專利名稱：膽堿類化合物用于制備具有中樞性或外周性鎮(zhèn)痛作用的藥物的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及膽堿類化合物的新的藥物用途。
背景技術：
目前，治療疼痛的藥物主要有兩大類一類是非甾體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥；另一類是阿片類鎮(zhèn)痛藥，但它們都存在著一定的毒副作用，尤其是后者，它所產(chǎn)生的藥物依賴性給社會造成了極大的危害。在尋找新的鎮(zhèn)痛藥過程中，煙堿受體激動劑可能成為一種低成癮性強鎮(zhèn)痛的藥物越來越受到大家的重視。

發(fā)明內(nèi)容
按照本發(fā)明，目前已發(fā)現(xiàn)了通式(I)的膽堿類化合物可以用于治療中樞性或外周性疼痛。
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物新的藥物用途，更具體的說，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物用于制備具有中樞性或外周性鎮(zhèn)痛作用的藥物的用途。
其中R1為氫氧根、藥學上可接受的無機酸或有機酸根；R2為氫、?；?、磺?；?，更具體地說，在按照本發(fā)明的通式(I)化合物的優(yōu)選組中，其中R1可以為氫氧根、藥學上可接受的無機酸(例如鹽酸根、氫溴酸根、氫碘酸根、硫酸根或磷酸根等)或有機酸根(C1-C6的羧酸根如乙酸根和丙酸根，苯甲酸等)；R2可以為氫、C1-C6烷?；?例如乙酰基和丙?；?、磺酰基等。
在按照本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，特別優(yōu)選通式(I)化合物是其中R1是氫氧根，R2是氫，也就是化合物β-羥乙基三甲基氫氧化銨(即膽堿)。
膽堿類化合物原有的用途僅僅作為生化研究用。而本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通式(I)的膽堿類化合物具有中樞性或外周性鎮(zhèn)痛作用。試驗證實，膽堿作為通式(I)這類化合物的典型化合物具有治療中樞性或外周性疼痛的作用，從藥學上可推斷此類通式(I)化合物均具備相應新用途。就上述適應癥而言，合適的劑量當然隨所采用的化合物、宿主、給藥方式、所治療疾病的性質(zhì)及程度而改變。不過，已經(jīng)證實，中樞給予4.5mg/kg-15mg/kg，外周給予4mg/kg-128mg/kg的劑量在動物上取得了滿意的結果。
在小鼠熱板試驗中證實了通式(I)的化合物治療中樞性疼痛的活性。小鼠熱板試驗是一種測定中樞鎮(zhèn)痛活性的方法，熱板反應有高位中樞參與，適合評價中樞鎮(zhèn)痛藥。
在本發(fā)明的研究中，同時發(fā)現(xiàn)通式(I)的化合物具有治療外周性疼痛的活性。例如在下述試驗中測定了通式(I)的化合物對福爾馬林引起的外周性疼痛的活性。這種方法適合評價具有外周性鎮(zhèn)痛作用的化合物。
可以按照任意常用方式給予通式(I)的化合物，例如以腸道給藥方式(口服)或非腸道給藥方式(肌注、靜注或靜滴等)。
本發(fā)明還提供了用于治療中樞性或外周性疼痛的藥物組合物，它包括所述的通式I的化合物以及至少一種藥物載體或稀釋劑。
本發(fā)明進一步提供了通式I的化合物在制備用于治療中樞性或外周性疼痛的藥物組合物中的用途。


附圖1顯示了在小鼠熱板試驗中測定的通式(I)化合物的中樞鎮(zhèn)痛的活性的結果。
附圖2顯示了在小鼠皮下注射福爾馬林后引起典型的雙相疼痛反應試驗中測定的通式(I)化合物治療外周性疼痛的活性的結果。尾靜脈給予膽堿，15分鐘后足底皮下注射5％的福爾馬林10ul，分別記錄小鼠在給予福爾馬林后0-5分鐘和15-30分鐘中總的舔足時間。數(shù)據(jù)以平均值±SD表示，n＝7-8，*p＜0.05，**p＜0.01，與福爾馬林致炎組比較具體實施方式
試驗實施例1在小鼠熱板試驗中測定通式(I)化合物的中樞鎮(zhèn)痛活性在小鼠熱板試驗中證實了通式(I)的化合物治療中樞性疼痛的活性．小鼠熱板試驗是一種測定中樞鎮(zhèn)痛活性的方法，熱板反應有高位中樞參與，適合評價中樞鎮(zhèn)痛藥。
