專利名稱：二元熱膠凝組合物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及給予身體治療劑和保濕劑以及軟組織替換物(tissuereplacement)。
經(jīng)常在慢性病癥或疾病的治療中，治療物質(zhì)必須被給藥至身體的具體區(qū)域并在那里保持一些時間。接觸時間對許多治療的效力至關(guān)重要，因為它們必須被身體吸收或者因為它們緩慢作用于病因。在給藥系統(tǒng)的選擇中所考慮的其它因素為便于應(yīng)用、涂敷、作用的持續(xù)時間，即它是抗?jié)B漏和舒適的，并且所述系統(tǒng)具有以控釋方式隨時間推移遞送其它治療劑的能力。
已用多種方法來增加治療物質(zhì)與身體的接觸時間。例如，增加治療組合物的黏度已被使用一些時間，但是高黏度有時對于組合物的適當(dāng)給予是個障礙。太粘滯的組合物難以使用并難以置于身體的適當(dāng)部位?；旌蠒r反應(yīng)以在適當(dāng)位置變?yōu)榘牍腆w的多組分組合物同樣具有相同的問題；難以給藥的問題。多組分組合物也可以是相當(dāng)復(fù)雜的，有時具有以精確比例存在的許多組分，其可不利于加入治療劑。
盡管目前的方法可解決與給藥有關(guān)的一些問題，但是它們不滿足成功系統(tǒng)的所有基本要求。因此仍然需要可被消費者使用和將有效并易于應(yīng)用并且其可擴展至遞送其它治療劑的給藥系統(tǒng)。
發(fā)明概述為解決所討論的現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域中遇到的困難和問題，開發(fā)了一種新型的自甲基纖維素和枸櫞酸及其鹽制成的水性二元熱膠凝組合物。更具體地講，所述熱膠凝組合物包括水、甲基纖維素和枸櫞酸的水性基質(zhì)。所述水性液可為水或水與其它相容液體的混合物。
溫度敏感的或“熱膠凝”組合物對溫度變化產(chǎn)生反應(yīng)，在溫度升高的情況下，在約哺乳動物體溫下從液體變?yōu)槟z。
這個組合物可進(jìn)一步具有有效量的治療劑，后者可為藥用(藥用活性的)或潤膚劑或營養(yǎng)劑或其組合。例證性的藥物包括(但不限于)用于治療感染和月經(jīng)病的藥物、用于治療心血管病的藥物、用于治療內(nèi)科疾病的藥物、用于治療精神衛(wèi)生疾病的藥物、抗炎藥、化療藥、強心藥、祛痰藥、口腔消毒劑、酶、避孕藥、眼治療藥及其組合。潤膚劑包括防曬劑、痤瘡治療和皮膚軟化劑，而營養(yǎng)劑包括維生素和礦物質(zhì)。
所述組合物可經(jīng)以下途徑例如口、眼、鼻、直腸和陰道途徑被傳遞至體腔。它也可作為局部和經(jīng)皮藥物載體被遞送至體表。所述組合物同樣可經(jīng)皮下或肌內(nèi)給藥。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)軟組織替換物也可自水性組合物甲基纖維素和枸櫞酸及其鹽形成。
附圖簡述

圖1為甲基纖維素。
圖2為羥丙基甲基纖維素。
發(fā)明詳述治療劑例如藥物、營養(yǎng)劑和保濕劑遞送至身體部分對于舒適和藥用原因是重要的。如以上描述的目前的系統(tǒng)未完全滿足使用者的需要。本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)簡單、易于應(yīng)用和可用于遞送其它藥物的新組合物。因為本發(fā)明組合物持續(xù)時間長，它們使另外的治療藥物得以控制釋放。所述活性藥物持續(xù)釋放一段時間對于許多有效治療是重要的必要條件。
盡管主要目的在于用于人體，本發(fā)明組合物也可用于獸藥用途，尤其是用于哺乳動物。當(dāng)然，本發(fā)明用于動物將需要改變組分的量以抵償不同的體溫并且也將需要調(diào)整任何另外組分的量以使它們有效。例如，狗具有約38.5℃的正常體溫。這樣的改變處于本發(fā)明預(yù)期范圍內(nèi)并且處于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
