhǔn)方法拆分單一的非對映體。所述偶合反應(yīng)通常使用對映體純的酸或堿來形成鹽。然后通過裂解所加入的手性殘基，將非對映體衍生物轉(zhuǎn)化為純的對映體?；衔锏耐庀旌衔镞€可通過利用手性固定相的色譜方法直接拆分，所述色譜方法是本領(lǐng)域熟知的。
另外，可通過本領(lǐng)域熟知的方法，應(yīng)用已知構(gòu)型的光學(xué)純原料或試劑，經(jīng)立體選擇性合成獲得化合物的任何對映體。
應(yīng)清楚的是此處所用的有關(guān)結(jié)構(gòu)式I化合物還意欲包括藥學(xué)上可接受的鹽以及可作為所述游離化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的前體使用或者在其它合成操作中使用的非藥學(xué)上可接受的鹽。
可將本發(fā)明化合物以藥學(xué)上可接受的鹽的形式給藥。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指由藥學(xué)上可接受的非毒性堿和酸(包括無機(jī)或有機(jī)堿以及無機(jī)或有機(jī)酸)制備的鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”內(nèi)包括的堿性化合物的鹽指本發(fā)明化合物的無毒性鹽，其一般通過使游離堿與適合的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)制備。本發(fā)明的堿性化合物的代表性鹽包括但不限于下列鹽乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、estolate、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥萘甲酸鹽、碘化物、異硫代羥酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽(diphosphate)、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物(triethiodide)和戊酸鹽。另外，當(dāng)本發(fā)明化合物帶有酸性基團(tuán)時(shí)，其適合的藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于源于無機(jī)堿的鹽，所述無機(jī)堿包括鋁、銨、鈣、銅、三價(jià)鐵、亞鐵、鋰、鎂、三價(jià)錳、錳、鉀、鈉、鋅等。特別優(yōu)選銨鹽、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。源于藥學(xué)上可接受的有機(jī)的非毒性堿的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺、環(huán)胺以及堿性離子交換樹脂的鹽，諸如下列堿的鹽，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡糖、組胺、異丙基胺、賴氨酸、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙基胺、氨丁三醇等。
當(dāng)本發(fā)明化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基時(shí)，可以使用羧酸衍生物的藥學(xué)上可接受的酯(如甲基、乙基或新戊酰氧基甲基酯)或者醇的?；苌?如乙酸酯或馬來酸酯)。也包括那些本領(lǐng)域已知的用作持續(xù)釋放或前藥制劑的用以改善溶解度或水解特性的酯和?；鶊F(tuán)。
結(jié)構(gòu)式I的化合物的溶劑化物，尤其是水合物，也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
例證性說明本發(fā)明的是實(shí)施例和本文中公開的化合物的用途。
本發(fā)明化合物可用于在需要此種抑制的哺乳動(dòng)物中抑制二肽基肽酶-IV酶的方法中，該方法包括給予有效量的所述化合物。本發(fā)明涉及本發(fā)明所述化合物作為二肽基肽酶-IV酶活性的抑制劑的用途。
除靈長類動(dòng)物(如人)外，本發(fā)明方法還可治療各種其它哺乳動(dòng)物。例如，可以治療的哺乳動(dòng)物包括但不限于牛、羊、山羊、馬、狗、貓、豚鼠、大鼠或其它牛類、羊類、馬、犬類、貓科、嚙齒目動(dòng)物，如小鼠。但是，所述方法還可用于其它種屬動(dòng)物，如鳥類(如，雞)。
本發(fā)明還涉及制備用于在人和動(dòng)物中抑制二肽基肽酶-IV酶活性的藥物的方法，該方法包括將本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合。更具體地講，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I化合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物的選自下列病癥的藥物中的用途高血糖癥、2型糖尿病、肥胖癥和脂質(zhì)代謝紊亂，其中脂質(zhì)代謝紊亂選自血脂障礙、高脂血癥、高甘油三脂血癥、高膽固醇血癥、低HDL和高LDL。
本方法所治療的主體通常為其中要求抑制二肽基肽酶-IV酶活性的哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人(男性或女性)。術(shù)語“治療有效量”指研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師尋求的目標(biāo)化合物將產(chǎn)生組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生理或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的量。
本文所用術(shù)語“組合物”意欲包括包含特定量的特定組分的產(chǎn)品，以及由特定量的各特定組分聯(lián)合而直接或間接得到的任何產(chǎn)品。與藥用組合物相關(guān)的這種術(shù)語意欲包括包含所述活性組分和構(gòu)成載體的惰性組分的產(chǎn)品，以及由任何兩種或兩種以上組分的組合、絡(luò)合或聚集、或者由一種或一種以上組分分解、或者由一或多種組分的其它類型的反應(yīng)或相互作用而直接或間接得到的任何產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的藥用組合物包括通過將本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合制備的任何組合物?！八帉W(xué)上可接受的”指載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其它組分相容，并且不對其接受體有害。
應(yīng)理解術(shù)語“給予”和“提供”一種化合物指為給予需要此種治療的個(gè)體本發(fā)明的化合物或本發(fā)明化合物的前藥。
作為二肽基肽酶-IV酶活性抑制劑的本發(fā)明化合物的用途可以通過本領(lǐng)域已知的方法證實(shí)。如下測定抑制常數(shù)。利用一種連續(xù)的熒光測試法，采用底物Gly-Pro-AMC進(jìn)行，該底物可被DPP-IV裂解，釋放出熒光AMC離去基團(tuán)。描述該反應(yīng)的的動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下給出Km＝50μM；kcat＝75s-1；kcat/Km＝1.5×106M-1S-1。一般反應(yīng)在總反應(yīng)體積100μl中包含約50pM酶、50μM Gly-Pro-AMC和緩沖液(100mM HEPES，pH 7.5，0.1mg/ml BSA)。在96-孔板熒光計(jì)中，采用360nm激發(fā)波長和460nm發(fā)射波長，連續(xù)監(jiān)測AMC的釋放。在這些條件下，在25℃，在30分鐘內(nèi)產(chǎn)生約0.8μM AMC。這些研究中使用的酶是在桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)(Bac-To-Bac，Gibco BRL)中產(chǎn)生的可溶性(跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞質(zhì)蔓延除外)人蛋白。發(fā)現(xiàn)Gly-Pro-AMC和GLP-1的水解的動(dòng)力學(xué)常數(shù)與天然酶的文獻(xiàn)值吻合。為測定化合物的解離常數(shù)，將DMSO中的抑制劑溶液加入到包含酶和底物的反應(yīng)物中(終DMSO濃度是1％)。所有試驗(yàn)均采用上述標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件在室溫下進(jìn)行。為測定解離常數(shù)(Ki)，將反應(yīng)速率通過非線性回歸擬合為競爭性抑制的Michaelis-Menton方程。再產(chǎn)生解離常數(shù)中的誤差一般小于2倍。
特別是，下列實(shí)施例的化合物在以上提及的試驗(yàn)中抑制二肽基肽酶-IV酶的活性，一般其IC50不大于約1μM。這種結(jié)果預(yù)示所述化合物的內(nèi)在活性作為二肽基肽酶-IV酶活性抑制劑的用途。
二肽基肽酶-IV酶(DPP-IV)是參與很多生理功能的細(xì)胞表面蛋白。其具有很寬的組織分布(腸、腎、肝、胰臟、胎盤、胸腺、脾臟、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮、淋巴和骨髓細(xì)胞、血清)，并具有不同的組織和細(xì)胞類型的表達(dá)水平。DPP-IV與T細(xì)胞活性標(biāo)記物CD26相同，其能在體外裂解多種免疫調(diào)節(jié)的、內(nèi)分泌的和神經(jīng)學(xué)的肽。這表明在人或其它動(dòng)物的各種疾病過程中這些肽酶的潛在作用。
因此，本發(fā)明的目標(biāo)化合物可用于預(yù)防或治療下列疾病、紊亂和病癥的方法中。
2型糖尿病和相關(guān)病癥現(xiàn)已完全確定腸促胰島素GLP-1和GIP在體內(nèi)通過DPP-IV快速失活。用DPP-IV(-/-)-缺乏小鼠的研究和初步臨床試驗(yàn)表明DPP-IV抑制作用增加GLP-1和GIP的穩(wěn)態(tài)濃度，導(dǎo)致葡萄糖耐受性的改善。與GLP-1和GIP類似的是，其它涉及葡萄糖調(diào)節(jié)的其它高血糖素家族肽也可能通過DPP-IV(如PACAP)失活。DPP-IV引起的這些肽的失活還可能在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用。因此，本發(fā)明的DPP-IV抑制劑在治療2型糖尿病中和治療和預(yù)防經(jīng)常伴隨2型糖尿病的多種疾病中具有用途，這些疾病包括X綜合征(也稱為代謝綜合征)、反應(yīng)性低血糖和糖尿病性血脂障礙。以下討論的肥胖癥是通常與2型糖尿病發(fā)現(xiàn)的另一種病癥，其可對用本發(fā)明化合物的治療響應(yīng)。
下列疾病、紊亂和病癥與2型糖尿病有關(guān)，因此，用本發(fā)明化合物治療可醫(yī)治、控制或在某些情況下預(yù)防(1)高血糖癥，(2)低葡萄糖耐量，(3)胰島素抵抗，(4)肥胖癥，(5)脂質(zhì)代謝紊亂，(6)血脂障礙，(7)高脂血癥，(8)高甘油三脂血癥，(9)高膽固醇血癥，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥，(13)血管再狹窄，(14)過敏性腸綜合征，(15)炎性腸道疾病，包括節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎，(16)其它炎性疾病，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖，(19)神經(jīng)變性疾病，(20)視網(wǎng)膜病，(21)腎病，(22)神經(jīng)病，(23)X綜合征，(24)卵巢雄激素過多癥(多囊卵巢綜合征)以及其它其中胰島素抵抗為要素的疾病。在X綜合征(也稱為代謝綜合征)，認(rèn)為肥胖促進(jìn)胰島素抵抗、糖尿病、血脂障礙、高血壓并增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，DPP-IV抑制劑也可用于治療與該病癥有關(guān)的高血壓。
肥胖癥DPP-IV抑制劑可用于治療肥胖癥。其基于發(fā)現(xiàn)對食物攝取和對GLP-1和GLP-2的胃排空的抑制作用。外源性給予人體GLP-1能明顯降低食物攝取并減慢胃的排空(Am.J.Physiol.，277R910-R916(1999))。在大鼠和小鼠中ICV給予GLP-1也對食物攝取有明顯的影響(Nature Medicine.21254-1258(1996))。在GLP-1R(-/-)小鼠中并未發(fā)現(xiàn)這種喂食的抑制，其表明這些作用通過大腦GLP-1受體介導(dǎo)。與GLP-1類似，GLP-2也很可能由DPP-IV調(diào)節(jié)。ICV給予GLP-2也抑制食物的攝取，其與GLP-1觀察到的作用類似(Nature Medicine，6802-807(2000))。另外，用DPP-IV缺陷小鼠的研究表明這些動(dòng)物對食物誘發(fā)的肥胖癥和相關(guān)的病癥(如高胰島素血癥)具有耐藥性。
心血管疾病當(dāng)急性心肌梗塞后給予患者服用時(shí)，已表明GLP-1具有有益作用，其導(dǎo)致左心室功能改善以及初期血管成形術(shù)后死亡率降低(Circulation，109962-965(2004))。給服GLP-1還可用于治療患有擴(kuò)張性心肌病和局部缺血誘發(fā)的左心室功能障礙的狗的左心室心臟收縮功能障礙，由此可證實(shí)用于治療心力衰竭患者的用途(US2004/0097411)。期望DPP-IV抑制劑通過穩(wěn)定內(nèi)源性GLP-1的能力顯示類似的作用。
