專利名稱：西黃清醒制劑及新的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于肺胃蘊熱引起的口苦舌燥，咽喉腫痛煩躁不安，氣滯胸滿，頭暈耳鳴的組方及其制備工藝。
背景技術(shù)：
肺胃蘊熱引起的口苦舌燥，咽喉腫痛煩躁不安，氣滯胸滿，頭暈耳鳴是臨床多見癥狀，中醫(yī)常采取清利咽喉，解熱除煩的手段對其進行治療，且療效顯著。西黃清醒丸是其代表藥。但實踐中，由于該藥在制備中是將藥材打粉入藥，導致雜質(zhì)多，劑量大等缺點，嚴重影響其臨床應用。
經(jīng)過本發(fā)明的提取工藝制備的制劑較之普通丸劑更能夠集藥物之精華和厚放，易于溶解和吸收，療效快，用藥時間短，因此，療效更理想。
本發(fā)明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥滴丸、軟膠囊、顆粒、咀嚼片的制備工藝，其制得的藥丸可用于主治肺胃蘊熱引起的口苦舌燥，咽喉腫痛煩躁不安，氣滯胸滿，頭暈耳鳴。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料制備而成藏青果 42～300份 黃芩 126～900份 金果欖 42～300份梔子 42～300份 防己 84～600份 檳榔 42～300份木香 42～300份 甘草 84～600份 薄荷冰 17～120份冰片 12.6～90份優(yōu)選藏青果 150份 黃芩 450份 金果欖 150份梔子 150份 防己 300份 檳榔 150份木香 150份 甘草 300份 薄荷冰 60份冰片 45份以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒、滴丸1000丸、顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100～500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50～1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經(jīng)過本發(fā)明的新工藝進行提取加工，得到本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，根據(jù)需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、膠囊劑、顆粒劑、片劑、合劑、煎膏劑、流浸膏劑和浸膏劑、散劑。
以上所述本發(fā)明的新工藝包括以下步驟方法a(工藝①)(1)取木香藥材，采用水蒸氣蒸餾法(或超臨界萃取法)將藥材切碎，根據(jù)2005年藥典一部附錄XD揮發(fā)油提取方法進行提取，至揮發(fā)油高度不再增加為止；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～12，超聲30～70min，得包合物；(2)取金果欖、檳榔、防己，用0.3～0.7％鹽酸滲漉(或浸漬)至藥液無生物堿反應為止，收集酸水提取液，濃縮成稠膏；(3)取剩余藥材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～5次，每次0.5～3小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用。
以上活性成分和薄荷冰、冰片(打碎入藥)合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。
方法b(工藝②)(1)取木香藥材打粉入藥；(2)取剩余藥材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～5次，每次0.5～3小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)以上活性成分和薄荷冰、冰片(打碎入藥)合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。
以上方法得到的本發(fā)明的制劑的藥物活性成分經(jīng)過進一步加工，即可制備成本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優(yōu)選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發(fā)明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優(yōu)選的比例為1∶2～4，最優(yōu)選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物、或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分，如甘油、明膠、或者硬質(zhì)酸鈉等。
本發(fā)明的滴丸的制備采取以下步驟①準備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發(fā)明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2；每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機溶劑，加適量水，經(jīng)軟膠囊機制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的制備方法如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進行了其主要藥效學、毒理學研究，觀察其治療作用，為臨床提供實驗依據(jù)。
1、藥理研究1.1對傷寒、副傷寒甲乙三聯(lián)菌苗所致家兔肛溫的影響取體重2.0～2.5kg日本大耳白種家兔16只，雌雄兼用，隨機均分4組(n＝4)。連續(xù)測3次肛溫，每次3min，間隔1h；將3次結(jié)果取其平均值作為基礎體溫，然后由耳緣靜脈注射傷寒、副傷寒甲乙三聯(lián)菌苗1mL/kg，待肛溫升高0.5℃時灌服給藥。給藥組劑量見表1，對照組灌服等體積蒸餾水。測試給藥后1、2、3、4h各組動物的肛溫，用t值法檢驗藥物組與對照組作用的顯著性。