將昆明種小鼠，雌性，體重18-22g，采取側腦室給藥方法在小鼠頭部兩耳連線與矢狀縫交點左右前外各2mm處進針，注射容量為5只，進針深度為2mm。置于52.5℃熱板上，開始計時，直至小鼠舔前足，停止計時，這段時間為該只小鼠的疼痛潛伏期。試驗中給藥前先測定小鼠的基礎疼痛潛伏期淘汰潛伏期大于18秒和小于12秒者，合格者隨機分組，每組7-8只。各組給藥后15分鐘測定給藥后潛伏期。為了避免小鼠前足被燙傷，確定60秒為中斷時間。數(shù)據(jù)以 表示，藥物對疼痛潛伏期及最大可能有效率的影響采用給藥前后自身對照t檢驗。
在小鼠熱板試驗中側腦室給予膽堿(β-羥乙基三甲基氫氧化銨)30-60μg/只，不影響小鼠的疼痛潛伏期和鎮(zhèn)痛作用的最大可能有效率；當膽堿的劑量增加至90-300μg/只，可顯著延長小鼠的疼痛潛伏期，并增加鎮(zhèn)痛作用的最大可能有效率，實驗表明以90-300μg/只的劑量給予膽堿具有鎮(zhèn)痛作用。例如以90μg/只icv(側腦室注射給藥)的劑量給予膽堿，在給藥后15min、30min、45min、60min和120min記錄小鼠的疼痛潛伏期和最大可能有效率，發(fā)現(xiàn)15min時小鼠的疼痛潛伏期及最大可能有效率給藥前后有顯著性差異(p＜0.05)。提示給藥后15min時即能觀察到膽堿(90μg/只)的鎮(zhèn)痛作用。
在上述試驗中采用膽堿側腦室給藥，15分鐘后檢測。結果參見圖1。A、B為膽堿鎮(zhèn)痛作用的量效曲線，A以潛伏期為指標，B以最大可能有效率為指標。C、D為膽堿(90μg/只)鎮(zhèn)痛作用的時效曲線，C以潛伏期為指標，D以最大可能有效率為指標。數(shù)據(jù)以 表示(其中x表示潛伏期或者最大可能有效率，s表示標準偏差)。
試驗實施例2通式(I)化合物在福爾馬林試驗中的鎮(zhèn)痛作用在本發(fā)明的研究中，同時發(fā)現(xiàn)通式(I)的化合物具有治療外周性疼痛的活性。例如在下述試驗中測定了通式(I)的化合物對福爾馬林引起的外周性疼痛的活性。這種方法適合評價具有外周性鎮(zhèn)痛作用的化合物。
試驗結果示于圖2。顯示了小鼠皮下注射福爾馬林后引起典型的雙相疼痛反應的結果。I相為在注射后0-5分鐘，II相為在注射后15-30分鐘，這兩個時間段舔足反應最為強烈，故以0-5分鐘，15-30分鐘的累計舔足時間分別代表I相和II相疼痛強度。小鼠皮下注射同體積生理鹽水幾乎沒有舔足反應。小鼠皮下注射福爾馬林前15分鐘尾靜脈給予膽堿，不同劑量的膽堿對I相和II相反應影響不同。例如膽堿2mg/kg對I相和II相反應均無明顯影響，但當膽堿濃度增至4-64mg/kg時可顯著抑制II相反應，而對I相反應無明顯作用。(圖2)
權利要求
1.通式(I)的化合物在制備治療中樞性或外周性疼痛的藥物中的用途， 其中R1為氫氧根、藥學上可接受的無機酸根或有機酸根等；R2為氫、C1-C6烷?；?、磺?；取?br> 2.根據(jù)權利要求1所述的用途，其中所述R1的定義中所述的無機酸根為鹽酸根、氫溴酸根、氫碘酸根、硫酸根或磷酸根等。
3.根據(jù)權利要求2所述的用途，其中所述R1的定義中所述的有機酸根為C1-C6的羧酸根或苯甲酸。
4.根據(jù)權利要求3所述的用途，其中R1為乙酸根或丙酸根，特別是乙酸根。
5.根據(jù)權利要求1所述的用途，其中R2為乙?；虮；貏e是乙?；?。
6.根據(jù)權利要求1所述的用途，其中通式I的化合物是β-羥乙基三甲基氫氧化銨，即膽堿。
7.根據(jù)權利要求1-6任一項所述的用途，所述藥物用于治療中樞性疼痛。
8.根據(jù)權利要求1-6任一項所述的用途，所述藥物用于治療外周性疼痛。
9.一種用于治療中樞性或外周性疼痛的藥物組合物，它包括權利要求1-6任一項所述的用途中涉及的通式I的化合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及膽堿類化合物在治療中樞性或外周性疼痛中的用途。
文檔編號A61P25/04GK1961872SQ20051012001
公開日2007年5月16日 申請日期2005年11月8日 優(yōu)先權日2005年11月8日
發(fā)明者汪海, 蘇冬梅, 包存剛 申請人:北京恩華醫(yī)藥研究院, 中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所