生長激素缺乏DPP-IV抑制作用可用于治療生長激素缺乏，其基于生長激素釋放因子(GRF)，即一種刺激腦垂體中生長激素釋放的肽，在體內(nèi)被DPP-IV酶裂解的假設(shè)(WO 00/56297)。下列資料提供GRF是一種內(nèi)源性底物的證明(1)GRF在體外被有效裂解產(chǎn)生無活性的產(chǎn)物GRF[3-44](BBA 1122147-153(1992))；(2)GRF在血漿中被快速降解為GRF[3-44]；這可通過DPP-IV抑制劑雙質(zhì)子A抑制；以及(3)在人GRF遺傳轉(zhuǎn)移pig的血漿中發(fā)現(xiàn)GRF[3-44](J.Clin.Invest..831533-1540(1989))。因此，DPP-IV抑制劑可用于已認(rèn)定生長激素促分泌劑作用的相同范圍的病癥中。
腸損傷一些研究結(jié)果指出使用DPP-IV抑制劑治療腸損傷的潛在性，其表明胰高血糖素樣肽-2(GLP-2)，一種可能的內(nèi)源性DPP-IV底物，對腸上皮可呈現(xiàn)出營養(yǎng)性作用(Regulatory Peptides，9027-32(2000))。在結(jié)炎性腸道疾病和炎性腸道疾病的嚙齒動(dòng)物模型中，給予GLP-2導(dǎo)致嚙齒動(dòng)物小腸質(zhì)量增加及減弱小腸損傷。
免疫抑制DPP-IV抑制作用可用于調(diào)節(jié)免疫響應(yīng)，其基于涉及DPP-IV酶在T細(xì)胞激活和在趨化因子處理過程的研究，以及體內(nèi)疾病模型的DPP-IV抑制劑的功效基礎(chǔ)上。已表明DPP-IV與CD26完全相同，CD26是一種激活的免疫細(xì)胞的細(xì)胞表面標(biāo)記物。CD26的表達(dá)由免疫細(xì)胞的分化和激活狀態(tài)調(diào)節(jié)。一般公認(rèn)作為一種共刺激分子在T細(xì)胞激活的體外模型中發(fā)揮作用。很多趨化因子在倒數(shù)第二位含有脯氨酸，推測通過非特異性氨基肽酶防止降解。這些很多已顯示參與DPP-IV體外處理過程。在幾種情況下(RANTES、LD78-β、MDC、嗜酸細(xì)胞活化趨化因子、SDF-1α)，裂解導(dǎo)致趨化性和信號(hào)測試中活性改變。受體選擇性也顯示在某些情況下(RANTES)被改變。在體外細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中已鑒別多種趨化因子的多N-末端截?cái)嗟男问?，包括DPP-IV水解的預(yù)定產(chǎn)物)。
在動(dòng)物的移植和關(guān)節(jié)炎模型中，已顯示DPP-IV抑制劑是有效的免疫抑制劑。異丙二苯哌啶(Pro-Pro-二苯基-磷酸酯)，一種DPP-IV的不可逆抑制劑，對7-14日齡的大鼠表明具有雙倍心移植成活率(Transplantation，631495-1500(1997))。已對大鼠膠原和烷基二胺誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎進(jìn)行DPP-IV抑制劑測試，表明在該模型中后足腫脹統(tǒng)計(jì)學(xué)上明顯減弱[Int.J.Immunopharmacology，1915-24(1997)和Immunopharmacology，4021-26(1998)]。DPP-IV在一系列自身免疫疾病中正調(diào)節(jié)，所述疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、Graves氏病以及淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(Immunology Today，20367-375(1999))。
HTV感染DPP-IV抑制劑可用于治療或預(yù)防HIV感染或AIDS，原因是大量抑制HIV細(xì)胞進(jìn)入的趨化因子都是DPP-IV的潛在底物(Immunology Today，20367-375(1999))。在SDF-1α情況下，裂解降低抗病毒活性(PNAS，956331-6(1998))。因此，期望通過抑制DPP-IV穩(wěn)定SDF-1α能降低HIV傳染性。
造血作用DPP-IV抑制作用可用于治療或預(yù)防造血作用，原因是DPP-IV可能與血細(xì)胞生成有關(guān)。在環(huán)磷酰胺誘發(fā)的嗜中性白血球減少癥的小鼠模型中，一種DPP-IV抑制劑，Val-Boro-Pro，刺激造血作用(WO 99/56753)。
神經(jīng)疾病DPP-IV抑制作用可用于治療或預(yù)防各種神經(jīng)或精神疾病，原因是許多種神經(jīng)過程中涉及的多種肽在體外被DPP-IV切斷。因此，DPP-IV抑制劑在治療神經(jīng)疾病中具有醫(yī)療作用。內(nèi)嗎啡肽-2、β-酪朊嗎啡肽和P物質(zhì)都被顯示出是DPP-IV的體外底物。在所有情況下，體外裂解高度有效，其Kcat/Km約為106M-1S-1或更大。在大鼠止痛的電擊跳躍試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，DPP-IV抑制劑呈現(xiàn)出獨(dú)立于外源性內(nèi)嗎啡肽-2的明顯作用(Brain Research，815278-286(1999))。DPP-IV抑制劑的神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生性作用也通過抑制劑保護(hù)興奮性細(xì)胞死亡中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的能力、當(dāng)同時(shí)給予MPTP時(shí)保護(hù)多巴胺神經(jīng)元的紋狀體神經(jīng)分布的能力、以及MPTP治療后以治療方式給予時(shí)促進(jìn)紋狀體神經(jīng)分布密度的復(fù)原的能力所證實(shí)[參見Yong-Q.Wu等，“Neuroprotective Effects of Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase-IV InVitro and In Vivo，”Int.Conf.On Dipeptidyl AminopeptidasesBasicScience and Clinical Applications，September 26-29，2002(Berlin，Germany)]。
焦慮癥天然缺乏DPP-IV的大鼠具有具有一種抗焦慮表型(WO02/34243；Karl等，Physiol.Behav.2003)。采用porsolt和光/暗模型，DPP-IV缺乏小鼠也具有抗焦慮表型。因此，DPP-IV抑制劑可證實(shí)具有治療焦慮癥和相關(guān)癥狀的用途。
記憶力和認(rèn)知During等(Nature Med.91173-1179(2003))證實(shí)GLP-1激動(dòng)劑在學(xué)習(xí)模型中(被動(dòng)逃避，Morris水迷宮)和神經(jīng)損傷中(紅藻氨酸鹽誘發(fā)的神經(jīng)編程性細(xì)胞死亡)具有活性。這些結(jié)果表明GLP-1在學(xué)習(xí)和神經(jīng)保護(hù)中的生理學(xué)作用。期望通過DPP-IV抑制劑穩(wěn)定GLP-1能顯示出相似的作用。
心肌梗塞GLP-1已顯示出在急性心肌梗塞之后給患者服用具有有益作用(Circulation，109962-965(2004))。期望DPP-IV抑制劑通過其穩(wěn)定內(nèi)源性GLP-1的能力而呈現(xiàn)類似作用。
腫瘤侵蝕和轉(zhuǎn)移DPP-IV抑制作用可用于治療或預(yù)防腫瘤侵蝕和轉(zhuǎn)移，原因是在正常細(xì)胞向惡性表型轉(zhuǎn)化過程中已觀察到幾種外肽酶(包括DPP-IV)表達(dá)的增加或減少(J.Exp.Med.，190301-305(1999))。這些蛋白的上-或下-調(diào)節(jié)顯示出組織和細(xì)胞類型的特異性。例如，CD26/DPP-TV表達(dá)的增加已在T細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞急性成淋巴細(xì)胞白血病、細(xì)胞衍生的甲狀腺癌、基底細(xì)胞癌和乳癌中觀察到。因此，DPP-IV抑制劑可能具有治療這些癌癥的用途。
良性前列腺肥大DPP-IV抑制作用可用于治療良性前列腺肥大，原因是在BPH患者的前列腺組織中注意到DPP-IV活性增加(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.30333-338(1992))。
精子活力/男性避孕DPP-IV抑制作用可用于改變精子活力和男性避孕，原因是在精液中，前列腺素(prostatosome)、對精細(xì)胞活力重要的前列腺衍生的細(xì)胞器具有非常高水平的DPP-IV活性(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.，30333-338(1992))。
齒齦炎DPP-IV抑制作用可用于治療齒齦炎，原因是在齦溝液中和與牙周病嚴(yán)重程度相關(guān)的某些研究中發(fā)現(xiàn)DPP-IV活性(Arch.OralBiol.，37167-173(1992))。
骨質(zhì)疏松癥DPP-IV抑制作用可用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，原因是GIP受體存在于成骨細(xì)胞中。
本發(fā)明化合物具有治療或預(yù)防一或多種下列病癥或疾病的用途(1)高血糖癥，(2)低葡萄糖耐量，(3)胰島素抵抗，(4)肥胖癥，(5)脂質(zhì)代謝紊亂，(6)血脂障礙，(7)高脂血癥，(8)高甘油三脂血癥，(9)高膽固醇血癥，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥，(13)血管再狹窄，(14)過敏性腸綜合征，(15)炎性腸道疾病，包括節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎，(16)其它炎性疾病，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖，(19)神經(jīng)變性疾病，(20)視網(wǎng)膜病，(21)腎病，(22)神經(jīng)病，(23)X綜合征，(24)卵巢雄激素過多癥(多囊卵巢綜合征)，(25)2型糖尿病，(26)生長激素缺乏，(27)嗜中性白血球減少癥，(28)神經(jīng)疾病，(29)腫瘤轉(zhuǎn)移，(30)良性前列腺肥大，(32)齒齦炎，(33)高血壓，(34)骨質(zhì)疏松癥以及其它可通過抑制DPP-IV而治療或預(yù)防的病癥。
本發(fā)明化合物還可與其它藥物聯(lián)合用于預(yù)防或治療以上提及的疾病、紊亂和病癥的方法中。
可將本發(fā)明化合物與一或多種其它藥物聯(lián)合用于治療、預(yù)防、抑制或緩解式I化合物或其它藥物可具有效用的疾病或病癥，其中藥物聯(lián)合一起應(yīng)用比單獨(dú)使用任一藥物更安全或有效?？蓪⑦@些其它藥物通過常規(guī)給藥途徑、以常規(guī)用量與式I化合物同時(shí)或順次給藥。當(dāng)將式I化合物與一或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選含有這些其它藥物和式I化合物的單位劑量形式的藥用組合物。但是，聯(lián)合療法還可包括其中將式I化合物或一或多種其它藥物以不同交錯(cuò)時(shí)間表給藥的療法。還包括當(dāng)與一或多種其它活性成分聯(lián)合用藥時(shí)，以比各自單一使用時(shí)較低的劑量使用本發(fā)明化合物和其它各活性成分。因此，本發(fā)明的藥用組合物包括那些除含有式I化合物外，還含有一或多種其它活性成分的組合物。
可與式I化合物聯(lián)合用藥并且可以分別給藥或者在同一組合物中給藥的其它活性成分的實(shí)例包括，但不限于(a)其它二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑；(b)胰島素敏化劑，其包括(i)PPARγ激動(dòng)劑，如格列酮類(如曲格列酮、匹格列酮、恩格列酮、MCC-555、羅格列酮、balaglitazone等)以及其它PPAR配位體，包括PPARα/γ雙重激動(dòng)劑，如KRP-297、muraglitazar，naveglitazar，Galida，TAK-559和PPARα激動(dòng)劑，如非諾貝酸(fenofibric acid)衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)，(ii)雙胍類，如二甲雙胍和苯乙雙胍，(iii)蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制劑；(c)胰島素或胰島素?cái)M似物；(d)磺酰脲類和其它胰島素促分泌劑，如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲和氯茴苯酸類，如那格列奈和瑞格列奈；