表1 對傷寒、副傷寒甲乙三聯(lián)菌苗致家兔肛溫的影響(℃，x±s，n＝4)

注與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.011.2對2，4-二硝基苯酚致熱大鼠的影響取體重170～220g大鼠48只，雌雄兼用，每天測試肛溫1次(肛表插入深度3cm)，連續(xù)3d。取肛溫變化不超過0.5的大鼠，隨機分為4組(n＝12)。藥物組為工藝①、②浸膏組，陽性對照組灌服阿司匹林0.1g/kg；對照組灌服等體積蒸餾水。于給藥后1h每鼠背部皮下注射2，4-二硝基苯酚20mg/kg，然后每小時測試大鼠肛溫1次，連續(xù)測試4h，用t值法檢驗藥物組與對照組作用的顯著性。
表2 對2，4-二硝基苯酚致熱大鼠的影響(℃，x±s，n＝12)

注與對照組比較，*P＜0.05，**p＜0.011.3對巴豆油所致小鼠耳腫脹的影響取體重(20±2)g小鼠40只，雌雄各半，隨機均分4組(n＝10)。藥物組分別使用大小劑量的工藝①、②浸膏組，陽性對照組灌服潑尼松25mg/kg，1/d，連續(xù)3d；對照組灌服等體積蒸餾水。于末次給藥后1h，每鼠左耳涂以巴豆油合劑0.02ml，4h后處死，剪下兩耳，用直徑0.8cm打孔器在耳同一部位打下耳片，分別稱取兩耳片重量，以重量差值作為腫脹程度，用t值法檢驗藥物組與對照組作用的顯著性。
表3 對巴豆油所致小鼠耳腫脹的影響(mg，x±s，n＝10)

注與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.012、毒理研究急性毒性試驗表明，大鼠灌胃本發(fā)明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗大鼠分組，本發(fā)明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結(jié)果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動、采食、飲水、體重及實質(zhì)臟器病理檢查和病理組織學等多項觀測指標進行檢測，試驗結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應；血象及肝腎功能指標與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，本發(fā)明制劑，特別是本發(fā)明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優(yōu)良的治療肺胃蘊熱引起的口苦舌燥，咽喉腫痛煩躁不安，氣滯胸滿，頭暈耳鳴的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強其清利咽喉，解熱除煩等臨床療效，加之它的低毒性，長期應用安全，因此，值得臨床推廣應用。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，包括但不限于下列實施例。
實施例1本發(fā)明滴丸的制備方法處方藏青果 42g 黃芩 126g 金果欖 42g
梔子42g防己 84g 檳榔 42g木香42g甘草 84g 薄荷冰 17g冰片12.6gPEG4000 100g制成1000丸制備方法(1)取木香藥材，采用水蒸氣蒸餾法(或超臨界萃取法)將藥材切碎，根據(jù)2005年藥典一部附錄XD揮發(fā)油提取方法進行提取，至揮發(fā)油高度不再增加為止；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶8，油與β-CD比為1∶8，超聲40min，得包合物；(2)取金果欖、檳榔、防己，用0.5％鹽酸滲漉至藥液無生物堿反應為止，收集酸水提取液，濃縮成稠膏；(3)取剩余藥材，用75％乙醇先浸泡30分鐘，再加熱回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(4)以上活性成分和薄荷冰、冰片(打碎入藥)合在一起，加入處方量的PEG4000放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內(nèi)。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實施例2本發(fā)明軟膠囊的制備方法處方藏青果 184.5g 黃芩 553.5g 金果欖 184.5g梔子 184.5g 防己 369g檳榔 184.5g木香 184.5g 甘草 369g薄荷冰 74g冰片 55gPEG400 460g制成 1000粒制備方法(1)取木香藥材，采用水蒸氣蒸餾法(或超臨界萃取法)將藥材切碎，根據(jù)2005年藥典一部附錄XD揮發(fā)油提取方法進行提取，至揮發(fā)油高度不再增加為止；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶8，油與β-CD比為1∶8，超聲40min，得包合物；(2)取金果欖、檳榔、防己，用0.5％鹽酸滲漉至藥液無生物堿反應為止，收集酸水提取液，濃縮成稠膏；(3)取剩余藥材，用75％乙醇先浸泡30分鐘，再加熱回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(4)以上活性成分和薄荷冰、冰片(打碎入藥)合在一起，加入適量的PEG400混合并混勻，然后加入余量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用?？刂七m宜的條件，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，在軟膠囊機器中得到軟膠囊。
