專利名稱：活化過氧化物酶體增殖活化受體類受體的新穎二芳香化合物和它們?cè)诨瘖y品或者藥物組 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為新穎和有用工業(yè)產(chǎn)品的一類新穎二芳香化合物，它們是過氧化物酶體增殖活化受體亞型γ(PPARγ)受體的活化劑。本發(fā)明還涉及它們的制備方法，并且涉及它們?cè)谠O(shè)計(jì)用于人類或者獸醫(yī)學(xué)藥物應(yīng)用的藥物組合物或者另外在化妝品組合物中的應(yīng)用。
PPAR類受體的活性一直是多項(xiàng)研究的主題?？梢蕴峒暗膶?shí)例是標(biāo)題為“Differential Expression of Peroxisome Proliferator-ActivatedReceptor Subtypes During the Differentiation of HumanKeratinocytes”的出版物，Michel Rivier等人，J.Invest.Dermatol.，111，1998，pp 1116-1121，其中列舉出了許多涉及PPAR類受體的參考文獻(xiàn)。還可以提及的實(shí)例為標(biāo)題為“The PPARsFrom OrphanReceptors to Drug Discovery”的報(bào)道，Timothy M.Willson，Peter J.Brown，Daniel D.Sternbach和Brad R.Henke，J.Med.Chem.，2000，Vol.43，PP 527-550。
PPAR受體通過與DNA序列元素(熟知為過氧化物酶體增殖敏感元素(PPRE))結(jié)合以與類視黃醇X受體(熟知為RXRs)形成雜二聚體的形式活化轉(zhuǎn)錄作用。
已經(jīng)有三種人類PPARs亞型得到了鑒定和公開PPARα、PPARγ和PPARδ(或者NUC1)。
PPARα主要表達(dá)在肝臟中，同時(shí)PPARδ是普遍存在的。
PPARγ是三種亞型中得到最廣泛研究的亞型。所有參考文獻(xiàn)都提出了PPARγ在調(diào)整脂肪細(xì)胞異化中的至關(guān)重要的作用，其中該亞型在其中得到了強(qiáng)烈表達(dá)。它還在系統(tǒng)脂肪體內(nèi)平衡中起著關(guān)鍵作用。
已經(jīng)公開，特別是在專利申請(qǐng)WO 96/33724中已經(jīng)公開了對(duì)PPARγ具有選擇性的化合物，比如前列腺素J2或者D2，它們是治療肥胖病和糖尿病的潛在活性成分。
此外，本申請(qǐng)人公司在專利申請(qǐng)WO 02/12210和WO 03/055867中已經(jīng)公開了為PPARγ類受體活化劑的二芳香化合物在制備藥物組合物中的應(yīng)用，所述組合物設(shè)計(jì)用于治療與表皮細(xì)胞異化中異常相關(guān)的皮膚病。
由此，仍然需要尋找表現(xiàn)良好活性和有利的藥物性能的新穎化合物。
現(xiàn)在，本申請(qǐng)人公司已經(jīng)確定了一種新穎的衍生物家族，關(guān)于PPARγ受體，其表現(xiàn)出比在先專利申請(qǐng)WO 02/12210和WO 03/055867高10～100倍活性的優(yōu)點(diǎn)。而且，除了具有更好的活性之外，一些根據(jù)本發(fā)明的化合物以固態(tài)形式獲得。由此，其合成及其純化更為簡(jiǎn)便易行。
最后，固體化合物的應(yīng)用可以避免在藥物開發(fā)領(lǐng)域中油類由于可能存在于其中的剩余溶劑而表現(xiàn)出的缺點(diǎn)。
由此，本發(fā)明涉及與以下通式(I)相對(duì)應(yīng)的化合物 其中-R1表示羥基、-OR6基團(tuán)或者羥胺基團(tuán)；R6定義如下，-R2和R3相同或者不同，表示氫原子、鹵素原子、含有1～12個(gè)碳原子的烷基、羥基、烷氧基、聚醚基團(tuán)、芳烷基、芳基或者可以被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自含有1～12個(gè)碳原子的烷基或芳烷基的基團(tuán)取代的氨基；-R4表示氫原子或者具有1～4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；-R5表示具有1～12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基或者9-芴基甲基；-R6表示烷基、芳基或者芳烷基；-R7和R8相同或者不同，表示氫原子、鹵素原子、含有1～12個(gè)碳原子的烷基、羥基、烷氧基、聚醚基團(tuán)、芳烷基、芳基或者可以被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自含有1～12個(gè)碳原子的烷基或芳烷基的基團(tuán)取代的氨基；-Y表示氧或者硫原子；-V-W表示碳-碳單鍵或者雙鍵，即CH2-CH2或者CH＝CH鏈，和式(I)化合物的鹽。
特別是，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物以鹽的形式進(jìn)行提供時(shí)，它們是堿金屬鹽，特別是鈉鹽或者鉀鹽，或者堿土金屬鹽或有機(jī)胺鹽，更特別是氨基酸鹽，比如精氨酸或者賴氨酸鹽。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物具有胺官能團(tuán)并且以此胺的鹽形式提供時(shí)，它們是無機(jī)酸(比如，例如為鹽酸、硫酸或者氫溴酸)鹽或者有機(jī)酸(比如，例如為乙酸、三氟甲磺酸、酒石酸、草酸、檸檬酸或者硝酸)鹽。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“羥基”應(yīng)當(dāng)理解為-OH基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“含有1～12個(gè)碳原子的烷基”應(yīng)當(dāng)理解為是指直鏈、支鏈或者環(huán)狀并且飽和或者不飽和的碳鏈，該碳鏈可以被雜原子中斷并且可以被一個(gè)或者多個(gè)選自鹵素原子、羥基、烷氧基或者雜環(huán)基的基團(tuán)取代，和優(yōu)選所述烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異戊基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、甲基環(huán)丁基、甲基環(huán)戊基或者甲基環(huán)己基。
優(yōu)選術(shù)語(yǔ)“含有1～4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基”是指甲基、乙基、丙基、甲基環(huán)丙基、異丙基、叔丁基或者正丁基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”應(yīng)當(dāng)理解為是指可以被以下基團(tuán)取代的苯基、聯(lián)苯基、肉桂基或者萘基鹵素原子、CF3、烷基、烷氧基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、芳基、苯甲?；?、烷基酯基、羧酸、任選通過乙?；蛘弑郊柞；Ｗo(hù)的羥基、或者任選通過乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)或者任選被至少一個(gè)具有1～12個(gè)碳原子的烷基、芳烷氧基、苯氧基或者酰胺基H2NCO取代的氨基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”應(yīng)當(dāng)理解為是指被芳基或者雜芳基取代的含有1～12個(gè)碳原子的烷基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素原子”應(yīng)當(dāng)理解為是指氟、氯、溴或者碘原子。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”應(yīng)當(dāng)理解為是指被含有1～12個(gè)碳原子的烷基取代的氧原子，并且優(yōu)選所述烷氧基為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環(huán)丙甲氧基、環(huán)丁甲氧基、環(huán)戊甲氧基或者環(huán)己甲氧基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基”應(yīng)當(dāng)理解為是指被芳烷基取代的氧原子。
術(shù)語(yǔ)“聚醚基團(tuán)”應(yīng)當(dāng)理解為是指被至少一個(gè)氧原子中斷的具有1～7個(gè)碳原子的基團(tuán)，優(yōu)選所述基團(tuán)為甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基或者甲氧基乙氧基乙氧基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”應(yīng)當(dāng)理解為是指被一個(gè)或者多個(gè)雜原子中斷的芳基，比如吡啶基、呋喃基、噻吩基、異唑基、二唑基、唑基、異噻唑基、quinozalinyl、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基或者苯并呋喃基，并且其任選被至少一個(gè)鹵素、一個(gè)具有1～12個(gè)碳原子的烷基、一個(gè)烷氧基、一個(gè)芳基、一個(gè)硝基官能團(tuán)、一個(gè)聚醚基團(tuán)、一個(gè)雜芳基、一個(gè)苯甲?；⒁粋€(gè)烷基酯基、一個(gè)羧酸、一個(gè)任選被乙?；蛘弑郊柞；Ｗo(hù)的羥基、或者一個(gè)任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)或者任選被至少一個(gè)具有1～12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基所取代。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”應(yīng)當(dāng)理解為優(yōu)選是指嗎啉代、吡咯烷代、哌啶子基、哌嗪子基、2-氧代哌啶-1-基和2-氧代吡咯烷-1-基，它們?nèi)芜x被至少一個(gè)具有1～12個(gè)碳原子的烷基、一個(gè)烷氧基、一個(gè)芳基、一個(gè)硝基官能團(tuán)、一個(gè)聚醚基團(tuán)、一個(gè)雜芳基、一個(gè)苯甲?；⒁粋€(gè)烷基酯基、一個(gè)羧酸、一個(gè)任選被乙?；蛘弑郊柞；Ｗo(hù)的羥基、或者一個(gè)任選被乙?；蛘弑郊柞；Ｗo(hù)或者任選被至少一個(gè)具有1～12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基所取代。
術(shù)語(yǔ)“羥胺基”應(yīng)當(dāng)理解為是指-NHOH鏈。
術(shù)語(yǔ)“烷基酯基”應(yīng)當(dāng)理解為是指被具有1～6個(gè)碳原子的烷基取代的羧酸酯官能團(tuán)。
特別可以提及的上述本發(fā)明范圍內(nèi)的式(I)化合物為以下化合物(單獨(dú)或者為混合物)1 3-{3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸2 3-{3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸3 3-{3-氟-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸4 3-{3-氟-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸5 3-[3′-((辛?；被?甲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸
6 3-[3′-((辛酰基氨基)甲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸7 3-{3-羥基-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸8 3-{2-丁氧基-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸9 3-{2-丁氧基-3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸10 3-{2-丁氧基-3′-[((甲基)(戊酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸11 3-{2-丁氧基-3′-[((庚?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸12 3-(2-丁氧基-3′-{[(4-乙氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]-甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸13 3-(2-丁氧基-3′-{[(4-丁氧基苯甲?；?(甲基)氨基]-甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸14 3-{3′-[((苯甲酰基)(甲基)氨基)甲基]-2-丁氧基-聯(lián)苯基-4-基}丙酸15 3-(2-丁氧基-3′-{[(4-甲氧基苯甲?；?(甲基)氨基]-甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸16 3-(2-丁氧基-3′-{[(3-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]-甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸17 (E)-3-{2-氟-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸18 3-{2-氟-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸19 3-{2-(2-甲氧基乙氧基)-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸20 3-{2-(3-甲基丁氧基)-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸21 3-{2-(3-氯丙氧基)-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸22 3-{2-甲氧基-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸23 3-{2-甲基-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸24 3-(3′-{[甲基(4-苯基丁酰基)氨基]甲基}-聯(lián)苯基-4-基)丙酸25 (E)-3-{2′-甲基-5′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸26 3-{2′-甲基-5′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸27 (E)-3-{2-芐氧基-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸28 3-{2-芐氧基-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸29 3-{3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]-2-丙氧基-聯(lián)苯基-4-基}丙酸30 (E)-3-{3，5-二氟-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸31 3-{3，5-二氟-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸32 3-(3′-{[(4-丁氧基苯甲?；?