(e)α-葡萄糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖和米格列醇)；(f)高血糖素受體拮抗劑，如WO 98/04528、WO 99/01423、WO00/39088和WO 00/69810中公開的那些；(g)GLP-1、GLP-1類似物或擬似物以及GLP-1受體激動(dòng)劑，如exendin-4(艾塞那肽)、liraglutide(NN-2211)、CJC-1131、LY-307161和WO 00/42026、WO 00/59887中公開的那些；(h)GIP和GIP擬似物，如WO 00/58360中公開的那些，以及GIP受體激動(dòng)劑；(i)PACAP、PACAP擬似物和PACAP受體激動(dòng)劑，如WO01/23420中公開的那些；(j)降膽固醇藥物，如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀、帕伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、依伐他汀和羅蘇伐他汀以及其它他汀類藥物)，(ii)多價(jià)螯合劑(考來希胺、考來替泊和交聯(lián)葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)煙醇、煙酸或其鹽，(iv)PPARα激動(dòng)劑，如非諾貝酸衍生物(吉非羅齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)，(v)PPARα/γ雙重激動(dòng)劑，如KRP-297和muraglitazar，(vi)膽固醇吸收抑制劑，如β-谷固醇和依澤替米貝，(vii)脂酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，如阿伐麥布，和(viii)抗氧劑，如普羅布考；(k)PPARδ激動(dòng)劑，如WO 97/28149中公開的那些；(l)抗肥胖化合物，如芬氟拉明、右旋芬氟拉明、苯叔丁胺、西布曲明、奧利司他、神經(jīng)肽Y1或Y5拮抗劑、CB1受體反向激動(dòng)劑和拮抗劑、β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑、黑皮質(zhì)素(melanocortin)受體激動(dòng)劑(尤其是黑皮質(zhì)素-4受體激動(dòng)劑)、ghrelin拮抗劑、蛙皮素(bombesin)受體激動(dòng)劑(如蛙皮素受體亞型-3激動(dòng)劑)和黑色素濃縮激素(MCH)受體拮抗劑。
(m)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；(n)用于炎性疾病的藥物，如阿司匹林、非甾體抗炎藥(NSAIDs)、糖皮質(zhì)激素、柳氮磺吡啶和選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑；(o)抗高血壓劑，如ACE抑制劑(依那普利、賴諾普利、卡托普利、喹那普利、tandolapril)、A-II受體阻斷劑(氯沙坦、坎地沙坦、依貝沙坦、纈沙坦、替米沙坦和依普沙坦)、β-阻斷劑和鈣通道阻斷劑；(p)葡萄糖激酶激活劑(GKAs)，如WO 03/015774中公開的那些；(q)11β-羥基類固醇脫氫酶1型的抑制劑，如在美國專利No.6,730,690中公開的那些；(r)膽甾醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)的抑制劑，如torcetrapib；和(s)果糖1，6-二磷酸酶抑制劑，如美國專利Nos.6,054,587；6,110,903；6,284,748；6,399,782；和6,489,476中公開的那些。
可與結(jié)構(gòu)式I化合物聯(lián)合使用的二肽基肽酶-IV抑制劑包括下列專利中公開的那些WO 02/076450(2002年10月3日)；WO 03/004498(2003年1月16日)；WO 03/004496(2003年1月16日)；EP 1 258 476(2002年11月20日)；WO 02/083128(2002年10月24日)；WO02/062764(2002年8月15日)；WO 03/000250(2003年1月3日)；WO 03/002530(2003年1月9日)；WO 03/002531(2003年1月9日)；WO 03/002553(2003年1月9日)；WO 03/002593(2003年1月9日)；WO 03/000180(2003年1月3日)；WO 03/082817(2003年10月9日)；和WO 03/000181(2003年1月3日)。具體的DPP-IV抑制劑化合物包括異亮氨酸噻唑烷(P32/98)；NVP-DPP-728；LAF 237；P93/01；和BMS 477118。
可與結(jié)構(gòu)式I化合物聯(lián)合使用的抗肥胖癥化合物包括芬氟拉明、右旋芬氟拉明、苯叔丁胺、西布曲明、奧利司他、神經(jīng)肽Y1或Y5拮抗劑、大麻素CB1受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑、黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑(尤其是黑皮質(zhì)素-4受體激動(dòng)劑)、ghrelin拮抗劑、蛙皮素受體激動(dòng)劑和黑色素濃縮激素(MCH)受體拮抗劑。有關(guān)與結(jié)構(gòu)式I化合物聯(lián)合使用的抗肥胖癥化合物的綜述參見S.Chaki等的″Recent advances infeeding suppressing agentspotential therapeutic strategy for the treatmentof obesity，″Expert Opin.Ther.Patents，111677-1692(2001)；D.Spanswick和K.Lee的″Emerging antiobesity drugs，″Expert Opin.Emerging Drugs，8217-237(2003)；以及J.A.Fernandez-Lopez等的″Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity，″Drugs，62915-944(2002)。
可與結(jié)構(gòu)式I化合物聯(lián)合使用的神經(jīng)肽Y5拮抗劑包括公開在美國專利No.6,335,345(2002年1月1日)和WO 01/14376(2001年3月1日)中的那些化合物；以及鑒定為GW 59884A；GW 569180A；LY366377；和CGP-71683A的具體化合物。
可與結(jié)構(gòu)式I化合物聯(lián)合使用的大麻素CB1受體拮抗劑包括公開在下列文獻(xiàn)中的那些化合物PCT公開WO 03/007887；美國專利No.5,624,941，如利莫那班；PCT公開WO 02/076949，如SLV-319；美國專利No.6,028,084；PCT公開WO 98/41519；PCT公開WO00/10968；PCT公開WO 99/02499；美國專利No.5,532,237；美國專利No.5,292,736；PCT公開WO 03/086288；PCT公開WO 03/087037；以及PCT公開WO 04/048317。
可與結(jié)構(gòu)式I化合物聯(lián)合使用的黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑包括公開在下列文獻(xiàn)中的那些化合物WO 03/009847(2003年2月6日)；WO02/068388(2002年9月6日)；WO 99/64002(1999年12月16日)；WO 00/74679(2000年12月14日)；WO 01/70708(2001年9月27日)；和WO 01/70337(2001年9月27)以及J.D.Speake等，“Recent advancesin the development of melanocortin-4 receptor agonists，”Expert Opin.Ther.Patents，121631-1638(2002)。
J.Grimsby等在″Allosteric Activators of GlucokinasePotentialRole in Diabetes Therapy，″Science，301370-373(2003)中討論了用于治療糖尿病的葡萄糖激酶(GKAs)的安全和有效活化劑的潛在用途。
當(dāng)將本發(fā)明化合物與一或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選除包含本發(fā)明化合物外還包含這些其它藥物的藥用組合物。因此，本發(fā)明的藥用組合物包括那些除包含本發(fā)明化合物外還包含一或多種其它活性組分的組合物。
本發(fā)明化合物與第二種活性成分的重量比可以變化，并可依據(jù)各成分的有效量變化。通常來講，使用各組分的有效量。因此，例如，當(dāng)將本發(fā)明化合物與另一種藥物聯(lián)合使用時(shí)，本發(fā)明化合物與其它藥物的重量比的范圍通常為約1000∶1至約1∶1000，優(yōu)選約200∶1至約1∶200。本發(fā)明化合物與其它活性組分的聯(lián)合通常也在上述范圍之內(nèi)，但是在各種情況下，應(yīng)該使用各活性成分的有效劑量。
在這些聯(lián)合使用中，可將本發(fā)明化合物和其它活性組分分別或組合給藥。另外，可在給予其它藥物之前、同時(shí)或隨后給予一種成份。
可將本發(fā)明化合物通過口服、非腸道(例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或輸注、皮下注射或移植)、吸入噴霧、鼻腔、陰道、直腸、舌下或局部的給藥途徑給藥，并可單獨(dú)或一起配制成適合的劑量單位制劑，該單位制劑包含常規(guī)的非毒性藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑和適用于各給藥途徑的介質(zhì)。除治療諸如小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓、猴等溫血?jiǎng)游锿猓景l(fā)明化合物有效用于人類。
用于給予本發(fā)明化合物的藥用組合物一般可以以劑量單位形式呈現(xiàn)，其可根據(jù)藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的任何方法制備。所有方法都包括將活性組分結(jié)合到由一或多種輔助成分構(gòu)成的載體中的步驟。一般地，所述藥用組合物的制備通過將活性組分均一并緊密地結(jié)合到液體載體或者分散極細(xì)的固體載體中或者兩者中，然后如果必要將產(chǎn)物成形為所要求的制劑來進(jìn)行。在藥用組合物中，所包括的活性目標(biāo)化合物的量足以對疾病的過程或狀態(tài)產(chǎn)生所要求的作用。此處所用的術(shù)語“組合物”意欲包括包含特定量的特定組分的產(chǎn)品，以及由特定量的各特定組分聯(lián)合而直接或間接得到的任何產(chǎn)品。
含有活性組分的藥用組合物可以是適合口服使用的形式，例如片劑、糖錠、錠劑、水性或油性懸浮劑、可分散性粉末或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊或者糖漿劑或酏劑。用于口服的組合物可以根據(jù)制備藥用組合物領(lǐng)域內(nèi)任何已知的方法制備，這些組合物可含有一或多種選自下列的試劑甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供藥學(xué)上優(yōu)良并適口的制劑。片劑包含活性組分并混有適合于制備片劑的非毒性的藥學(xué)上可接受的賦形劑。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以是素片或者可通過已知的技術(shù)將片劑包衣以延遲在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收，從而提供在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)的作用。例如，可以使用延時(shí)物質(zhì)，如單硬脂酸甘油脂或二硬脂酸甘油脂。還可以通過美國專利4,256,108；4,166,452；和4,265,874中所述的技術(shù)將片劑包衣，以形成控制釋放的滲透性治療片劑。
口服應(yīng)用的制劑還可以是硬明膠膠囊形式，其中將活性組分與諸如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土等惰性固體稀釋劑混合，或者可以是軟明膠膠囊形式，其中將活性組分與水或諸如花生油、液體石蠟或橄欖油等油性介質(zhì)混合。
水性混懸劑含有活性成分并混有適合制備水性混懸劑的賦形劑。這些賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃耆膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂、或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚環(huán)氧乙烷硬脂酸酯，或者環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxy)，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚環(huán)氧乙烷山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚環(huán)氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。水性混懸液還可含有一或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙基酯)、一或多種著色劑、一或多種矯味劑和一或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。
油性混懸劑可通過將活性組分混懸于植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦油(如液體石蠟)中制備。油性混懸劑可含有增厚劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入如上提及的甜味劑和矯味劑以提供適于口服的制劑?？赏ㄟ^加入抗氧劑(如抗壞血酸)來保護(hù)這些組合物。
