專利名稱：一種醫(yī)藥化合物的結晶形式的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種化合物的結晶形式以及這樣的形式在藥劑、尤其帕金森病治療用藥劑的制備中的用途。
背景技術：
有以下所示結構的化合物目前正用于帕金森病的臨床試驗(Idrugs，2003，6(4)，377-383)。
這種化合物在以下簡稱為化合物I?；衔颕的化學名是[9S-(9α，10β，12α)]-5，16-二[(乙硫基)甲基]-2，3，9，10，11，12-六氫-10-羥基-9-甲基-1-氧代-9，12-環(huán)氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg3′，2′，1′-k1]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮芳辛-10-羧酸甲酯。
以下參考文獻涉及化合物I，尤其涉及其制備方法[J.Med.Chem.1997，40(12)，1863-1869；Curr.Med.Chem.-Central Nervous SystemAgents，2002，2(2)，143-155]及其潛在醫(yī)學用途，主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病上的用途，尤其用于治療神經(jīng)變性疾病例如帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病、外周神經(jīng)病、艾滋病性癡呆、耳損傷例如噪音誘發(fā)的聽力損失[Progress in medicinal Chemistry(2002)，40，23-62；Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12(2)，147-150；Neuroscience，Oxford，1998，86(2)，461-472；J.Neurochemistry(2001)，77(3)，849-863；J.Neuroscience(2000)，20(1)，43-50；J.Neurochemistry(2002)，82(6)，1424-1434；Hearing Research，2002，166(1-2)，33-43]。
以下專利文獻涉及化合物I，包括其醫(yī)學用途和合成WO 9402488，WO 9749406，US 5621100，EP 0651754和EP 112932。
用已知方法合成了固體非晶形式的化合物I。本發(fā)明者現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)化合物I的5種結晶形式(即α、β、γ、δ和ε)，從而提供了改進化合物I的制造方法及其醫(yī)藥用途的機會。目前存在著對可能顯示出所希望的和有益的化學性能和物理性能的結晶形式的需要。目前也存在著對化合物I的制造、精制、和配方的可靠且可再現(xiàn)的方法的需要，以允許其可行的商業(yè)化。

發(fā)明內容
第一方面，本發(fā)明涉及結晶的化合物I，尤其涉及化合物I的結晶形式。
因此，本發(fā)明提供化合物I的一種結晶形式即α，其特征在于下列中一項或多項(i)用CuKα射線測定的

圖1中所示X射線粉末衍射圖；(ii)用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖，其2θ角反射值為5.2、7.3、8.1、10.1、10.4、11.2、13.2、15.1、15.5、17.3、21.7、23.8、25.1；(iii)圖7中所示的固態(tài)碳-13NMR譜；(iv)圖10中所示的NIR反射譜。
一個進一步方面，本發(fā)明提供化合物I的一種結晶形式即β，其特征在于下列中一項或多項(i)用CuKα射線測定的圖2中所示X射線粉末衍射圖；(ii)用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖，其2θ角反射值為6.6、8.9、10.7、11.4、11.7、13.7、17.0、18.5、18.8、19.2、20.3、24.4、30.6；(iii)圖8中所示的固態(tài)碳-13NMR譜；(iv)圖11中所示的NIR反射譜。
又一個進一步方面，本發(fā)明提供化合物I的一種結晶形式即γ，其特征在于下列中一項或多項(i)用CuKα射線測定的圖3中所示X射線粉末衍射圖；(ii)用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖，其2θ角反射值為7.5、8.3、9.6、11.5、11.8、12.5、15.9、16.3、16.7、17.2、18.0、19.3、21.0、28.1；(iii)圖9中所示的固態(tài)碳-13NMR譜；(iv)圖12中所示的NIR反射譜。
一個進一步方面，本發(fā)明提供化合物I的一種結晶形式即δ，其特征在于下列中一項或多項(i)用CuKα射線測定的圖13中所示X射線粉末衍射圖；(ii)用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖，其2θ角反射值為7.3、8.3、9.7、11.1、11.7、12.1、15.6、16.1、17.3、18.3、20.9、22.1、22.2、25.7、25.8。
一個進一步方面，本發(fā)明提供化合物I的一種結晶形式即ε，其特征在于下列中一項或多項(i)用CuKα射線測定的圖15中所示X射線粉末衍射圖；(ii)用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖，其2θ角反射值為8.9、9.2、10.2、12.6、14.2、14.6、17.0、18.6、20.4、21.1、23.9、25.2。
本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明結晶形式的制備方法，和這樣的形式用于制備一種包含化合物工作為有效成分的藥劑的用途。
附圖簡要說明圖1顯示化合物Iα形式的X射線粉末衍射圖。
圖2顯示化合物Iβ形式的X射線粉末衍射圖。
圖3顯示化合物Iγ形式的X射線粉末衍射圖。
圖4顯示化合物Iα形式的DSC差示熱分析圖。
圖5顯示化合物Iβ形式的DSC差示熱分析圖。
圖6顯示化合物Iγ形式的DSC差示熱分析圖。
圖7顯示化合物Iα形式的固態(tài)碳-13NMR譜。
圖8顯示化合物Iβ形式的固態(tài)碳-13NMR譜。
圖9顯示化合物Iγ形式的固態(tài)碳-13NMR譜。
圖10顯示化合物Iα形式的NIR反射譜。
圖11顯示化合物Iβ形式的NIR反射譜。
圖12顯示化合物Iγ形式的NIR反射譜。
圖13顯示化合物Iδ形式的X射線粉末衍射圖。
圖14顯示化合物Iδ形式的DSC差示熱分析圖。
圖15顯示化合物Iε形式的X射線粉末衍射圖。
圖16顯示化合物Iε形式的DSC差示熱分析圖。
圖17顯示化合物Iα形式的分子之一(分子1)的構型。
圖18顯示化合物Iα形式的另一種分子(分子2)的構型。
圖19顯示化合物Iα形式的分子的填充。
這些圖的進一步細節(jié)詳見以下實施例。
具體實施例方式
