專利名稱：含半乳甘露聚糖聚合物和硼酸鹽的眼用組合物的制作方法
本申請是申請日為1998年7月17日、發(fā)明名稱為“含半乳甘露聚糖聚合物和硼酸鹽的眼用組合物”的中國專利申請98807690.X的分案申請。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及使用輔料的眼局部給藥用組合物，本發(fā)明尤其涉及包含半乳甘露聚糖聚合物和硼酸鹽相結(jié)合的藥用組合物以及將藥用活性劑向患者進(jìn)行可控給藥的方法，其中該藥用組合物以液態(tài)滴入眼內(nèi)時會增稠而形成凝膠。這種由液態(tài)向凝膠的轉(zhuǎn)變主要是由于pH值和離子濃度的改變而引起的。
已有眼局部給藥用組合物的形態(tài)包括液劑、軟膏劑、凝膠劑和植放劑。向眼內(nèi)滴加的含藥用活性物質(zhì)的液態(tài)組合物，雖具有易于給藥的優(yōu)點(diǎn)，但由于在給藥時部分藥液常會因眨眼而被擠出來，或者因注入鼻道而被排出，因而滴加劑量不一定總是準(zhǔn)確的。軟膏或凝膠在眼內(nèi)停留時間要比液體長一些，因此可達(dá)到較準(zhǔn)確的給藥量，但常會影響患者的視線。眼植放劑(包括可生物腐蝕的和非生物腐蝕的)也是可商購到的，但不是經(jīng)常采用的給藥方式。然而，眼植放劑的制備工藝較復(fù)雜，而且也會讓使用者感到不舒服。有關(guān)非生物腐蝕的眼植放劑的另一問題是使用后還必須將其取出來。
美國專利4136173(Pramoda等人)和4136177(Lin等人)公開了包含黃原膠和刺槐豆膠的能以液態(tài)給藥并在滴入眼內(nèi)時形成凝膠的治療用組合物。這些公開內(nèi)容介紹了液態(tài)向凝膠態(tài)轉(zhuǎn)變與pH值改變相關(guān)的機(jī)理。對pH值敏感的凝膠(如卡波姆膠、黃原膠、gellan以及上述專利公開的凝膠)必須在它們的酸基團(tuán)的pKa值或低于pKa值(通常在pH值約2-5)條件下進(jìn)行配制。然而，在低pH值下配制的組合物會對眼睛有刺激作用。美國專利4861760(Mazuel等人)公開了含有g(shù)ellan膠的眼用組合物，該組合物在給藥時呈非凝膠狀態(tài)的液態(tài)，但當(dāng)?shù)稳胙蹆?nèi)時，由于離子濃度的改變而會變成凝膠狀。這些系統(tǒng)并沒有使用小的交聯(lián)分子，而是由于離子所處環(huán)境改變引起本身交聯(lián)而具有凝膠特征的。美國專利5082579、5144590和5160643公開了以多糖與硼酸鹽交聯(lián)形成的凝膠作為油井壓裂液的內(nèi)容。這些專利介紹了硼酸鹽和多糖在工業(yè)油井鉆井方面的用途。
現(xiàn)今使用的眼用膠凝化液態(tài)系統(tǒng)存在若干缺點(diǎn)。例如，天然聚合物如黃原膠因來源不同和/或加工過程中生產(chǎn)控制條件的限制會產(chǎn)生許多不確定因素的缺點(diǎn)。這些不確定因素會使該化合物的性能(如可變的凝膠化特征)發(fā)生明顯的不希望有的變化。熱膠凝化系統(tǒng)如聚環(huán)氧乙烷/聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物(“PEO/PPO”)為了形成凝膠而要失水，因此會形成不透明的凝膠。聚乙烯醇(“PVA”)-硼酸鹽結(jié)合的膠凝化系統(tǒng)需要在低pH值下配制，因此當(dāng)?shù)稳胙蹆?nèi)時會對眼睛產(chǎn)生刺激作用。其它的膠凝化系統(tǒng)存在粘度、再水化以及與高壓滅菌有關(guān)的濁點(diǎn)不穩(wěn)定的問題。