(甲基)氨基]甲基}-聯(lián)苯基-4-基)丙酸33 3-(3′-{[(4-丁氧基苯甲酰基)(乙基)氨基]甲基}-聯(lián)苯基-4-基)丙酸34 3-{2-環(huán)丙基甲氧基-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸35 3-{2-乙氧基-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸36 3-[3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]-2-(3，3，3-三氟丙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸37 3-[3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]-2-(4，4，4-三氟丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸38 3-{2-(3-羥基丙氧基)-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸39 3-{2-(4-羥基丁氧基)-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸40 3-{2-(3-氟芐氧基)-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸41 3-{2-(4-氟芐氧基)-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸42 3-{3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]-2-(戊氧基)聯(lián)苯基-4-基}丙酸43 3-{3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]-2-(戊氧基)聯(lián)苯基-4-基}丙酸44 3-{2-(2-乙氧基乙氧基)-3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸45 3-{2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸46 3-[3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]-2-(2-(嗎啉-4-基)乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸47 3-{2-氨基-3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸48 3-{2-丁基氨基-3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸49 3-{2-芐基氨基-3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸50 3-{2-二乙基氨基-3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸51 3-{3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]-2-(丙基氨基)聯(lián)苯基-4-基}丙酸52 3-{2-(4-氟芐基氨基)-3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸53 3-{2-丁基氨基-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸54 3-{2-芐基氨基-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸55 3-{2-二乙基氨基-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸56 3-{3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]-2-(丙基氨基)聯(lián)苯基-4-基}丙酸57 3-{2-(4-氟芐基氨基)-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸58 3-{2-環(huán)己基甲氧基-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸59 3-{2-環(huán)戊基甲氧基-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸60 N-[2′-(2-環(huán)丁基乙氧基)-4′-(2-(羥基氨基甲?；?乙基)聯(lián)苯基-3-基甲基](甲基)辛酰胺61 3-[3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]-2-(3-(三氟甲基)芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸
62 3-[3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]-2-(4-(三氟甲基)芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸63 3-{2-(3-氨基甲?；S氧基)-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸64 3-[3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]-2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸65 3-[3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸66 3-[2-(3-甲氧基芐氧基)-3′-({[3-(3-甲氧基苯基)丙酰基](甲基)氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸67 3-[2-(4-(叔丁基)芐氧基)-3′-({甲基[3-(3-苯氧基苯基)丙?；鵠氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸68 3-(2-(3，5-二甲氧基芐氧基)-3′-{[甲基(3-苯氧基苯甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸69 3-[3′-{[甲基(4-苯氧基苯甲?；?氨基]甲基}-2-(3-(三氟甲基)芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸70 3-[2-(3-異丙氧基芐氧基)-3′-({[3-(4-甲氧基苯基)丙酰基](甲基)氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸71 3-[2′-(3-甲氧基芐氧基)-5′-({[3-(3-甲氧基苯基)丙?；鵠(甲基)氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸72 3-{2′-環(huán)己基甲氧基-5′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸73 3-{4′-乙氧基-3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]-2-丙氧基聯(lián)苯基-4-基}丙酸74 3-{3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]-3，5-二甲氧基聯(lián)苯基-4-基}丙酸75 3-[3，5-二乙氧基-3′-({[3-(3-甲氧基苯基)丙?；鵠(甲基)氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸76 3-[3′-({[3-(4-甲氧基苯基)丙酰基](甲基)氨基}甲基)-3-丙氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸77 3-{3-環(huán)丙基甲氧基-3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸
78 3-{3-乙氧基-4′-氟-3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸79 3-[3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]-3-(4，4，4-三氟丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸80 3-{3-芐氧基-3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸81 3-[3′-({[3-(4-甲氧基苯基)丙?；鵠(甲基)氨基}甲基)-3-(3-(三氟甲基)芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸82 3-[3′-({[3-(3-甲氧基苯基)丙酰基](甲基)氨基}甲基)-3，5-二丙基聯(lián)苯基-4-基]丙酸83 3-{3-(2，2-二甲基丙基)-3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸84 3-{3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]-3，5-二甲基聯(lián)苯基-4-基}丙酸85 3-{3-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]-4″-甲氧基-1，1′；3′，1″-三聯(lián)苯基-4′-基}丙酸86 3-{3-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]-3″-甲氧基-1，1′；2′，1″-三聯(lián)苯基-4′-基}丙酸87 3-[3-({[3-(3-甲氧基苯基)丙酰基](甲基)氨基}甲基)-3″-三氟甲基-1，1′；2′，1″-三聯(lián)苯基-4′-基]丙酸88 3-{3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]-2-[2-(3-異丙氧基苯基)乙基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸89 3-{3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸90 3-[3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基氨基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸91 3-{3，5-二乙基-3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸甲酯92 3-[3′-{[甲基(3-苯氧基苯甲?；?氨基]-甲基}-2-(3-(三氟甲基)芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯93 3-[3′-{[(3-(聯(lián)苯基-4-基)丙?；?(甲基)氨基]甲基}-2-(3-甲氧基芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯94 3-[3′-({[3-(3-甲氧基苯基)丙?；鵠(甲基)氨基}甲基)-2-(4，4，4-三氟丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸乙酯95 N-[4′-(2-(羥基氨基甲?；?乙基)-4″-甲氧基-1，1′；3′，1″-三聯(lián)苯基-3-基甲基](甲基)己酰胺.
根據(jù)本發(fā)明，更特別優(yōu)選的式(I)化合物為那些表現(xiàn)出至少一種以下特征的化合物-R1表示羥基；-R2和R7表示烷氧基或者芳氧基、烷基氨基或者聚醚基團(tuán)；-R3和R8表示氫原子；-R4表示含有1～4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；-R5表示含有3～8個(gè)碳原子的烷基或者芳基；-Y為氧原子；-V-W鍵為C-C單鍵或者雙鍵。
特別是，優(yōu)選表現(xiàn)出以下全部特征的通式(I)化合物-R1表示羥基；-R2和R7表示烷氧基或者芳氧基、烷基氨基或者聚醚基團(tuán)；-R3和R8表示氫原子；-R4表示含有1～4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；-R5表示含有3～8個(gè)碳原子的烷基或者芳基；-Y為氧原子；-V-W鍵為C-C單鍵或者雙鍵。
本發(fā)明的另一主題內(nèi)容是制備式(I)化合物的方法，特別是根據(jù)

圖1中所給出的反應(yīng)方案制備。
路線1-2-3-4-5-6-7-8-9酰胺3可以通過用具有期望鏈的酰鹵1處理相應(yīng)的胺2而得到制備。例如，辛酰氯可以與甲胺反應(yīng)，從而得到相應(yīng)的酰胺。
在堿(比如為NaH)存在下，上述酰胺3可以與芐基鹵化物4反應(yīng)，例如，從而得到化合物5。
通過用雙戊酰(pinacolato)二硼處理化合物5，例如在鈀基催化劑(比如[1，1’-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))存在下進(jìn)行處理，硼酸酯6可以得到制備。與其相對(duì)應(yīng)的硼酸(R＝H)可以通過應(yīng)用常規(guī)條件獲得，比如，例如使用叔丁基鋰，隨后加入硼酸三甲酯。
芳基鹵化物或者三氟甲磺酸酯11可以市場(chǎng)購(gòu)買到或者另外可以通過Wittig反應(yīng)進(jìn)行合成，例如，用(三苯亞膦烷基(phosphoranylidene))乙酸甲酯處理適當(dāng)取代的醛10。
使硼酸酯6與適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物11(芳基溴化物、碘化物、氯化物或者三氟甲磺酸酯)發(fā)生Suzuki類型偶合，可以獲得具有芳基-芳基序列的化合物7。
化合物8的酸官能團(tuán)可以由化合物7得到，如果R6是烷基鏈，通過與堿(比如氫氧化鈉)發(fā)生皂化反應(yīng)得到，如果R6是芐基，通過氫解得到。
如果化合物8具有V-W＝CH＝CH，那么化合物9可以通過在常規(guī)氫化條件下進(jìn)行氫化反應(yīng)得到，比如，例如通過鈀-活性炭進(jìn)行氫化催化。
化合物17可以由酸9，例如通過用草酰氯處理，隨后與羥胺反應(yīng)得到制備。
化合物17可以由酯18通過用羥胺處理得到制備。
如果R5＝O-(t-Bu)，那么可以對(duì)化合物7進(jìn)行脫保護(hù)/保護(hù)程序。在這種情況下，例如，用三氟乙酸對(duì)其進(jìn)行處理，隨后使之與酰氯反應(yīng)，可以產(chǎn)生其中R5＝烷基的化合物。
在其中R2＝OBn的情形中，例如在鈀活性炭存在下和在氫氣氣氛下，可以對(duì)化合物7進(jìn)行氫化反應(yīng)，從而得到其中R2＝OH的化合物18。
化合物19可以通過在常規(guī)條件下對(duì)苯酚進(jìn)行烷基化得到制備，比如，例如在烷基鹵化物和碳酸鉀存在下進(jìn)行反應(yīng)。
化合物9的酸官能團(tuán)可以由化合物18或者19通過皂化反應(yīng)得到，如果R6是烷基鏈，與堿(比如氫氧化鈉)發(fā)生反應(yīng)得到。
路線10-11-12-16-14-7-8-9通過與(三苯亞膦烷基)(phosphoranylidene)乙酸甲酯發(fā)生Wittig反應(yīng)，化合物11可以由相應(yīng)的醛10得到。
通過用雙戊酰(pinacolato)二硼處理化合物11，例如在鈀基催化劑(比如[1，1’-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))存在下進(jìn)行處理，硼酸酯12可以得到制備。
使硼酸酯12與適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物13(溴化物、碘化物、氯化物)發(fā)生Suzuki類型的鈀偶合，可以獲得具有芳基-芳基序列的化合物14。
為了得到其中R4＝H的化合物7，可以使化合物14與?；u化物發(fā)生常規(guī)的?；磻?yīng)。
使硼酸酯12與適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物5(溴化物、碘化物、氯化物)發(fā)生Suzuki類型的鈀偶合，可以獲得具有芳基-芳基序列的化合物7。
路線6-10-15-7-8-9使硼酸酯6(或者其相應(yīng)的硼酸)與適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物10(芳基溴化物、碘化物、氯化物或者三氟甲磺酸酯)發(fā)生Suzuki類型的鈀偶合，可以獲得具有芳基-芳基序列的化合物15。
化合物7可以通過Wittig反應(yīng)獲得，例如通過用三苯亞膦烷基(triphenylphosphoranylidene)乙酸甲酯處理相應(yīng)的化合物15得到。
路線5-16-15-7-8-9使硼酸16與適當(dāng)?shù)幕衔?(芳基溴化物、碘化物、氯化物或者三氟甲磺酸酯)發(fā)生Suzuki類型的鈀偶合，可以獲得具有芳基-芳基序列的化合物15。
根據(jù)本發(fā)明的化合物關(guān)于PPAR類型的受體表現(xiàn)出了調(diào)節(jié)性能。其對(duì)PPARα、δ和γ受體的活性在轉(zhuǎn)活化試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)定并且由離解常數(shù)Kdapp(表觀)進(jìn)行定量，如實(shí)施例17所述。
本發(fā)明優(yōu)選化合物表現(xiàn)出了小于或者等于5000 nM的離解常數(shù)，并且有利的小于或者等于1000 nM。