適合于通過加入水來制備水溶液懸浮液的可分散性粉末和顆粒提供的是所述活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑以及一或多種防腐劑的混合物。適合的分散劑或濕潤劑以及懸浮劑通過以上已提及的那些例證。還可以存在其它的賦形劑，如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥用組合物還可以是水包油的乳劑形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或者為礦油類，例如液體石蠟或這些油類的混合物。適合的乳化劑可以是天然存在的樹膠，例如阿拉伯樹膠或黃耆膠、天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，以及源于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇單油酸酯，以及帶有環(huán)氧乙烷的該部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。所述乳劑還可包括甜味劑和矯味劑。
可用甜味劑，如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖制備糖漿劑和酏劑。這些制劑還可含有緩和劑、防腐劑和矯味劑及著色劑。
藥用組合物可以是無菌可注射的水性或油性懸浮劑形式。所述懸浮劑可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，采用以上已提及的那些適合的分散劑或濕潤劑和懸浮劑來制備?？勺⑸涞臒o菌制劑也可以是在無毒性的非腸道可接受的稀釋劑或溶劑(如1，3-丁二醇中的溶液)中的無菌注射用溶液或混懸液。在可使用的可接受的介質(zhì)和溶劑之中有水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌、不揮發(fā)性油類常用作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可使用任何溫和的不揮發(fā)油類，包括合成的甘油單-或二酯。另外，發(fā)現(xiàn)脂肪酸(如油酸)在制備注射用制劑中的用途。
還可將本發(fā)明化合物以供藥物直腸給藥的栓劑形式給藥。這些組合物可通過將藥物與適合的非刺激性賦形劑混合制備，所述賦形劑常溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此在直腸內(nèi)熔融釋放藥物。這些原料為可可脂和聚乙二醇。
對于局部應(yīng)用，可使用含有本發(fā)明化合物的霜?jiǎng)④浉鄤?、凝膠劑、溶液劑或混懸劑等。(對于該應(yīng)用的目的，局部應(yīng)用應(yīng)包括漱口劑和含漱劑。)本發(fā)明的藥用組合物和方法還可包括常用于治療以上提及的病理學(xué)疾病的本文指出的其它治療性活性化合物。
在治療或預(yù)防需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的病癥時(shí)，適合的劑量水平通常為每日每公斤患者體重約0.01-500mg，其可以以單劑量或多劑量給予。該劑量水平優(yōu)選為每日約0.1-250mg/kg；更優(yōu)選每日約0.5-100mg/kg。適合的劑量水平可以為每日約0.01-250mg/kg，每日約0.05-100mg/kg，或者每日約0.1-50mg/kg。在該范圍內(nèi)，該劑量可以是每日0.05-0.5，0.5-5或者5-50mg/kg。對于口服給藥，所述組合物優(yōu)選以片劑形式提供，為給予所治療的患者適合癥狀的劑量，所述片劑包含1.0-1000mg的活性成分，特別是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg的活性成分。所述化合物的給藥安排可以為每日1-4次，優(yōu)選每日1或2次。
當(dāng)治療或預(yù)防糖尿病和/或高血糖癥或者為本發(fā)明化合物適應(yīng)癥的其它疾病時(shí)，在以日劑量為每公斤動(dòng)物體重約0.1mg-100mg給予本發(fā)明化合物時(shí)，可達(dá)到通常滿意的效果，所述日劑量優(yōu)選以單次日劑量或者每日2-6次的分劑量或者以緩釋形式給予。對于大型哺乳動(dòng)物，總?cè)談┝繛榧s1.0mg-1000mg，優(yōu)選約1mg-50mg。對于70kg成人來講，總?cè)談┝客ǔ榧s7mg-350mg?？梢哉{(diào)節(jié)給藥方案以提供最佳的治療響應(yīng)。
但是，應(yīng)清楚的是可將對任何具體患者的用藥的特定劑量水平和頻率加以改變，并根據(jù)包括下列的多種因素變化所用的具體化合物的活性、化合物的代謝穩(wěn)定性和作用長度、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥方式和時(shí)間、排泄速率、聯(lián)合用藥情況、具體疾病的嚴(yán)重程度以及患者進(jìn)行的治療等。
在下列流程和實(shí)施例中示例性說明制備本發(fā)明化合物的合成方法。原料可市售獲得或者可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法或者如本文示例性的方法制備。
本發(fā)明化合物可通過采用標(biāo)準(zhǔn)偶合條件，然后脫保護(hù)，由諸如式II那些中間體和雜芳基鹵化物III來制備。這些中間體的制備按下列流程中所述進(jìn)行，其中Ar和R1如上定義，X是Cl、Br、I、三氟甲磺酸根或其它離去基團(tuán)，P是適合的氮保護(hù)基，如叔丁氧基羰基(BOC)、芐氧基羰基(Cbz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。
式IIa化合物，其中P是BOC，可采用流程1所述的路線由中間體1制備。內(nèi)酰胺I用堿(如六甲基二硅氮烷鈉(sodiumhexamethyldisilazane))脫保護(hù)，然后與芐基溴反應(yīng)，得到對應(yīng)的N-芐基內(nèi)酰胺。接著該甲基酯與例如氫氧化鋰水解，得到酸2。然后按照文獻(xiàn)條件(D.A.Evans等，J.Org.Chem.，646411-6417(1999))，酸2可進(jìn)行Curtius重排，得到對應(yīng)的氨基甲酸羧基芐基酯，在氫化條件下，在二碳酸二叔丁基酯存在下，使其脫保護(hù)，得到中間體3。采用硼烷還原3，然后酸處理，再保護(hù)為Boc衍生物，得到4。然后通過用例如氫氣和氫氧化鈀催化劑催化氫化而除去芐基保護(hù)基，得到中間體IIa。
流程1 式IIb化合物，其中P是Cbz，可采用流程2所述的路線由中間體1制備。將內(nèi)酰胺1用Meerwein′s試劑(三甲基氧四氟硼酸鹽)處理，得到中間體5。將5用硼氫化鈉還原，然后用例如二碳酸二叔丁基酯將該胺保護(hù)，得到N-Boc中間體6?？蓪Ⅴ?水解，然后暴露于以上流程1中所述的Curtius重排條件下，得到7。在酸性條件下脫保護(hù)得到化合物IIb。
流程2
式1中間體是文獻(xiàn)已知的化合物或者可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的各種方法方便地制備。流程3中舉例說明文獻(xiàn)中描述的一種路線(W.H.Moos等，J.Org.Chem.，465064-5074(1981))。在一種堿(如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)存在下，將取代的苯甲醛8用膦?；宜崛柞セ蛉阴ヌ幚?，得到芳基烯酸酯(aryl enoate)10。在甲醇鈉存在下，氰基乙酸乙酯或甲酯11與烯酸酯10的共軛加成得到12，為在各手性中心處立體異構(gòu)體的混合物。通過用例如氫氣和氧化鉑(IV)催化劑的催化氫化，將12中的氰基還原，接著用堿性甲醇處理所述產(chǎn)物胺以誘發(fā)環(huán)合，并且平衡產(chǎn)生主導(dǎo)立體異構(gòu)體為反式的立體異構(gòu)體。然后采用例如三甲基甲硅烷基重氮甲烷將該中間體再酯化，得到主要為反式異構(gòu)體的化合物1。
流程3
中間體III可由市售提供、是文獻(xiàn)已知的化合物或者可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的各種方法方便地制備。采用按流程4中示例的文獻(xiàn)中所述的各種路線(J.D.Albright等，J.Med.Chem.1981，24，592-600)，可由3，6-二氯噠嗪13制備中間體IIIa。烷基或芳基酰肼14可由市售提供、是文獻(xiàn)已知的化合物或者可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的各種方法(K.M.Kahn等，Bioorg.Med.Chem.2003，11，1381-1387)方便地制備，將其與13在諸如乙醇的溶劑中加熱，得到氯噠嗪-稠合的三唑IIIa，其中R2定義同上。
流程4 中間體IIIb可按流程5中說明的文獻(xiàn)中所述的各種路線(E.Luraschi等，Il Farmaco.1997，52，213-217)，由6-氯噠嗪-3-胺15制備。取代的α-溴酮16可由市售提供或者是文獻(xiàn)已知的化合物，將其與15在諸如乙醇的溶劑中加熱，得到氯噠嗪-稠合的咪唑IIIb，其中R2定義同上。
流程5
中間體IIIc可按流程6中說明的文獻(xiàn)中所述的各種路線(C.Avellana等，J.Heterocyclic Chem.，1977，14，325-327)，由6-氯噠嗪-3-胺15制備。取代的乙酰基乙酸酯17可由市售提供或者是文獻(xiàn)已知的化合物，將其與15在諸如芐醇的溶劑中加熱，得到氯噠嗪-稠合的嘧啶酮IIIc，其中R2定義同上。
流程6 式I化合物可按流程7中所示，由上述中間體II和中間體III制備，其中X是Cl、Br、I、三氟甲磺酸根或某些其它離去基團(tuán)，R1是未取代的或由一或多個(gè)如上定義的R2取代基取代的雜芳基。中間體III是文獻(xiàn)已知的化合物或者可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的各種方法方便地制備。根據(jù)L.Toma等在J.Med.Chem.2002，45，4011-4017中以及其中包括的參考文獻(xiàn)中所描述的方法，在堿例如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺的存在下，在諸如甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙二醇二甲醚(DME)的溶劑中，通過將II和III一起加熱，制備中間體18。然后，如果是Boc保護(hù)基，用例如三氟乙酸或甲醇制氯化氫除去18的保護(hù)基，得到所要求的胺I?；蛘?，如果是Cbz保護(hù)基，用例如在乙酸中的溴化氫或催化氫化以除去保護(hù)基，得到所要求的胺I。如果必要，通過結(jié)晶、研磨、制備薄層色譜、硅膠快速層析(如用Biotage裝置)或HPLC，從不需要的的副產(chǎn)物中純化產(chǎn)物?？蓪⒎聪郒PLC純化的化合物分離為對應(yīng)的鹽。按相同的方式完成中間體的純化。
流程7 在某些情況下，例如可通過在Ar或R1上的取代基進(jìn)行操作，將以上流程中示例的產(chǎn)物I或合成中間體進(jìn)一步修飾。這些操作可包括但不限于本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)熟知的還原、氧化、烷基化、芳基化、?；?、縮合、加成、環(huán)合和水解反應(yīng)。
流程8中說明一種這樣的實(shí)例。采用流程7中所述的熱條件，通過使IIb與2，4-二氯嘧啶反應(yīng)制備中間體19。采用19與硼酸的鈀催化的Suzuki偶合進(jìn)行中間體19的進(jìn)一步操作，得到中間體20。通過在諸如甲醇或乙酸乙酯的溶劑中，用氫氣和例如披鈀碳的催化劑處理，可將20脫保護(hù)，得到化合物I，其中R2定義同上。
流程8
流程9中說明另一種這樣的實(shí)例。中間體22可通過在帶有堿(如碳酸鈉)的溶劑(如DMF)中使2，6-二氯-3-硝基吡啶與伯胺(如甲胺)反應(yīng)來制備。然后采用流程7中所述的熱條件，使氯化物22與IIa偶合，得到氨基吡啶23。中間體23的進(jìn)一步操作可通過將其硝基用諸如氫氣和雷尼鎳催化劑還原進(jìn)行，以得到中間體24。然后通過將二胺24與原甲酸烷基酯(如原乙酸三甲酯)加熱，制備咪唑25。通過在諸如甲醇、乙酸乙酯或二氯甲烷的溶劑中，用酸例如三氟乙酸或鹽酸處理，可將25脫保護(hù)，得到化合物I，其中R2定義同上。
流程9
在某些情況下，可改變以上反應(yīng)流程進(jìn)行的順序以利于反應(yīng)或者避免不需要的反應(yīng)產(chǎn)物。提供下列實(shí)施例以使得更加清楚理解本發(fā)明。這些實(shí)施例僅用以說明，并不以任何形式構(gòu)成對本發(fā)明的限定。
中間體1 反式-6-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-甲酸甲酯步驟A3-(2，4，5-三氟苯基)丙烯酸乙酯向10g(62mmol)2，4，5-三氟苯甲醛和14mL(70mmol)膦酰基乙酸三乙基酯在200mL的四氫呋喃的溶液中加入11mL(75mmol)的1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。將該溶液在室溫下攪拌4h，然后真空濃縮，之后溶解于800mL的10∶1己烷/乙酸乙酯溶液中。將得到的溶液順次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌(各200mL)。然后將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到粗品油狀物。隨后將粗物質(zhì)在Biotage Horizon系統(tǒng)上經(jīng)快速層析純化(硅膠，0-15％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到3-(2，4，5-三氟苯基)丙烯酸乙酯，為無色油狀物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝16.2Hz，1H)，7.37(ddd，J＝17.1，8.7，1.8Hz，1H)，7.00(ddd，J＝16.2，9.8，2.4Hz，1H)，6.46(d，J＝16.2Hz，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)。
