專利名稱：人參歸脾制劑及新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于心脾兩虛，氣血不足所致的心悸、怔忡，失眠健忘，食少體倦，面色萎黃以及脾不統(tǒng)血所致的便血、崩漏，帶下等癥的組方及其制備工藝。
背景技術(shù)：
心脾兩虛，氣血不足所致的心悸、怔忡，失眠健忘，食少體倦，面色萎黃以及脾不統(tǒng)血所致的便血、崩漏，帶下等癥是臨床常見癥狀，中醫(yī)常采取益氣補血，健脾養(yǎng)心的手段對其進行治療，且療效顯著，人參歸脾丸是其代表藥。但實踐中，由于該藥在制備中是將部分藥材打粉入藥，導致雜質(zhì)多，劑量大等缺點，嚴重影響其臨床應(yīng)用。
經(jīng)過本發(fā)明的提取工藝制備的制劑較之普通丸劑更能夠集藥物之精華和厚放，易于溶解和吸收，療效快，用藥時間短，因此，療效更理想。
本發(fā)明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥滴丸、軟膠囊、顆粒、咀嚼片、合劑的制備工藝，其制得的藥丸可用于主治心脾兩虛，氣血不足所致的心悸、怔忡，失眠健忘，食少體倦，面色萎黃以及脾不統(tǒng)血所致的便血、崩漏，帶下等癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料制備而成人參40～139份 白術(shù)(麩炒)80～278份 茯苓80～278份甘草(蜜炙)20～70份 黃芪(蜜炙)40～139份 當歸80～278份木香20～70份遠志(去心甘草炙)80～278份 龍眼肉80～278份酸棗仁(炒)40～139份優(yōu)選人參80份白術(shù)(麩炒) 160份茯苓 160份甘草(蜜炙) 40份黃芪(蜜炙)80份當歸 160份木香40份遠志(去心甘草炙) 160份龍眼肉 160份酸棗仁(炒) 80份以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒、滴丸1000丸、顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100～500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50～1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經(jīng)過本發(fā)明的新工藝進行提取加工，得到本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，根據(jù)需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、合劑。
以上所述本發(fā)明的新工藝包括以下步驟方法a(工藝①)(1)取白術(shù)、當歸、木香三味藥材，采用超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)裝入超臨界萃取罐中，以壓力為20MPa、溫度為40℃、流量20L/h的條件下萃取3.0～4.0h；以壓力為5.5MPa，溫度為34.5℃(分離I)，34.8℃(分離II)進行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～6，超聲30～70min，得包合物；(2)取剩余藥材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，備用；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。
方法b(工藝②)(1)取白術(shù)、當歸、木香三味藥材打粉入藥；(2)剩余藥材處理同上。
以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。
以上方法得到的本發(fā)明的制劑的藥物活性成分經(jīng)過進一步加工，即可制備成本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優(yōu)選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發(fā)明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優(yōu)選的比例為1∶2～4，最優(yōu)選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物、或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分，如甘油、明膠、或者硬質(zhì)酸鈉等。
本發(fā)明的滴丸的制備采取以下步驟①準備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發(fā)明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2；每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機溶劑，加適量水，經(jīng)軟膠囊機制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)硬膠囊的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，干燥，混勻填充即得硬膠囊。
顆粒劑、咀嚼片制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進行了其主要藥效學、毒理學研究，觀察其治療作用，為臨床提供實驗依據(jù)。
1、對血虛小鼠的作用取體重18～22g的小鼠，每鼠眼眶采血約0.5ml，同時測Hb及RBC數(shù)，失血24h后再取血測Hb及RBC數(shù)。將血虛模型小鼠隨機分為血虛對照組、歸脾丸組(11.6g/kg)、人參歸脾①浸膏組(0.24g/kg)、②浸膏組(0.7g/kg)。灌胃給藥，連續(xù)8d，于第9天采血測Fib及RBC數(shù)。
表1對血虛小鼠Hb、RBC的影響(x±s，n＝14)

注與失血前比較，##P＜0.01；與血虛對照組比較，**P＜0.01結(jié)果失血后的小鼠Hb及RBC均明顯低于失血前，人參歸脾①②浸膏組及歸脾丸組均能增加Hb及RBC數(shù)(見表1)。