優(yōu)選所述化合物為PPARγ類型具體受體調(diào)節(jié)劑，即對(duì)于PPARα或者PPARδ受體的Kdapp與對(duì)于PPARγ受體的Kdapp的比例大于或者等于10。優(yōu)選PPARα/PPARγ或者PPARδ/PPARγ的比例大于或者等于50，并且更為有利的大于或者等于100。
本發(fā)明的另一主題內(nèi)容是如上所述的式(I)化合物作為藥物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物尤其非常適用于以下治療領(lǐng)域1)用于治療與涉及異化和增殖的角質(zhì)化疾病相關(guān)的皮膚學(xué)癥狀，特別是用于治療播散性痤瘡、黑頭或者多形粉刺、紅斑痤瘡、結(jié)節(jié)囊腫性痤瘡、聚合性痤瘡、老年粉刺或者二級(jí)粉刺(比如日照粉刺)、藥物或者職業(yè)性痤瘡。
2)用于治療其它類型的角質(zhì)化病癥(特別是魚鱗病、魚鱗癬狀癥狀、Darier’s病、掌跖角皮癥、白斑病和粘膜白斑樣(leucoplakiform)癥狀)或者皮膚苔蘚病或者粘膜(口腔)苔蘚病，
3)用于治療其它具有炎性免疫過敏、具有或者不具有細(xì)胞增殖病癥的皮膚學(xué)癥狀，特別是所有形式的牛皮癬，不論是皮膚、粘膜或者爪牛皮癬，并且甚至是牛皮癬風(fēng)濕病或者其它皮膚先天性過敏癥，比如濕疹、呼吸性先天性過敏癥或者其它齒齦機(jī)能性肥大，4)用于治療所有的皮膚或者表皮增殖，不論它們是良性或者惡性，也不論它們是否源于病毒，比如普通疣、扁平疣和疣狀表皮發(fā)育不良、茂盛性或者口腔乳頭狀瘤病、T淋巴瘤和可以通過紫外線誘發(fā)的增殖，特別是在基細(xì)胞和棘細(xì)胞上皮癌的情形中，以及所有的癌癥前期皮膚損害，比如角化棘皮瘤，5)用于治療其它皮膚學(xué)病癥，比如免疫皮膚病，比如為紅斑狼瘡、免疫大皰病和膠原病，比如硬皮癥，6)用于治療帶有免疫學(xué)成分的皮膚學(xué)或者通常癥狀，7)用于治療由于暴露于紫外輻射而產(chǎn)生的皮膚病和用于修復(fù)或者防止皮膚老化，不論是光致或者由于年齡增長(zhǎng)所導(dǎo)致，或者用于緩解光化性角化病和色素沉著，或者任何與年齡增長(zhǎng)或者光化輻射老化相關(guān)的病理學(xué)，比如干燥病，8)用于抗衡油脂功能病癥，比如粉刺超皮脂溢性皮炎或者簡(jiǎn)單皮脂溢性皮炎，9)用于預(yù)防或者治療結(jié)痂病癥或者用于預(yù)防或者修復(fù)萎縮紋，10)用于色素沉著病癥的治療中，比如色素沉著過度、黑斑病、著色不足或者白癲風(fēng)，11)用于脂肪代謝癥狀的治療中，比如肥胖病、高血脂癥或者非胰島素依賴型糖尿病，12)用于炎性癥狀的治療中，比如關(guān)節(jié)炎，13)用于癌癥或者癌癥前期癥狀的治療或者預(yù)防中，14)用于多種根源的脫發(fā)預(yù)防或者治療中，特別是由于化學(xué)療法或者輻射導(dǎo)致的脫發(fā)，15)用于免疫系統(tǒng)病癥的治療中，比如哮喘、I型糖尿病、多發(fā)性腦硬化或者免疫系統(tǒng)的其它選擇性功能障礙，16)心血管系統(tǒng)癥狀的治療中，比如動(dòng)脈硬化或者高血壓。
本發(fā)明的另一主題內(nèi)容為藥物組合物或者化妝品組合物，其在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中含有至少一種如上所定義的式(I)化合物。
本發(fā)明的另一主題內(nèi)容為式(I)化合物在制造用于治療上述癥狀(特別是用于調(diào)節(jié)和/或恢復(fù)皮膚脂肪代謝)的組合物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以口服給藥、腸內(nèi)給藥、胃腸外給藥、局部給藥或者眼部給藥。優(yōu)選將所述藥物組合物包裝成適宜于局部應(yīng)用的形式。
可以以片劑的形式提供口服給藥的組合物，更特別是藥物組合物，所述片劑包括糖衣片劑、硬膠囊、糖漿劑、混懸劑、液劑、粉劑、粒劑、乳劑、或者可以控制釋放的類脂或復(fù)合微球體或者納米球或者水泡。為了輸液或者注射，可以以液劑或者混懸劑的形式提供胃腸外給藥的組合物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物通常以大約0.001mg/kg～100mg/kg體重的日劑量給藥，分1～3次服用。
相對(duì)于組合物的重量，所述化合物通常以按重量計(jì)0.001％～10％的濃度系統(tǒng)使用，優(yōu)選按重量計(jì)0.01％～1％。
對(duì)于局部給藥，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物更特別而言適用于治療皮膚和粘膜，并且可以以微油膏劑、乳膏劑、乳劑、膏劑、粉劑、浸滲襯墊、液劑、凝膠劑、噴霧劑、洗劑或者混懸劑的形式提供。它還可以以可以產(chǎn)生控制釋放的類脂或復(fù)合微球體或納米球或水泡的形式或者為復(fù)合貼片和水凝膠的形式提供。所述局部應(yīng)用組合物可以以無水形式、含水形式或者乳劑形式提供。
相對(duì)于組合物的總重量，所述化合物通常以按重量計(jì)0.001％～10％的濃度局部使用，優(yōu)選按重量計(jì)0.01％～1％。
根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物還可以用于化妝品領(lǐng)域中，特別是用于身體和毛發(fā)衛(wèi)生中，并且更特別而言用于調(diào)節(jié)和/或恢復(fù)皮膚脂肪代謝。同先前已知的產(chǎn)品相比，這些式(I)化合物還具有其它有利的性能，特別是抗炎或者鎮(zhèn)定性能，這使得它們極少導(dǎo)致刺激，并且由此可以是更好的耐受化合物。
由此，本發(fā)明的另一主題內(nèi)容是組合物的化妝品應(yīng)用，所述組合物在生理學(xué)上可接受的載體中包括至少一種用于身體或者毛發(fā)衛(wèi)生的式(I)化合物。
根據(jù)本發(fā)明，在化妝學(xué)上可接受的載體中包括至少一種式(I)化合物或者其一種光學(xué)異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體或者其一種鹽的化妝品組合物特別可以以乳膏劑、乳劑、洗劑、凝膠、脂肪或者聚合物微球體或者納米球或者水泡、肥皂或者洗發(fā)香波的形式提供。
式(I)化合物在所述化妝品組合物中的濃度，相對(duì)于組合物的總重量，為按重量計(jì)0.001％～3％。
如上所述的組合物當(dāng)然還可以包括惰性或者甚至是藥理動(dòng)力學(xué)活性的添加劑或者這些添加劑的組合，并且特別是潤(rùn)濕劑；脫色劑，比如對(duì)苯二酚、壬二酸、咖啡酸或者曲酸；潤(rùn)膚劑；加濕劑，比如甘油、聚乙二醇(PEG)400、硫雜嗎啉酮及其衍生物或者脲；抗皮脂溢或者抗粉刺劑，比如S-羧基甲基半胱氨酸、S-芐基半胱胺、它們的鹽或者它們的衍生物、或者過氧化苯甲酰；抗真菌劑，比如酮康唑或者4，5-聚亞甲基-3-異噻唑烷酮；抗菌藥物；類胡蘿卜素，并且特別是β-葉紅素；抗牛皮癬劑，比如蒽三醇及其衍生物；二十碳-5，8，11，14-四烯酸和二十碳-5，8，11-三烯酸、它們的酯和酰胺；和最后，類視黃醇。式(I)化合物還可以與維生素D或者它們的衍生物、皮質(zhì)類固醇激素、抗自由基試劑、α-羥基或者α-酮酸或者它們的衍生物、或者離子通道阻斷劑聯(lián)用。
這些組合物還可以包括增香劑、防腐劑(比如對(duì)羥基苯甲酸酯)、穩(wěn)定劑、水份調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、改變滲透壓的試劑、乳化劑、UV-A和UV-B遮蔽劑或者抗氧化劑(比如生育酚、丁基羥基苯甲醚或者丁基化羥基甲苯)。
當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)注意，應(yīng)當(dāng)對(duì)意欲加入到這些組合物中的任何化合物進(jìn)行選擇，從而使得與本發(fā)明相關(guān)的有利性能不受或者基本上不受預(yù)定加入物質(zhì)的不利影響。
根據(jù)本發(fā)明式(I)活性化合物的數(shù)個(gè)制備實(shí)施例以及所述化合物的生物學(xué)活性結(jié)果和基于這些化合物的多種生產(chǎn)配方現(xiàn)在將通過例證說明和不限制其本性的方式給出。
實(shí)施例13-{3’[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基)丙烯酸
a.N-甲基辛酰胺將115ml三乙胺加入到25g鹽酸甲胺(0.37mol，1當(dāng)量)的125ml二氯甲烷溶液中。在0℃下，將70ml辛酰氯(0.41mol，1.1當(dāng)量)緩緩加入其中。在環(huán)境溫度下，將上述反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)并且對(duì)其進(jìn)行過濾，并且將100ml水加入到濾液中。通過沉淀將有機(jī)相分離、用硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥并且對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)。以定量產(chǎn)率得到61gN-甲基辛酰胺。
b.N-甲基-N-(3-溴芐基)辛酰胺在0℃下，將5g N-甲基辛酰胺(31.8mmol，1當(dāng)量)加入到1.4g氫化鈉(在油中為60％)(35mmol，1.1當(dāng)量)的60ml四氫呋喃懸浮液中。在環(huán)境溫度下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將8.9g3-溴芐基溴(35mmol，1.1當(dāng)量)的15ml四氫呋喃溶液加入其中。在環(huán)境溫度下將上述混合物攪拌16小時(shí)。通過加入100ml水中止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜分離(庚烷/乙酸乙酯75/25)。從而得到7.4g N-甲基-N-(3-溴芐基)辛酰胺。產(chǎn)率＝71％。
c.甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二雜氧戊硼烷-2-基)芐基]辛酰胺在111 mg[1，1’-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(PdCl2dppf)(0.15mmol，5mol％)存在下，將1.0g雙戊酰二硼[bis(pinacolato)diboron]加入到1.0 g N-甲基-N-(3-溴芐基)辛酰胺(3.06mmol，1當(dāng)量)和900mg乙酸鉀(9.18mmol，3當(dāng)量)的10ml二甲基甲酰胺混合物中。在80℃下將上述混合物攪拌2小時(shí)。通過加入20ml水中止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜分離(庚烷/乙酸乙酯80/20)。由此得到1.0g為油形式的甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)芐基]辛酰胺。產(chǎn)率＝88％d.3-(3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸乙酯將30mg四(三苯基膦)化鈀(0.02mmol，5mol％)加入到200mg甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)芐基]辛酰胺(0.53mmol，1.0當(dāng)量)和204mg 4-溴肉桂酸乙酯(0.80mmol，1.5當(dāng)量)的3ml二甲基甲酰胺與2M磷酸鉀溶液(6/1)混合物的溶液中。在80℃下將上述混合物攪拌2小時(shí)。通過加入5ml水中止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜分離(庚烷/乙酸乙酯80/20)。由此得到145mg為油形式的3-{3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸乙酯。產(chǎn)率＝63％e.3-{3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基)丙烯酸將300mg氫氧化鈉(7.5mmol，22當(dāng)量)加入到145mg 3-{3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸乙酯(0.34mmol，1當(dāng)量)的3ml四氫呋喃/甲醇(9/1)溶液中。在環(huán)境溫度下將上述反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。通過加入20ml水和3ml乙酸中止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在戊烷/二氯甲烷中對(duì)所得殘余物進(jìn)行結(jié)晶。由此得到110mg為白色粉末形式的3-{3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸。
(M.p.＝124-125℃)產(chǎn)率＝78％1H NMR(CDCl3，400MHz)0.88(m，3H)，1.30(m，8H)，1.71(m，2H)，2.44(t，J＝7.6Hz，2H)，2.99&3.03(2s(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3H)，4.65& 4.70(2s(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2H)，6.51(2d(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，J＝15.9Hz，1H)，7.22(2d(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，J＝6.6Hz，1H)，7.41-7.66(m，7H)，7.82(2d(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，J＝15.9 Hz，1H)。
實(shí)施例23-{3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸
a.3-{3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸乙酯在氫氣氣氛下，在50mg 10％鈀-活性炭存在下，將169mg 3-{3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸乙酯(0.40mmol，1當(dāng)量)(如1d所述進(jìn)行制備)的2ml甲醇溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。將鈀濾出，然后將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜分離(庚烷/乙酸乙酯80/20)。由此得到136mg為油形式的3-{3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸乙酯。產(chǎn)率＝80％b.3-{3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸將300mg氫氧化鈉(7.5mmol，23當(dāng)量)加入到136mg 3-{3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸乙酯(0.32mmol，1當(dāng)量)的3ml四氫呋喃/甲醇(9/1)溶液中。在環(huán)境溫度下將上述反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。通過加入20ml水和3ml乙酸中止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在戊烷/二氯甲烷中對(duì)所得殘余物進(jìn)行結(jié)晶。由此得到85mg為白色粉末形式的3-{3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸。(M.p.＝91℃)產(chǎn)率＝65％1H NMR(CDCl3，400 MHz)0.88(m，3H)，1.30(m，8H)，1.70(m，2H)，2.41(t，J＝7.5 Hz，2H)，2.74(m，2H)，2.97&3.00(2s(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3H)，3.01(m，2H)，4.61 & 4.68(2s(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2H)，6.51(2d e，J＝15.9 Hz，1H)，7.14&7.22(2d(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，J＝7.4 Hz，1H)，7.28-7.54(m，7H)。
實(shí)施例33-{3-氟-3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸
a.3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸甲酯將2.17g(三苯亞膦烷基)乙酸甲酯(6.5mmol，1.2當(dāng)量)加入到1.1g 4-溴-2-氟苯甲醛(5.4mmol，1.0當(dāng)量)的10ml甲苯溶液中。在80℃下將上述混合物攪拌1小時(shí)。通過加入20ml水中止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜分離(庚烷/乙酸乙酯80/20)。得到1.1g為白色固體形式的3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸甲酯。
產(chǎn)率＝78％b.3-{3-氟-3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸甲酯將500mg 3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸甲酯(1.93mmol，1.0當(dāng)量)和721mg甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)芐基]辛酰胺(1.93mmol，1.0當(dāng)量)(如1c中所述進(jìn)行制備)溶于12ml二甲基甲酰胺和2M磷酸鉀溶液的混合物(5/1)中。將111mg四(三苯基膦)化鈀(0.09mmol，5mol％)加入其中，然后在80℃下將所得反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。通過加入30ml水中止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜分離(庚烷/乙酸乙酯80/20)。由此得到615mg3-{3-氟-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝75％c.3-{3-氟-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸將500mg氫氧化鈉(12.5mmol，9當(dāng)量)加入到615mg 3-{3-氟-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸甲酯(1.44mmol，1當(dāng)量)的5ml四氫呋喃/甲醇(9/1)溶液中。在環(huán)境溫度下將上述反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。通過加入20ml水和3ml乙酸中止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜分離(二氯甲烷/甲醇90/10)。在戊烷中對(duì)所得的油進(jìn)行結(jié)晶。由此得到510mg為白色粉末的3-{3-氟-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸。(M.p.＝91℃)產(chǎn)率＝86％1H NMR(CDCl3，400 MHz)0.88(m，3H)，1.30(m，8H)，1.72(m，2H)，2.45(m，2H)，3.00&3.03(2s(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3H)，4.65&4.69(2s(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2H)，6.59&6.61(2d旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，J＝16.1Hz，1H)，7.28-7.63(m，7H)，7.91&7.93(2d旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，J＝16.1Hz，1H)。
實(shí)施例43-{3-氟-3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基)丙酸 在氫氣氣氛下，在50mg 10％鈀-活性炭存在下，將200mg 3-{3-氟-3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸(0.48mmol，1當(dāng)量)(如3c所述進(jìn)行制備)的3ml甲醇溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。將鈀濾出，然后將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜分離(二氯甲烷/甲醇90/10)。由此得到154mg 3-{3-氟-3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸。產(chǎn)率＝78％1H NMR(CDCl3，400 MHz)0.88(m，3H)，1.30(m，8H)，1.70(m，2H)，2.41(t，J＝7.6Hz，2H)，2.74(m，2H)，2.97&3.00(2s(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3H)，3.05(m，2H)，4.62&4.67(2s e，2H)，7.18&7.49(m，7H)。
實(shí)施例53-[3’-((辛?；被?甲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸
a.3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基]丙烯酸乙酯在142mg[1，1’-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(PdCl2dppf)的10ml二甲基甲酰胺溶液存在下，將1.1g雙戊酰二硼(4.3mmol，1.1當(dāng)量)加入到1.0g 4-溴肉桂酸乙酯(3.9mmol，1當(dāng)量)和1.1g乙酸鉀(11.7mmol，3當(dāng)量)的混合物中。在70℃下將上述混合物攪拌2小時(shí)。通過加入20ml水中止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜分離(庚烷/乙酸乙酯90/10)。由此得到1.15g為油形式的3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基]丙烯酸乙酯。產(chǎn)率＝98％b.3-[3’-((辛?；被?甲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸乙酯將124mg四(三苯基膦)化鈀(0.10mmol，5mol％)加入到500mg3-碘芐基胺(2.14mmol，1.0當(dāng)量)和712mg 3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基]丙烯酸乙酯(2.36mmol，1.1當(dāng)量)的6ml二甲基甲酰胺與2M磷酸鉀溶液混合物(5/1)溶液中。在80℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。通過加入15ml水中止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后將所得殘余物溶于25ml四氫呋喃中。將2ml三乙胺與0.5ml辛酰氯(2.9mmol，1.4當(dāng)量)一起加入其中。在環(huán)境溫度下將上述反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。通過加入20ml水中止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜分離(庚烷/乙酸乙酯70/30下降至50/50)。由此得到430mg 3-[3’-((辛酰基氨基)甲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸乙酯。產(chǎn)率＝49％
c.3-[3’-((辛酰基氨基)甲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸將400mg氫氧化鈉(10mmol，9當(dāng)量)加入到430mg 3-[3’-((辛?；被?甲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸乙酯(1.04mmol，1當(dāng)量)的8ml四氫呋喃/甲醇(9/1)溶液中。在環(huán)境溫度下將上述反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。通過加入20ml水和3ml乙酸中止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜分離(二氯甲烷/甲醇80/20)。在庚烷/二氯甲烷中對(duì)所得的油進(jìn)行結(jié)晶。由此得到230mg為白色粉末形式的3-[3’-((辛?；被?甲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸。(M.p.＝176℃)產(chǎn)率＝58％1H NMR(d6-DMSO，400 MHz)0.83(m，3H)，1.24(m，8H)，1.53(m，2H)，2.15(t，J＝7.6Hz，2H)，4.33(d，J＝5.4Hz，2H)，6.58(d，J＝15.9Hz，1H)，7.26(d，J＝7.0Hz，1H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(m，3H)，7.69(d，J＝8.0Hz，2H)，7.78(d，J＝7.7Hz，2H)，8.35(s，1H)。
實(shí)施例63-[3’-((辛?；被?甲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸 在氫氣氣氛下，在50mg 10％鈀-活性炭存在下，將100mg 3-[3’-((辛?；被?甲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸(0.26mmol，1當(dāng)量)(如5c中所述進(jìn)行制備)的4ml甲醇溶液在環(huán)境溫度下攪拌6小時(shí)。將鈀濾出并且將溶劑蒸發(fā)。在二氯甲烷/庚烷中對(duì)所得殘余物進(jìn)行結(jié)晶，由此得到65mg為白色粉末形式的3-[3’-((辛?；被?甲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸。
(M.p.＝124-125℃)產(chǎn)率＝65％1H NMR(d6-DMSO，400 MHz)0.84(m，3H)，1.24(m，8H)，1.53(m，2H)，2.14(t，J＝6.7Hz，2H)，2.57(t，J＝7.0Hz，2H)，2.86(t，J＝6.7Hz，2H)，4.33(d，J＝5Hz，2H)，7.21(d，J＝6.9Hz，1H)，7.32(d，J＝7.4Hz，2H)，7.39(m，1H)，7.53(m，4H)，8.33(s，1H)，12.11(s，1H)。
實(shí)施例73-{3-羥基-3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸 a.3-(2-芐氧基-4碘苯基)丙烯酸甲酯將1.18g(三苯亞膦烷基)乙酸甲酯(3.55mmol，1.2當(dāng)量)加入到1.0g2-芐氧基-4-碘苯甲醛(2.95mmol，1.0當(dāng)量)的20ml甲苯溶液中。在80℃下將上述反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。通過加入20ml水中止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后使所得殘余物過濾通過硅膠(庚烷/乙酸乙酯50/50)。在戊烷中對(duì)所得的油進(jìn)行結(jié)晶，由此得到830mg為白色固體的3-(2-芐氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝71％。
b.3-{3-芐氧基-3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸甲酯將500mg 3-(2-芐氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯(1.26mmol，1.0當(dāng)量)和474mg甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)芐基]辛酰胺(1.26mmol，1.0當(dāng)量)(如1c中所述進(jìn)行制備)溶于6ml二甲基甲酰胺和2M磷酸鉀溶液的混合物(5/1)中。將72mg四(三苯基膦)化鈀(0.06mmol，5mol％)加入其中，然后在80℃下將所得反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。通過加入30ml水中止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜分離(庚烷/乙酸乙酯80/20下降至50/50)。由此得到530mg 3-{3-芐氧基-3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝82％c.3-{3-芐氧基-3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸將400mg氫氧化鈉(10mmol，10當(dāng)量)加入到530mg 3-{3-芐氧基-3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸甲酯(1.03mmol，1當(dāng)量)的2ml四氫呋喃/甲醇(9/1)溶液中。在環(huán)境溫度下將上述反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。通過加入20ml水和3ml乙酸中止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并并且用硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜分離(二氯甲烷/甲醇90/10)。由此得到405mg 3-{3-芐氧基-3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸。產(chǎn)率＝79％d.3-{3-羥基-3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸在氫氣氣氛下，在50mg 10％鈀-活性炭和20μl乙酸存在下，將405mg 3-{3-芐氧基-3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸(0.81mmol，1當(dāng)量)的3ml甲醇溶液在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。將鈀濾出，然后將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上對(duì)所得殘余物進(jìn)行色譜分離(二氯甲烷/甲醇95/5)。由此得到135mg3-{3-羥基-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸。產(chǎn)率＝40％。
1H NMR(CDCl3，400 MHz)0.86(m，3H)，1.28(m，8H)，1.69(m，2H)，2.41(t，J＝7.7Hz，2H)，2.81(m，2H)，2.95&2.99(2s(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3H)，2.99(m，2H)，4.59&4.64(2se，2H)，7.02-7.46(m，7H)。
實(shí)施例83-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸
a.3-羥基-4-碘苯甲酸將21.0g氫氧化鈉(0.52mol，1.05當(dāng)量)加入到69.1g 3-羥基苯甲酸(0.5mol，1當(dāng)量)的700ml甲醇溶液中，然后將78.7 g碘化鈉(0.52mol，1.05當(dāng)量)加入其中。將上述反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后將次氯酸鈉水溶液(0.52mol，1.05當(dāng)量)滴加加入其中。在0-5℃下將上述反應(yīng)介質(zhì)攪拌2小時(shí)，然后在環(huán)境溫度下將其攪拌過夜。將甲醇蒸發(fā)，然后用濃鹽酸溶液對(duì)所得反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行酸化。將所得沉淀產(chǎn)品濾出、用水洗滌并進(jìn)行干燥。由此得到121g為灰白色固體形式的3-羥基-4-碘苯甲酸。產(chǎn)率＝92％b.3-羥基-4-碘苯甲酸甲酯將59ml硫酸(1.10mol，2.4當(dāng)量)加入到121g3-羥基-4-碘苯甲酸(0.458mol，1當(dāng)量)的700ml甲醇溶液中。將上述反應(yīng)混合物回流加熱6天。將甲醇蒸發(fā)，然后將反應(yīng)介質(zhì)傾倒入水中并且用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鈉進(jìn)行干燥。將溶劑濃縮，將所得固體濾出和對(duì)其進(jìn)行干燥。由此得到88.56g為白色晶體形式的3-羥基-4-碘苯甲酸甲酯。產(chǎn)率＝70％。