步驟B2-氰基-3-(2，4，5-三氟苯基)戊二酸二甲酯向15mL(64mmol，25％甲醇溶液)甲醇鈉在200mL甲醇的溶液中加入5.5mL(62mmol)氰基乙酸甲酯，將混合物室溫下攪拌30min。向該溶液中加入14g(62mmol)步驟A的產(chǎn)物在50mL甲醇中的溶液，將得到的黃色混合物加熱回流6h。然后在室溫下，將混合物用1N鹽酸水溶液(100mL)小心猝滅，濃縮除去甲醇。將得到的混合物用三份300-mL乙酸乙酯提取，將有機(jī)相合并，用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水順序洗滌(各100mL)。然后將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到粘性油狀物。粗產(chǎn)物在Biotage Horizon系統(tǒng)上經(jīng)快速層析純化(硅膠，0-25％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到標(biāo)題化合物，為立體異構(gòu)體的混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.33-6.96(m，2H)，4.23-3.93(系列m，2H)，3.81-3.67(系列s，6H)，3.05-2.84(m，2H)。
步驟C反式-6-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-甲酸甲酯向0℃下的450mL甲醇中小心加入30mL乙酰氯，將得到的溶液在室溫下攪拌30min。將得到的溶液加入到27g(86mmol)步驟B的2-氰基-3-(2，4，5-三氟苯基)戊二酸二甲酯，在50psi氫氣下，將反應(yīng)混合物與5.0g氧化鉑(IV)振搖20h。將混合物通過硅藻土墊過濾，將濾餅用甲醇和二氯甲烷洗滌。將合并的濾液和洗液濃縮，然后溶于含有碳酸鉀(28g，200mmol)的400mL 1∶1甲醇/甲苯中。將得到的混合物加熱回流4h，然后冷卻至0℃，用1N鹽酸小心猝滅直至經(jīng)pH試紙檢測溶液為酸性。然后將得到的混合物用六份300-mL的3∶1氯仿/異丙醇提取，將有機(jī)相合并，用飽和鹽水溶液(300mL)洗滌。然后有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到一種無色固體。將粗產(chǎn)物溶于500mL 1∶1乙醚/甲醇中，冷卻至0℃。向該溶液中分次加入75mL(150mmol)三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液(2M己烷溶液)直至保持黃色。溫?zé)嶂潦覝睾?，將溶液再攪?h，然后真空濃縮。收集標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶性固體，其無需進(jìn)一步純化。LC/MS288.3(M+1)。
中間體2 [(3R，4R)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯步驟A反式-1-芐基-6-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-甲酸甲酯向-78℃下8.0g(28mmol)中間體1在150mL 5∶1四氫呋喃/N，N-二甲基甲酰胺的攪拌溶液中加入32mL(32mmol)雙(三甲基硅烷基)氨化鈉(1M的四氫呋喃溶液)，將得到的溶液在-78℃下攪拌20min。然后加入芐基溴(4.2mL，35mmol)，將得到的溶液在0℃下攪拌60min，然后溫?zé)嶂潦覝?2h。將混合物用1N鹽酸水溶液(100mL)猝滅，濃縮除去四氫呋喃。將得到的混合物用三份300-mL乙酸乙酯提取，將有機(jī)相合并，順次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液(各100mL)洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到粘性油狀物。粗產(chǎn)物在Biotage Horizon系統(tǒng)上經(jīng)快速層析純化(硅膠，0-50％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到反式-1-芐基-6-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-甲酸甲酯。LC/MS 378.4(M+1)。
步驟B反式-1-芐基-6-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-甲酸向8.4g(22.2mmol)反式-1-芐基-6-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-甲酸甲酯在200mL 3∶1四氫呋喃/甲醇中的溶液中加入50mL(50mmol)1N氫氧化鋰水溶液，將得到的溶液在60℃攪拌2h。將該溶液濃縮，用100mL 1N鹽酸水溶液酸化。然后將得到的混合物用三份250-mL乙酸乙酯提取，將有機(jī)相合并，順次用1N鹽酸和飽和鹽水溶液洗滌(各200mL)。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題的酸，為一種無色泡沫狀固體，其無需進(jìn)一步純化而使用。LC/MS 364.3(M+1)。
步驟C[反式-1-芐基-6-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸甲基叔丁基酯向7.1g(20mmol)步驟B產(chǎn)物在150mL甲苯中的溶液中順次加入3.4mL(24mmol)三乙胺和4.7mL(22mmol)二苯基膦酰基疊氮化物。室溫下攪拌30min后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃30min，然后再慢慢加熱回流2h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入6.3g(59mmol)芐醇，將反應(yīng)混合物加熱回流5h。然后將溶液冷卻至室溫，用1N鹽酸水溶液(100mL)猝滅。將得到的混合物用四份200-mL乙酸乙酯提取，將有機(jī)相合并，順次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液(各100mL)洗滌。然后有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到包含芐醇的粘性粗品油狀物。然后將粗物質(zhì)溶解于含有3.3g(15mmol)二碳酸二叔丁基酯的150mL甲醇中，在45psi氫氣下，將該溶液與1.0g氫氧化鈀(20％載于碳上)振搖12h。將混合物通過硅藻土墊過濾，將濾餅用甲醇和二氯甲烷洗滌。將合并的濾液和洗液濃縮，在Biotage Horizon系統(tǒng)上經(jīng)快速層析純化(硅膠，0-60％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到為無色結(jié)晶性固體的標(biāo)題化合物。LC/MS435.5(M+1)。
步驟D[(3S，4S)-1-芐基-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯和[(3R，4R)-1-芐基-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯向6.6g(15mmol)步驟C產(chǎn)物在50mL四氫呋喃中的溶液中加入45mL(45mmol)硼烷(1M的THF溶液)，將反應(yīng)混合物加熱回流3h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入6N鹽酸(50mL)，將反應(yīng)混合物再加熱回流2h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用2N氫氧化鈉水溶液(約180mL)小心猝滅，直至pH試紙檢測溶液為中性。然后向該溶液中順次加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、100mL四氫呋喃和5.5g(25mmol)二碳酸二叔丁基酯。室溫下攪拌10h后，將溶液濃縮，然后用三份150-mL乙酸乙酯提取。將有機(jī)相合并，順次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水(各100mL)洗滌。然后有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到粗品油狀物，其在Biotage Horizon系統(tǒng)上經(jīng)快速層析純化(硅膠，0-40％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到為無色結(jié)晶性固體的標(biāo)題化合物。手性HPLC拆分(ChiralCel AD柱，5％異丙醇/庚烷)得到較快洗脫的化合物3S，4S對映體A以及較慢洗脫的化合物3R，4R對映體B。對于ALC/MS 421.5(M+1)。對于BLC/MS421.5(M+1)。
步驟E[(3R，4R)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯在1大氣壓氫氣、室溫下，將2.3g(5.5mmol)步驟D的對映體B在80mL甲醇溶液中與1.0g氫氧化鈀(20％載于碳上)攪拌12h。將混合物通過硅藻土墊過濾，將濾餅用甲醇和二氯甲烷洗滌。將合并的濾液和洗液濃縮，無需進(jìn)一步純化使用，得到中間體2，為無色結(jié)晶性固體。LC/MS 331.3(M+1)。
中間體3
[(3R，4R)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸芐基酯步驟A(3R，4S)-6-甲氧基-4-(2，4，5-三氟苯基)-2，3，4，5-四氫吡啶-3-羧酸甲酯和(3S，4R)-6-甲氧基-4-(2，4，5-三氟苯基)-2，3，4，5-四氫吡啶-3-羧酸甲酯向20g(69mmol)中間體1在200mL二氯甲烷的攪拌溶液中加入13g(85mmol)三甲基氧四氟硼酸鹽，將得到的混合物在室溫下攪拌15h。再將混合物冷卻至0℃，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)猝滅。將得到的混合物用三份300-mL二氯甲烷提取，將有機(jī)相合并，順次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水(各200mL)洗滌。然后有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)。然后將粗品結(jié)晶固體在Biotage Horizon系統(tǒng)上經(jīng)快速層析純化(硅膠，20-100％乙酸乙酯/己烷梯度)，與回收的原料一起得到為無色結(jié)晶性固體的反式-6-甲氧基-4-(2，4，5-三氟苯基)-2，3，4，5-四氫吡啶-3-羧酸甲酯。Chiral HPLC拆分(ChiralCel AD柱，3％異丙醇/庚烷)得到較快洗脫的化合物3R，4S對映體A以及較慢洗脫的化合物3S，4R對映體B。對于ALC/MS 302.3(M+1)。對于BLCMS 302.3(M+1)。
步驟B(3R，4S)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯向5.0g(17mmol)步驟A的對映體A在200mL乙醇中的溶液中加入5.0g(132mmol)硼氫化鈉，將得到的混合物在室溫下攪拌14h。然后將反應(yīng)混合物用3N磷酸水溶液(50mL)小心猝滅。加入碳酸鉀直至pH試紙檢測溶液為中性，然后加入另外的100mL飽和碳酸氫鈉水溶液以及200mL四氫呋喃和6.5g(30mmol)二碳酸二叔丁基酯。室溫下攪拌6小時(shí)后，將混合物用三份150-mL乙酸乙酯提取，將有機(jī)相合并，順次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水(各100mL)洗滌。然后有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到粘性油狀物。然后將粗產(chǎn)物在Biotage Horizon系統(tǒng)上經(jīng)快速層析純化(硅膠，0-40％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物。LC/MS 396.3(M+23)。
步驟C(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-羧酸向3.3g(15mmol)步驟B的產(chǎn)物在200mL 3∶1四氫呋喃/甲醇的溶液中加入50mL(50mmol)1N氫氧化鋰水溶液，將得到的溶液在室溫?cái)嚢?6h，然后濃縮，用100mL的1N鹽酸水溶液酸化。將得到的混合物用三份100-mL乙酸乙酯提取，將有機(jī)相合并，順次用1N鹽酸和飽和鹽水(各100mL)洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為無色泡沫狀固體，其無需進(jìn)一步純化而使用。LC/MS 382.4(M+23)。