美國專利4255415(Sukhbir等人)已經(jīng)公開了與硼酸鹽交聯(lián)的聚乙烯醇。這些組合物是預(yù)形成凝膠，因而是難以分散的。WIPO公開WO94/10976(Goldenberg等人)公開了一種經(jīng)過液態(tài)/凝膠轉(zhuǎn)變的低pH值PVA-硼酸鹽給藥系統(tǒng)。但是，該系統(tǒng)只有有限的膠凝作用，并只有在隨所用PVA的分子量而定的某些PVA濃度下才能發(fā)生膠凝作用的缺點(diǎn)。此外，由于交聯(lián)位置是沒有限制的，在添加堿時引起嚴(yán)重的局部膠凝作用已經(jīng)制約了其生產(chǎn)，因此，為了克服這一缺點(diǎn)，在該組合物中已添加了聚乙烯吡咯烷酮。本發(fā)明的新穎膠凝化系統(tǒng)沒有上述局限性。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及包含半乳甘露聚糖聚合物和硼酸鹽化合物的向眼內(nèi)給藥時能控制給藥劑量的眼局部給藥用組合物。本發(fā)明基于一種包含半乳甘露聚糖多糖和硼酸鹽交聯(lián)劑的、當(dāng)pH值和離子濃度增高時會形成凝膠的新膠凝化系統(tǒng)。在本發(fā)明的新系統(tǒng)中，硼酸雙二醇酯與多糖的糖部分中順式二醇基團(tuán)相交聯(lián)。該組合物是以液態(tài)或部分膠凝化液態(tài)(下文稱為“液態(tài)”)給藥的，當(dāng)組合物滴入眼內(nèi)時會增稠而形成凝膠?；蛘?，該組合物可不含藥用活性物質(zhì)，以便在治療如干燥性眼疾時用作眼潤滑或補(bǔ)充淚液。
本發(fā)明的半乳甘露聚糖-硼酸鹽膠凝化系統(tǒng)較其它膠凝化系統(tǒng)有若干優(yōu)點(diǎn)。其中之一是，本發(fā)明組合物是透明的溶液，而且生成的凝膠也是清沏透明的。雖然其它膠凝化系統(tǒng)在給藥時可變成不透明或混濁的凝膠，但本發(fā)明清沏透明的凝膠可使被治療的眼睛有更清晰的視線。本發(fā)明組合物可在微酸性至中性pH值下進(jìn)行配制，而且只需要較小的pH值變化(即約0.5至1.0pH值單位)就可激活膠凝作用。這一性質(zhì)可使因接觸酸性而引起對眼的刺激作用的可能性降至最低，而在使用其它需要pH值改變約2.4-約4.4pH值單位(即在pH值約3-5下進(jìn)行配制)的對pH值敏感的系統(tǒng)時是會對眼產(chǎn)生刺激作用的。半乳甘露聚糖聚合物也是熱穩(wěn)定的，甚至在高壓滅菌條件下也不會出現(xiàn)濁點(diǎn)。因此，對于本發(fā)明含半乳甘露聚糖聚合物的組合物來說，不存在象PVA和卡波姆聚合物系統(tǒng)那樣會因按比例放大成批生產(chǎn)時發(fā)生粘度和再水化的問題。
半乳甘露聚糖多糖是非離子型的，而且在酸性至中性pH值下與硼酸鹽相結(jié)合基本上也是非離子型的。因此，該聚合物系統(tǒng)完全是與陰離子型、中性和陽離子型藥物相容的。此外，該聚合物的存在不會損害防腐劑的防腐效果。一般來說，氯芐烷銨或其它陽離子防腐劑與陰離子聚合物(如gellan和鹿角菜膠)是相容的，因此，這些系統(tǒng)中可允許有過量的防腐劑。提高防腐劑濃度也會增加該組合物的刺激性和毒性。