c.3-丁氧基-4-碘苯甲酸甲酯按照與實(shí)施例26b類似的方式，通過使21.5ml 1-碘丁烷(0.189mol，1.5當(dāng)量)和35.03g 3-羥基-4-碘苯甲酸甲酯(0.126mol，1當(dāng)量)在350ml甲基乙基酮中，在52.24 g碳酸鉀(0.378mol，3當(dāng)量)存在下，在85℃下反應(yīng)2.5小時(shí)，在用庚烷洗滌后，得到41.78g為白色晶體形式的3-丁氧基-4-碘苯甲酸甲酯。產(chǎn)率＝99％。
d.(3-丁氧基-4-碘苯基)甲醇將8.17g硼氫化鋰(0.375mol，3當(dāng)量)加入到41.78g3-丁氧基-4-碘苯甲酸甲酯(0.125mol，1當(dāng)量)的210ml四氫呋喃溶液中。在60℃下將反應(yīng)介質(zhì)加熱2小時(shí)，然后在冰冷和飽和的氯化銨溶液中使其進(jìn)行溫和地水解。用濃鹽酸對(duì)上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行中和，然后用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。所得有機(jī)相用水洗滌并且用硫酸鎂進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，由此得到38.31g為發(fā)白的油形式的(3-丁氧基-4-碘苯基)甲醇。產(chǎn)率＝100％。
e.3-丁氧基-4-碘苯甲醛將89.5g二氧化錳(0.875mol，7當(dāng)量)加入到38.30g(3-丁氧基-4-碘苯基)甲醇(0.125mol，1當(dāng)量)的250ml二氯甲烷溶液中。在環(huán)境溫度下將上述反應(yīng)介質(zhì)攪拌18小時(shí)，然后將其濾過硅膠。將溶劑蒸發(fā)，由此得到29.61g為橙色油形式的3-丁氧基-4-碘苯甲醛。產(chǎn)率＝78％f.(E)-3-(3-丁氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯將65.08g(三苯亞膦烷基)乙酸甲酯(0.195mol，2當(dāng)量)加入到29.60g 3-丁氧基-4-碘苯甲醛(0.097mol，1當(dāng)量)的360ml甲苯溶液中。將上述反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對(duì)所得的油進(jìn)行色譜分離(庚烷/二氯甲烷50/50)。由此得到30.47g為淺黃色晶體形式的(E)-3-(3-丁氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝87％g.(E)-3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸甲酯將4.5mg乙酸鈀(1mol％)和14mg聯(lián)苯基二環(huán)己基膦(2mol％)加入到720mg(E)-3-(3-丁氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯(2.0mmol，1當(dāng)量)(在步驟f中制備)和971mg甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)芐基]辛酰胺(2.6mmol，1.3當(dāng)量)(在實(shí)施例1c中制備)的12ml二甲基甲酰胺和2M磷酸鉀溶液的混合物(5/1)溶液中。在90℃下將上述混合物加熱2小時(shí)。在氯化銨溶液中對(duì)上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行水解，然后用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鎂進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后在硅膠上對(duì)所得殘油進(jìn)行色譜分離(庚烷/乙酸乙酯75/25)。由此得到946mg為橙色-淡紅色油形式的(E)-3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝98％h.3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸甲酯在氫氣氣氛下，在92mg 10％鈀-活性炭(按重量計(jì)10％)存在下，將916mg(E)-3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸甲酯(1.91mmol，1當(dāng)量)的10ml甲醇溶液在環(huán)境溫度下攪拌3.5小時(shí)。通過硅藻土將鈀濾出，然后將溶劑蒸發(fā)。由此得到902mg為淺黃色油的3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸甲酯。產(chǎn)率＝98％
i.3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸將740mg氫氧化鈉(18.5mmol，10當(dāng)量)加入到891mg 3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸甲酯(1.85mmol，1當(dāng)量)的20ml甲醇溶液中。在環(huán)境溫度下將上述反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)蒸干、將所得殘余物吸收在水中、用2N鹽酸溶液對(duì)其進(jìn)行酸化并且用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鎂對(duì)其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，在硅膠(FlashSmart柱35g)上對(duì)所得的油進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇(98/2)進(jìn)行洗脫。由此得到725mg為帶白色的油形式的3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸。產(chǎn)率＝84％1H NMR(CDCl3，400 MHz)0.86(t，3H)，0.91(t，3H)，1.24-1.40(m，10H)，1.67-1.70(m，4H)，2.39(m，2H)，2.72(t，2H)，2.93(d，3H)，2.96-3.0(m，2H)，3.92-3.96(m，2H)，4.56-4.63(d，2H)，6.82-6.87(m，2H)，7.10-7.20(d，1H)，7.23(t，1H)，7.33-7.46(m，3H)。
實(shí)施例93-{2-丁氧基-3’-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸 a.(3-溴芐基)氨基甲酸叔丁酯在15.6ml三乙胺(0.11mol，1當(dāng)量)存在下，將25.0g 3-溴芐基胺鹽酸化物(0.11mol，1eq.)和24.52g二碳酸二(叔丁基)酯(0.11mol，1當(dāng)量)的250ml二氯甲烷溶液在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。用水對(duì)反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行洗滌，通過沉淀將其分離，并且用硫酸鈉對(duì)所得有機(jī)相進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，由此得到32.41g為晶體形式的(3-溴芐基)氨基甲酸叔丁酯。產(chǎn)率＝100％
b.(3-溴芐基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯將5.4g 60％氫化鈉(0.134mol，1.2當(dāng)量)加入到32.0g(3-溴芐基)氨基甲酸叔丁酯(0.111mol，1當(dāng)量)的450ml二甲基甲酰胺溶液中。在環(huán)境溫度下將上述反應(yīng)介質(zhì)攪拌30分鐘，然后將20.9ml碘代甲烷(0.335mol，3當(dāng)量)加入其中。在環(huán)境溫度下將上述反應(yīng)介質(zhì)攪拌20小時(shí)，然后在水中對(duì)其進(jìn)行水解并且用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用飽和氯化鈉溶液洗滌并且用硫酸鈉對(duì)其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，由此得到36.23g為橙色油形式的(3-溴芐基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。產(chǎn)率＝100％c.甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)芐基]氨基甲酸叔丁基酯按照與實(shí)施例1c相似的方式，通過在3.6 g[1，1’-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(PdCl2dppf)(4mol％)存在下，使33.0g(3-溴芐基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.11mol，1當(dāng)量)、29.3 g雙戊酰二硼(0.115mol，1.05當(dāng)量)和32.3g乙酸鉀(0.33mol，3當(dāng)量)在500ml二甲基甲酰胺中反應(yīng)，在硅膠上進(jìn)行色譜分離(庚烷/乙酸乙酯90/10)之后，得到31.56g為綠色油形式的甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)芐基]氨基甲酸叔丁基酯。產(chǎn)率＝83％d.(E)-3-{2-丁氧基-3’-[((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸甲酯按照與實(shí)施例8g相似的方式，通過在22mg乙酸鈀(1mol％)和14mg聯(lián)苯基二環(huán)己基膦(2mol％)存在下，使3.6g(E)-3-(3-丁氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯(10.0mmol，1當(dāng)量)(制備于實(shí)施例8f)和4.51g甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)芐基]氨基甲酸叔丁基酯(13mmol，1.3當(dāng)量)在60ml二甲基甲酰胺和2M磷酸鉀溶液的混合物(5/1)中進(jìn)行反應(yīng)，得到3.87g為淺黃色油形式的(E)-3-{2-丁氧基-3’-[((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸甲酯。產(chǎn)率＝85％e.3-{2-丁氧基-3’-[((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸甲酯按照與實(shí)施例8h相似的方式，通過在386mg 10％鈀-活性炭(按重量計(jì)10％)存在下，使3.86g(E)-3-{2-丁氧基-3’-[((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸甲酯(8.51mmol，1當(dāng)量)在10ml甲醇中反應(yīng)，由此得到3.32為無色油形式的3-{2-丁氧基-3’-[((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸甲酯。產(chǎn)率＝86％f.3-(2-丁氧基-3’-(甲基氨基甲基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯在5.4ml三氟乙酸(72.7mmol，10當(dāng)量)存在下，將3.31g 3-{2-丁氧基-3’-[((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸甲酯(7.27mmol，1當(dāng)量)的40ml二氯甲烷溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，在硅膠(FlashSmart柱120g)上對(duì)所得的油進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇(97/3)進(jìn)行洗脫。由此得到3.32g為發(fā)白的油形式的3-(2-丁氧基-3’-(甲基氨基甲基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯。產(chǎn)率＝100％g.3-{2-丁氧基-3’-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸甲酯在560μl三乙胺(4.05mmol，3當(dāng)量)和16mg 4-二甲基氨基吡啶存在下，將480mg 3-(2-丁氧基-3’-(甲基氨基甲基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯(1.35mmol，1當(dāng)量)和377μl己酰氯(2.70mmol，2當(dāng)量)的15ml二氯甲烷溶液在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。用2N鹽酸溶液對(duì)上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行水解，并且通過沉淀對(duì)其進(jìn)行分離。所得有機(jī)相用水洗滌并且用硫酸鎂進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，在硅膠(FlashSmart柱35g)上對(duì)所得的油進(jìn)行色譜分離，用庚烷/乙酸乙酯(70/30)進(jìn)行洗脫。由此得到400mg為油形式的3-{2-丁氧基-3’-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸甲酯。產(chǎn)率＝65％h.3-{2-丁氧基-3’-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸在環(huán)境溫度下，將390mg 3-{2-丁氧基-3’-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸甲酯(0.86mmol，1當(dāng)量)和4.3ml 1N氫氧化鋰溶液(4.3mmol，5當(dāng)量)的10ml四氫呋喃溶液攪拌20小時(shí)。對(duì)上述反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行濃縮、用2N鹽酸溶液對(duì)其進(jìn)行酸化并且隨后用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鎂對(duì)其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，在硅膠(FlashSmart柱20g)上對(duì)所得的油進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇(98/2)進(jìn)行洗脫。由此得到378mg為淺黃色油形式的3-{2-丁氧基-3’-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸。
產(chǎn)率＝100％1H NMR(CDCl3，400 MHz)0.86-0.91(m，6H)，1.28-1.41(m，6H)，1.65-1.70(m，4H)，2.38(m，2H)，2.72(t，2H)，2.93(d，3H)，2.96-3.0(m，2H)，3.92-3.96(m，2H)，4.56-4.63(d，2H)，6.82-6.87(m，2H)，7.05-7.15(d，1H)，7.22(t，1H)，7.33-7.46(m，3H)。