本發(fā)明涉及本發(fā)明組合物響應(yīng)溫度的膠凝作用，即熱膠凝作用，而不是其它因素，因為它與其它因素相比是更普遍性的特性(即它在整個典型的哺乳動物體中不象pH和離子組成變化那樣大)。本文所用的術(shù)語“凝膠”被定義為其中分散相已經(jīng)與連續(xù)相合并產(chǎn)生粘滯的凝膠樣產(chǎn)物的膠體。一般來說，所述分散相為固體而所述連續(xù)相為水性液。按照本發(fā)明形成的凝膠可以是相對“剛性”的并且可以表征為含有一定量水的半固體。含水的膠體溶液通常也稱作“水溶膠”。
本文所用的術(shù)語“熱凝膠”或“熱膠凝”指響應(yīng)溫度變化從液體變?yōu)槟z的膠態(tài)系統(tǒng)。對于本發(fā)明的目的，“熱凝膠”指在溫度升高時從液體變?yōu)槟z的膠態(tài)系統(tǒng)。本發(fā)明的膠態(tài)系統(tǒng)不同于在溫度降低時從液體變?yōu)槟z的更熟知的膠態(tài)系統(tǒng)。
本發(fā)明系統(tǒng)使用包含水、甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素(在下文總稱甲基纖維素)和枸櫞酸及其鹽的基質(zhì)的熱膠凝組合物。理想地，所述水性液為去離子水。預(yù)計水可與少量的其它相容液體例如甘油混合。所述熱膠凝組合物為可向其中加入各種“治療劑”的合適的基質(zhì)，所述治療劑可為藥用制劑、潤膚劑、營養(yǎng)劑、輔助劑、保濕劑及未明顯改變所述基質(zhì)的膠凝性能的任意其它組分。所得的治療組合物具有廣泛的用途和應(yīng)用。
如以上指出的那樣，溫度敏感的或熱膠凝溶液對溫度變化產(chǎn)生反應(yīng)，在溫度升高的情況下，從液體變?yōu)槟z。對本發(fā)明有意義的溫度范圍在約25-40℃之間，更具體地講在約35-39℃之間或者仍然更具體地講大約在體溫(37℃)前后。約在這個溫度下變化狀態(tài)的組合物是有用的，因為在它們已經(jīng)被遞送后將保持在例如體腔內(nèi)。液體在許多身體部位難以保持，尤其是對于運動的個體。
包含本發(fā)明熱膠凝基質(zhì)的治療組合物可被用于身體的任何粘膜表面位置，例如陰道、直腸、口腔、眼和鼻部位。也可使用局部和經(jīng)皮組合物以及作為皮下或肌內(nèi)應(yīng)用的注射用原位膠凝組合物向需要的部位遞送特定藥物。
在注射應(yīng)用的情況下，注射后，所述熱膠凝組合物與所述活性成分一起變?yōu)榘牍腆w凝膠并形成與體液接觸的藥物“儲庫”并因此使所述活性成分能夠持續(xù)釋放。這個方法有助于降低注射次數(shù)并因此提高患者依從性，這對于目前僅可注射給予的藥物是尤其重要的。這包括藥物例如蛋白質(zhì)/肽(例如胰島素和生長激素)藥物。
也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述熱膠凝組合物可作為軟組織替換物用于例如足墊、關(guān)節(jié)軟骨和傷口敷料。在這些應(yīng)用中，所述熱膠凝組合物作為液體使用以使對所述部位的干擾減至最小并適合形成靶部位。然后它原位固化以提供機械支撐和屏障功能。
甲基纖維素(圖1)和羥丙基甲基纖維素(圖2)具有用纖維素，一種含有葡糖苷單位的基本重復(fù)結(jié)構(gòu)的天然碳水化合物制成的聚合物骨架。這些聚合物可自多種來源包括the Chemical Company of Midland，MI.購買得到。本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)甲基纖維素的分子量對所述組合物的成功是重要的，尤其是相對低的分子量，即2重量％水溶液在20℃產(chǎn)生應(yīng)低于1000mPa.s黏度的分子量。甲基纖維素濃度應(yīng)相對高，即在0.5-10重量％之間。
甲基纖維素溶液可用冷水(約為室溫或以下)通過用溫和的攪拌在水中簡單混合所需量的甲基纖維素制備?；蛘?，甲基纖維素可首先分散于熱水中(約50-90℃)，并向所述懸浮液中加入冷水以溶解甲基纖維素。
枸櫞酸(2-羥基，1，2，3丙烷三羧酸)是無色、無氣味和酸味的。枸櫞酸也可自多個制造商購買得到。枸櫞酸可以其酸形式(水合物或脫水物)或鹽形式(例如鈉鉀鹽)存在。