步驟D(3R，4R)-3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯向2.8g(7.8mmol)步驟C產(chǎn)物在50mL甲苯的溶液中順次加入1.3mL(9.0mmol)三乙胺和1.9mL(9.0mmol)二苯基膦?；B氮化物。室溫下攪拌30min后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃30min，然后再慢慢加熱回流2h。之后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入2.4mL(22mmol)芐醇。將反應(yīng)混合物加熱回流5h，然后冷卻至室溫，用1N鹽酸水溶液(100mL)猝滅。將得到的混合物用三份150-mL乙酸乙酯提取，將有機(jī)相合并，順次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水(各70mL)洗滌。然后有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到粘性粗品油狀物，其在Biotage Horizon系統(tǒng)上經(jīng)快速層析純化(硅膠，0-30％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到為粘性油狀物的標(biāo)題化合物。LC/MS 365.3(M-Boc)。
步驟E[(3R，4R)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸芐基酯將步驟D產(chǎn)物溶解于40ml的1∶1二氯甲烷/三氟乙酸中，在室溫下攪拌60min。然后將溶液濃縮，溶于250mL 3∶1氯仿/異丙醇中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水(各100mL)洗滌。然后有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到為無色結(jié)晶性固體的標(biāo)題化合物，其無需進(jìn)一步純化而使用。LC/MS 365.4(M+1)。
中間體4 6-氯-3-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪向1.0g(6.7mmol)的3，6-二氯噠嗪在5mL丁醇的攪拌溶液中加入500mg(6.7mmol)乙酰肼，在氮?dú)庀?，將得到的溶液在回流下攪?4h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾，將得到的沉淀用乙酸乙酯和甲醇洗滌。將合并的濾液和洗液濃縮，溶于250mL 10∶1氯仿/甲醇中，然后用飽和鹽水(2×100mL)洗滌。然后有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到黃色固體。粗產(chǎn)物在Biotage Horizon系統(tǒng)上經(jīng)快速層析純化(硅膠，0-80％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到為棕色結(jié)晶性固體的標(biāo)題化合物。LC/MS 169.0(M+1)。
中間體5 6-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2b]噠嗪中間體5可采用文獻(xiàn)(C.Enguehard等，Synthesis，2001，4，595-600)中描述的類似途徑制備。將1.0g(7.7mmol)的6-氯噠嗪-3-胺和1.0mL(10mmol)3-溴-1，1，1-三氟丙酮在10mL乙醇中的溶液加熱回流5h。將得到的混合物冷卻至室溫，真空蒸發(fā)，得到粘性油狀物，然后將該油狀物溶于飽和碳酸鈉水溶液中，直至該溶液經(jīng)pH試紙檢測為堿性。將水相用三份50mL二氯甲烷提取，然后合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到黃色固體。粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析在BiotageHorizon系統(tǒng)上純化(硅膠，0-40％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到中間體5，為黃色結(jié)晶性固體。LC/MS 222.3(M+1)。
中間體6 6-氯-2H-[1，2，4]噻二唑并[2，3-b]噠嗪-2-酮中間體6可采用文獻(xiàn)(K.Pilgram等，J.Org.Chem.1973，38，1575-1578)中所述的合成路線制備。LC/MS 188.1(M+1)。
中間體7 6-氯-2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪步驟AN-(6-氯噠嗪-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺向0℃下的2g(15mmol)6-氯噠嗪-3-胺和2.4mL(17mmol)三乙胺在150mL二氯甲烷中的溶液中小心加入2.1mL(15mmol)三氟乙酸酐。將得到的溶液溫?zé)嶂潦覝?，然后真空濃縮，再溶解于200mL的3∶1氯仿/異丙醇溶液中。將得到的溶液順次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌(各200mL)。然后有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到粗品油狀物，其無需純化直接使用。
步驟B(1Z)-N-(6-氯噠嗪-3-基)-2，2，2-三氟乙亞氨?；?ethanimidoyl)氯在氮?dú)庀?，?.8g(17mmol)步驟A的粗產(chǎn)物和4.2g(22mmol)五氯化磷在200mL二氯乙烷中的溶液在回流溫度下加熱。6小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，然后真空濃縮，得到用于步驟C的粗品油狀物。
步驟C(1Z)-N-(6-氯噠嗪-3-基)-2，2，2-三氟-N′-羥基乙基亞胺酰胺(ethanimidamide)向4.5g(18mmol)步驟B的粗產(chǎn)物在150mL四氫呋喃中的溶液中小心加入2mL 50％甲氧基胺的水溶液。在氮?dú)庀?，將得到的溶液室溫下攪拌?小時(shí)后，真空濃縮該溶液，然后溶解于100mL乙酸乙酯中，順次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌(各100mL)。然后有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到粗品油狀物。
步驟D6-氯-2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪向2.2g(9.0mmol)步驟C的粗產(chǎn)物中加入2mL濃的聚磷酸，在氮?dú)庀?，將得到的混合物?50℃下攪拌4h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，小心用濃氫氧化銨猝滅，直至該溶液使pH試紙呈堿性。然后將得到的溶液用三份100mL乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，用250mL飽和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到粗品油狀物。粗產(chǎn)物在Biotage Horizon系統(tǒng)上經(jīng)快速層析純化(硅膠，0-80％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到中間體7，為黃色結(jié)晶性固體。LC/MS 223.2(M+1)。
中間體8 7-氯-2-氟-3-甲基-4H-嘧啶并[1，2b]噠嗪-4-酮中間體8可使用文獻(xiàn)(C.Avellana等，J.Heterocyclic Chem.，1977，14，325-327)中描述的路線的改進(jìn)方法制備。向攪拌的1.0g(7.7mmol)6-氯噠嗪-3-胺的5mL芐醇溶液中加入1.4mL(11.6mmol)2-氟乙酰乙酸乙酯。將得到的溶液回流24h，然后真空蒸發(fā)得到粗品油狀物，其經(jīng)在Biotage Horizon系統(tǒng)上快速層析純化(硅膠，0-80％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到為褐色結(jié)晶性固體的中間體8。LC/MS 214.2(M+1)。
中間體9 6-氯-2-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3(2H)-酮步驟A6-氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3(2H)-酮向3g(20mmol)3，6-二氯噠嗪和4.5g(40mmol)氨基脲鹽酸鹽在100mL的3∶1乙醇/水的混合物的攪拌溶液中加入5滴濃鹽酸。在氮?dú)庀拢瑢⒌玫降娜芤杭訜峄亓?4h，然后真空蒸發(fā)，將得到的固體用乙醇重結(jié)晶，得到為黃色結(jié)晶性固體的標(biāo)題化合物。本化合物的途徑類似于文獻(xiàn)中描述的方法(P.Francavilla等，J.HeterocyclicChem.，1971，8，415-419)。LC/MS 171.2(M+1)。
步驟B6-氯-2-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3(2H)-酮向-78℃下150mg(0.88mmol)步驟A產(chǎn)物在10mL 5∶1四氫呋喃/N，N-二甲基甲酰胺的攪拌的溶液中加入0.88mL(0.88mmol)的雙(三甲基硅烷基)氨化鈉(1M的四氫呋喃溶液)，將得到的溶液在-78℃下攪拌30min。然后加入碘甲烷(0.120mL，1.9mmol)，將得到的混合物在0℃下攪拌1h，然后用24h溫?zé)嶂潦覝?。將得到的混合物用三?0mL乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，順次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌(各75mL)。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到粘性油狀物。粗產(chǎn)物在Biotage Horizon系統(tǒng)上經(jīng)快速層析純化(硅膠，0-80％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到中間體9。LC/MS184.6(M+1)。
中間體10
2-溴吡嗪并[2.3-b]吡嗪向攪拌的50mg(0.27mmol)的5-溴吡嗪-2，3-二胺在2mL的10∶1甲醇/乙酸溶液中的溶液中加入0.046mL(0.40mmol)的乙二醛溶液(40wt.％水溶液)，在50℃下，將得到的溶液攪拌4h。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，用10mL乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液(各5mL)洗滌。然后將有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到為黃褐色晶體固體的標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。LC/MS 211.1，213.1(M+1，M+3)。
實(shí)施例1 (3R，4R)-1-嘧啶-4-基-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-胺雙三氟乙酸鹽步驟A[(3R，4R)-1-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸芐基酯在氮?dú)庀?，?0mg(0.14mmol)的中間體3和100mg(0.67mmol)的4，6-二氯嘧啶在6mL的5∶1甲苯/N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在回流溫度下加熱。48小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，接著用10mL乙酸乙酯稀釋。然后將該溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌(各10mL)。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到粗品油狀物，經(jīng)反相HPLC純化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脫，10-90％乙腈/含0.1％TFA的水溶液)，得到為無色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物。LC/MS477.3(M+1)。
步驟B(3R，4R)-1-嘧啶-4-基-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-胺雙三氟乙酸鹽向40mg(0.084mmol)的步驟A產(chǎn)物在4mL的3∶1乙酸乙酯/甲醇中的溶液中加入50mg 10％披鈀碳。在1大氣壓氫氣下，室溫下攪拌4h后，將反應(yīng)物通過硅藻土墊過濾，將濾餅用二氯甲烷洗滌。將合并的濾液和洗液濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脫，0-80％乙腈/含0.1％TFA的水)，得到為無色結(jié)晶性固體的標(biāo)題化合物。LC/MS 309.3(M+1)。
