專利名稱：一種中藥組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，尤其是一種用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的中藥組合物，屬中藥領(lǐng)域；同時(shí)還涉及該藥物的制備方法和質(zhì)量控制方法。
背景技術(shù)：
風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為風(fēng)濕熱最常見的一種臨床表現(xiàn)，與A組溶血性鏈球菌感染引起的變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。該病發(fā)病較急，受累關(guān)節(jié)以大關(guān)節(jié)為主，開始侵及下肢關(guān)節(jié)者占85％，膝和踝關(guān)節(jié)最為常見，其次為肩、肘和腕、手和足的小關(guān)節(jié)少見。關(guān)節(jié)病變呈多發(fā)性和游走性，關(guān)節(jié)局部炎癥明顯，表現(xiàn)有紅、腫、熱、痛、壓痛及活動(dòng)受限。在關(guān)節(jié)炎急性期患者可伴發(fā)熱、咽痛，心慌、血沉增快及C-反應(yīng)蛋白增高等表現(xiàn)。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人在急性疼痛期間，由于長(zhǎng)期臥床，或者服用激素時(shí)間過長(zhǎng)等，可致患者機(jī)體免疫功能低下，出現(xiàn)一些并發(fā)癥，包括肺炎、泌尿系統(tǒng)感染、柯興氏綜合癥、口腔潰瘍等，并且對(duì)于流行性傳染病，也比正常人更易受到傳染。對(duì)于此病起因，學(xué)術(shù)界尚無定論，在治療上也沒有完全有效的辦法，目前以化學(xué)藥治療為主，效果不甚理想。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種以關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍組織的非感染性炎癥為主的全身性自身免疫性疾病，其病理特點(diǎn)為關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥，細(xì)胞浸潤(rùn)，滑膜翳形成，軟骨及骨組織的侵襲，導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞。最終關(guān)節(jié)畸形、功能障礙或喪失，甚至殘廢，喪失生活能力。本病致殘率高，已成為世界公認(rèn)的難治性疾病之一，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其尚無特效療法。
近年來，中醫(yī)藥在治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究中取得了一定進(jìn)展，本發(fā)明人結(jié)合自己多年臨床經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)制了本方，并經(jīng)過現(xiàn)代制藥工藝制成中成藥，經(jīng)過臨床驗(yàn)證，祛風(fēng)除濕，舒筋通絡(luò)止痛效果顯著。
本發(fā)明目的旨在克服現(xiàn)有治療手段和治療藥物的不足，提供一種有效治炎癥的中藥組合物；本發(fā)明目的還在于提供該中藥組合物的制備方法和質(zhì)量控制方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明所述的藥物是由下列組份的原料藥制成的土茯苓150～250份，桃仁10～20份，玉竹10～20份，五味子10～20份，黃柏10～20份，防風(fēng)10～20份，羌活10～20份，防己10～20份，威靈仙10～20份，蠶砂10～20份，綿萆10～20份，穿山龍10～20份，桂枝10～20份，當(dāng)歸10～30份，紅花5～15份，人參10～20份，青風(fēng)藤10～20份，獨(dú)活10～20份。
經(jīng)優(yōu)選后的原料藥比例為土茯苓180～220份，桃仁12～18份，玉竹12～18份，五味子12～18份，黃柏12～18份，防風(fēng)12～18份，羌活12～18份，防己12～18份，威靈仙12～18份，蠶砂12～18份，綿萆12～18份，穿山龍12～18份，桂枝12～18份，當(dāng)歸15～25份，紅花8～12份，人參12～18份，青風(fēng)藤12～18份，獨(dú)活12～18份。
經(jīng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步優(yōu)選后，確實(shí)最優(yōu)配比為土茯苓200份，桃仁15份，玉竹15份，五味子15份，黃柏15份，防風(fēng)15份，羌活15份，防己15份，威靈仙15份，蠶砂15份，綿萆15份，穿山龍15份，桂枝15份，當(dāng)歸20份，紅花10份，人參15份，青風(fēng)藤15份，獨(dú)活15份。
為了方便臨床使用，發(fā)明人針對(duì)該原料藥做了進(jìn)一步研究，以制定其提取制備工藝，將其制成臨床或藥學(xué)所需的各種劑型，如顆粒劑、片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、丸劑等。研究過程如下1、人參藥材粉碎工藝考察(1)粉碎粒度考察取人參藥材100g，各取三份，分別粉碎過80目篩、100目篩、120目篩，考察各粉末的性狀及得粉率。結(jié)果見下表。
人參藥材粉碎粒度考察