2、對小鼠自發(fā)活動的影響分組，給藥劑量及給藥方法同1，給藥前將小鼠置于有機玻璃箱內(nèi)適應(yīng)1min后，記錄2min內(nèi)小鼠走動時間及前肢上舉的次數(shù)作為正常值。然后每鼠灌胃給藥物。依前法記錄給藥后30min小鼠2min內(nèi)走動時間及前肢抬舉的次數(shù)。結(jié)果見表2、3。
表2對小鼠自發(fā)走動時間的影響(x±s)

注與血虛對照組比較*P＜0.05；**P＜0.013、對小鼠免疫功能的影響每鼠腹腔注射5％生理鹽水雞紅細胞混懸液0.2ml進行免疫，3d后各組同時給小鼠灌胃給藥，空白對照組給生理鹽水，環(huán)磷酰胺組及給藥組于免疫后第1、3天分別肌肉注射環(huán)磷酰胺0.01g/kg，按文獻方法測定血清溶血素，結(jié)果顯示，人參歸脾①、②浸膏組及歸脾丸組的溶血素分別為0.92±0.2、0.8±0.1、0.95±0.2，與環(huán)磷酰胺組的0.44±0.3比較均有非常顯著性差異(P＜0.01)。
4、對小鼠耐力的影響動物及分組同1。每組每鼠每日按相應(yīng)劑量灌胃藥物1次，連續(xù)給藥10d，禁食16h后，每鼠鼠尾負重1g，將小鼠放入水桶內(nèi)進行游泳試驗。結(jié)果顯示，人參歸脾①②浸膏組及歸脾丸組的游泳時間分別為85.4±26.3、77.5±26.5、69.6±27.1(min)，與空白對照組的38.3±12.7(min)比較均有顯著性差異(P＜0.05)。
5、對小鼠應(yīng)激反應(yīng)的影響分組和給藥同1，于第10天給藥后30min，將小鼠單個放入裝有鈉石灰的250ml廣口瓶內(nèi)，觀察并記錄小鼠缺氧死亡時間。結(jié)果，人參歸脾①②浸膏組及歸睥丸組的常壓耐缺氧時間分別為16.0±2.2min、16.5±2.2min 15.8±2.7min，與空白對照組的12.3±2.3rain比較均有顯著性差異(P＜0.05)。
6、毒理研究急性毒性試驗表明，大鼠灌胃本發(fā)明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗大鼠分組，本發(fā)明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結(jié)果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動、采食、飲水、體重及實質(zhì)臟器病理檢查和病理組織學等多項觀測指標進行檢測，試驗結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)；血象及肝腎功能指標與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，本發(fā)明制劑，特別是本發(fā)明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優(yōu)良的治療心脾兩虛，氣血不足所致的心悸、怔忡，失眠健忘，食少體倦，面色萎黃以及脾不統(tǒng)血所致的便血、崩漏，帶下等癥的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強其益氣補血，健脾養(yǎng)心等臨床療效，加之它的低毒性，長期應(yīng)用安全，因此，值得臨床推廣應(yīng)用。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，包括但不限于下列實施例。
實施例1本發(fā)明滴丸的制備方法處方人參 46g白術(shù)(麩炒) 93g茯苓93g甘草(蜜炙) 23g黃芪(蜜炙) 46g當歸93g木香 23g遠志(去心甘草炙) 93g龍眼肉 93g酸棗仁(炒) 46gPEG4000100g制成 1000丸制備方法
(1)取白術(shù)、當歸、木香三味藥材，采用超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)裝入超臨界萃取罐中，以壓力為20MPa、溫度為40℃、流量20L/h的條件下萃取3.0h；以壓力為5.5MPa，溫度為34.5℃(分離I)，34.8℃(分離II)進行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶8，油與β-CD比為1∶5，超聲40min，得包合物；(2)取剩余藥材，加水煎煮3次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，備用；(3)將上述所得提取物，加入處方量的PEG4000放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內(nèi)。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實施例2本發(fā)明軟膠囊的制備方法處方人參 139g白術(shù)(麩炒) 278g茯苓 278g甘草(蜜炙) 70g 黃芪(蜜炙) 139g當歸 278g木香 70g 遠志(去心甘草炙) 278g龍眼肉278g酸棗仁(炒) 139gPEG400 300g制成 1000粒制備方法(1)取白術(shù)、當歸、木香三味藥材，采用超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)裝入超臨界萃取罐中，以壓力為20MPa、溫度為40℃、流量20L/h的條件下萃取3.0h；以壓力為5.5MPa，溫度為34.5℃(分離I)，34.8℃(分離II)進行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶8，油與β-CD 比為1∶5，超聲40min，得包合物；(2)取剩余藥材，加水煎煮3次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，備用；(3)將上述所得提取物，加入適量的PEG400混合并混勻，然后加入余量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用?？刂七m宜的條件，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，在軟膠囊機器中得到軟膠囊。
實施例3本發(fā)明顆粒劑的制備方法處方人參120g白術(shù)(麩炒) 240g茯苓240g