所需的本發(fā)明熱膠凝組合物具有陽性量(positive amount)-約6重量％枸櫞酸及其鹽和約0.5-10重量％甲基纖維素，以及平衡量的水(優(yōu)選為去離子水)作為基質(zhì)?？筛鶕?jù)需要加入任何任選的藥物、保濕劑和其它成分。更具體地講，枸櫞酸及其鹽可以0.5-3重量％之間的量存在，甲基纖維素可以約2-7重量％之間的量存在，伴隨平衡量的水和任何藥物和/或保濕劑。最終組合物應(yīng)具有2-9范圍內(nèi)的pH。
以上提及的另外治療劑包括通常選自藥用制劑(即活性劑藥學(xué)活性劑)、潤膚劑、保濕劑、輔助劑和營養(yǎng)劑及其它合乎需要的組分的活性劑和藥物。所述治療劑可單獨或作為兩種或更多種這樣藥物的混合物使用。
例證性的藥用制劑包括用于治療感染的藥物例如抗細(xì)菌的、抗真菌的和抗菌劑；用于治療心血管病的藥物例如氯噻嗪(利尿藥)、普萘洛爾(抗高血壓藥)、肼屈嗪(外周血管舒張藥)、異山梨醇或硝酸甘油(冠狀血管擴張藥)、美托洛爾(β阻滯劑)、普魯卡因胺(抗心律失常藥)、氯貝丁酯(降膽固醇劑)或華法林(抗凝血藥)；用于治療內(nèi)科疾病(internal conditions)的藥物例如軛合雌激素(激素)、甲苯磺丁脲(抗糖尿病藥)、左甲狀腺素(甲狀腺病)、丙胺太林(解痙藥)、西咪替丁(抗酸藥)、苯丙醇胺(減肥藥)、阿托品或地芬諾酯(止瀉藥)、多庫酯(緩瀉藥)或丙氯拉嗪(止嘔藥)；用于治療精神衛(wèi)生疾病的藥物例如氟哌啶醇或氯丙嗪(安定藥)、多慮平(精神興奮劑)、苯妥英(抗驚厥藥)、左旋多巴(抗帕金森藥)、苯并二氮雜(抗焦慮藥)或苯巴比妥(鎮(zhèn)靜藥)、抗炎藥例如氟米龍、對乙酰氨基酚、非那西丁、阿斯匹林、氫化可的松或潑尼松；抗組胺藥例如鹽酸苯海拉明或馬來酸右氯苯那敏；抗生素例如磺胺、磺胺甲二唑、鹽酸四環(huán)素、青霉素及其衍生物、頭孢菌素衍生物或紅霉素；化療藥物例如磺胺噻唑、多柔比星、順鉑或呋喃西林；局麻藥例如苯佐卡因；強心藥例如毛地黃或地高辛；鎮(zhèn)咳藥和祛痰藥例如磷酸可待因、右美沙芬或鹽酸異丙腎上腺素；口腔消毒劑例如鹽酸氯己定或己基間苯二酚；酶例如鹽酸溶菌酶或葡聚糖酶(dextronase)；避孕藥物例如雌激素；眼治療藥物例如噻嗎洛爾或慶大霉素等。另外，藥用治療劑也可包括全蛋白例如如在美國專利4140763中描述的VP3衣殼蛋白(在其它命名系統(tǒng)中也稱作VPThr和VPl衣殼蛋白)、胰島素或干擾素；多肽治療劑例如內(nèi)啡肽、人生長素或牛生長素，或者那些多肽連接的蛋白載體的仍然低分子量的多肽或綴合物。
例證性的潤膚劑包括防曬劑例如對-二甲基氨基苯甲酸或甘油對-氨基苯甲酸酯，皮膚軟化劑例如脲，角質(zhì)層分離劑例如水楊酸；痤瘡治療劑例如過氧化苯甲酰或硫；香料等。
所述組合物可用作含有或不含有藥用活性成分的潤膚制劑。合適的保濕劑是本領(lǐng)域已知的并且包括維生素E、蘆薈、甘油、丙二醇、α-羥基酸。
對于另一種治療劑也可包含一種或更多種輔助劑，并且當(dāng)這樣使用時，輔助劑以象在此使用的短語那樣的短語“治療劑”的含義被包含在內(nèi)。例證性的有用輔助劑為螯合劑例如結(jié)合鈣離子并輔助藥用制劑通過粘膜并進(jìn)入血流的乙二胺四乙酸(EDTA)。
營養(yǎng)劑例如維生素和/或礦物質(zhì)分別如核黃素和鐵及其組合在此也可包含有用的治療劑。
所述組合物也可包含有效量的其它合乎需要的成分(除了甲基纖維素、枸櫞酸和其它活性成分以外)，包括pH調(diào)節(jié)酸/堿例如鹽酸或氫氧化鈉，張力調(diào)節(jié)劑例如氯化鈉和甘露醇，防腐劑例如對羥基苯甲酸酯類、苯甲酸和氯化苯甲烴銨，抗氧化劑例如抗壞血酸和聚合增稠劑/黏度調(diào)節(jié)劑例如藻酸鹽和甲殼糖及其組合。如果存在，這些組分以陽性量-約5重量％的量存在通常是有效的。