根據(jù)上述試驗(yàn)結(jié)果，人參粉碎過100目篩時(shí)，粉末狀態(tài)較好，粒度小，易于成型，粉碎得率較高，故本品確定將人參粉碎成100目細(xì)粉。
(2)滅菌方法的考察人參為粉碎后直接入藥，為保證成品的微生物限度符合規(guī)定，需對(duì)其進(jìn)行滅菌處理。經(jīng)過試驗(yàn)，鈷60滅菌及蒸汽滅菌都有滿意的效果。
2、揮發(fā)油提取工藝優(yōu)選發(fā)明人認(rèn)為防風(fēng)、羌活、獨(dú)活、當(dāng)歸中的主要藥用成分在于揮發(fā)油，因而發(fā)明人對(duì)揮發(fā)油的提取參數(shù)做了詳細(xì)研究，重點(diǎn)在于提取時(shí)間。
試驗(yàn)方法取防風(fēng)100g、羌活100g、獨(dú)活100g、當(dāng)歸134，共取三份，分別加5倍量水，浸漬1小時(shí)后，分別蒸餾提取4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)，分取溜出液，以石油醚提取三次，每次10ml，合并石油醚液，以無水硫酸鈉濾過，并以石油醚10ml洗滌，合并石油醚液，自然揮干，稱定揮發(fā)油的重量，結(jié)果見下表。
提取揮發(fā)油工藝試驗(yàn)

試驗(yàn)結(jié)果表明，蒸餾4小時(shí)的揮發(fā)油量較少，提取率較低，蒸餾5小時(shí)及6小時(shí)揮發(fā)油的提取效果相當(dāng)，提取率均較高。為節(jié)省時(shí)間，本品提取揮發(fā)油時(shí)選擇蒸餾提取5小時(shí)。
3、水提取工藝考察試驗(yàn)方法取土茯苓200g、桃仁15g、玉竹15g、五味子15g、黃柏15g、防己15g、威靈仙15g、蠶砂15g、綿萆15g、穿山龍15g、桂枝15g、紅花10g、青風(fēng)藤15g，各取三份，分別加8倍量、10倍量、12倍量水提取3次，依次為3、2、1小時(shí)，濾過，合并濾液，備用。
指標(biāo)性成分的選擇 選擇黃柏中的鹽酸小檗堿作為測(cè)定指標(biāo)，進(jìn)行工藝優(yōu)選，測(cè)定方法為照高效液相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；25∶75比例的乙腈-0.1％磷酸溶液為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)265nm，流速1.0ml/min，柱溫25℃，理論板數(shù)按鹽酸小檗堿峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。
對(duì)照品溶液精密稱取鹽酸小檗堿對(duì)照品適量，加流動(dòng)相使溶解，制成每1ml含5μg的溶液，即得。
供試品溶液取提取液的1/1000量，水浴蒸干，殘?jiān)由倭考状既芙?，定量加在中性氧化鋁柱上，用甲醇50ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘?jiān)恿鲃?dòng)相溶解并定量轉(zhuǎn)移至10ml量瓶中，加流動(dòng)相至刻度，搖勻，以微孔濾膜濾過，即得。
測(cè)定法精密吸取對(duì)照品溶液及供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
試驗(yàn)結(jié)果按以上工藝方法提取，并以上法測(cè)定鹽酸小檗堿的含量，計(jì)算折合成總提取液中的含量，結(jié)果見下表。
水提取工藝考察試驗(yàn)

根據(jù)以上試驗(yàn)結(jié)果，加水8倍量的提取效果較差，而加水10倍量及12倍量的提取效果均較高，提取率相當(dāng)。為節(jié)約能源，本品確定加10倍量水煎煮3次，依次為3、2、1小時(shí)。
4、濃縮工藝考察根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際情況，濃縮時(shí)采用常壓濃縮與減壓濃縮兩種方法，但由于常壓濃縮的溫度較高，回收的時(shí)間較長(zhǎng)，容易造成有效成分的損失；而采用減壓濃縮則可盡量減少以上因素所造成的損失，故本制劑選擇減壓濃縮。經(jīng)過試驗(yàn)，在真空度達(dá)到-0.08MPa左右的情況下，溫度達(dá)到65～70℃時(shí)，回收速度較快，效果較好。故本品確定采用減壓濃縮，溫度65～70℃，真空度-0.08MPa，濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.30～1.35的稠膏。
5、干燥工藝的優(yōu)選以上濃縮液，加入相應(yīng)量的人參細(xì)粉，進(jìn)行干燥工藝的研究。在工業(yè)中常用的干燥工藝有常壓干燥與減壓干燥。本工藝對(duì)不同的干燥方法所得的干燥物性狀、干燥時(shí)間進(jìn)行了比較，優(yōu)選較優(yōu)的干燥方法。試驗(yàn)結(jié)果見下表。
干燥方法的優(yōu)選

以上試驗(yàn)結(jié)果表明，常壓干燥的干燥物較堅(jiān)硬，色澤深；而減壓干燥的效果較好，干燥物均較疏松，容易粉碎；當(dāng)減壓干燥條件溫度為65～70℃，真空度為-0.08MPa左右時(shí)，所得干燥物疏松，色澤淺，故本品確定干燥條件為采用減壓干燥，控制真空度達(dá)到-0.08MPa，溫度65～70℃。