甘草(蜜炙) 60g黃芪(蜜炙) 120g當歸240g木香 60g遠志(去心甘草炙) 240g龍眼肉 240g酸棗仁(炒) 120g制成 1000g制備方法(1)取白術(shù)、當歸、木香三味藥材打粉入藥；(2)取剩余藥材，加水煎煮3次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，備用；(3)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精250.0g，制粒，干燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實施例4本發(fā)明硬膠囊的制備方法處方人參64g白術(shù)(麩炒)128g 茯苓128g甘草(蜜炙) 32g黃芪(蜜炙)64g當歸128g木香32g遠志(去心甘草炙) 128g 龍眼肉 128g酸棗仁(炒) 64g制成1000粒制備方法(1)取白術(shù)、當歸、木香三味藥材打粉入藥；(2)取剩余藥材，加水煎煮3次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，備用；(3)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇100.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，填充，即得膠囊1000粒。
權(quán)利要求
1.一種中藥制劑，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成人參 40～139份白術(shù)(麩炒) 80～278份茯苓 80～278份甘草(蜜炙)20～70份 黃芪(蜜炙) 40～139份當歸 80～278份木香 20～70份 遠志(去心甘草炙)80～278份龍眼肉80～278份酸棗仁(炒)40～139份。
2.權(quán)利要求1的復方制劑，其特征在于，每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成人參 80份 白術(shù)(麩炒) 160份茯苓 160份甘草(蜜炙)40份 黃芪(蜜炙) 80份 當歸 160份木香 40份 遠志(去心甘草炙)160份龍眼肉160份酸棗仁(炒)80份。
3.權(quán)利要求1或2的任何一項中藥制劑，是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、合劑、硬膠囊劑等各種合適的劑型。
4.權(quán)利要求3的中藥制劑，經(jīng)過對所述原料進行提取加工，得到活性成分，根據(jù)需要加入適宜的輔料制成。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取白術(shù)、當歸、木香三味藥材，采用超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)裝入超臨界萃取罐中，以壓力為20MPa、溫度為40℃、流量20L/h的條件下萃取3.0～4.0h；以壓力為5.5MPa，溫度為34.5℃(分離I)，34.8℃(分離II)進行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～6，超聲30～70min，得包合物；(2)取剩余藥材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，備用；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取白術(shù)、當歸、木香三味藥材打粉入藥；(2)剩余藥材處理同上。以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。
6.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。
7.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
8.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒；硬膠囊的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤滑劑，制粒，干燥，混勻填充即得硬膠囊。
9.權(quán)利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權(quán)利要求1～9任何一項中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟對所述中藥原料進行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取白術(shù)、當歸、木香三味藥材，采用超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)裝入超臨界萃取罐中，以壓力為20MPa、溫度為40℃、流量20L/h的條件下萃取3.0～4.0h；以壓力為5.5MPa，溫度為34.5℃(分離I)，34.8℃(分離II)進行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～6，超聲30～70min，得包合物；(2)取剩余藥材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，備用；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取白術(shù)、當歸、木香三味藥材打粉入藥；(2)剩余藥材處理同上。以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于心脾兩虛，氣血不足所致的心悸、怔忡，失眠健忘，食少體倦，面色萎黃以及脾不統(tǒng)血所致的便血、崩漏，帶下等癥的組方及其制備工藝。優(yōu)選制劑為滴丸和軟膠囊制劑。
文檔編號A61P25/20GK1823992SQ200510134408
公開日2006年8月30日 申請日期2005年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月15日
發(fā)明者劉露 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司