所述治療劑或藥物以足以預(yù)防、治愈和/或治療本發(fā)明組合物被給予的疾病所需的時間期間的量存在于本發(fā)明組合物中并且這樣的量在此稱作“有效量”。眾所周知，尤其是在藥學(xué)領(lǐng)域中，藥用制劑的有效量隨著所使用的具體藥物、所治療的疾病和包含藥用制劑的組合物自身體中消除的比例變化以及隨著其中被使用的種類和個體的體重變化。因此，治療劑的有效量對每一種藥物是不確定的。因此，有效量為在本發(fā)明組合物中提供有效量的治療藥物以在所治療的個體體內(nèi)或身體上提供必要活性要求的時間期間的量并且一般少于通常使用的量。
因為適合于治療具體疾病的血流中具體治療劑的量通常是已知的，如同在潤膚劑中使用的治療劑的合適量，配制一系列含有一定范圍這樣治療劑的本發(fā)明控制釋放組合物以對具體組合物確定這樣治療劑的有效量是相對容易的實驗室工作。盡管不能指出所有治療劑的有效量，典型的本發(fā)明組合物所給予的每劑量可包含約1微克-約1克的治療劑。
以下實施方案以各種范圍舉例說明本發(fā)明。所有以下實施例制劑通過倒流(inverting-flow)試驗方法試驗它們的熱膠凝性能。在這種試驗方法中，將包含所述配方的玻璃小瓶(約12.7mm直徑)在給定溫度下保持特定的時間并然后翻轉(zhuǎn)以查看流動特性。凝膠被定義為經(jīng)這種方法沒有顯著流動的系統(tǒng)。
實施例1采用以上描述的熱/冷技術(shù)制備10重量％METHOCEL A15LV甲基纖維素(Dow Chemical)在去離子水中的水溶液。METHOCELA15LV甲基纖維素在水中2重量％濃度下在20℃下測量具有15mPa·s的黏度。通過在室溫下于85ml去離子水中混合15.8克枸櫞酸和4.3克氫氧化鈉制備15重量％枸櫞酸溶液。這些儲備溶液以各種不同量用于以下實施例。
通過混合所需量的這兩種溶液并然后用去離子水稀釋制備特定溶液。然后把所述溶液在4℃下保持過夜(約18小時)，然后在室溫下于另一個區(qū)域放置1小時并最后在37℃下于烘箱中放置。所述樣品(約1ml)在玻璃小瓶中于烘箱中放置30分鐘(表1)和2小時(表2)并然后如以上描述的那樣于烘箱中倒轉(zhuǎn)2分鐘。結(jié)果在表1和表2中給出，其中甲基纖維素濃度(MC％)水平跨越每個表底部(X-軸)給出，枸櫞酸濃度在第一個垂直欄(Y-軸)給出并且結(jié)果在所需溶液的交匯點的單元格中。如在下表中使用的，術(shù)語“凝膠”意指保持倒轉(zhuǎn)至少2分鐘而不流動的溶液和術(shù)語“非”意指所述溶液未足夠膠凝以致不能通過所述倒流(inverting-flow)試驗。
表1
表2
實施例2用不同的甲基纖維素和枸櫞酸濃度，類似于實施例1制備一系列樣品溶液。向這些樣品中加入重量濃度為0.2％的苯甲酸作為防腐劑，并且所有溶液用NaOH調(diào)節(jié)至pH4.0±0.1。所述試驗類似于在實施例1中的試驗，只不過用37℃水浴替代烘箱，同時將樣品自水浴移出并在室溫下保持倒轉(zhuǎn)試驗，因為試驗溫度降低，所以用5-10秒替代2分鐘。結(jié)果顯示在表3中。
表3
實施例3用不同的甲基纖維素和枸櫞酸濃度，類似于實施例1制備一系列樣品溶液。對于這些試驗，在含有重量濃度為0.2％作為防腐劑的苯甲酸的去離子水中使用METHOCEL A4C甲基纖維素(DowChemical)。通過首先使甲基纖維素分散于約50-90℃之間的熱水中并然后加入冷水以溶解甲基纖維素，用不同量的枸櫞酸制備溶液。METHOCEL A4C甲基纖維素在水中以2重量％濃度，在20℃下測量具有400mPa·s的黏度。所有溶液用NaOH調(diào)節(jié)至pH4.00±0.25。如在實施例2中那樣使用37℃水浴。樣品被倒轉(zhuǎn)5-10秒以觀察流動特性。結(jié)果顯示在表4中。
表4