醫(yī)藥上有用的化合物的結晶形式的發(fā)現(xiàn)提供了改進醫(yī)藥產(chǎn)品的性能特征和制造方法的機會。
由于一種化合物的不同固體形式而顯示的物理性能例如穩(wěn)定性(貨架壽命)、生物有效度、溶解度、和溶解速率的差異，是化合物的制造和配方中的重要因素。穩(wěn)定性差異可能起因于化學反應性變化(例如氧化作用)或機械變化(例如片劑貯存時破碎會導致轉化成熱力學上更穩(wěn)定的結晶形式)或二者兼而有之。一種固體形式的物理性能在加工方面是重要的，例如一種固體形式可能更難以過濾和洗掉雜質。這可能是由于一種結晶形式相對于另一種結晶形式與非晶形形式之間微粒形狀和粒度分布的差異的緣故。
此外，對于以不同結晶形式存在并以固體形式銷售的藥物來說，由于醫(yī)學上和商業(yè)上兩方面的原因，總體上重要的是生產(chǎn)和銷售已知的結晶形式。結晶化合物I的發(fā)現(xiàn)和5種結晶形式的存在，使得能發(fā)展一種所定義的結晶形式來代替非晶形固體。此外，結晶化合物I的物理性能也有利于配方發(fā)展和片劑制備，例如，由于有所定義的結晶形式而便利直接壓片。
結晶化合物一般比對應的非晶形化合物更穩(wěn)定，而且在空氣敏感和光敏感的化合物I的情況下這是特別重要的。
在一臺Heraeus Suntest CPS+中對結晶形式α、β和γ進行了實驗，其中該固體化合物對650W的光暴露14h。這種光處理導致該非晶形物質的幾乎60％降解，而結晶形式顯示出＜30％降解。
化合物I含有2個硫原子而且容易氧化成砜和亞砜的復雜混合物。這種對氧化作用的敏感性要求在化合物I的精制期間十分小心。使化合物I的結晶法精制成為可能的本發(fā)明，與當本發(fā)明者們使用其它精制方法例如色譜法時得到的產(chǎn)物相比，降低了氧化化合物的水平。此外，化合物I含有一個可以發(fā)生酯交換反應的活潑酯基，而且它也容易發(fā)生水解。
在化合物I的合成的最終步驟，所希望的巰乙基側鏈是使用乙硫醇作為反應物導入的[J.Med.Chem.1997，40(12)，1863-1869；Curr.Med.Chem.-Central Nervous System Agents，2002，2(2)，143-155]。乙硫醇有特征性強烈惡臭，這是醫(yī)藥產(chǎn)品中所不希望的。化合物I作為非晶形固體的分離導致該固體產(chǎn)品中夾雜乙硫醇，而這種所不希望的反應物的水平通過結晶降低了。
此外，本發(fā)明的結晶形式的物理特征，諸如與化合物I的非晶形形式相比縮短了過濾時間而改善分離步驟，這對于化合物I的大規(guī)模制造來說有很大意義。就此而言，已發(fā)現(xiàn)δ形式有比α形式更好的過濾性能。
與非晶形形式相比，結晶形式的物理-化學性能的進一步差異是更高的熔點，參照以下實施例9的表I，這會有利于進一步加工。
如以上所指出的，本發(fā)明者們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)可以以結晶形式制造化合物I，而且有化合物I的至少5種結晶形式，在本文中稱之為α、β、γ、δ和ε。
因此，在一個大的方面，本發(fā)明涉及結晶化合物I、尤其涉及化合物I的結晶形式。本文中使用的“化合物I的結晶形式”這一表達包含化合物I的任何結晶形式，即與非晶形形式相反。具體地說，“結晶化合物I”這一術語包括化合物I的α、β、γ、δ和/或ε結晶形式，這些形式同本文中定義。
化合物的結晶形式是用該固化化合物的晶胞中原子核的位置區(qū)分的。這些差異產(chǎn)生不同的宏觀性能例如熱行為、蒸氣滲透性和溶解度，如以上所指出的，這些在藥劑學上有實際后果。本文中所述的各種形式可以通過使用業(yè)內普通技術人員已知的各種分析技術來互相區(qū)別。這樣的技術包括但不限于X射線粉末衍射(XRD)、差示掃描量熱法(DSC)、固態(tài)核磁共振(NMR)譜法、和近紅外(NIR)譜法?；衔锏慕Y晶形式最容易用X射線分析法區(qū)別。單晶X射線晶體學產(chǎn)生的數(shù)據(jù)可以用來確定原子核的位置，這些又可以用計算機模型或機械模型形象化，從而提供該化合物的三維影像。雖然單晶X射線研究提供了無比的結構信息，但它們是昂貴的，而且優(yōu)質數(shù)據(jù)有時會難以獲得。醫(yī)藥工業(yè)更經(jīng)常地使用粉末X射線衍射來表征藥物的新結晶形式，而較少使用單晶X射線分析。粉末X射線衍射產(chǎn)生一種對該結晶形式獨特的、能使其區(qū)別于非晶形化合物和該化合物的所有其它結晶形式的指紋。
因此，本發(fā)明的一種實施方案涉及一種名為α的化合物I結晶形式，其特征在于圖1中所示的、用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖。在一種進一步實施方案中，化合物I的α形式的特征在于用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖中2θ角的反射值為5.2、10.1、10.4、13.2、15.1、25.1?；衔颕的α形式也可以表征為在用CuKα射線測定的X射線衍射圖中其2θ角的反射值為5.2、7.3、8.1、10.1、10.4、11.2、13.2、15.1、15.5、17.3、21.7、23.8、25.1?；衔颕的α形式也可以用圖7中所示的固態(tài)碳-13NMR譜來表征?；衔颕的α形式也可以用圖10中所示的NIR反射譜來表征。化合物I的α形式也可以用有在180～190℃范圍內的熔點來表征。化合物I的α形式也可以用有實質上與圖4中所示的那種相符的DSC熱分析圖來表征?；衔颕的α形式也可以用在約170℃～約200℃有吸熱的DSC熱分析圖來表征。該α形式的晶體結構(實施例8.5)在晶格中有一個可能有或沒有較小溶劑尤其水或甲醇分子占據(jù)的空間。因此，化合物I的結晶α形式可以是一種有不同數(shù)量水和/或甲醇的溶劑合物。
因此，本發(fā)明也涉及一種晶體形式，其特征在于其晶體結構在122K有下列特征空間群P212121；晶胞尺寸a＝10.227(2)，b＝23.942(2)和c＝24.240(2)，α＝90°，β＝90°，γ＝90°，2分子構成不對稱晶胞。由于這種晶體結構中的不對稱晶胞含有2個化合物I分子和1個溶劑部位，因而該溶劑部位的全占據(jù)導致一種半溶劑合物。本發(fā)明進一步涉及以上指出的、有實質上如表2-4中坐標所述的原子位置的晶體結構。
當本文中的X射線粉末衍射圖數(shù)據(jù)指出反射(峰)時，要理解的是，該反射是用度(在2θ角，即在2西塔角)表達的。
一種進一步的實施方案涉及一種名為β的化合物I結晶形式，其特征在于圖2中所示、用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖。在一種進一步的實施方案中，該β形式的特征在于在用Cukα射線測定的X射線粉末衍射圖中在2θ角的反射值為6.6、8.9、10.7、11.7、24.4、30.6?；衔颕的β形式也可以表征為，在用Cukα射線測定的X射線衍射圖中，其2θ角的反射值為6.6、8.9、10.7、11.4、11.7、13.7、17.0、18.5、18.8、19.2、20.3、24.4、30.6。化合物I的β形式也可以表征為圖8中所示的固態(tài)碳-13NMR。化合物I的β形式也可以表征為圖11中所示的NIR反射譜。化合物I的β形式也可以表征為有在209-213℃范圍內、較好約211℃的熔點?；衔颕的β形式也可以表征為有實質上符合圖5中所示的那種的DSC熱分析圖?；衔颕的β形式也可以表征為在約205℃～約220℃有吸熱的DSC熱分析圖。