本發(fā)明的半乳甘露聚糖-硼酸鹽膠凝化系統(tǒng)還具有其它優(yōu)點(diǎn)半乳甘露聚糖聚合物分子量較低，因此容易制備和按比例放大生產(chǎn)；半乳甘露聚糖聚合物也是容易買到的，并已用于食品和個人保健品中，因而可認(rèn)為這種聚合物是安全的。此外，本發(fā)明的半乳甘露聚糖-硼酸鹽膠凝化組合物的膠凝化特征的可控性或可操作性與先有技術(shù)體系相比是較簡單的。其它的單聚合物系統(tǒng)，如離聚物(如gellan膠和鹿角菜膠)及熱凝膠(如poloxamine和泊洛沙姆)的膠凝化性質(zhì)通常是與聚合物的分子量和聚合物中官能基團(tuán)的數(shù)目有關(guān)的。因此，為了改變那些先有技術(shù)系統(tǒng)的凝膠點(diǎn)或膠凝度，就需要改性基體聚合物-強(qiáng)化膠凝活性(laborintensive activity)。與此不同的是，對本發(fā)明來說，為了將組合物調(diào)整至符合指定的要求，只要調(diào)整本發(fā)明組合物中硼酸鹽與半乳甘露聚糖之比，就可得到具有各種不同膠凝化特征的組合物(見

圖1和2)。此外，如圖3所示，本發(fā)明的半乳甘露聚糖(如瓜耳膠)具有極好的膠凝化稠度和再現(xiàn)性，盡管半乳甘露聚糖的來源和類型是不同的。
本發(fā)明組合物還有其它優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明的半乳甘露聚糖聚合物和硼酸鹽交聯(lián)劑組合物呈液態(tài)，因此是易分散的。如美國專利4861760(Mazuel等人)公開的某些凝膠化系統(tǒng)(如gellan膠)是有觸變性的，因而可能需要對它們進(jìn)行震蕩以增加流動性和使其易于分散。本發(fā)明組合物中所含的半乳甘露聚糖濃度(約0.2-0.5％)較某些需要濃度高的熱膠凝化系統(tǒng)(如PEO/PPO嵌段共聚物)低。低濃度膠凝化聚合物與高濃度系統(tǒng)相比毒性低、易于防止微生物污染。
本發(fā)明方法涉及本發(fā)明的含半乳甘露聚糖-硼酸鹽組合物的局部給藥方法。
本發(fā)明還涉及對半乳甘露聚糖進(jìn)行高壓蒸汽滅菌的消毒方法。
附圖的簡要說明圖1圖示說明了在硼酸鹽存在下，不同濃度瓜耳膠的膠凝化特征與pH值的關(guān)系。
圖2圖示說明了在瓜耳膠存在下，不同濃度硼酸鹽的膠凝化特征與pH值的關(guān)系。
圖3圖示說明了三種不同類型/來源的瓜耳膠的凝膠化特征的均一性。
本發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明涉及包含一種或多種半乳甘露聚糖多糖和一種或多種硼酸鹽化合物的眼用組合物。本發(fā)明還涉及利用這些組合物治療各種眼疾(包括干燥性眼疾、青光眼、眼壓過高、感染、過敏和炎癥)的方法。
一般來說，可用于本發(fā)明中的半乳甘露聚糖源自瓜耳膠、刺槐豆膠和他拉膠。本文所用術(shù)語“半乳甘露聚糖”是指源自上述天然植物膠或類似的天然膠或者是以甘露糖或半乳糖部分或是以該兩種基團(tuán)為主要結(jié)構(gòu)成分的合成膠的多糖。本發(fā)明的優(yōu)選半乳甘露聚糖是由(1-4)-β-D吡喃甘露糖基單元與α-D-吡喃半乳糖基單元以(1-6)鍵合構(gòu)成的直鏈聚糖。對于優(yōu)選的半乳甘露聚糖來說，D-半乳糖與D-甘露糖之比是可以不同的，但通常是約1∶2-1∶4。D-半乳糖與D-甘露糖之比為約1∶2的半乳甘露聚糖是最優(yōu)選的。