實(shí)施例103-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(戊?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸 a.3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(戊?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸甲酯按照與實(shí)施例9g相似的方式，通過在560μl三乙胺(4.05mmol，3當(dāng)量)和16mg 4-二甲基氨基吡啶(10mol％)存在下，使480mg 3-(2-丁氧基-3’-(甲基氨基甲基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯(1.35mmol，1當(dāng)量)(制備于實(shí)施例9f)和327μl戊酰氯(2.70mmol，2當(dāng)量)在15ml二氯甲烷中反應(yīng)，得到390mg為油形式的3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(戊?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸甲酯。產(chǎn)率＝66％b.3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(戊?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸按照與實(shí)施例9h相似的方式，通過使380mg 3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(戊?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸甲酯(0.864mmol，1當(dāng)量)和4.3ml 1N氫氧化鋰溶液(4.3mmol，5當(dāng)量)在10ml四氫呋喃中反應(yīng)，得到361mg為淺黃色油形式的3-{2-丁氧基-3’-[((甲基)(戊?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸。產(chǎn)率＝98％1H NMR(CDCl3，400 MHz)0.87-0.96(m，6H)，1.35-1.42(m，4H)，1.65-1.70(m，4H)，2.38(m，2H)，2.73(t，2H)，2.94(d，3H)，2.98-3.1(m，2H)，3.93-3.96(m，2H)，4.56-4.63(d，2H)，6.82-6.87(m，2H)，7.05-7.15(d，1H)，7.22(t，1H)，7.33-7.44(m，3H)。
實(shí)施例113-{2-丁氧基-3’-[((庚酰基)(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸 a.3-{2-丁氧基-3’-[((庚?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸甲酯按照與實(shí)施例9g相似的方式，通過在560μl三乙胺(4.05mmol，3當(dāng)量)和16mg4-二甲基氨基吡啶(10mol％)存在下，使480mg 3-(2-丁氧基-3’-(甲基氨基甲基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯(1.35mmol，1當(dāng)量)(制備于實(shí)施例9f)和418μl庚酰氯(2.70mmol，2當(dāng)量)在15ml二氯甲烷中反應(yīng)，得到410mg為油形式的3-{2-丁氧基-3’-[((庚?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸甲酯。產(chǎn)率＝65％b.3-{2-丁氧基-3’-[((庚?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸按照與實(shí)施例9h相似的方式，通過使400mg 3-{2-丁氧基-3’-[((庚?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸甲酯(0.855mol，1當(dāng)量)和4.3ml 1N氫氧化鋰溶液(4.3mmol，5當(dāng)量)在10ml四氫呋喃中反應(yīng)，得到378mg為淺黃色油形式的3-{2-丁氧基-3’-[((庚?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸。產(chǎn)率＝97.5％1H NMR(CDCl3，400 MHz)0.85-0.93(m，6H)，1.26-1.41(m，8H)，1.67-1.70(m，4H)，2.39(m，2H)，2.73(m，2H)，2.94(d，3H)，2.98-3.01(m，2H)，3.93-3.96(m，2H)，4.56-4.63(d，2H)，6.82-6.87(m，2H)，7.05-7.15(d，1H)，7.22(t，1H)，7.33-7.44(m，3H)。
實(shí)施例123-(2-丁氧基-3’-{[(4-乙氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸
a.3-(2-丁氧基-3’-{[4-乙氧基苯甲?；?(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯按照與實(shí)施例9g相似的方式，通過在500μl三乙胺(3.58mmol，3.2當(dāng)量)存在下，在環(huán)境溫度下，使400mg 3-(2-丁氧基-3’-(甲基氨基甲基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯(1.12mmol，1當(dāng)量)(制備于實(shí)施例9f)和220μl 4-乙氧基苯甲酰氯(1.40mmol，1.2當(dāng)量)在10ml二氯甲烷中反應(yīng)12小時(shí)，得到為油形式的3-(2-丁氧基-3’{[(4-乙氧基苯甲?；?(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯，它可以以獲得的形式用于下一反應(yīng)中。
b.3-(2-丁氧基-3’-{[(4-乙氧基苯甲?；?(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸按照與實(shí)施例1e相似的方式，通過使400mg氫氧化鈉(10mmol)和先前步驟中制備的3-(2-丁氧基-3’-{[(4-乙氧基苯甲?；?(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯在10ml四氫呋喃/甲醇(8/2)中反應(yīng)，在硅膠上進(jìn)行色譜分離(庚烷/乙酸乙酯70/30)之后，得到360mg為膠形式的3-(2-丁氧基-3’-{[(4-乙氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸。兩步驟產(chǎn)率＝66％1H NMR(CDCl3，400 MHz)0.88(t，3H)，1.35-1.43(m&t，5H)，1.64-1.69(m，2H)，2.68(t，2H)，2.98(t&m，5H)，3.94(t，2H)，4.01-4.06(m，2H)，4.60&4.75(2m(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2H)，6.81(s，1H)，6.82-6.87(m，3H)，7.10-7.24(m，2H)，7.38(t，1H)，7.43-7.46(m，4H)。
實(shí)施例133-(2-丁氧基-3’-{[4-丁氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸
a.3-(2-丁氧基-3’-{[4-丁氧基苯甲?；?(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯按照與實(shí)施例9g相似的方式，通過在500μl三乙胺(3.58mmol，3.2當(dāng)量)存在下，在環(huán)境溫度下，使400mg 3-(2-丁氧基-3’-(甲基氨基甲基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯(1.12mmol，1當(dāng)量)(制備于實(shí)施例9f)和250μl 4-丁氧基苯甲酰氯(1.40mmol，1.2當(dāng)量)在10ml二氯甲烷中反應(yīng)12小時(shí)，得到為油形式的3-(2-丁氧基-{[(4-丁氧基苯甲?；?(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯，它可以以獲得的形式用于下一反應(yīng)中。
b.3-(2-丁氧基-3’-{[(4-丁氧基苯甲?；?(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸按照與實(shí)施例1e相似的方式，通過使400mg氫氧化鈉(10mmol)和先前步驟中制備的3-(2-丁氧基-3’-{[(4-丁氧基苯甲?；?(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯在10ml四氫呋喃/甲醇(8/2)中反應(yīng)，在硅膠上進(jìn)行色譜分離(庚烷/乙酸乙酯70/30)之后，得到345mg為膠形式的3-(2-丁氧基-3’-{[(4-丁氧基苯甲?；?(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸。兩步驟產(chǎn)率＝60％1H NMR(CDCl3，400 MHz)0.88(t，3H)，0.97(t，3H)，1.35-1.40(m，2H)，1.45-1.51(m，2H)，1.64-1.69(m，2H)，1.74-1.78(m，2H)，2.68(t，2H)，2.98(t&m，5H)，3.93-3.98(m，4H)，4.60&4.75(2me，2H)，6.82(s，1H)，6.84-6.88(m，3H)，7.10-7.25(m，2H)，7.38(t，1H)，7.42-7.46(m，4H)。
實(shí)施例143-{3’-[((苯甲?；?(甲基)氨基)甲基]-2-丁氧基聯(lián)苯基-4-基}丙酸
a.3-{3’-[((苯甲酰基)(甲基)氨基)甲基]-2-丁氧基聯(lián)苯基-4-基}丙酸甲酯按照與實(shí)施例9g相似的方式，通過在600μl三乙胺(4.3mmol，3當(dāng)量)和17mg 4-二甲基氨基吡啶(10mol％)存在下，使500mg 3-(2-丁氧基-3’-(甲基氨基甲基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯(1.4mmol，1當(dāng)量)(制備于實(shí)施例9f)和325μl苯甲酰氯(2.80mmol，2當(dāng)量)在10ml二氯甲烷中反應(yīng)，得到573mg為黃色油形式的3-{3’-[((苯甲?；?(甲基)氨基)甲基]-2-丁氧基聯(lián)苯基-4-基}丙酸甲酯。產(chǎn)率＝89％b.3-{3’-[((苯甲?；?(甲基)氨基)甲基]-2-丁氧基聯(lián)苯基-4-基}丙酸將493mg氫氧化鈉(12.3mmol，10當(dāng)量)加入到566mg 3-{3’-[((苯甲?；?(甲基)氨基)甲基]-2-丁氧基聯(lián)苯基-4-基}丙酸甲酯(1.23mmol，1當(dāng)量)的10ml甲醇溶液中。在50℃下將上述反應(yīng)混合物加熱2小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)蒸干、將所得殘余物吸收在水中、用1N鹽酸溶液對(duì)其進(jìn)行酸化并且用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行提取。將有機(jī)相合并、用水洗滌并且用硫酸鎂對(duì)其進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)，并且在乙醚/庚烷混合物中對(duì)所得產(chǎn)品進(jìn)行結(jié)晶。由此得到450mg為白色粉末形式的3-{3’-[((苯甲酰基)(甲基)氨基)甲基]-2-丁氧基聯(lián)苯基-4-基}丙酸。(M.p.＝103-105℃)產(chǎn)率＝82％1H NMR(CDCl3，400 MHz)0.87(t，3H)，1.38(m，2H)，1.64-1.70(m，2H)，2.73(t，2H)，2.88&3.06(2se，3H)，2.99(t，2H)，3.95(t，2H)，4.54&4.80(2s(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2H)，6.83(s，1H)，6.87(d，1H)，7.09-7.51(m，10H)。
實(shí)施例153-(2-丁氧基-3’-{[4-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸
a.3-(2-丁氧基-3’-{[(4-甲氧基苯甲?；?(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯按照與實(shí)施例9g相似的方式，通過在600μl三乙胺(4.3mmol，3當(dāng)量)和17mg(10mol％)4-二甲基氨基吡啶存在下，使500mg 3-(2-丁氧基-3’-(甲基氨基甲基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯(1.4mmol，1當(dāng)量)(制備于實(shí)施例9f)和386μl 4-甲氧基苯甲酰氯(2.80mmol，2當(dāng)量)在10ml二氯甲烷中反應(yīng)，得到623mg為黃色油形式的3-(2-丁氧基-3’-{[(4-甲氧基苯甲?；?(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯。產(chǎn)率＝91％b.3-(2-丁氧基-3’-{[4-甲氧基苯甲?；?(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸按照與實(shí)施例14b相似的方式，通過使503mg氫氧化鈉(12.6mmol，10當(dāng)量)和在先前步驟中制備的616mg 3-(2-丁氧基-3’-{[(4-甲氧基苯甲?；?(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯(1.26mmol，1當(dāng)量)在10ml甲醇中反應(yīng)，得到470mg為無定形固體形式的3-(2-丁氧基-3’-{[(4-甲氧基苯甲?；?(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸。(M.p.＝39-41℃)產(chǎn)率＝79％1H NMR(CDCl3，400 MHz)0.87(t，3H)，1.33-1.42(m，2H)，1.64-1.71(m，2H)，2.73(t，2H)，2.99(t&m，5H)，3.81(s，3H)，3.95(t，2H)，4.60&4.75(2me，2H)，6.83-6.89(m，4H)，7.23-7.46(m，7H)。
實(shí)施例163-(2-丁氧基-3’-{[(3-甲氧基苯甲?；?(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸
a.3-(2-丁氧基-3’-{[(3-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯按照與實(shí)施例9g相似的方式，通過在600μl三乙胺(4.3mmol，3當(dāng)量)和17mg 4-二甲基氨基吡啶(10mol％)存在下，使500mg 3-(2-丁氧基-3’-(甲基氨基甲基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯(1.4mmol，1當(dāng)量)(制備于實(shí)施例9f)和393μl 3-甲氧基苯甲酰氯(2.80mmol，2當(dāng)量)在10ml二氯甲烷中反應(yīng)，得到583mg為黃色油形式的3-(2-丁氧基-3’-{[(3-甲氧基苯甲?；?(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-3-基)丙酸甲酯。產(chǎn)率＝85％b.3-(2-丁氧基-3’-{[(3-甲氧基苯甲?；?(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸按照與實(shí)施例14b相似的方式，通過使471mg氫氧化鈉(11.8mmol，10當(dāng)量)和在先前步驟中制備的576mg 3-(2-丁氧基-3’-{[(3-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯在10ml甲醇中反應(yīng)，得到384mg為白色粉末形式的3-(2-丁氧基-3’-{[(3-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸。(M.p.＝80-82℃)產(chǎn)率＝67％1H NMR(CDCl3，400 MHz)0.88(t，3H)，1.37(m，2H)，1.67(m，2H)，2.73(t，2H)，2.88&3.07(2se，3H)，2.99(t，2H)，3.69&3.82(2s(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，3H)，3.94(t，2H)，4.53&4.79(2s(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2H)，6.83(s，1H)，6.86(d，1H)，6.93-7.22(m，4H)，7.30-7.50(m，5H)。