一種進一步的實施方案涉及名為γ的化合物I結晶形式，其特征在于用Cukα射線測定的、圖3中所示的X射線粉末衍射圖。在一種實施方案中，該γ形式表征為在用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖中2θ角的反射值為9.6、11.5、12.5、16.7、19.3、28.1?；衔颕的γ形式也可以表征為在用Cukα射線測定的X射線衍射圖中2θ角的反射值為7.5、8.3、9.6、11.5、11.8、12.5、15.9、16.3、16.7、17.2、18.0、19.3、21.0、28.1。化合物I的γ形式也可以表征為圖9中所示的固態(tài)碳-13NMR譜?；衔颕的γ形式也可以表征為圖12中所示的NIR反射譜?；衔颕的γ形式也可以表征為有212-218℃范圍內的熔點?；衔颕的γ形式也可以表征為有與圖6中所示的那種實質上相符的DSC熱分析圖。化合物I的γ形式也可以表征為在約210℃～約225℃有熱吸收的DSC熱分析圖。
一種進一步的實施方案涉及名為δ的化合物I結晶形式，其特征在于用CuKα射線測定的圖13中所示X射線粉末衍射圖。在一種實施方案中，該δ形式的特征在于在用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖中2θ角反射值為9.7、12.1、16.1、18.3、22.1、22.2、25.7、25.8?；衔颕的δ形式也可以表征為在用CuKα射線測定的X射線衍射圖中2θ角反射值為7.3、8.3、9.7、11.1、11.7、12.1、15.6、16.1、17.3、18.3、20.9、22.1、22.2、25.7、25.8?；衔颕的δ形式也可以表征為有在211-223℃范圍內的熔點。化合物I的δ形式也可以表征為有與圖14中所示的那種實質上相符的DSC熱分析圖。化合物I的δ形式也可以表征為在約210℃～約228℃有吸熱的DSC熱分析圖。
一種進一步的實施方案涉及名為ε的化合物I結晶形式，其特征在于用CuKα射線測定的圖15中所示X射線粉末衍射圖。在一種實施方案中，化合物I的ε形式的特征在于用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖中2θ角的反射值為8.9、9.2、10.2、14.6。化合物I的ε形式也可以表征為其在用CuKα射線測定的X射線衍射圖中2θ角的反射值為8.9、9.2、10.2、12.6、14.2、14.6、17.0、18.6、20.4、21.1、23.9、25.2。化合物I的ε形式也可以表征為有在180～185℃范圍內的熔點?；衔颕的ε形式也可以表征為有與圖16中所示的那種實質上相符的DSC熱分析圖?；衔颕的ε形式也可以表征為在約175℃～約190℃有吸熱的DSC熱分析圖。
本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明的結晶形式的任何混合物，例如化合物I的α和γ結晶形式的混合物。
本文中使用的表達，像“用CuKα射線測定的圖(1)中所示X射線粉末衍射圖所表征的化合物I的結晶形式”，系指化合物I的該結晶形式有實質上類似于圖1的X射線粉末衍射圖，即顯示出該圖中例示的且在實施例7.1中所述的可比條件下或以任何可比方法用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖案。這個定義也必要變用地適用于NMR和NIR圖，以及本文中所述的所有其它X射線數(shù)據(jù)(例如X射線峰數(shù)據(jù))，以及所確認的所有五種結晶形式，即分別為α、β、γ、δ和ε，從而考慮了分析變異的邊界。
本文中所指的固態(tài)碳-13NMR較好是使用一種旋轉速度為5000Hz的樣品在一臺有CP-MAS探針的分光計測定的。因此，該NMR譜較好是像在實施例7.2中所述那樣由任何一種可比方法提供的。
本文中所指的NIR反射譜較好是像實施例7.3中所述那樣或由任何一種可比方法、尤其分辨率為2cm-1且以多重掃描修正(MSC)進行基線漂移和斜率修正的方法提供的。
在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及一種實質上純粹的化合物I的結晶形式。本文中使用的“實質上純粹”這一術語系指化合物I的結晶形式例如α、β、γ、δ和ε形式有至少約90％、包括例如至少約93％、和至少約95％的純度。
化合物I的非晶形形成在約150℃的溫度熔融，這容易與本文中所述的化合物I的結晶形式的熔點區(qū)分，參閱實施例9中表I。因此，在本發(fā)明范圍內，也包括其熔點為至少175℃、或至少180℃、例如在175℃-225℃、180℃-225℃、180℃-220℃、或181℃-218℃范圍內、替而代之在180℃-190℃或210-225℃范圍內的結晶化合物I。
本文中使用的“熔點”這一術語系指當用DSC測定時熔融吸熱的起始值，參閱實施例7.4。
一種進一步實施方案涉及含有結晶化合物Iα形式的固體化合物I。本發(fā)明也涉及主要由本文中所述的化合物I的結晶α形式組成的固體化合物I。本段中“主要”這一術語系指該固體化合物I由所存在的總化合物I的至少75％、例如至少80％、至少90％、或至少95％結晶α形式組成。
一種進一步實施方案涉及含有結晶化合物Iβ形式的固體化合物I。本發(fā)明也涉及主要由本文中所述的化合物I的結晶β形式組成的固體化合物I。本段中“主要”這一術語系指該固體化合物I由所存在的總化合物I的至少75％、例如至少80％、至少90％、或至少95％結晶β形式組成。
一種進一步實施方案涉及含有結晶化合物Iγ形式的固體化合物I。本發(fā)明也涉及主要由本文中所述的化合物I的結晶γ形式組成的固體化合物I。本段中“主要”這一術語系指該固體化合物I由所存在的總化合物I的至少75％、例如至少80％、至少90％、或至少95％結晶γ形式組成。
一種進一步實施方案涉及含有結晶化合物Iδ形式的固體化合物I。本發(fā)明也涉及主要由本文中所述的化合物I的結晶δ形式組成的固體化合物I。本段中“主要”這一術語系指該固體化合物I由所存在的總化合物I的至少75％、例如至少80％、至少90％、或至少95％結晶δ形式組成。
一種進一步實施方案涉及含有結晶化合物Iε形式的固體化合物I。本發(fā)明也涉及主要由本文中所述的化合物I的結晶ε形式組成的固體化合物I。本段中“主要”這一術語系指該固體化合物I由所存在的總化合物I的至少75％、例如至少80％、至少90％、或至少95％結晶ε形式組成。
廣義地講，化合物I的新穎結晶形式可以用各種各樣的方法、包括但不限于使化合物I從一種適用溶劑中析出結晶來制備。化合物I可以用業(yè)內已知的方法例如本文中所述的那些制備。借助于一般指導，可以使化合物I與一種適用溶劑混合，該溶劑可以加熱，以便利化合物I的溶解。溶劑與化合物I的組合也可以加熱，以便利幫助隨后向該結晶形式的轉化。與此有關的較好溫度可以在約30℃至大約該溶劑的沸點(即回流溫度)范圍內。更好的溫度可以在約60℃至大約該溶劑的沸點范圍內。所得到的溶劑與化合物I的混合物可以冷卻，以引發(fā)和/或繼續(xù)結晶。該混合物較好冷卻(即包括自然冷卻到常溫)到諸如約-20℃至約20℃范圍內的溫度，例如冷卻到常溫。所析出的固體可以通過諸如過濾或離心而從冷卻的混合物中分離出來，且必要時用一種適用溶劑例如但不限于該結晶所采用的溶劑洗滌，和在常溫或稍高的溫度、例如在氮氣吹掃下真空干燥。