發(fā)明人最終優(yōu)選了片劑的制備方法取防風(fēng)、羌活、獨(dú)活、當(dāng)歸提取揮發(fā)油，蒸餾液另備用；人參粉碎，過100目篩，備用；土茯苓等13味分別加10倍量水煎煮3次，依次為3、2、1小時(shí)，濾過，合并濾液及蒸餾液，減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.30～1.35的稠膏；在稠膏加入人參細(xì)粉，混勻，減壓干燥，干浸膏粉碎，過100目篩，加入揮發(fā)油攪拌均勻，并加淀粉適量調(diào)節(jié)至合適的分散度，混勻，以70％乙醇制粒，低溫干燥，壓成片劑。
在研究工藝過程中，以及在制得產(chǎn)品后，發(fā)明人還制定了產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法，以確保該藥物組合的品質(zhì)。該質(zhì)量控制方法包括含量測(cè)定和定性鑒別兩部分，分別敘述如下。
(1)含量測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；25∶75的乙腈-0.1％磷酸為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)265nm，流速1.0ml/min，柱溫25℃，理論板數(shù)按鹽酸小檗堿峰計(jì)算應(yīng)不低于3000；對(duì)照品溶液精密稱取鹽酸小檗堿對(duì)照品適量，加流動(dòng)相使溶解，制成每1ml含5μg的溶液，即得；供試品溶液取本發(fā)明藥物組合物制劑5～15g，研細(xì)，稱取1g，精密稱定，精密加甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，待冷至室溫，稱定重量，以甲醇補(bǔ)足減失的重量，濾過，精密量取續(xù)濾液10ml，定量加在中性氧化鋁柱上，用甲醇50ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘?jiān)恿鲃?dòng)相溶解并定量轉(zhuǎn)移至25ml量瓶中，加流動(dòng)相至刻度，搖勻，以微孔濾膜濾過，即得；測(cè)定法精密吸取對(duì)照品溶液及供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
(2)定性鑒別1)取本發(fā)明制劑3～10g，研細(xì)，加甲醇回流提取1小時(shí)，放冷，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)?.05mol/L氫氧化鈉溶液使溶解，置分液漏斗中，以氯仿提取二次，棄去氯仿液，水液加水飽和正丁醇提取二次，合并正丁醇液，以正丁醇飽和水洗滌，正丁醇液蒸干，殘?jiān)蛹状际谷芙?，作為供試品溶液；另取人參?duì)照藥材1g，同法制成對(duì)照藥材溶液；也可以再取人參皂甙Re、Rg1對(duì)照品，加甲醇制成每1ml各含2mg的混合溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述二種或三種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以15∶40∶22∶10的氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水混合液在10℃以下放置的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘數(shù)分鐘；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，至少顯四個(gè)相同顏色的斑點(diǎn)；或在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的紫紅色斑點(diǎn)；2)取本發(fā)明制劑3～10g，研細(xì)，加甲醇超聲處理30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)铀谷芙?，加濃氨水調(diào)節(jié)pH9～10，以氯仿提取三次，合并氯仿液，水浴蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取黃柏對(duì)照藥材0.5g，同法制成對(duì)照藥材溶液；也可以再取鹽酸小蘗堿對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取供試品溶液，對(duì)照藥材溶液和/或?qū)φ掌啡芤?，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以6∶3∶1.5∶1.5∶0.5的甲苯-醋酸乙酯-甲醇-異丙醇-濃氨試液的混合液為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內(nèi)展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材、對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的黃色熒光斑點(diǎn)；3)取青藤堿對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取對(duì)照品溶液及“鑒別2)”項(xiàng)下的供試品溶液，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以2∶4∶2∶1的甲苯-醋酸乙酯-甲醇-水的混合液在10℃以下放置后的上層溶液為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內(nèi)展開，取出，晾干，依次噴以碘化鉍鉀試液和亞硝酸鈉乙醇試液；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的紅色斑點(diǎn)。