實(shí)施例17交叉曲線PPAR反激活試驗(yàn)在HeLN細(xì)胞中通過激動(dòng)劑(活化劑)引起的PPAR受體活化導(dǎo)致了指示基因-熒光素酶的表達(dá)，其在基質(zhì)存在下發(fā)光。在參比激動(dòng)劑存在下，通過對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)之后形成的熒光進(jìn)行定量對(duì)PPAR受體調(diào)節(jié)進(jìn)行測(cè)定。配體將激動(dòng)劑從其位置上取代。通過對(duì)產(chǎn)生的光線進(jìn)行定量對(duì)活性進(jìn)行測(cè)定。該測(cè)定可以通過確定表示分子對(duì)PPAR受體親合性的常數(shù)，確定根據(jù)本發(fā)明化合物的調(diào)節(jié)活性。因?yàn)樵摂?shù)值可以取決于基礎(chǔ)活性合受體表達(dá)而上下波動(dòng)，因此將其稱為表觀Kd(Kdapp，單位為nM)。
為了確定該常數(shù)，使用96孔板繪制試驗(yàn)產(chǎn)物對(duì)比參比激動(dòng)劑的“交叉曲線”將10種濃度加上濃度為0的試驗(yàn)產(chǎn)品排成一行，并且將7種濃度加上濃度為0的激動(dòng)劑排成一列。這表示1種產(chǎn)品和1種受體具有88個(gè)測(cè)量點(diǎn)。剩余的8個(gè)孔用于再現(xiàn)性對(duì)照。
在各個(gè)孔中，使細(xì)胞與一種濃度的試驗(yàn)產(chǎn)品和一種濃度的參比激動(dòng)劑接觸，2-(4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲基]乙基}苯基sulphanyl)-2-甲基丙酸(對(duì)于PPARα)、{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基甲基sulphanyl]苯氧基}乙酸(對(duì)于PPARδ)和5-{4-[2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)乙氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮(對(duì)于PPARγ)。此外，使用相同產(chǎn)品測(cè)定全部激動(dòng)劑對(duì)照。
使用的HeLN細(xì)胞系是含有質(zhì)粒ERE-βGlob-Luc-SV-Neo(指示基因)和PPAR(α、δ、γ)Gal-hPPAR的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染子。將這些細(xì)胞以10 000細(xì)胞/孔的比率接種在含有100μl無苯酚紅和補(bǔ)充有10％脫脂牛血清的DMEM介質(zhì)的96孔板中。在37℃下和7％CO2中，將該板培養(yǎng)16小時(shí)。
以5μl/孔的比例加入多種試驗(yàn)產(chǎn)品和參比配體的稀釋物。隨后在37℃下和7％CO2中，將該板培養(yǎng)18小時(shí)。通過翻轉(zhuǎn)將培養(yǎng)介質(zhì)除去，并且將100μl 1∶1 PBS/螢光素混合物加入到各個(gè)孔中。5分鐘之后，使用熒光檢測(cè)器對(duì)這些板進(jìn)行讀數(shù)。
這些交叉曲線可以確定參比配體在多種濃度試驗(yàn)產(chǎn)品中的AC50值(觀察到活化50％時(shí)的濃度)。通過對(duì)應(yīng)于Schild方程作直線圖，這些AC50值用于計(jì)算Schild回歸(“Quantitation in ReceptorPharmacology”，Terry P.Kenakin，Receptors and Channels，2001，7，371-385)，這樣就可以獲得Kdapp值(單位nM)。
反激活結(jié)果
n.a.是指沒有活性這些結(jié)果表明了本發(fā)明化合物對(duì)PPAR受體的親合性，并且更特別而言，說明與對(duì)PPARα亞型或者PPARδ亞型的親合性相比，本發(fā)明化合物對(duì)PPARγ亞型具有特異親合性。
實(shí)施例18組合物以根據(jù)本發(fā)明化合物為基礎(chǔ)的多種生產(chǎn)配方舉例說明于該實(shí)施例中。
A-口服途徑(a)0.2g片劑-實(shí)施例1化合物 0.001g-淀粉 0.114g-磷酸氫二鈣0.020g-二氧化硅 0.020g-乳糖 0.030g-滑0.010g-硬脂酸鎂 0.005g(b)在5ml管形瓶中的用于口服的混懸劑-實(shí)施例5化合物0.001g-甘油 0.500g-70％山梨醇 0.500g-糖精鈉 0.010g-對(duì)-羥基苯甲酸甲酯0.040g-食用香料 適量-純凈水 適量至5ml(c)0.2g片劑-實(shí)施例2化合物0.050g-乳糖一水合物 0.132g-交聚維酮 0.007g-聚乙烯吡咯烷酮 0.005g-Aerosil 200 0.004g-硬脂酸鎂 0.002g
(d)在10ml管形瓶中的用于口服的混懸劑-實(shí)施例4化合物0.200g-甘油 1.000g-70％山梨醇 1.000g-糖精鈉 0.010g-對(duì)-羥基苯甲酸甲酯0.080g-食用香料 適量-純凈水 適量至10mlB-局部應(yīng)用途徑(a)油膏劑-實(shí)施例6化合物 0.020g-十四烷酸異丙酯81.700g-液體石蠟 9.100g-二氧化硅(“Aerosil 200”，Degussa出售)9.180g(b)油膏劑-實(shí)施例2化合物 0.300g-白礦脂，藥用級(jí)別 適量至100g(c)非離子油包水乳膏劑-實(shí)施例1化合物 0.100g-乳狀羊毛脂醇、石蠟和油39.900g(“無水eucerin”，BDF出售)的混合物-對(duì)-羥基苯甲酸甲酯 0.075g-對(duì)-羥基苯甲酸丙酯 0.075g-無菌軟化水適量至100g(d)洗劑-實(shí)施例3化合物 0.100g-聚乙二醇(PEG)400 9.900g-95％乙醇 30.000g
(e)疏水油膏劑-實(shí)施例5化合物 0.300g-十四烷酸異丙酯 36.400g-硅氧烷油(“Rhodorsil 47 V 300”，Rhone-Poulenc出售)36.400g-蜂蠟 13.600g-硅氧烷油(“Abil 300,000 cSt”，Goldschmidt出售)適量至 100g(f)非離子水包油乳膏劑-實(shí)施例2化合物 1.000g-鯨蠟醇 4.000g-單硬脂酸甘油酯 2.500g-PEG 50硬脂酸酯 2.500g-牛油樹脂9.200g-丙二醇 2.000g-對(duì)-羥基苯甲酸甲酯 0.075g-對(duì)-羥基苯甲酸丙酯 0.075g-無菌軟化水 適量至100g
權(quán)利要求
1.化合物，其特征在于它們對(duì)應(yīng)于以下式(I) 其中-R1表示羥基、-OR6基團(tuán)或者羥胺基團(tuán)；R6定義如下，-R2和R3相同或者不同，表示氫原子、鹵素原子、含有1～12個(gè)碳原子的烷基、羥基、烷氧基、聚醚基團(tuán)、芳烷基、芳基或者可以被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自含有1～12個(gè)碳原子的烷基或芳烷基的基團(tuán)取代的氨基；-R4表示氫原子或者具有1～4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；-R5表示具有1～12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基或者9-芴基甲基；-R6表示烷基、芳基或者芳烷基；-R7和R8相同或者不同，表示氫原子、鹵素原子、含有1～12個(gè)碳原子的烷基、羥基、烷氧基、聚醚基團(tuán)、芳烷基、芳基或者可以被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自含有1～12個(gè)碳原子的烷基或芳烷基的基團(tuán)取代的氨基；-Y表示氧或者硫原子；-V-W表示碳-碳單鍵或者雙鍵，即CH2-CH2或者CH＝CH鏈，和式(I)化合物的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，它們被提供為堿金屬鹽或者堿土金屬鹽或者有機(jī)胺鹽的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，當(dāng)它們具有胺官能團(tuán)時(shí)，它們被提供為無機(jī)酸的鹽或者有機(jī)酸的鹽的形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中一項(xiàng)的化合物，其特征在于，所述具有1～12個(gè)碳原子的烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異戊基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、甲基環(huán)丁基、甲基環(huán)戊基或者甲基環(huán)己基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，所述具有1～4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基選自甲基、乙基、丙基、甲基環(huán)丙基、異丙基、叔丁基或者正丁基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，所述芳基選自苯基、聯(lián)苯基、肉桂基或者萘基，它們可以被以下基團(tuán)取代鹵素原子、CF3基團(tuán)、含有1～12個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、芳基、苯甲?；?、烷基酯基、羧酸、任選被乙?；蛘弑郊柞；Ｗo(hù)的羥基、或者任選被乙酰基或者苯甲?；Ｗo(hù)或者任選被至少一個(gè)具有1～12個(gè)碳原子的烷基、芳烷氧基、苯氧基或者酰胺基團(tuán)H2NCO取代的氨基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，所述芳烷基是被芳基或者雜芳基取代的含有1～12個(gè)碳原子的烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，所述鹵素原子選自氟、氯、溴或者碘原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，所述烷氧基選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基或者環(huán)己基甲氧基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述聚醚基團(tuán)選自被至少一個(gè)氧原子中斷的具有1～7個(gè)碳原子的基團(tuán)，并且優(yōu)選所述基團(tuán)為，比如甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基或者甲氧基乙氧基乙氧基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～10任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，所述雜芳基選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、異唑基、二唑基、唑基、異噻唑基、喹唑啉基(quinozalinyl)、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基和苯并呋喃基，它們?nèi)芜x被至少一個(gè)鹵素、一個(gè)具有1～12個(gè)碳原子的烷基、一個(gè)烷氧基、一個(gè)芳基、一個(gè)硝基官能團(tuán)、一個(gè)聚醚基團(tuán)、一個(gè)雜芳基、一個(gè)苯甲?；⒁粋€(gè)烷基酯基、一個(gè)羧酸、一個(gè)任選被乙?；蛘弑郊柞；Ｗo(hù)的羥基、或者一個(gè)任選被乙酰基或者苯甲?；Ｗo(hù)或者任選被至少一個(gè)具有1～12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基所取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～11任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，所述雜環(huán)基選自嗎啉代、吡咯烷代、哌啶子基、哌嗪子基、2-氧代哌啶-1-基和2-氧代吡咯烷-1-基，它們?nèi)芜x被至少一個(gè)具有1～12個(gè)碳原子的烷基、一個(gè)烷氧基、一個(gè)芳基、一個(gè)硝基官能團(tuán)、一個(gè)聚醚基團(tuán)、一個(gè)雜芳基、一個(gè)苯甲?；⒁粋€(gè)烷基酯基、一個(gè)羧酸、一個(gè)任選被乙?；蛘弑郊柞；Ｗo(hù)的羥基、或者一個(gè)任選被乙?；蛘弑郊柞；Ｗo(hù)或者任選被至少一個(gè)具有1～12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基所取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它們?yōu)檫x自以下化合物的單個(gè)化合物或者混合物-3-{3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸-3-{3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{3-氟-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸-3-{3-氟-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-[3′-((辛?；被?甲基)聯(lián)苯基-4-基]丙烯酸-3-[3′-((辛?；被?甲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-{3-羥基-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-丁氧基-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-丁氧基-3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-丁氧基-3′-[((甲基)(戊?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-丁氧基-3′-[((庚?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-(2-丁氧基-3′-{[(4-乙氧基苯甲?；?(甲基)氨基]-甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸-3-(2-丁氧基-3′-{[(4-丁氧基苯甲?；?(甲基)氨基]-甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸-3-{3′-[((苯甲?；?(甲基)氨基)甲基]-2-丁氧基-聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-(2-丁氧基-3′-{[(4-甲氧基苯甲?；?(甲基)氨基]-甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸-3-(2-丁氧基-3′-{[(3-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]-甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸-(E)-3-{2-氟-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸-3-{2-氟-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-(2-甲氧基乙氧基)-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-(3-甲基丁氧基)-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-(3-氯丙氧基)-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-甲氧基-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-甲基-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-(3′-{[甲基(4-苯基丁?；?氨基]甲基}-聯(lián)苯基-4-基)丙酸-(E)-3-{2′-甲基-5′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸-3-{2′-甲基-5′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-(E)-3-{2-芐氧基-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸-3-{2-芐氧基-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]-2-丙氧基-聯(lián)苯基-4-基}丙酸-(E)-3-{3，5-二氟-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙烯酸-3-{3，5-二氟-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-(3′-{[(4-丁氧基苯甲?