可以將種晶添加到任何結晶混合物中，以促進結晶。
如以上所指出的，結晶化合物I、尤其本發(fā)明的不同結晶形式，可以通過(a)使化合物I溶解于一種適用溶劑中、(b)使化合物I從該溶劑中析出結晶、和(c)使該溶劑與所得到的結晶化合物I分離來制備；或替而代之，用一種包含下列步驟的方法制備(a)使化合物I在一種適用溶劑中懸浮一段足以使其轉化成該結晶形式的時間，和(b)使該醇與所得到的結晶化合物I分離。以下描述可以怎樣使用不同溶劑制造化合物I的不同結晶形式，即α、β、γ、δ和ε。在一種較好實施方案中，用于制備結晶化合物I包括α、β、γ、δ和ε形式的本發(fā)明方法包含從一種適用溶劑中析出化合物I結晶和使該溶劑與所得到的結晶化合物I分離。要理解的是，當本文中提到本發(fā)明不同結晶形式的制備、和可得到的產(chǎn)品或更具體地說用這樣的方法得到的產(chǎn)品時，這也適用于“一種含有結晶化合物I的固體化合物I”，尤其如以上所述“一種主要由化合物I的一種特定結晶形式組成的固體化合物I”，例如α、β、γ、δ和ε形式。
因此，一方面，本發(fā)明涉及一種結晶化合物I制備方法，其特征在于所述結晶化合物I是在一種選自下列組成的一組的溶劑中形成的(i)有0％～約8％水的甲醇；(ii)有4-8％水的脂肪族C3-C6醇(例如1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、1-戊醇)(例如有4％水的1-丁醇；有4％水的1-丙醇、有4％水的1-戊醇；有7％水的叔丁醇；有4％水的2-丁醇)；(iii)有至少4％水存在的乙酸的一種酯，其中所述乙酸酯由式CH3CO2R定義，式中R是C1-C6烷基，例如乙酸乙酯或乙酸異丙酯(例如有4％水的乙酯或有6％水的乙酸異丙酯)。本發(fā)明也涉及用這樣的方法可得到、尤其得到的結晶化合物I。在一種較好實施方案中，這種方法導致結晶化合物Iα形式的形成。
在一個進一步方面，本發(fā)明涉及一種結晶化合物I制備方法，其特征在于所述結晶化合物I是在乙酸異丙酯溶劑中形成的。本發(fā)明也涉及用這樣的方法可得到、尤其得到的結晶化合物I。在一種較好實施方案中，這種方法導致結晶化合物Iβ形式的形成。
在一個進一步方面，本發(fā)明涉及一種結晶化合物I制備方法，其特征在于所述結晶化合物I是在一種選自下列組成的一組的溶劑中形成的(i)有可多達約12％水的脂肪族C1-C3腈(例如乙腈、丙腈)(例如有4％水的丙腈或有12％水的乙腈)，要理解的是丙腈(CH3CH2CN)就是一種C3-腈；(ii)有0％～約8％水的乙醇；(iii)有至少約10％水的脂肪族C3-C6醇(例如1-丙醇或1-丁醇)(例如有10％水的1-丙醇，有10％水的1-丁醇)；(iv)試劑級乙酸乙酯?！霸噭┘壱宜嵋阴ァ边@一術語系指低于0.5％水。本發(fā)明也涉及用這樣的方法可得到、尤其得到的結晶化合物I。在一種較好實施方案中，這種方法導致結晶化合物Iγ形式的形成。
在一種進一步實施方案中，本發(fā)明涉及一種結晶化合物I制備方法，其特征在于所述結晶化合物I是在一種選自下列組成的一組的溶劑中形成的(i)有＜4％水、例如＜3％水例如約2％水的脂肪族C2-C6醇(例如乙醇、環(huán)丙基甲醇或1-丙醇)(例如，環(huán)丙基甲醇，有2％水的1-丙醇，有2％水的乙醇(無攪拌)。本發(fā)明也涉及用這樣的方法可得到、尤其得到的結晶化合物I。在一種較好實施方案中，這種方法導致結晶化合物Iδ形式的形成。
在一種進一步實施方案中，本發(fā)明涉及一種結晶化合物I制備方法，其特征在于所述結晶化合物I是在丁腈(CH3CH2CH2CN)溶劑中形成的。本發(fā)明也涉及用這樣的方法可得到、尤其得到的結晶化合物I。在一種較好實施方案中，這種方法導致結晶化合物Iε形式的形成。
也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的是，結晶形式α和β每一種都可以在一種適用溶劑、尤其乙腈的存在下轉化成結晶γ形式，如實施例6.1中所示。結晶β形式在甲醇的存在下可以轉化成結晶α形式，如實施例6.1中所示。
本發(fā)明也涉及用本文中為結晶化合物I的制備描述的方法可得到、或在一種較好實施方案中得到的結晶產(chǎn)物、尤其化合物I的結晶形式。
在一個進一步方面，本發(fā)明涉及化合物I的制備方法，包含使化合物I的一種結晶形式(例如本文中所述的α、β或γ形式或其任何一種混合物)轉化成化合物I的非晶形形式。在一種較好實施方案中這樣的方法包含下列步驟(a)使結晶的化合物I溶解于一種芳香族溶劑即一種芳香族烴、較好一種烷基苯例如二甲苯或甲苯中；(b)使化合物I從該芳香族溶劑中沉淀出來；和(c)使該芳香族溶劑與沉淀的非晶形化合物I分離。
如以上所指出的，結晶化合物I的形成，除其它方面外，作為藥用化合物I的制造中的一個精制步驟是非常有用的。
本發(fā)明一方面涉及一種化合物I制造方法，包含本文中所述的一個結晶步驟。因此，本發(fā)明的一種實施方案涉及化合物I的一種制造方法，該方法包含一個使化合物I轉化成結晶化合物I的步驟。要理解的是，本發(fā)明的結晶化合物I可以用本文中所述的一種方法制備，例如使結晶形式的化合物I從本文中所述的一種溶劑中析出并使所得到的結晶化合物I與該溶劑分離。
本發(fā)明尤其涉及化合物I的制造方法，其中使該化合物I從化合物I粗混合物轉化成結晶化合物，包括本發(fā)明的結晶形式，例如α或γ形式。本段中的粗混合物這一術語系指該混合物包含雜質，例如從化合物I衍生的、希望其脫除的氧化產(chǎn)物。該粗混合物可以直接從該反應混合物中分離出來，也可以對該粗反應混合物進行某種初步精制，例如用一種堿處理。本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明的結晶化合物I或固體用于制備一種包含化合物工作為有效成分的藥劑的用途。
因此，本發(fā)明也涉及化合物I的醫(yī)藥組合物的制造方法，該方法包含從本文中所定義的、例如用本文中所述方法得到的結晶化合物I、包括本發(fā)明的結晶形式或固體制備所述組合物。一種特定實施方案涉及本發(fā)明的α或γ形式用于制備一種醫(yī)藥組合物的這樣一種用途。如以上所述，從一種定義的結晶形式制備該配方有提高純度和產(chǎn)率的優(yōu)點，而且有充分定義的性能例如溶解度。就此而言，本發(fā)明也提供一種醫(yī)藥組合物，包含有效量的、用本發(fā)明的結晶化合物I制備方法可得到的或得到的化合物I，包括本發(fā)明的結晶形式，例如α或γ形式。該醫(yī)藥組合物可以是任何一種已發(fā)現(xiàn)適用于化合物I給藥的組合物，例如一種固體分散液配方或一種固體溶液配方。