經(jīng)發(fā)明人證明，以上質(zhì)量控制方法可以應(yīng)用于本發(fā)明技術(shù)方案能夠制成的各種劑型。
要發(fā)明藥物組合物對(duì)于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有著明顯的治療效果，下面以臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果來說明本發(fā)明的有益效果(實(shí)驗(yàn)中所用“舒痹片”是按本發(fā)明最優(yōu)處方和工藝制成的片劑)一、舒痹片對(duì)于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療作用1、資料與方法1.1一般資料 共觀察40例，男26例，女14例，年齡18～50歲，平均27.58±4.25歲，病程2個(gè)月～5年，平均1.2±0.5年。
1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷依據(jù)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)1992年最新修訂Jones標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證及診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥治療痹病的臨床研究指導(dǎo)原則》。
1.3治療方法服用舒痹片，每次3片，每日3次，飯后服用，療程3個(gè)月。
1.4觀察指標(biāo) 主要癥狀、體征(關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)功能障礙、關(guān)節(jié)腫脹、雙手握力、15米距離行走時(shí)間)，其分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部《治療風(fēng)濕病藥物研究指導(dǎo)原則新藥臨床研究指導(dǎo)原則(1993)》，指數(shù)計(jì)算方法為0級(jí)記0分，1級(jí)計(jì)1分，2級(jí)計(jì)2分，3級(jí)記3分，4級(jí)計(jì)4分，其指數(shù)為所有關(guān)節(jié)計(jì)分之和。理化指標(biāo)(ESR、ASQ、IgG、IgM)。
1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥治療痹病的臨床研究指導(dǎo)原則》，臨床治愈癥狀全部消失，功能活動(dòng)正常，主要理化指標(biāo)正常。顯效全部癥狀消失或主要癥狀消除，關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，能參加正常工作和勞動(dòng)，理化指標(biāo)基本正常。有效主要癥狀基本消除，主要關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)，生活不能自理轉(zhuǎn)為能夠自理，或者失去工作和勞動(dòng)能力轉(zhuǎn)為工作和勞動(dòng)能力有所恢復(fù)，主要理化指標(biāo)改善。無效和治療前相比較，各方面均無進(jìn)步。
1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料X2檢驗(yàn)，P＜0.01具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2結(jié)果2.1主要癥狀、體征變化 見表12.2血生化指標(biāo)改善 見表2。
表1風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人治療前后癥狀、體征變化比較

表2 血指標(biāo)的改善

2.3療效判定 臨床治愈15例(37.5％)，顯效19例(47.5％)，有效6例(15％)，無效0例，總有效率100％。
二、舒痹片對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療作用1一般資料共觀察60名病例，其中男33例，女27例；年齡18～60歲，病程2個(gè)月～10年不等。全部患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查等均符合美國(guó)ARA，1987年6月第五屆ARR會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
2治療方法服用舒痹片，每次4片，每日3次，飯后服用，療程3個(gè)月。
3結(jié)果3.1療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效受累關(guān)節(jié)腫痛消失，關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)正常，ESR恢復(fù)正常。有效受累關(guān)節(jié)腫痛明顯好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)功能部分改善，RF滴度降低，ESR變慢，但未達(dá)到正常值。無效癥狀和體征基本無改變。
3.2治療結(jié)果服用六個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)顯效35例，占58.3％；有效21例，占35％；無效4例，占6.7％?？傆行蕿?3.3％。