實(shí)施例2 (3R，4R)-1-[6-(4-氟苯基)噠嗪-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-胺雙三氟乙酸鹽步驟A[(3R，4R)-1-(6-氯噠嗪-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸芐基酯在氮?dú)庀拢瑢?20mg(0.33mmol)中間體3和180mg(1.2mmo1)的3，6-二氯噠嗪在6mL 5∶1甲苯/N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在回流溫度下加熱。24小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，接著用10mL乙酸乙酯稀釋。然后將該溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌(各10mL)。然后有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到粗品油狀物，其經(jīng)反相HPLC純化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脫，10-90％乙腈/含0.1％TFA的水)，得到為無色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物。LC/MS477.2(M+1)。
步驟B[(3R，4R)-1-[6-(4-氟苯基)噠嗪-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸芐基酯向58mg(0.12mmol)步驟A的產(chǎn)物和27mg(0.19mmol)的4-氟苯基硼酸在4mL 1∶1乙醇/甲苯中的溶液中加入0.60mL(1.2mmol)2N碳酸鈉水溶液，接著加入200mg(0.245mmol)的[1，1’-二(二苯基膦)-二茂鐵]二氯化鈀(II)。在氮?dú)庀拢瑢⒌玫降娜芤涸?00℃攪拌24小時(shí)，然后冷卻至室溫。然后將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，將濾餅用乙酸乙酯和甲醇洗滌。將合并的濾液和洗液濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脫，10-90％乙腈/含0.1％TFA的水)，得到為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。LC/MS 537.3(M+1)。
步驟C(3R，4R)-1-[6-(4-氟苯基)噠嗪-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-胺雙三氟乙酸鹽向38mg(0.071mmol)步驟B的產(chǎn)物中加入3mL 30％溴化氫的乙酸溶液，將該溶液室溫下攪拌1h。然后將得到的溶液真空蒸發(fā)，得到粘性粗品油狀物，其經(jīng)反相HPLC純化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脫，0-80％乙腈/含0.1％TFA的水)，得到為無色結(jié)晶性固體的的標(biāo)題化合物。LC/MS 403.2(M+1)。
實(shí)施例3 (3R，4R)-1-(3-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-胺雙三氟乙酸鹽步驟A[(3R，4R)-1-(3-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯向50mg(0.15mmol)中間體2和64mg(0.38mmol)中間體4在2mL甲苯中的溶液中加入0.032mL(0.23mmol)三乙胺，在氮?dú)庀?，將得到的溶液在回流溫度下加熱?4h后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，接著用10mL乙酸乙酯稀釋。隨后將得到的溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌(各10mL)。然后將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到粗品油狀物，其經(jīng)反相HPLC純化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脫，10-90％乙腈/含0.1％TFA的水)，得到為無色結(jié)晶性固體的標(biāo)題化合物。LC/MS 463.4(M+1)。
步驟B(3R，4R)-1-(3-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-胺雙三氟乙酸鹽將步驟A的產(chǎn)物(24mg，0.067mmol)溶解于10mL的1∶1二氯甲烷/三氟乙酸中，在室溫下攪拌60min。然后濃縮溶液，得到粘性粗品油狀物，其經(jīng)反相HPLC純化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脫，0-80％乙腈/含0.1％TFA的水)，得到為無色結(jié)晶性固體的標(biāo)題化合物。LC/MS 363.4(M+1)。
實(shí)施例4 6-[(3R，4R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-1-基]-2-甲基吡咯并[3，2-d]嘧啶-4(3)-酮雙三氟乙酸鹽步驟A[(3R，4R)-1-[6-(氨基羰基)-5-硝基吡啶-2-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯向700mg(2.1mmol)中間體2和770mg(4.2mmol)的6-氯-3-硝基吡啶-2-甲酰胺(根據(jù)G.W.Rewcastle等，J.Med.Chem.1996，39，1823-1835制備)在8mL甲苯和4mL N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入1.7mL(10.6mmol)的N，N-二異丙基乙胺，在氮?dú)庀拢瑢⒃撊芤涸诨亓飨聰嚢?0h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用15mL二氯甲烷稀釋，倒入100mL飽和碳酸氫鈉水溶液中。分離各層，將水層用三份100mL二氯甲烷提取，將合并的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到黃色固體。該黃色固體在Biotage Horizon系統(tǒng)上經(jīng)快速層析純化(硅膠，0-70％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到為黃色結(jié)晶性固體的標(biāo)題化合物。LC/MS 496.6(M+1)。
步驟B[(3R，4R)-1-[5-氨基-6-(氨基羰基)吡啶-2-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯向0℃下的993mg(2.0mmol)步驟A的產(chǎn)物在40mL的3∶1甲醇/四氫呋喃的溶液中加入166mg(0.70mmol)氯化鎳(II)六水合物，接著用30分鐘分次加入318mg(8.4mmol)硼氫化鈉。將反應(yīng)混合物再攪拌30min，然后用100mL飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅。分離各層，將水相用三份100-mL的3∶1氯仿/異丙醇提取。將合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到黃色固體，其在Biotage Horizon系統(tǒng)上經(jīng)快速層析純化(硅膠，0-100％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到為黃色結(jié)晶性固體的標(biāo)題化合物。LC/MS 465.6(M+1)。
步驟C[(3R，4R)-1-1(2-甲基-4-氧代-3，4-二氫吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯向20mg(0.04mmol)步驟B的產(chǎn)物在1mL甲苯的溶液中加入0.08mL(0.4mmol)原乙酸三乙基酯，在氮?dú)庀拢瑢⒌玫降娜芤涸诨亓飨聰嚢?8h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用10mL的1∶1二氯甲烷/飽和碳酸氫鈉水溶液的溶液稀釋。分離各層，將水層用三份5-mL二氯甲烷提取，將有機(jī)相合并，再經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到粘性粗品油狀物。該粗品油狀物經(jīng)制備薄層層析純化，用Analtech1000微米板(乙酸乙酯溶劑)，得到為粘性油狀物的標(biāo)題化合物。LC/MS 490.1(M+1)。
步驟D6-[(3R，4R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-1-基]-2-甲基吡咯并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮雙三氟乙酸鹽將步驟C產(chǎn)物(10mg，0.02mmol)溶解于4mL的1∶1二氯甲烷/三氟乙酸中，在室溫下攪拌60min。然后將該溶液濃縮，得到粘性粗品油狀物，其經(jīng)反相HPLC純化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脫，0-80％乙腈/含0.1％TFA的水)，得到為無色結(jié)晶性固體的標(biāo)題化合物。LC/MS 390.1(M+1)。
實(shí)施例5 (3R，4R)-1-3-(3-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-胺雙三氟乙酸鹽步驟A[(3R，4R)-1-(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯向200mg(0.6mmol)中間體2和115mg(0.66mmol)的6-氯-3-硝基吡啶-2-胺在8mL甲苯的溶液中加入0.21mL(1.2mmol)的N，N-二異丙基乙胺，在氮?dú)庀?，將該溶液在回流下攪?h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用15mL二氯甲烷稀釋，倒入15mL飽和碳酸氫鈉水溶液中。分離各層，將水層用三份15mL二氯甲烷提取，將合并的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到黃色固體。該黃色固體在Biotage Horizon系統(tǒng)上經(jīng)快速層析純化(硅膠，0-60％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到為黃色結(jié)晶性固體的標(biāo)題化合物。LC/MS468.2(M+1)。
步驟B[(3R，4R)-1-(5，6-二氨基吡啶-2-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯向0℃下的85mg(0.18mmol)步驟A的產(chǎn)物在4mL的3∶1甲醇/四氫呋喃的溶液中加入2.5mg(0.01mmol)氯化鎳(II)六水合物，接著每隔5分鐘四次加入10mg份硼氫化鈉40mg(1.0mmol)。將反應(yīng)混合物再攪拌10min，倒入20mL的1∶1二氯甲烷/飽和氯化銨水溶液的混合液中。分離各層，將水相用三份100-mL二氯甲烷提取。將合并的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到紫色固體，其經(jīng)制備薄層層析純化，用Analtech1500微米板(1∶2己烷/乙酸乙酯溶劑)，得到為紫色結(jié)晶性固體的標(biāo)題化合物。LC/MS 438.1(M+1)。
步驟C[(3R，4R)-1-(3-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯向40mg(0.09mmol)步驟B的產(chǎn)物在2mL甲醇的溶液中加入0.07mL(0.46mmol)的2-氧代丙醛溶液(40wt.％水溶液)，在室溫下攪拌1h小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用10mL二氯甲烷稀釋，隨后傾入到10mL飽和碳酸氫鈉水溶液中。分離各層，將水層用三份10mL二氯甲烷提取，合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到黃褐色固體，其經(jīng)制備薄層層析純化，應(yīng)用Analtech1500微米板(1∶3己烷/乙酸乙酯溶劑)，得到為黃褐色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物。LC/MS 474.1(M+1)。
步驟D(3R，4R)-1-3-(3-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-胺雙三氟乙酸鹽將步驟C產(chǎn)物(5mg，0.01mmol)溶解于4mL的1∶1二氯甲烷/三氟乙酸中，室溫下攪拌60min。然后將該溶液濃縮生成粘性粗品油狀物，經(jīng)反相HPLC純化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脫，0-80％乙腈/含0.1％TFA的水)，得到為無色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物。LC/MS374.1(M+1)。