在一種實施方案中，本發(fā)明的結晶產(chǎn)物，即尤其包括α、β、γ、δ、或ε結晶形式或其混合物，可以配方成一種固體溶液劑或固體分散液劑。固體溶液劑可以通過將本發(fā)明的結晶產(chǎn)物溶解于一種熔融載體中來制備。該固體溶液劑是在冷卻到常溫時形成的。固體分散液劑可以通過將本發(fā)明的結晶產(chǎn)物分散于一種熔融載體中來制備。該固體分散液劑是在冷卻到常溫時形成的。用來制備該固體溶液劑或固體分散液劑的載體可以是一種成分或多種成分的混合物。用來制備該固體溶液劑或固體分散液劑的載體通常在室溫下是固體或半固體的，且通常它有粘性、油性或蠟性特征。然而，該載體在室溫下甚至在5℃以下的溫度下也可以是流體。作為載體的實例可以提到聚乙二醇(PEG)、Poloxamer、聚乙二醇的酯、蠟、甘油酯、脂肪酸醇、脂肪酸、糖醇、維生素E和維生素E衍生物。該固體溶液劑或固體分散液劑可以就這樣使用，或替而代之配方成片劑、膠囊劑等這樣的醫(yī)藥組合物。該固體溶液劑或固體分散液劑也可以用其它方法例如用溶劑法或熔融法制備(Serajuddin，A.T.M.，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.88，1058-1066)。本發(fā)明的一種實施方案涉及一種是從本發(fā)明的結晶化合物I例如從本發(fā)明的結晶α或γ形式制成的固體溶液劑的醫(yī)藥組合物。
因此，本發(fā)明的結晶產(chǎn)物、尤其α、β、γ、δ或ε結晶形式或其混合物，可以用于制備一種化合物I在溶液中的醫(yī)藥組合物，例如一種類似于US 6,200,968中公開的那些的組合物。
本發(fā)明也包括一種醫(yī)藥組合物，包含有效量的本文所述結晶化合物I、尤其本文中定義的α、β、γ、δ或ε形式或其混合物，和一種醫(yī)藥上可接受載體。
本發(fā)明的結晶產(chǎn)物，即包括結晶α、β、γ、δ或ε形式或其混合物，可以配方成各種各樣的醫(yī)藥組合物。包含本發(fā)明結晶產(chǎn)物(例如結晶α、β、γ、δ或ε形式)的此類配方的實例是片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、栓劑和懸浮液劑。“本發(fā)明結晶產(chǎn)物”這一表達系指本文中所述的結晶化合物I或固體化合物I，即所謂“固體化合物I”在本文中要理解的一種當與非晶形化合物比較時主要由結晶化合物I組成的固體化合物I。
按照本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可以諸如按照RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy，19 Edition，Gennaro，Ed.，Mack PublishingCo.，Easton，PA，1995中公開的那些技術，用醫(yī)藥上可接受載體或稀釋劑以及任何其它佐藥和賦形劑配制。
該醫(yī)藥組合物可以具體地為用任何適用途徑給藥而配制，例如經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、經(jīng)肺、經(jīng)局部(包括經(jīng)頰和經(jīng)舌下)、經(jīng)皮、經(jīng)腦池內、經(jīng)腹膜內、經(jīng)陰道和非經(jīng)腸(包括經(jīng)皮下、經(jīng)肌內、經(jīng)鞘內、經(jīng)靜脈內和經(jīng)皮內)途徑，經(jīng)口途徑是較好的。要知道的是，較好的途徑將取決于要治療的對象的總體條件和年齡、要治療的病癥的性質和所選擇的有效成分。
在該醫(yī)藥組合物的一種實施方案中，化合物I的給藥量是約0.001～約100mg/kg體重/日?；衔颕可以諸如以含有數(shù)量約0.01～100mg的所述化合物的單元劑型給藥。每日總劑量是，例如，在約0.05～500mg范圍內。該配方用業(yè)內技術人員已知的方法就可以方便地以單元劑型提供。每日一次或多次例如每日1～3次經(jīng)口給藥的典型單元劑型可以含有0.01～約1000mg、較好約0.05～約500mg。對于非經(jīng)腸途徑例如經(jīng)靜脈內、經(jīng)鞘內、經(jīng)肌內和類似的給藥來說，典型的劑量量級是經(jīng)口給藥所采用的劑量的大約一半。
如以上所指出的，下列實施方案在本發(fā)明范圍內用作藥劑的結晶化合物I；用作藥劑的結晶α形式；用作藥劑的結晶β形式；用作藥劑的結晶γ形式；用作藥劑的結晶δ形式；用作藥劑的結晶ε形式。
本發(fā)明進一步涉及本文中所述結晶化合物I例如本文中定義的α、β、γ、δ或ε形式或其混合物用于制備一種藥劑的用途，該藥劑可用于治療CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))疾病，例如用于治療神經(jīng)變性疾病如帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病、末梢神經(jīng)病、艾滋病性癡呆癥、或耳損傷包括噪音誘發(fā)的聽力喪失。
類似地，本發(fā)明也包括神經(jīng)變性疾病如帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病、末梢神經(jīng)病、艾滋病性癡呆癥、或耳損傷包括噪音誘發(fā)的聽力喪失的治療方法，包含給藥醫(yī)藥有效量的本文中所述結晶化合物I，例如本文中定義的α、β、γ、δ或ε形式或其混合物。
本發(fā)明的結晶化合物I和結晶形式諸如用于治療帕金森病的上述醫(yī)學用途和醫(yī)藥組合物同樣適用于本文中定義的包含本發(fā)明結晶形式的固體化合物I、尤其主要由本發(fā)明結晶形式組成的固體化合物I。
本文中使用的與疾病相聯(lián)系的“治療”這一術語也包括情況可能出現(xiàn)的預防。本文中使用的“疾病”這一術語也包括情況可能出現(xiàn)的失調。
本文中公開的發(fā)明用以下非限定性實施例進一步說明。
實施例以下，起始原料“化合物I”可以，例如，像Kaneko M.et al.，J.Med.Chem.1997，40，1863-1869所述那樣制備。
實施例1.化合物I的結晶α形式的制備方法I6.0g非晶形化合物I溶解于30mL丙酮中，添加0.6g碳酸鉀，該懸浮液在室溫攪拌1小時，然后將其過濾，除去潛在的少量不可溶雜質和無機鹽。濾餅用丙酮洗滌。然后，該濾液用旋轉蒸發(fā)器在減壓下于60℃蒸發(fā)到最終體積為10mL，向其中徐徐加入100mL甲醇。分離出油狀產(chǎn)物，該產(chǎn)物在加熱回流時是幾乎完全溶解的。隨后過濾除去殘留的不可溶雜質。該濾液在室溫下攪拌。過濾分離出結晶固體。濾餅用甲醇洗滌、在60℃真空干燥過夜。產(chǎn)率2.83g(47％)，mp＝182.4℃(DSC起始值)，加熱失重0.5％，元素分析6.71％N、63.93％C、5.84％H，用0.5％H2O修正的理論值6.79％N、64.05％C、5.43％H，XRPD分析與α形式相符。
方法II將5g非晶形化合物I溶解于25mL丙酮中，溫和加熱。非常緩慢地添加10mL甲醇，直至該溶液渾濁。用自然冷卻法使該溶液冷卻到室溫。將該懸浮液過濾、濾餅拋棄。過濾期間該濾液中有更多物料沉淀。將濾液加熱直至所有物料再溶解。然后將冷卻甲醇添加到該溶液中直至觀察到沉淀。然后，將該輕微渾濁的溶液加熱直至所有物料變成溶液。讓該溶液冷卻到室溫，過濾除去沉淀物。將第二濾餅拋棄。過濾期間，濾液中有一些物料分離出來。加熱使濾液中開始的結晶再溶解。然后，將冷甲醇添加到該溶液中直至觀察到沉淀。將該懸浮液加熱直至得清澈溶液。用自然冷卻法使該溶液達到室溫。一段短時間(15min)之后沉淀開始。析出的淡黃色產(chǎn)物過濾分離、在50℃真空干燥過夜。