以下通過實(shí)施例來詳細(xì)說明本發(fā)明的技術(shù)方案實(shí)施例1處方土茯苓200g 桃仁15g玉竹15g五味子15g黃柏15g防風(fēng)15g羌活15g 防己15g威靈仙15g蠶砂15g 綿萆15g 穿山龍15g桂枝15g 當(dāng)歸20g花10g人參15g 青風(fēng)藤15g 獨(dú)活15g制法以上十八味，防風(fēng)、羌活、獨(dú)活、當(dāng)歸提取揮發(fā)油備用，人參粉碎成細(xì)粉備用，土茯苓等13味與提取揮發(fā)油后的防風(fēng)等四味加15倍量水煎煮3次(3、2、1小時(shí))，分次濾過，合并濾液，濃縮至稠膏狀，加入人參細(xì)粉、揮發(fā)油攪拌均勻，再加入糊精300g制成顆粒劑。
服用方法每次5g，一日三次。
實(shí)施例2處方土茯苓500g 桃仁 40g玉竹20g五味子40g 黃柏 20g防風(fēng)30g羌活 20g 防己 40g威靈仙 40g蠶砂 30g 綿萆20g穿山龍 40g桂枝 25g 當(dāng)歸 60g紅花20g人參 40g 青風(fēng)藤20g獨(dú)活40g制法1.以上十八味，防風(fēng)、羌活、獨(dú)活、當(dāng)歸提取揮發(fā)油，蒸餾液另備用；2.人參粉碎，過100目篩，備用；3.土茯苓等13味分別加10倍量水煎煮3次，依次為3、2、1小時(shí)，濾過，合并濾液及蒸餾液，減壓濃縮(65～70℃，-0.08MPa)至相對(duì)密度為1.30～1.35(60℃)的稠膏；4.將3中的稠膏加入人參細(xì)粉，混勻，減壓干燥(65～70℃，-0.08MPa)，干浸膏粉碎，過100目篩，加入揮發(fā)油攪拌均勻，并加淀粉至總量300g，混勻，以70％乙醇制粒，低溫干燥，壓成1000片，即得。
服用方法每次3～4片，一日三次。
實(shí)施例3處方土茯苓 300g 桃仁 20g玉竹 40g五味子 20g黃柏 40g防風(fēng) 40g羌活40g防己 20g威靈仙20g蠶砂20g綿萆40g穿山龍20g桂枝20g當(dāng)歸 20g紅花 40g人參20g青風(fēng)藤40g獨(dú)活 20g制法以上十八味，防風(fēng)、羌活、獨(dú)活、當(dāng)歸提取揮發(fā)油，蒸餾液另備用；人參粉碎成細(xì)粉備用；土茯苓等13味分別加10倍量水煎煮3次，依次為3、2、1小時(shí)，濾過，合并濾液及蒸餾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.30～1.35(60℃)的稠膏，加入人參細(xì)粉混勻，減壓干燥，干浸膏粉碎，加入揮發(fā)油攪拌均勻，制成顆粒，填裝膠囊1000粒，即得。
性狀本品為膠囊劑，內(nèi)容物為褐色或黑褐色的顆粒；味微苦。
服用方法每次4粒，每日二次。
鑒別(1)取本品內(nèi)容物4g，研細(xì)，加甲醇25ml，回流提取1小時(shí)，放冷，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)?.05mol/L氫氧化鈉溶液20ml使溶解，置分液漏斗中，以氯仿提取二次，每次20ml，棄去氯仿液，水液加水飽和正丁醇提取二次，每次15ml，合并正丁醇液，以正丁醇飽和水30ml洗滌，正丁醇液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液。另取人參對(duì)照藥材1g，同法制成對(duì)照藥材溶液。再取人參皂甙Re、Rg1對(duì)照品，加甲醇制成每1ml各含2mg的混合溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10)10℃以下放置的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘數(shù)分鐘。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，至少顯四個(gè)相同顏色的斑點(diǎn)；在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的紫紅色斑點(diǎn)。
(2)取本品內(nèi)容物6g，研細(xì)，加甲醇30ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)铀?5ml使溶解，加濃氨水調(diào)節(jié)pH9～10，以氯仿提取三次，每次15ml，合并氯仿液，水浴蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液。另取黃柏對(duì)照藥材0.5g，同法制成對(duì)照藥材溶液。再取鹽酸小蘗堿對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取供試品溶液4μl，對(duì)照藥材溶液、對(duì)照品溶液各1μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲醇-異丙醇-濃氨試液(6∶3∶1.5∶1.5∶0.5)為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內(nèi)展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材、對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的黃色熒光斑點(diǎn)。