實施例3本發(fā)明顆粒劑的制備方法處方藏青果 225g 黃芩 675g 金果欖 225g梔子 225g 防己 450g 檳榔 225g木香 225g 甘草 450g 薄荷冰 90g冰片 67.5g制成 1000g制備方法(1)取木香藥材打粉入藥；(2)取剩余藥材，用75％乙醇先浸泡30分鐘，再加熱回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)以上活性成分和薄荷冰、冰片(打碎入藥)合在一起，加入阿斯巴坦5.0g、糊精230.0g，制粒，干燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實施例4本發(fā)明咀嚼片的制備方法處方藏青果 117g 黃芩 351g 金果欖 117g梔子 117g 防己 234g 檳榔 117g木香 117g 甘草 234g 薄荷冰 47g冰片 35g制成 1000片制備方法(1)取木香藥材打粉入藥；(2)取剩余藥材，用75％乙醇先浸泡30分鐘，再加熱回流提取3次，每次1小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)以上活性成分和薄荷冰、冰片(打碎入藥)合在一起，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權(quán)利要求
1.一種中藥制劑，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成藏青果 42～300份黃芩 126～900份金果欖 42～300份梔子 42～300份防己 84～600份 檳榔 42～300份木香 42～300份甘草 84～600份 薄荷冰 17～120份冰片 12.6～90份。
2.權(quán)利要求1的復方制劑，其特征在于，每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成藏青果 150份黃芩 450份 金果欖 150份梔子 150份防己 300份 檳榔 150份木香 150份甘草 300份 薄荷冰 60份冰片 45份。
3.權(quán)利要求1或2的任何一項中藥制劑，是滴丸、膠囊劑、顆粒劑、片劑、合劑、煎膏劑、流浸膏劑和浸膏劑、散劑。
4.權(quán)利要求3的中藥制劑，經(jīng)過對所述原料進行提取加工，得到活性成分，根據(jù)需要加入適宜的輔料制成。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取木香藥材，采用水蒸氣蒸餾法(或超臨界萃取法)將藥材切碎，根據(jù)2005年藥典一部附錄XD揮發(fā)油提取方法進行提取，至揮發(fā)油高度不再增加為止；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～12，超聲30～70min，得包合物；(2)取金果欖、檳榔、防己，用0.3～0.7％鹽酸滲漉(或浸漬)至藥液無生物堿反應為止，收集酸水提取液，濃縮成稠膏；(3)取剩余藥材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～5次，每次0.5～3小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用。以上活性成分和薄荷冰、冰片(打碎入藥)合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取木香藥材打粉入藥；(2)取剩余藥材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～5次，每次0.5～3小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)以上活性成分和薄荷冰、冰片(打碎入藥)合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。
6.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。
7.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
8.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒；咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權(quán)利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權(quán)利要求1～9任何一項中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟對所述中藥原料進行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取木香藥材，采用水蒸氣蒸餾法(或超臨界萃取法)將藥材切碎，根據(jù)2005年藥典一部附錄XD揮發(fā)油提取方法進行提取，至揮發(fā)油高度不再增加為止；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～12，超聲30～70min，得包合物；(2)取金果欖、檳榔、防己，用0.3～0.7％鹽酸滲漉(或浸漬)至藥液無生物堿反應為止，收集酸水提取液，濃縮成稠膏；(3)取剩余藥材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～5次，每次0.5～3小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用。以上活性成分和薄荷冰、冰片(打碎入藥)合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取木香藥材打粉入藥；(2)取剩余藥材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～5次，每次0.5～3小時，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)以上活性成分和薄荷冰、冰片(打碎入藥)合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于肺胃蘊熱引起的口苦舌燥，咽喉腫痛煩躁不安，氣滯胸滿，頭暈耳鳴的組方及其制備工藝。優(yōu)選制劑為滴丸和軟膠囊制劑。
文檔編號A61K9/16GK1824110SQ200510134440
公開日2006年8月30日 申請日期2005年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月15日
發(fā)明者劉露 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司