mp＝188.9℃(DSC起始值)，加熱失重0.3％，元素分析6.53％N、64.33％C、5.43％H，理論值6.82％N、64.37％C、5.37％H，XRPD分析與α形式相符。
方法III將乙酸異丙酯(10mL)與水(0.6mL)的混合物中0.5g化合物I在攪拌下加熱回流。該化合物沒有完全溶解，因此再添加乙酸異丙酯(10mL)和水(0.6mL)，加熱回流。停止攪拌，讓實驗冷卻到室溫。所得到的結晶產(chǎn)物過濾分離、在40℃真空干燥。產(chǎn)率＝0.25g，mp＝183.7℃(DSC起始值)。XRPD分析與α形式相符。
方法IV將乙酸乙酯(10mL)和水(0.4mL)的混合物中0.5g化合物I在攪拌下加熱到70℃。讓該實驗冷卻到室溫。所得到的結晶產(chǎn)物過濾分離、在40℃真空干燥。XRPD分析與α形式相符。
實施例2.化合物I的結晶β形式的制備將28.0g非晶形化合物I溶解于250mL四氫呋喃(THF)中并蒸發(fā)到60g硅膠上。該化合物用硅膠柱色譜法(φ＝10cm，h＝5cm，2.7LTHF/庚烷2/1)。含有所希望化合物的洗脫液用旋轉蒸發(fā)器在50℃減壓蒸發(fā)成固體(26g)。將該固體懸浮于600mL乙酸異丙酯中，該懸浮液加熱回流，直至幾乎所有物料都溶解。該懸浮液用水/冰浴冷卻。將冷懸浮液過濾，濾餅用乙酸異丙酯洗滌、在50℃真空干燥過夜。
產(chǎn)率＝16.9g(61％)，mp＝211.7℃(DSC起始值)，加熱失重0.2％，元素分析6.59％N、64.63％C、5.41％H，理論值6.82％N、64.37％C、5.40％H，XRPD分析與β形式相符。
實施例3.化合物I的結晶γ形式的制備方法I將15g非晶形化合物I溶解于75mL丙酮中。添加1.5g碳酸鉀，該懸浮液攪拌90分鐘。將該懸浮液過濾。濾液用旋轉蒸發(fā)器在減壓下于60℃蒸發(fā)到大約30mL。將150mL甲醇添加到減量的濾液中，分離出某種粘性物料。該懸浮液加熱回流。在加熱期間所有物料都溶解。通過自然冷卻使該溶液冷卻到室溫，在此期間分離現(xiàn)固體物料。讓該懸浮液在室溫下攪拌過夜。
將該懸浮液過濾、濾餅用甲醇洗滌。該濾餅在50℃真空干燥過夜。中間體產(chǎn)率是10.2g(68％)。
將干濾餅懸浮于100mL乙腈(ACN)中、加熱回流?；亓鲿r得到一種渾濁溶液。添加另外的乙腈，直至得到一種清澈溶液；合計，該濾餅溶液于200mL乙腈中，包括100mL用于懸浮。
將該溶液冷卻到室溫過夜。次日，過濾分離結晶產(chǎn)物。濾餅用少量乙腈洗滌、在55℃真空干燥過夜。
產(chǎn)率＝6.17g(41％)，mp＝218.0℃(DSC起始值)，加熱失重＜0.1％，元素分析6.80％N、64.38％C、5.43％H，理論值6.82％N、64.37％C、5.40％H，純度(HPLC，面積％)98.6，XRPD分析與γ形式相符。
方法II乙腈(8.8mL)和水(1.2mL)的混合物中的0.5g化合物I在攪拌下加熱到70℃。讓該溶液慢慢冷卻到室溫。次日，過濾分離結晶產(chǎn)物、在40℃真空干燥，mp＝214.2℃(DSC起始值)，XRPD分析與γ形式相符。
方法III乙酸乙酯(5mL)中的0.5g化合物I在攪拌下加熱到70℃。讓該溶液慢慢冷卻到室溫。12天后，將結晶產(chǎn)物過濾分離、在40℃真空干燥。XRPD分析與γ形式相符。
實施例4.化合物I的結晶δ形式的制備方法I將環(huán)丙基甲醇(10mL)中的0.5gα形式化合物I加熱到70℃。讓該溶液慢慢冷卻到室溫。2天后，將結晶化合物過濾分離、在40℃真空干燥。產(chǎn)率＝0.24g，mp＝212.1℃(DSC起始值)，XRPD分析與δ形式相符。
方法II乙醇(10mL)中的0.2gα形式化合物I在攪拌下加熱到70℃。停止攪拌，讓該溶液慢慢冷卻到室溫。次日，將結晶產(chǎn)物過濾分離、在40℃真空干燥。產(chǎn)率＝0.15g，mp＝221.6℃(DSC起始值)，XRPD分析與δ形式相符。
方法III將1-丙醇(15mL)中的0.5g化合物I攪拌加熱到70℃。停止攪拌，讓該溶液慢慢冷卻到室溫。次日，將結晶化合物過濾分離，在40℃真空干燥。產(chǎn)率＝0.23g，XRPD分析與δ形式相符。
實施例5.化合物I的結晶ε形式的制備丁腈(10mL)中的0.5gα形式化合物I攪拌加熱到70℃。讓該溶液慢慢冷卻到室溫。次日，將結晶產(chǎn)物過濾分離、在40℃真空干燥。產(chǎn)率＝0.3g，mp＝181.8℃(DSC起始值)，XRPD分析與ε形式相符。
實施例6.化合物I的不同固體形式之間的轉變6.1向結晶化合物I的轉化在以下實施例中使用過量固體化合物I，即與該溶劑相比，固體化合物I的數(shù)量使得并非所有固體物料都能進入溶液。使用量在25～50mg固體體合物I和2～5mL溶劑之間變化。在本文中，所謂“固體化合物I”系指非晶形化合物I或以下所指出的化合物I的結晶形式中任何一種。
(i)將過量非晶形化合物I添加到甲醇中，所得到的懸浮液在一個旋轉混合機上、在室溫下貯存4天。4天后，該固體用粉末X射線衍射測定時是α形式。
(ii)將過量的化合物I結晶α形式添加到甲醇中，所得到的懸浮液在一臺旋轉混合機上、在室溫下貯存4天。4天后，該固體用粉末X射線衍射測定時仍為α形式。
(iii)將過量的化合物I結晶β形式添加到甲醇中，所得到的懸浮液在一臺旋轉混合機上、在室溫下貯存4天。4天后，該固體用粉末X射線衍射測定時是α形式。
(iv)將過量的化合物I結晶γ形式添加到甲醇中，所得到的懸浮液在一臺旋轉混合機上、在室溫下貯存4天。4天后，該固體用粉末X射線衍射測定時仍是γ形式。
(v)將過量的、化合物I的α形式與γ形式的1∶1混合物添加到甲醇中，所得到的懸浮液在一臺旋轉混合機上、在室溫下貯存4天。4天后，該固體大部分是γ形式。過濾后，將上清液靜置以蒸發(fā)溶劑。所得到的固體用粉末X射線衍射測定時是α形式。
(vi)將過量的非晶形化合物I添加到乙腈(ACN)中，所得到的懸浮液在一臺旋轉混合機上、在室溫下貯存4天。4天后，該固體用粉末X射線衍射測定時是γ形式。
(vii)將過量的化合物I結晶α形式添加到ACN中，所得到的懸浮液在一臺旋轉混合機上、在室溫下貯存4天。4天后，該固體用粉末X射線衍射測定時是γ形式。
(viii)將過量的化合物I結晶β形式添加到ACN中，所得到的懸浮液在一臺旋轉混合機上、在室溫下貯存4天。4天后，該固體用粉末X射線衍射測定時是γ形式。
(ix)將過量的化合物I結晶γ形式添加到ACN中，所得到的懸浮液在一臺旋轉混合機上、在室溫下貯存4天。4天后，該固體用粉末X射線衍射測定時仍是γ形式。
結論非晶形化合物I和結晶β形式在甲醇懸浮液中可以轉化成結晶α形式。
非晶形化合物I、結晶α形式和結晶β形式可以通過過量固體物料在乙腈中的懸浮轉化成結晶γ形式。
6.2從結晶α形式向非晶形化合物I的轉化將15g化合物I結晶α形式在甲苯(110mL)和甲醇(1mL)的混合物中加熱回流，得到一種清澈溶液。在減壓下，使溶劑體積減少10mL，該溶液在一臺冷凍機中冷卻過夜。所得到的固體過濾分離、在40℃真空干燥2天，給出13.2g固體。該固體的熔融溫度是大約150℃，當與結晶形式比較時，這表征了化合物I的非晶形形式，參照以下表1。