實(shí)施例6 (3R，4R)-1-(2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-胺雙三氟乙酸鹽步驟A6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺向攪拌的10g(52mmol)的2，6-二氯-3-硝基吡啶的300mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入26mL(52mmol)的甲胺(2M的四氫呋喃液)和9.3g(88mmol)碳酸鈉，將得到的混合液攪拌24h。將該溶液用500mL水稀釋，用700mL乙酸乙酯提取三次。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到一種粘稠性液體。粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析在BiotageHorizon系統(tǒng)上純化(硅膠，0-10％乙酸乙酯/己烷梯度)，得到6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺，為黃色固體。LC/MS 188.1(M+1)。
步驟B[(3R，4R)-1-[6-(甲基氨基)-5-硝基吡啶-2-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯向300mg(0.9mmol)中間體2和206mg(1.1mmol)6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺的5mL甲苯溶液中，加入0.33mL(1.4mmol)的N，N-二異丙基乙胺，在氮?dú)庀?，將該溶液在回流下攪?4h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用25mL乙酸乙酯稀釋，順次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌(各25mL)。然后將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到黃色固體，經(jīng)反相HPLC純化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脫，10-90％乙腈/含0.1％三氟乙酸的水)，得到為黃色晶體固體的標(biāo)題化合物。
步驟C[(3R，4R)-1-[5-氨基-6-(甲基氨基)吡啶-2-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯向在氮?dú)庀碌?8mg(0.14mmol)步驟B產(chǎn)物的8mL的10∶1四氫呋喃/甲醇的攪拌溶液中，加入0.20mL阮內(nèi)鎳(在水中的漿狀物)。在氫氣下，將得到的混合物在40℃下加熱1h，然后經(jīng)24h冷卻至室溫。隨后將混合物通過硅藻土墊過濾，將濾餅用二氯甲烷和甲醇洗滌。將合并的濾液和洗液真空濃縮，得到的紫色固體經(jīng)反相HPLC純化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脫，10-90％乙腈/含0.1％三氟乙酸的水)，得到作為紫色晶體固體的標(biāo)題化合物。LC/MS 452.5(M+1)。
步驟D[(3R，4R)-1-(2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯在氮?dú)庀?，?14mg(0.25mmol)步驟C產(chǎn)物在5mL的1∶1原乙酸三甲基酯/甲苯中的溶液加熱回流24h。將該溶液冷卻至室溫，然后真空蒸發(fā)，粗品油狀物不需進(jìn)一步純化而直接應(yīng)用。
步驟E(3R，4R)-1-(2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-胺雙三氟乙酸鹽將步驟D的粗產(chǎn)物溶解于5mL的1∶1二氯甲烷/三氟乙酸中，在室溫下攪拌60min。然后濃縮該溶液，得到一種粘性粗品油狀物，經(jīng)反相HPLC純化(YMC Pro-C18柱，梯度洗脫，0-80％乙腈/含0.1％TFA的水)，得到為白色晶體固體的標(biāo)題化合物。LC/MS 376.2(M+1)。
基本根據(jù)實(shí)施例1-6中概述的步驟，制備表1中所列的各實(shí)施例化合物。
表1




藥物制劑實(shí)施例對于口服藥用組合物的一個(gè)特定實(shí)施方案，一片100mg效力片劑由100mg任何實(shí)施例1、268mg微晶纖維素、20mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和4mg硬脂酸鎂組成。先將活性組分、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素混合。然后將混合物通過硬脂酸鎂潤滑，之后壓制成片。
雖然已參照某些具體的實(shí)施方案描述和舉例說明了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)清楚在不背離本發(fā)明的精神和范圍下，可對方法和草案進(jìn)行各種改變、變化、修飾、替換、刪除或添加。例如，用上述本發(fā)明化合物治療時(shí)，根據(jù)被治療的哺乳動(dòng)物對任何適應(yīng)癥應(yīng)答的不同結(jié)果，可采用不同于本發(fā)明以上所提及的具體劑量的有效劑量。所觀察到的具體的藥理學(xué)響應(yīng)可以根據(jù)或依賴以下因素而變化所選擇的具體的活性化合物或者其中是否存在藥用載體、以及所用的制劑類型和給藥方式，所述結(jié)果中的這些預(yù)期的變化或差別都涵蓋在本發(fā)明的目的和實(shí)施范圍之內(nèi)。因此，將本發(fā)明通過隨后的權(quán)利要求書的范圍來限定，并且將這些權(quán)利要求盡量合理地從廣義上解釋。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中n各自獨(dú)立為0、1、2或3；Ar是未取代的或由1-5個(gè)R3取代基取代的苯基；R3各自獨(dú)立選自鹵素、氰基、羥基、未取代的或由1-5個(gè)鹵素取代的C1-6烷基，以及未取代的或由1-5個(gè)鹵素取代的C1-6烷氧基；R1是未取代的或由1-4個(gè)R2取代基取代的雜芳基；R2各自獨(dú)立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-10烷氧基，其中烷氧基是未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素或羥基的取代基取代，C1-10烷基，其中烷基是未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素或羥基的取代基取代，C2-10鏈烯基，其中鏈烯基是未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素或羥基的取代基取代，(CH2)n-芳基，其中芳基是未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，(CH2)n-雜芳基，其中雜芳基是未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，(CH2)n-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選自氧代、羥基、鹵素、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，(CH2)n-C3-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，(CH2)n-COOH、(CH2)n-COOC1-6烷基、(CH2)n-NR4R5、(CH2)n-CONR4R5、(CH2)n-OCONR4R5、(CH2)n-SO2NR4R5、(CH2)n-SO2R6、(CH2)n-NR7SO2R6、(CH2)n-NR7CONR4R5、(CH2)n-NR7COR7，和(CH2)n-NR7CO2R6；其中(CH2)n中的任何單個(gè)亞甲基(CH2)碳原子是未取代的或被1-2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基團(tuán)取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，R4和R5各自獨(dú)立選自氫、(CH2)n-苯基、(CH2)n-C3-6環(huán)烷基，以及C1-6烷基；其中烷基是未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素和羥基的取代基取代，并且其中苯基和環(huán)烷基是未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代；或者R4和R5取代基與它們連接的氮原子一起形成選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)是未取代的或者被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代；R6各自獨(dú)立為C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素和羥基的取代基取代；以及R7是氫或R6。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和三氟甲氧基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自下列雜芳基 其中所述雜芳基是未取代的或被1-4個(gè)R2取代基取代。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中所述雜芳基R1選自下列基團(tuán)
5.權(quán)利要求4的化合物，其中所述雜芳基R1選自下列基團(tuán)
6.權(quán)利要求5的化合物，其中所述雜芳基R1選自下列基團(tuán)
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自鹵素、氰基、硝基、C1-10烷氧基，其中烷氧基是未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素或羥基的取代基取代，C1-10烷基，其中烷基是未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選自鹵素或羥基的取代基取代，芳基，其中芳基是未取代的或由1-5個(gè)獨(dú)立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，雜芳基，其中雜芳基是未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選自羥基、鹵素、氰基、硝基、CO2H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代，和C3-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是未取代的或由1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基、氰基、硝基、COOH、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中所述烷基和烷氧基是未取代的或被1-5個(gè)鹵素取代。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R2選自氟代、氯代、氰基、硝基、C1-4烷基、三氟甲基、甲氧基、4-氟苯基、環(huán)己基和噻吩基。
9.結(jié)構(gòu)式Ia和Ib的權(quán)利要求1的化合物，所述化合物在用*標(biāo)注的兩個(gè)手性源哌啶碳原子上具有所指明的立體化學(xué)構(gòu)型
10.結(jié)構(gòu)式Ia的權(quán)利要求9的化合物，其在用*標(biāo)注的兩個(gè)手性源哌啶碳原子上具有所指明的絕對立體化學(xué)構(gòu)型
11.權(quán)利要求10的化合物，其中Ar是未取代的或被1-3個(gè)獨(dú)立選自氟和三氟甲基的R3取代基取代的苯基；R1是選自下列的雜芳基 其中所述雜芳基是未取代的或被1-2個(gè)R2取代基取代，R2獨(dú)立選自氟代、氯代、氰基、硝基、C1-4烷基、三氟甲基、甲氧基、4-氟苯基、環(huán)己基和噻吩基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中所述雜芳基R1選自下列基團(tuán)
13.權(quán)利要求11的化合物，所述化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
14.一種藥用組合物，它包含權(quán)利要求1的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
15.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物的選自下列疾病的藥物中的用途高血糖癥、胰島素抵抗、2型糖尿病和肥胖癥。
16.權(quán)利要求14的藥用組合物，它還包含二甲雙胍。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的取代的氨基哌啶化合物，其作為二肽基肽酶－IV酶的抑制劑(“DPP－IV抑制劑”)并且用于治療或預(yù)防其中涉及二肽基肽酶－IV酶的疾病，如糖尿病，尤其是2型糖尿病。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥用組合物，以及這些化合物和組合物在預(yù)防或治療其中涉及二肽基肽酶－IV酶的這些疾病中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/505GK101031300SQ200580033343
公開日2007年9月5日 申請日期2005年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月1日
發(fā)明者J·M·科克斯, S·D·埃蒙森, B·哈珀, A·E·韋伯 申請人:默克公司