(3)取青藤堿對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取對(duì)照品溶液及″鑒別(2)″項(xiàng)下的供試品溶液各5μl，分別點(diǎn)子同一硅膠G薄層板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲醇-水(2∶4∶2∶1)10℃以下放置的上層溶液為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內(nèi)展開，取出，晾干，依次噴以碘化鉍鉀試液和亞硝酸鈉乙醇試液。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的紅色斑點(diǎn)。
含量測(cè)定照高效液相色譜法測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-0.1％磷酸(25∶75)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)265nm，流速1.0ml/min，柱溫25℃，理論板數(shù)按鹽酸小檗堿峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。
對(duì)照品溶液精密稱取鹽酸小檗堿對(duì)照品適量，加流動(dòng)相使溶解，制成每1ml含5μg的溶液，即得。
供試品溶液取裝量差異項(xiàng)下的本品內(nèi)容物，研細(xì)，稱取1g，精密稱定，精密加甲醇50ml，稱定重量，超聲處理(功率250W，頻率50kHz)30分鐘，待冷至室溫，稱定重量，以甲醇補(bǔ)足減失的重量，濾過，精密量取續(xù)濾液10ml，定量加在中性氧化鋁柱(120～200目，3g，內(nèi)徑1～1.5cm)上，用甲醇50ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘?jiān)恿鲃?dòng)相溶解并定量轉(zhuǎn)移至25ml量瓶中，加流動(dòng)相至刻度，搖勻，以微孔濾膜(0.45μm)濾過，即得。
測(cè)定法精密吸取對(duì)照品溶液及供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
本品每粒含黃柏以鹽酸小檗堿(C20H18ClNO4·HCl)計(jì)，不得少于0.12mg。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于它是由如下重量比例的原料藥制成的土茯苓150～250份，桃仁10～20份，玉竹10～20份，五味子10～20份，黃柏10～20份，防風(fēng)10～20份，羌活10～20份，防己10～20份，威靈仙10～20份，蠶砂10～20份，綿萆10～20份，穿山龍10～20份，桂枝10～20份，當(dāng)歸10～30份，紅花5～15份，人參10～20份，青風(fēng)藤10～20份，獨(dú)活10～20份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于各原料藥的優(yōu)選重量配比為土茯苓180～220份，桃仁12～18份，玉竹12～18份，五味子12～18份，黃柏12～18份，防風(fēng)12～18份，羌活12～18份，防己12～18份，威靈仙12～18份，蠶砂12～18份，綿萆12～18份，穿山龍12～18份，桂枝12～18份，當(dāng)歸15～25份，紅花8～12份，人參12～18份，青風(fēng)藤12～18份，獨(dú)活12～18份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于各原料藥的最佳重量配比為土茯苓200份，桃仁15份，玉竹15份，五味子15份，黃柏15份，防風(fēng)15份，羌活15份，防己15份，威靈仙15份，蠶砂15份，綿萆15份，穿山龍15份，桂枝15份，當(dāng)歸20份，紅花10份，人參15份，青風(fēng)藤15份，獨(dú)活15份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3中所述的藥物組合物，其特征在于該組合物可制成臨床上或藥學(xué)上可接受的各種劑型，包括顆粒劑、片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、丸劑等。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包含如下工藝過程防風(fēng)、羌活、獨(dú)活、當(dāng)歸提取揮發(fā)油備用，人參粉碎成細(xì)粉備用，土茯苓等13味與提取揮發(fā)油后的防風(fēng)等四味加水煎煮3次，分次濾過，合并濾液，濃縮至稠膏狀，加入人參細(xì)粉和揮發(fā)油攪拌均勻，得藥粉；再加入適宜輔料，制成所需劑型，即得。
6.如權(quán)利要求5所述藥物組合物的制備方法，其特征在于片劑的制備方法如下取防風(fēng)、羌活、獨(dú)活、當(dāng)歸提取揮發(fā)油，蒸餾液另備用；人參粉碎，過100目篩，備用；土茯苓等13味分別加10倍量水煎煮3次，依次為3、2、1小時(shí)，濾過，合并濾液及蒸餾液，減壓濃縮至60℃時(shí)相對(duì)密度為1.30～1.35的稠膏；在稠膏加入人參細(xì)粉，混勻，減壓干燥，干浸膏粉碎，過100目篩，加入揮發(fā)油攪拌均勻，并加淀粉適量調(diào)節(jié)至合適的分散度，混勻，以70％乙醇制粒，低溫干燥，壓成片劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述藥物組合物的質(zhì)量控制方法，包括含量測(cè)定和定性鑒別兩部分，其特征在于其中的含量測(cè)定方法如下色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；25∶75的乙腈-0.1％磷酸為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)265nm，流速1.0ml/min，柱溫25℃，理論板數(shù)按鹽酸小檗堿峰計(jì)算應(yīng)不低于3000；對(duì)照品溶液 