實施例7.分析方法(7.1)XRPD圖案是用一臺衍射儀在下列條件之一測定的(i)STOE衍射儀射線Cu(Kα1)，鍺單色儀，λ＝1.540598位敏檢測器(PSD)，覆蓋7°掃描類型逐步掃描，步幅0.1°，125-150sec.pr.step范圍5～45°2θ樣品測定方法透射(ii)PANalytical X’Pert PRO X射線衍射儀，使用CuKα1射線X’celerator檢測器，測定范圍5～40°2θ樣品測定方法反射(7.2)固態(tài)NMR是在下列條件下進行的碳-13CP/MAS(交叉極化/幻角自旋)NMR譜是用一臺配備4mmCP/MAS探針的Bruker Avance DRX-500分光計以11.75忒斯拉在室溫下獲得的。樣品自旋速度是5000Hz，用5sec的循環(huán)延遲獲得10240個掃描。對于交叉極化來說，采用50kHz的自旋鎖定射頻場和5msec的接觸時間。
(7.3)近紅外(NIR)數(shù)據(jù)是用有Powder SamplIR的Bomem MB160FT/NIR分光計收集的。該NIR反射譜是在14.000-4.000cm-1之間以分辨率2cm-1(16個掃描，高增益)記錄的。在粉末中經(jīng)?？吹降腘IR譜基線漂移和斜率是用倍增散射修正(MSC)去除的。
(7.4)熔點是在一臺DSC(差示掃描量熱儀)上作為熔融吸熱的起始溫度測定的。約2mg樣品在一個有松配蓋的鋁坩鍋中、在N2流下、以5℃/min加熱。
(7.5)α形式晶體結構是在下列條件下測定的衍射數(shù)據(jù)是用一臺Nonius KappaCCD衍射儀收集的。數(shù)據(jù)收集是用單色化MoKα，射線(λ＝0.71073)以122K進行的。
實施例8.分析結果8.1X射線粉末數(shù)據(jù)各結晶形式的X射線粉末衍射(XRPD)α形式顯示于圖1中；β形式顯示于圖2中；γ形式顯示于圖3中；δ形式顯示于圖13中；ε形式顯示于圖15中。不同的結晶形式在使用CuKα射線以2θ角測定的X射線粉末衍射圖中由不同的反射(峰)表征，實測值為
α(5.2，10.1，10.4，13.2，15.1，25.1；5.2，7.3，8.1，10.1，10.4，11.2，13.2，15.1，15.5，17.3，21.7，23.8，25.1)；β(6.6，8.9，10.7，11.7，24.4，30.6；6.6，8.9，10.7，11.4，11.7，13.7，17.0，18.5，18.8，19.2，20.3，24.4，30.6)；γ(9.6，11.5，12.5，16.7，19.3，28.1；7.5，8.3，9.6，11.5，11.8，12.5，15.9，16.3，16.7，17.2，18.0，19.3，21.0，28.1)；δ(9.7，12.1，16.1，18.3，22.1，22.2，25.7，25.8；7.3，8.3，9.7，11.1，11.7，12.1，15.6，16.1，17.3，18.3，20.9，22.1，22.2，25.7，25.8)；ε(8.9，9.2，10.2，14.6；8.9，9.2，10.2，12.6，14.2，14.6，17.0，18.6，20.4，21.1，23.9，25.2)8.2DSC熱分析圖DSC熱分析圖顯示于圖4-6、14、16(α形式在圖4中；β形式在圖5中；γ形式在圖6中，δ形式在圖14中，ε形式在圖16中)。
8.3固態(tài)NMR數(shù)據(jù)固態(tài)NMR譜，α形式的顯示于圖7中，β形式的顯示于圖8中，且γ形式的顯示于圖9中。
8.4NIR數(shù)據(jù)NIR譜，α形式的顯示于圖10中，β形式的顯示于圖11中，γ形式的顯示于圖12。
8.5化合物Iα形式的晶體結構α形式的晶體結構是用單晶X射線衍射在122K測定的。用于結構測定的晶體是通過從MeOH中緩慢沉淀得到的，其尺寸為0.5×0.3×0.2mm。
所得到的晶體結構顯示，化合物I的α形式以正交空間群P212121結晶，其在122K的晶胞尺寸為a＝10.227(2)，b＝23.942(2)和c＝24.240(2)，α＝90°，β＝90°，γ＝90°，V＝5935.3(12)3，Z＝8，密度＝1.378g/cm3(括號中的數(shù)據(jù)值是最后數(shù)字的標準偏差)。不加權的一致因子是R[I＞2σ(I)]＝0.0699。
該晶體的不對稱單元含有2個化合物I單元，和0-1個溶劑分子。該溶劑分子可以是要么MeOH要么水。在結構測定中，發(fā)現(xiàn)對應于溶劑的原子占據(jù)C2″0.70，O1″0.50，和O3″0.36。由于該不對稱單元含有2分子化合物I和1個溶劑部位，該部位的全占據(jù)會導致半溶劑合物。該不對稱單元中2個分子的原子編號和構型顯示于圖17-18中，這些分子在該晶體中的填充顯示于圖19。這些原子坐標在以下表2-4中。
表2分子1中非氫原子的原子坐標和等效同位素置換參數(shù)

表3分子2中非氫原子的原子坐標和等效同位素置換參數(shù)

表4溶劑實體中原子的原子坐標和等效同位素置換參數(shù)和占有

實施例9.熔點化合物I的非晶形形式和結晶α、β、γ、δ和ε固體形式所得到的熔點(參照以上實施例7.4)列于以下表1中。
表1

權利要求
1.結晶化合物I，該化合物有下式
2.化合物I的一種結晶形式，其中化合物I有權利要求1中定義的式。
3.權利要求2的結晶形式，其特征在于下列一項或多項(i)用CuKα射線測定的圖1中所示X射線粉末衍射圖；(ii)在用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖中2θ角反射值為5.2、10.1、10.4、13.2、15.1、25.1；(iii)圖7中所示固態(tài)碳-13NMR譜；(iv)圖10中所示NIR反射譜。
4.權利要求2的結晶形式，其特征在于在用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖中2θ角反射值為5.2、10.1、10.4、13.2、15.1、25.1。
5.權利要求2的結晶形式，其特征在于在用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖中2θ角反射值為5.2、7.3、8.1、10.1、10.4、11.2、13.2、15.1、15.5、17.3、21.7、23.8、25.1。
6.權利要求2的結晶形式，其特征在于其在122K的晶體結構有下列特征空間群P212121；晶胞尺寸a＝10.227(2)，b＝23.942(2)和c＝24.240(2)，α＝90°，β＝90°，γ＝90°，不對稱單元中有2個分子。
7.權利要求2的結晶形式，其特征在于下列一項或多項(i)用CuKα射線測定的圖2中所示X射線粉末衍射圖；(ii)在用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖中2θ角反射值為6.6、8.9、10.7、11.7、24.4、30.6；(iii)圖8中所示固態(tài)碳-13NMR譜；(iv)圖11中所示NIR反射譜。
8.權利要求2的結晶形式，其特征在于在用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖中2θ角反射值為6.6、8.9、10.7、11.7、24.4、30.6。