上述實施例顯示在所需的溫度范圍下本發(fā)明有效膠凝。這樣的組合物在向身體遞送其它合乎需要的化合物和用于軟組織替換物中是有用的。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到的，本發(fā)明的變化和改變被認(rèn)為處于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。這樣變化的實例被包含在以上確定的專利中，其每一個在此通過引用以與本說明書一致的程度全部結(jié)合到本文中。這樣的變化和改變?nèi)蕴幱诒景l(fā)明者意欲保護的本發(fā)明范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種熱膠凝組合物，包含主要由水、甲基纖維素和枸櫞酸及其鹽組成的含水基質(zhì)。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中在20℃下，水中的甲基纖維素的重量百分比濃度為2時，所述組合物的黏度低于1000mpa·s。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述甲基纖維素以約0.5-10之間的重量百分比濃度存在。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述甲基纖維素以約2-7之間的重量百分比濃度存在。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述枸櫞酸或其鹽以約陽性量-6之間的重量百分比濃度存在。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物在約25-40℃之間的溫度下膠凝。
7.權(quán)利要求1的組合物，另外包含有效量的治療劑。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述治療劑選自藥用制劑、潤膚劑、保濕劑、輔助劑、營養(yǎng)劑、其它組分及其組合。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述治療劑為選自用于治療感染和月經(jīng)病的藥物、用于治療心血管病的藥物、用于治療內(nèi)科疾病的藥物、用于治療精神衛(wèi)生疾病的藥物、抗炎藥、化療藥、強心藥、祛痰藥、口腔消毒劑、酶、避孕藥、眼治療藥及其組合的藥用制劑。
10.權(quán)利要求8的組合物，其中所述治療劑為藥用制劑并且以控制釋放的方式給藥。
11.權(quán)利要求8的組合物，其中所述治療劑為藥用制劑并且經(jīng)皮下給藥。
12.權(quán)利要求8的組合物，其中所述治療劑為藥用制劑并且被給藥至選自陰道、直腸、口腔、眼和鼻部位的黏膜表面部位。
13.權(quán)利要求8的組合物，其中所述治療劑為選自防曬劑、皮膚軟化劑、痤瘡治療劑和香料的潤膚劑。
14.權(quán)利要求1的組合物，另外包含有效量的選自pH調(diào)節(jié)酸/堿、張力調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑、聚合增稠劑/黏度調(diào)節(jié)劑及其組合的其它組分。
15.一種軟組織替換物組合物，包含水、甲基纖維素和枸櫞酸及其鹽。
16.一種獸醫(yī)熱膠凝組合物，包含主要由水、甲基纖維素和枸櫞酸及其鹽與防腐劑組成的基質(zhì)。
17.權(quán)利要求16的獸醫(yī)組合物，另外包含有效量的藥用制劑。
18.權(quán)利要求16的獸醫(yī)組合物，其中所述組合物在約38.5℃下變?yōu)槟z。
19.一種治療組合物，包含一種含有主要由水、甲基纖維素和枸櫞酸組成的含水基質(zhì)的熱膠凝組合物；和至少一種治療劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用甲基纖維素和枸櫞酸制備的新型熱膠凝組合物。這種組合物也可具有有效量的治療劑，后者可為藥用制劑、潤膚劑、保濕劑、輔助劑、營養(yǎng)劑、其它組分和及組合。所述組合物用于通過體腔中或體表上的黏膜組織，或者用作皮下注射藥物，以控釋方式向使用者遞送保濕劑或藥學(xué)活性劑。所述組合物也可用作身體軟組織例如足墊和軟骨修復(fù)的替換物。
文檔編號A61K8/04GK1972717SQ200580021028
公開日2007年5月30日 申請日期2005年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月25日
發(fā)明者黃延賓, 楊淑萍, S·L·格林納 申請人:金伯利-克拉克環(huán)球有限公司