精密稱取鹽酸小檗堿對(duì)照品適量，加流動(dòng)相使溶解，制成每1ml含5μg的溶液，即得；供試品溶液 取本發(fā)明藥物組合物制劑5～15g，研細(xì)，稱取1g，精密稱定，精密加甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，待冷至室溫，稱定重量，以甲醇補(bǔ)足減失的重量，濾過，精密量取續(xù)濾液10ml，定量加在中性氧化鋁柱上，用甲醇50ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘?jiān)恿鲃?dòng)相溶解并定量轉(zhuǎn)移至25ml量瓶中，加流動(dòng)相至刻度，搖勻，以微孔濾膜濾過，即得；測(cè)定法 精密吸取對(duì)照品溶液及供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于其中的定性鑒別方法可以是如下的一種或幾種1)取本發(fā)明制劑3～10g，研細(xì)，加甲醇回流提取1小時(shí)，放冷，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)?.05mol/L氫氧化鈉溶液使溶解，置分液漏斗中，以氯仿提取二次，棄去氯仿液，水液加水飽和正丁醇提取二次，合并正丁醇液，以正丁醇飽和水洗滌，正丁醇液蒸干，殘?jiān)蛹状际谷芙?，作為供試品溶液；另取人參?duì)照藥材1g，同法制成對(duì)照藥材溶液；也可以再取人參皂甙Re、Rg1對(duì)照品，加甲醇制成每1ml各含2mg的混合溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述二種或三種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以15∶40∶22∶10的氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水混合液在10℃以下放置的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘數(shù)分鐘；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，至少顯四個(gè)相同顏色的斑點(diǎn)；或在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的紫紅色斑點(diǎn)；2)取本發(fā)明制劑3～10g，研細(xì)，加甲醇超聲處理30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)铀谷芙?，加濃氨水調(diào)節(jié)pH9～10，以氯仿提取三次，合并氯仿液，水浴蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取黃柏對(duì)照藥材0.5g，同法制成對(duì)照藥材溶液；也可以再取鹽酸小蘗堿對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取供試品溶液，對(duì)照藥材溶液和/或?qū)φ掌啡芤?，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以6∶3∶1.5∶1.5∶0.5的甲苯-醋酸乙酯-甲醇-異丙醇-濃氨試液的混合液為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內(nèi)展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材、對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的黃色熒光斑點(diǎn)；3)取青藤堿對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取對(duì)照品溶液及“鑒別2)”項(xiàng)下的供試品溶液，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以2∶4∶2∶1的甲苯-醋酸乙酯-甲醇-水的混合液在10℃以下放置后的上層溶液為展開劑，置氨蒸氣飽和的展開缸內(nèi)展開，取出，晾干，依次噴以碘化鉍鉀試液和亞硝酸鈉乙醇試液；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的紅色斑點(diǎn)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述藥物組合物在制備用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中藥組合物，該組合物是由土茯苓、桃仁、玉竹、五味子、黃柏、防風(fēng)、羌活、防己、威靈仙、蠶砂、綿萆薢、穿山龍、桂枝、當(dāng)歸、紅花、人參、青風(fēng)藤、獨(dú)活等原料藥按一定工藝制備而成，可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑等的任何一種。同時(shí)，本發(fā)明還公開了該藥物組合物的制備方法和質(zhì)量控制方法。
文檔編號(hào)A61K35/56GK1923263SQ20051020050
公開日2007年3月7日 申請(qǐng)日期2005年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月31日
發(fā)明者吳逸芳 申請(qǐng)人:吳逸芳