此外，多糖的其它化學(xué)改性的變體也包括在“半乳甘露聚糖”的規(guī)定中，例如羥乙基、羥丙基及羧甲基羥丙基取代物也可成為本發(fā)明的半乳甘露聚糖。半乳甘露聚糖的非離子型變體如那些含烷氧基和烷基(C1-C6)基團(tuán)的變體特別優(yōu)選用于軟凝膠中(如羥丙基取代物)。在非順式羥基位上的取代物是最優(yōu)選的。用于本發(fā)明的半乳甘露聚糖的非離子型取代物的實(shí)例是摩爾取代比約0.4的羥丙基瓜耳膠。陰離子型取代物也可用作本發(fā)明的半乳甘露聚糖，當(dāng)需要制成硬凝膠(strongly responsive gels)時，陰離子型取代物是特別優(yōu)選的。
可用于本發(fā)明組合物中的硼酸鹽化合物是硼酸和其它藥用鹽(如硼酸鈉(硼砂)和硼酸鉀)。本文所用的術(shù)語“硼酸鹽”是指所有藥用硼酸鹽。硼酸鹽因其在生理pH值條件下有優(yōu)良的緩沖容量和眾所周知的安全性，而且與各種藥物和防腐劑有相容性，因而是眼用配方中的常用賦形劑。硼酸鹽還具有抑菌性和抑霉性特性，因而有助于組合物的防腐。
本發(fā)明組合物包含約0.1-5(重量/體積)％的一種或多種半乳甘露聚糖和約0.05-5(重量/體積)％的硼酸鹽。優(yōu)選的是，組合物含0.2-2.0(重量/體積)％半乳甘露聚糖和0.1-2.0(重量/體積)％硼酸鹽化合物。最優(yōu)選的是，該組合物含0.3-0.8(重量/體積)％半乳甘露聚糖和0.25-1.0(重量/體積)％硼酸鹽化合物。具體的含量可隨所要求的具體膠凝化性質(zhì)而定，一般來說，硼酸鹽或半乳甘露聚糖的濃度可配制成當(dāng)組合物在膠凝激活時(即給藥后)能達(dá)到適當(dāng)?shù)恼扯取D1和圖2分別圖示了在指定pH值下，或調(diào)節(jié)半乳甘露聚糖濃度或調(diào)節(jié)硼酸鹽濃度都可獲得較硬或較軟的凝膠。如果要求得到硬的膠凝化組合物，那么硼酸鹽或半乳甘露聚糖的濃度可以高一些，如果要求得到較軟的膠凝化組合物(如部分膠凝化組合物)，那么硼酸鹽或半乳甘露聚糖的濃度可以低一些。其它因素(如組合物中的其它成分如鹽、防腐劑、螯合劑等的性質(zhì)和濃度)也可能影響本發(fā)明組合物的膠凝化特性。通常，本發(fā)明優(yōu)選的未膠凝組合物(即還未經(jīng)眼用激活形成凝膠的組合物)的粘度為約5-1000厘泊，本發(fā)明優(yōu)選的膠凝組合物(即已經(jīng)眼用激活形成凝膠的組合物)的粘度為約50-50000厘泊。
本發(fā)明的半乳甘露聚糖可源自多種原料，這類原料包括瓜耳膠、刺槐豆角以及他拉膠，下文將對它們進(jìn)一步討論。此外，半乳甘露聚糖還可通過常規(guī)合成路線或者通過對現(xiàn)有天然半乳甘露聚糖進(jìn)行化學(xué)改性來獲得。
瓜耳膠是Cyamopisis tetragonolobus(L.)Taub的磨碎胚乳，水溶性部分(85％)稱為“guaran”(分子量為220000)，它是由(1-4)-β-D-吡喃甘露糖基單元與α-D-吡喃半乳糖基單元以(1-6)鍵合構(gòu)成的直鏈聚糖。guaran中D-半乳糖與D-甘露糖之比為約1∶2。瓜耳膠已在亞洲栽培長達(dá)數(shù)個世紀(jì)并由于其增稠性能而主要用作食品和個人保鍵品中。它的增稠效果是淀粉的5-8倍。它的衍生物如那些含羥丙基或羥丙基三甲基氯化銨取代的衍生物已銷售了十余年。瓜耳膠可從例如Rhone-Polulene(Cranbury，New Jersey)，Hercules，Inc.(Wilmington，Delaware)和TIC Gum，Inc，(Belcamp，Maryland)購得。