9.權利要求2的結晶形式，其特征在于在用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖中2θ角反射值為6.6、8.9、10.7、11.4、11.7、13.7、17.0、18.5、18.8、19.2、20.3、24.4、30.6。
10.權利要求2的結晶形式，其特征在于下列一項或多項(i)用CuKα射線測定的圖3中所示X射線粉末衍射圖；(ii)在用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖中2θ角反射值為9.6、11.5、12.5、16.7、19.3、28.1；(iii)圖9中所示固態(tài)碳-13NMR譜；(iv)圖12中所示NIR反射譜。
11.權利要求2的結晶形式，其特征在于在用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖中2θ角反射值為9.6、11.5、12.5、16.7、19.3、28.1。
12.權利要求2的結晶形式，其特征在于在用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖中2θ角反射值為7.5、8.3、9.6、11.5、11.8、12.5、15.9、16.3、16.7、17.2、18.0、19.3、21.0、28.1。
13.權利要求2的結晶形式，其特征在于用CuKα射線測定的圖13中所示X射線粉末衍射圖。
14.權利要求2的結晶形式，其特征在于在用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖中2θ角反射值為9.7、12.1、16.1、18.3、22.1、22.2、25.7、25.8。
15.權利要求2的結晶形式，其特征在于在用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖中2θ角反射值為7.3、8.3、9.7、11.1、11.7、12.1、15.6、16.1、17.3、18.3、20.9、22.1、22.2、25.7、25.8。
16.權利要求2的結晶形式，其特征在于用CuKα射線測定的圖15中所示X射線粉末衍射圖。
17.權利要求2的結晶形式，其特征在于在用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖中2θ角反射值為8.9、9.2、10.2、14.6。
18.權利要求2的結晶形式，其特征在于在用CuKα射線測定的X射線粉末衍射圖中2θ角反射值為8.9、9.2、10.2、12.6、14.2、14.6、17.0、18.6、20.4、21.1、23.9、25.2。
19.權利要求2～18中任何一項的結晶形式，該結晶形式是實質上純粹的。
20.含有結晶化合物Iα形式的固體化合物I，其中化合物I有權利要求1中定義的式。
21.權利要求20的固體，主要由所述α形式組成。
22.權利要求20或21的固體，其中所述α形式同權利要求3～6中任何一項的定義。
23.含有結晶化合物Iβ形式的固體化合物I，其中化合物I有權利要求1中定義的式。
24.權利要求23的固體，主要由所述β形式組成。
25.權利要求23或24的固體，其中所述β形式同權利要求7～9中任何一項的定義。
26.含有結晶化合物Iγ形式的固體化合物I，其中化合物I有權利要求1中定義的式。
27.權利要求26的固體，主要由所述γ形式組成。
28.權利要求26或27的固體，其中所述γ形式同權利要求10～12中任何一項的定義。
29.含有結晶化合物Iδ形式的固體化合物I，其中化合物I有權利要求1中定義的式。
30.權利要求29的固體，主要由所述δ形式組成。
31.權利要求29或30的固體，其中所述δ形式同權利要求13～15中任何一項的定義。
32.含有結晶化合物Iε形式的固體化合物I，其中化合物I有權利要求1中定義的式。
33.權利要求32的固體，主要由所述ε形式組成。
34.權利要求32或33的固體，其中所述ε形式同權利要求16～18中任何一項的定義。
35.結晶化合物I的制備方法，其特征在于所述結晶化合物I是在一種含有0％～約8％水的甲醇的溶劑中生成的，其中化合物I有權利要求1中定義的式。
36.權利要求35的方法，包含使化合物I從該溶劑中析出結晶，和使該溶劑與所得到的結晶化合物I分離。
37.權利要求35或36的方法，其中所述結晶化合物I同權利要求2～6中任何一項的定義。
38.結晶化合物I，其可用權利要求35或36的方法得到。
39.化合物I的制造方法，該方法包含一個使化合物I轉化成結晶化合物I的步驟，其中化合物I有權利要求1中定義的式。
40.權利要求39的方法，包含從一種溶劑中析出結晶形式的化合物I，和使該溶劑與所得到的結晶化合物I分離。
41.權利要求39或40的方法，其中所述結晶化合物I同權利要求2～18中任何一項的定義。
42.權利要求39的方法，其中所述結晶化合物I是按照權利要求35～37中任何一項的方法得到的。
43.權利要求39～42中任何一項的方法，進一步包含制造一種包含化合物I的醫(yī)藥組合物。
44.化合物I的醫(yī)藥組合物的制造方法，該方法包含從結晶化合物I制備所述組合物，其中化合物I有權利要求1中定義的式。
45.權利要求44的方法，其中所述結晶化合物I同權利要求2～19中任何一項的定義。
46.權利要求44或45的方法，其中所述醫(yī)藥組合物是一種固體分散液或固體溶液制劑。
47.一種醫(yī)藥組合物，包含有效量的、權利要求1～19中任何一項的結晶化合物I。
48.權利要求1～19中任何一項的結晶化合物I的用途，用于制備一種CNS疾病治療用藥劑。
49.按照權利要求47的用途，其中所述CNS疾病是一種神經(jīng)變性疾病。
50.按照權利要求48的用途，其中所述疾病選自下列組成的一組帕金森病，阿爾茨海默病，亨廷頓病，末梢神經(jīng)病，或艾滋病性癡呆。
51.權利要求1～19中任何一項的結晶化合物I的用途，用于制備一種帕金森病治療用藥劑。
52.神經(jīng)變性疾病的治療方法，包含給藥某一醫(yī)藥有效量的、按照權利要求1～18中任何一項的結晶化合物I。
53.權利要求52的方法，其中該疾病選自下列組成的一組帕金森病，阿爾茨海默病，亨廷頓病，末梢神經(jīng)病，艾滋病性癡呆。
54.帕金森病治療方法，包含給藥某一醫(yī)藥有效量的、按照權利要求1～18中任何一項的結晶化合物I。
全文摘要
描述的是醫(yī)藥化合物“[9S－(9α，10β，12α)]－5，16－二[(乙硫基)甲基]－2，3，9，10，11，12－六氫－10－羥基－9－甲基－1－氧代－9，12－環(huán)氧－1H－二吲哚并[1，2，3－fg∶3′，2′，1′－k1]吡咯并[3，4－i][1，6]苯并二氮芳辛－10－羧酸甲酯”的結晶形式，以及其使用和制備的方法。
文檔編號A61K31/7056GK1922196SQ200580005979
公開日2007年2月28日 申請日期2005年2月24日 優(yōu)先權日2004年2月27日
發(fā)明者M·H·羅克, H·羅佩斯迪戈, K·L·克里斯滕森, O·尼爾森, A·布爾, M·霍韋爾斯 申請人:H·隆德貝克有限公司