；?(甲基)氨基]甲基}-聯(lián)苯基-4-基)丙酸-3-(3′-{[(4-丁氧基苯甲酰基)(乙基)氨基]甲基}-聯(lián)苯基-4-基)丙酸-3-{2-環(huán)丙基甲氧基-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-乙氧基-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-[3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]-2-(3，3，3-三氟丙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]-2-(4，4，4-三氟丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-{2-(3-羥基丙氧基)-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-(4-羥基丁氧基)-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-(3-氟芐氧基)-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-(4-氟芐氧基)-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]-2-(戊氧基)聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]-2-(戊氧基)聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-(2-乙氧基乙氧基)-3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-[3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]-2-(2-(嗎啉-4-基)乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-{2-氨基-3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-丁基氨基-3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-芐基氨基-3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-二乙基氨基-3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]-2-(丙基氨基)聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-(4-氟芐基氨基)-3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-丁基氨基-3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-芐基氨基-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-二乙基氨基-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]-2-(丙基氨基)聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-(4-氟芐基氨基)-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-環(huán)己基甲氧基-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{2-環(huán)戊基甲氧基-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-N-[2′-(2-環(huán)丁基乙氧基)-4′-(2-(羥基氨基甲酰基)乙基)聯(lián)苯基-3-基甲基](甲基)辛酰胺-3-[3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]-2-(3-(三氟甲基)芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]-2-(4-(三氟甲基)芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-{2-(3-氨基甲酰基芐氧基)-3′-[((甲基)(辛?；?氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-[3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]-2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-[((甲基)(辛酰基)氨基)甲基]-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[2-(3-甲氧基芐氧基)-3′-({[3-(3-甲氧基苯基)丙?；鵠(甲基)氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[2-(4-(叔丁基)芐氧基)-3′-({甲基[3-(3-苯氧基苯基)丙?；鵠氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-(2-(3，5-二甲氧基芐氧基)-3′-{[甲基(3-苯氧基苯甲?；?氨基]甲基}聯(lián)苯基-4-基)丙酸-3-[3′-{[甲基(4-苯氧基苯甲?；?氨基]甲基}-2-(3-(三氟甲基)芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[2-(3-異丙氧基芐氧基)-3′-({[3-(4-甲氧基苯基)丙酰基](甲基)氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[2′-(3-甲氧基芐氧基)-5′-({[3-(3-甲氧基苯基)丙?；鵠(甲基)氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-{2′-環(huán)己基甲氧基-5′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{4′-乙氧基-3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]-2-丙氧基聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]-3，5-二甲氧基聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-[3，5-二乙氧基-3′-({[3-(3-甲氧基苯基)丙?；鵠(甲基)氨基}甲基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-({[3-(4-甲氧基苯基)丙酰基](甲基)氨基}甲基)-3-丙氧基聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-{3-環(huán)丙基甲氧基-3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{3-乙氧基-4′-氟-3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-[3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]-3-(4，4，4-三氟丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-{3-芐氧基-3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-[3′-({[3-(4-甲氧基苯基)丙?；鵠(甲基)氨基}甲基)-3-(3-(三氟甲基)芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-[3′-({[3-(3-甲氧基苯基)丙?；鵠(甲基)氨基}甲基)-3，5-二丙基聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-{3-(2，2-二甲基丙基)-3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]-3，5-二甲基聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{3-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]-4″-甲氧基-1，1′；3′，1″-三聯(lián)苯基-4′-基}丙酸-3-{3-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]-3″-甲氧基-1，1′；2′，1″-三聯(lián)苯基-4′-基}丙酸-3-[3-({[3-(3-甲氧基苯基)丙?；鵠(甲基)氨基}甲基)-3″-三氟甲基-1，1′；2′，1″-三聯(lián)苯基-4′-基]丙酸-3-{3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]-2-[2-(3-異丙氧基苯基)乙基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-{3′-[((己酰基)(甲基)氨基)甲基]-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸-3-[3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]-3-(2-甲氧基乙基氨基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸-3-{3，5-二乙基-3′-[((己?；?(甲基)氨基)甲基]聯(lián)苯基-4-基}丙酸甲酯-3-[3′-{[甲基(3-苯氧基苯甲?；?氨基]-甲基}-2-(3-(三氟甲基)芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯-3-[3′-{[(3-(聯(lián)苯基-4-基)丙?；?(甲基)氨基]甲基}-2-(3-甲氧基芐氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸甲酯-3-[3′-({[3-(3-甲氧基苯基)丙?；鵠(甲基)氨基}甲基)-2-(4，4，4-三氟丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]丙酸乙酯-N-[4′-(2-(羥基氨基甲?；?乙基)-4″-甲氧基-1，1′；3′，1″-三聯(lián)苯基-3-基甲基](甲基)己酰胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求1或者2的化合物，其特征在于，它們表現(xiàn)出至少一種以下特征-R1表示羥基；-R2和R7表示烷氧基或者芳氧基、烷基氨基或者聚醚基團(tuán)；-R3和R8表示氫原子；-R4表示含有1～4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；-R5表示含有3～8個(gè)碳原子的烷基或者芳基；-Y為氧原子；-V-W鍵為C-C單鍵或者雙鍵。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其特征在于，它們表現(xiàn)出以下全部特征-R1表示羥基；-R2和R7表示烷氧基或者芳氧基、烷基氨基或者聚醚基團(tuán)；-R3和R8表示氫原子；-R4表示含有1～4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；-R5表示含有3～8個(gè)碳原子的烷基或者芳基；-Y為氧原子；-V-W鍵為C-C單鍵或者雙鍵。
16.化妝品組合物，其特征在于，其含有在生理學(xué)上可接受的載體中的至少一種如權(quán)利要求1～15任一項(xiàng)所定義的化合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其特征在于，相對(duì)于組合物的總重量，根據(jù)權(quán)利要求1～15任一項(xiàng)的化合物的濃度為按重量計(jì)0.001％～3％。
18.如權(quán)利要求16和17任一項(xiàng)所定義的組合物用于身體或者毛發(fā)衛(wèi)生的化妝品應(yīng)用。
19.根據(jù)權(quán)利要求1～15任一項(xiàng)的化合物作為藥物。
20.根據(jù)權(quán)利要求1～15任一項(xiàng)的化合物在制造用于調(diào)節(jié)和/或恢復(fù)皮膚脂肪代謝的組合物中的用途。
21.根據(jù)權(quán)利要求1～15任一項(xiàng)的化合物在制造用于治療以下疾病的組合物中的用途-與涉及異化和增殖的角質(zhì)化病癥相關(guān)的皮膚學(xué)癥狀，特別是播散性痤瘡、黑頭或者多形粉刺、紅斑痤瘡、結(jié)節(jié)囊腫性痤瘡、聚合性痤瘡、老年粉刺或者二級(jí)粉刺，比如日照粉刺，或者藥物或者職業(yè)性痤瘡，-魚鱗病、魚鱗癬狀癥狀、Darier’s病、掌跖角皮癥、白斑病和粘膜白斑樣癥狀，或者皮膚苔蘚病或者粘膜(口腔)苔蘚病，-具有炎性免疫過敏、具有或者不具有細(xì)胞增殖病癥的皮膚病，特別是皮膚牛皮癬、粘膜牛皮癬或者爪牛皮癬、牛皮癬風(fēng)濕病、皮膚先天性過敏癥，比如濕疹、呼吸性先天性過敏癥或者齒齦機(jī)能性肥大，-源于病毒或者非源于病毒的良性或者惡性皮膚或者表皮增殖，特別是普通疣、扁平疣、疣狀表皮發(fā)育不良、茂盛性或者口腔乳頭狀瘤病、T淋巴瘤，-可以通過紫外線誘發(fā)的增殖，特別是基細(xì)胞和棘細(xì)胞上皮癌，-癌癥前期皮膚損害，特別是角化棘皮瘤，-免疫皮膚病，特別是紅斑狼瘡，-大皰免疫疾病，-膠原病，特別是硬皮癥，-具有免疫學(xué)成分的皮膚學(xué)癥狀或者一般癥狀，-由于暴露于紫外輻射而產(chǎn)生的皮膚病、光誘導(dǎo)或者年齡增長(zhǎng)皮膚老化或者光化性角化病和色素沉著，或者任何與年齡增長(zhǎng)或者光化輻射老化相關(guān)的病理學(xué)，特別是干燥病，-油脂官能病癥，特別是粉刺高皮脂溢性皮炎或者單純皮脂溢性皮炎，-結(jié)?；蛘呶s紋病癥，-色素沉著病癥，比如色素沉著過度、黑斑病、色素沉著不足或者白癲風(fēng)，-脂肪代謝癥疾病，比如肥胖病、高血脂癥、非-胰島素依賴性糖尿病，-炎性癥狀，比如關(guān)節(jié)炎，-癌癥或者癌癥前期癥狀，-多種原因引起的脫發(fā)，特別是由于化學(xué)療法或者輻射導(dǎo)致的脫發(fā)，-免疫系統(tǒng)病癥，比如哮喘、I型糖尿病、多發(fā)性腦硬化或者免疫系統(tǒng)的其它選擇性功能障礙，-心血管系統(tǒng)癥狀，比如動(dòng)脈硬化或者高血壓。
22.藥物組合物，其特征在于，其含有在生理學(xué)上可接受的載體中的至少一種如權(quán)利要求1～15任一項(xiàng)所定義的化合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的組合物，其特征在于，相對(duì)于組合物的總重量，根據(jù)權(quán)利要求1～15任一項(xiàng)的化合物的濃度為按重量計(jì)0.001％～10％。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的組合物，其特征在于，相對(duì)于組合物的總重量，根據(jù)權(quán)利要求1～15任一項(xiàng)的化合物的濃度為按重量計(jì)0.01％～1％。
全文摘要
本發(fā)明涉及與通式(I)相對(duì)應(yīng)的新穎的二芳香化合物，涉及它們的制備方法，并且涉及它們?cè)谠O(shè)計(jì)用于人類或者獸醫(yī)學(xué)(在皮膚病學(xué)和心血管疾病領(lǐng)域、免疫疾病和/或與脂肪代謝相關(guān)的疾病中)的藥物組合物或者另外在化妝品組合物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P17/00GK101014328SQ200580027991
公開日2007年8月8日 申請(qǐng)日期2005年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月17日
發(fā)明者L·克拉里, J·-G·博伊特奧, C·米諾斯巴比斯 申請(qǐng)人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司