刺槐豆膠或角豆樹膠是角豆樹(Ceratonia Siliqua)種子的精制胚乳。這類植物膠中半乳糖與甘露糖之比為約1∶4。角豆樹的栽培時間已很長了，在技術(shù)上是眾所周知的。這類植物膠是可商購的。并可從TICGum，Inc.(Bekamp，Maryland)和Rhone-Polulene(Cranbury，NewJersey)購得。
他拉膠是從刺云實(shí)樹(tara tree)的種子膠提取的，其中半乳糖與甘露糖之比為約1∶3。他拉膠在美國沒有工業(yè)化生產(chǎn)，但可從美國以外的各種來源獲得。
為了限制交聯(lián)程度以得到較軟的凝膠特性，可利用化學(xué)改性的半乳甘露聚糖如羥丙基瓜耳膠。不同取代度的化學(xué)改性半乳甘露聚糖可從Rhone-Polulene(Cranbury，New Jersey)商購。低摩爾(如低于0.6)取代的羥丙基瓜耳膠是特別優(yōu)選的。
本發(fā)明組合物中也可添加其它成分，這類成分通常包括張力(tonicity)調(diào)節(jié)劑、螯合劑、藥用活性物質(zhì)、增溶劑、防腐劑、pH值調(diào)節(jié)劑以及載體。對于特定制備工藝來說，也可加入其它聚合物或單體如聚乙二醇和丙三醇。適用于本發(fā)明組合物的張力調(diào)節(jié)劑可包括鹽類(如氯化鈉、氯化鉀以及氯化鈣)，非離子型張力調(diào)節(jié)劑包括丙二醇和丙三醇，螯合劑可包括EDTA及其鹽，增溶劑可包括CremophorEL和吐溫80，其它載體可包括amberliteIRP-69，pH值調(diào)節(jié)劑可包括鹽酸、三羥甲基氨基甲烷(Tris)、三乙醇胺和氫氧化鈉以及適用的防腐劑可包括氯芐烷銨、聚季銨鹽-1(polyquaternium-1)和聚亞己基雙胍。上述實(shí)例只是說明性的，并不代表全部。適用于上述目的的成分的實(shí)例在眼用配方中是眾所周知的也是本發(fā)明所預(yù)期的。
本發(fā)明的膠凝化系統(tǒng)與先有技術(shù)的膠凝化系統(tǒng)相結(jié)合也是本發(fā)明所預(yù)期的。這類系統(tǒng)可包括各種離聚物如黃原膠、gellan、鹿角菜膠和卡波姆以及熱凝膠如乙基羥乙基纖維素。
一般來說，本發(fā)明組合物可用于將各種藥用活性物質(zhì)以滴入眼內(nèi)方式給藥，這類藥物可包括(但不受此限制)抗高血壓藥、抗青光眼藥、神經(jīng)保護(hù)藥、抗過敏藥、粘促分泌素(mucosecretagogue)、angiostatic、抗菌藥、疼痛緩解藥以及消炎藥。
可用于本發(fā)明組合物中，并可經(jīng)本發(fā)明方法給藥的具有藥用活性物質(zhì)的實(shí)例包括(但不受此限制)治青光眼藥物(如倍他索洛爾、噻嗎洛爾、毛果蕓香堿、碳酸酐酶抑制劑和前列腺素(prostglamdins))，多巴胺能性拮抗劑，手術(shù)后抗高血壓藥(如對氨基可樂定(阿普尼定))，抗感染藥(如環(huán)丙沙星和托普霉素)，非甾醇和甾醇類消炎藥(如萘普生、雙氯滅痛、舒洛芬、痛立消、四氫皮質(zhì)甾醇和地塞米松)，蛋白質(zhì)，生長因子(如表皮生長因子)以及抗過敏藥。
任選的是，本發(fā)明組合物配方中可不包含藥用活性物質(zhì)，這類組合物可用來潤滑眼睛或者為治療如干燥性眼疾提供人造淚液。通常，人造淚液含有如上所述的張力調(diào)節(jié)劑、聚合物和防腐劑。如上所述，人造淚液中半乳甘露聚糖和硼酸鹽的含量是可變的，但通常的用量分別為0.1-3.0(重量/體積)％和0.1-2.0(重量/體積)％。
通常，本發(fā)明組合物是分成兩部分配制的，其一是經(jīng)水化和滅菌的半乳甘露聚糖聚合物(第I部分)，其二是溶于水中和滅菌過濾的、要添加在組合物中的任何藥用活性物質(zhì)和/或其它成分(第II部分)。然后將第I部分與第II部分相混合，并調(diào)整所得混合物的pH值至規(guī)定值，一般為6.0-7.0。如果要添加的藥用物質(zhì)水溶性較低，則應(yīng)在最后添加，在某些情況下，最好單獨(dú)對藥用物質(zhì)進(jìn)行滅菌處理，然后在無菌條件下將藥用物質(zhì)與其它成分合并在一起。
半乳甘露聚糖的滅菌處理可通過高壓蒸汽滅菌法來實(shí)施。因?yàn)榫厶蔷酆衔镌诟邏赫羝麥缇鷹l件下會解聚，因而最好以非水性的高壓加熱處理。具體方法是將多糖聚合物分散在適用的有機(jī)液體如低分子量聚乙二醇中，然后將所得的懸浮液進(jìn)行高壓加熱以對該聚合物滅菌。經(jīng)滅菌的聚合物在與其它成分混合前應(yīng)先在無菌條件下進(jìn)行水化。
下面實(shí)施例說明對本發(fā)明半乳甘露聚糖進(jìn)行滅菌的一種新穎方法。
實(shí)施例1預(yù)備一個混合容器(20升不銹鋼壓力罐)、一個0.2微米滅菌過濾器、一個接受容器(20升壇子)、一個4.5微米凈化過濾器、一個0.2微米滅菌過濾器、一個排氣過濾器及灌裝設(shè)備都經(jīng)高壓蒸汽滅菌。
在上方裝有攪拌器的燒杯中，添加已稱重的聚乙二醇400(200克)，在攪拌下將已稱重的羥丙基(“HP”)瓜耳膠(100克)緩慢分散在聚乙二醇中，直到完全混合均勻。準(zhǔn)確稱量120.0克HP瓜耳膠/PEG-400分散體于置有磁力攪拌子的500毫升Schott瓶中，準(zhǔn)備用高壓蒸汽滅菌。在第二個500毫升Schott瓶中也準(zhǔn)確稱入120.0克與上相同的分散體，用作高壓蒸汽滅菌循環(huán)的標(biāo)準(zhǔn)樣。向兩個瓶中添加1.3毫升純凈水(相當(dāng)于在有效性研究時，向兩瓶接種微生物懸浮液的體積量)。將兩個Schott瓶置于磁力攪拌臺上混合10分鐘。采用125℃、80分鐘的有效時間-溫度循環(huán)對HP瓜耳膠/PEG-400分散體進(jìn)行高壓蒸汽滅菌。
包括在最終配方中的其它成分可用技術(shù)上已知的各種方法分別制備。制成的混合物經(jīng)無菌過濾濾入混合容器中，HP瓜耳膠/PEG-400制劑也進(jìn)行無菌過濾。
在無菌條件下，將HP瓜耳膠/PEG-400分散體轉(zhuǎn)移到已預(yù)滅菌的混合容器中。用無菌純凈水沖洗瓶內(nèi)殘留物并加入混合容器中，然后再向容器中補(bǔ)充室溫?zé)o菌純凈水使容器內(nèi)分散體準(zhǔn)確地達(dá)到容器理論容量的95％(19.0升或19.06千克)。以中速混合容器中的HP瓜耳膠/PEG淤漿至少2小時。以使其水合。然后將容器中的物料通過4.5微米預(yù)先滅菌的凈化過濾器轉(zhuǎn)移至預(yù)先滅菌的置有攪拌子的接受容器中。過濾時由于物料在過濾器外殼和濾芯上的粘附因而會有某些損失，(如果以壓力罐為混合容器，則推薦的澄清過濾壓力為約30磅/平方英寸)。檢查pH值并根據(jù)需要可用1N Na0H或1N HCl調(diào)節(jié)pH至6.9-7.1(目標(biāo)為7.0)。為此，每升物料大約需3-4毫升1N NaOH才達(dá)到所要求的pH值。最后向物料補(bǔ)充適量的無菌純凈水至規(guī)定的批重量并慢速混和至少30分鐘。
下列實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明優(yōu)選的眼用組合物實(shí)施例2下面是含噻嗎心安的眼局部給藥用組合物的一個實(shí)施例。
*0.68％馬來酸噻嗎心安相當(dāng)于0.5％噻嗎心安上例配方是由先制備的第I部分與第II部分混合配制的。首先將瓜耳膠分散在PEG-400中并經(jīng)高壓蒸汽滅菌后作為第I部分；將其它成分溶解在約90(體積)％的水中并經(jīng)滅菌過濾濾入接受容器中作為第II部分，然后在無菌條件下將第I部分添加到第II部分中。其后在無菌條件下調(diào)整pH值并直至最終的重量(體積)。最后，在無菌條件下讓混合液通過1.0微米凈化過濾器以除去粒狀物。
實(shí)施例3下面是含噻嗎心安的眼局部給藥用組合物的另一個實(shí)施例。
*0.34％馬來酸噻嗎心安相當(dāng)于0.25％噻嗎心安上列組合物可按與配制實(shí)施例2組合物相同的方法配制而成。
實(shí)施例4下面是人造淚液的實(shí)施例。
上列組合物可按與配制實(shí)施例2組合物相同的的方法配制而成。
本發(fā)明有多種形態(tài)，不限于上述具體細(xì)節(jié)，在不違背本發(fā)明原理和不犧牲本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)的前提下，在附后的權(quán)利要求書范圍內(nèi)，對這些細(xì)節(jié)是可作各種變更的。
權(quán)利要求
1.一種適合用作眼用潤滑劑或人造淚液組合物的無菌眼部藥物組合物，該組合物包括0.1-3.0(重量/體積)％選自瓜耳膠及其衍生物的半乳甘露聚糖和0.1-2.0(重量/體積)％的硼酸鹽化合物以及水。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中硼酸鹽化合物選自硼酸、硼酸鈉、硼酸鉀以及它們的混合物。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中半乳甘露聚糖包括羥丙基瓜耳膠。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中硼酸鹽化合物包括硼酸。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中半乳甘露聚糖包括羥丙基瓜耳膠，硼酸鹽化合物包括硼酸。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物的pH值為微酸性至中性。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中該組合物的pH值為6至7。
全文摘要
本發(fā)明涉及含膠凝化量的半乳甘露聚糖多糖與硼酸鹽結(jié)合的眼用組合物。該組合物一經(jīng)滴入眼內(nèi)就會膠凝化或部分膠凝化。本發(fā)明還公開了眼用組合物用于眼局部給藥的方法。
文檔編號A61P27/02GK1762381SQ200510113689
公開日2006年4月26日 申請日期1998年7月17日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月29日
發(fā)明者B·阿斯加利安 申請人:阿爾康實(shí)驗(yàn)室公司