專利名稱：用ω－羧基芳基取代的二苯脲作為raf激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組芳基脲在治療raf所介導(dǎo)疾病中的用途，以及用于上述治療的藥物組合物。
背景技術(shù)：
p21ras癌基因是人實(shí)質(zhì)癌發(fā)生與發(fā)展的主要原因之一，30％癌癥患者的該基因發(fā)生了突變(Bolton等，Ann.Rep.Med.Chem.1994，29，165-74；Bos.Cancer.Res.1989，49，4682-9)。非突變正常形式的ras蛋白是幾乎所有組織內(nèi)由生長因子受體指向的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)中的關(guān)鍵元素(Avruch等，Trends Biochem.Sci.1994，19，279-83)。生物化學(xué)上，ras是一種結(jié)合鳥嘌呤核苷酸的蛋白質(zhì)，GTP結(jié)合活性態(tài)與GDP結(jié)合靜息態(tài)之間的循環(huán)受到ras內(nèi)源性GTP酶活性和其他調(diào)節(jié)蛋白的嚴(yán)格控制。癌細(xì)胞內(nèi)的突變r(jià)as的內(nèi)源性GTP酶活性提高，于是，該蛋白質(zhì)下游效應(yīng)物，例如raf激酶，發(fā)出組成性生長信號(hào)。因此造成帶有這些突變體的細(xì)胞癌性生長(Magnuson等，Semin.Cancer Biol.1994，5，247-53)。已知，通過抑制raf激酶信號(hào)通路來抑制活性ras的效應(yīng)，例如通過給予raf激酶的去活化抗體或共表達(dá)顯性失活raf激酶或作為raf激酶底物的顯性失活MEK，可使轉(zhuǎn)化細(xì)胞回復(fù)到正常的生長表型(參見Daum等，Trends Biochem.Sci.1994，19，474-80；Fridman等，J.Biol.Chem.1994，269，30105-8)。Kolch等，(自然，1991，349，426-28)進(jìn)一步指出，在膜相關(guān)癌基因中，以反義RNA抑制raf表達(dá)可抑制細(xì)胞增殖。與此類似，在體外和體內(nèi)都發(fā)現(xiàn)raf激酶抑制(用反義寡脫氧核苷酸)與多種人腫瘤生長抑制相關(guān)(Monia等，Nat.Med.1996，2，668-75)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供作為raf激酶抑制劑的化合物。由于該酶是p21ras的下游效應(yīng)物，本發(fā)明抑制劑可用于藥物組合物，按指示用于人或獸的raf激酶路徑抑制，例如，用于治療由raf激酶介導(dǎo)的腫瘤或細(xì)胞癌性生長。具體地說，這些化合物可用于治療人或動(dòng)物的癌癥，例如鼠，實(shí)質(zhì)癌，因?yàn)檫@些癌癥的發(fā)展都依賴于ras蛋白信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)，因而易于通過中斷級(jí)聯(lián)(例如通過抑制raf激酶)得到治療。所以，本發(fā)明化合物可用于治療諸如惡性癌癥(例如肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌或結(jié)腸癌)，骨髓病(例如髓性白血病)或腺瘤(例如結(jié)腸絨毛腺瘤)等實(shí)質(zhì)癌。
所以，本發(fā)明提供統(tǒng)稱芳基脲的化合物，包括芳基和雜芳基類似物，它們可抑制raf路徑。本發(fā)明還提供治療人或動(dòng)物raf介導(dǎo)的疾病的方法。因此，本發(fā)明涉及抑制raf激酶的化合物，乙基用于治療raf激酶介導(dǎo)的癌細(xì)胞升至的化合物、組合物和非法，其中包括給予通式I化合物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽A-D-B(I)其中，D是-NH-C(O)-NH-，A是通式為-L-(M-L1)q的40碳以下含取代基團(tuán)，其中L是一個(gè)5-6元環(huán)，直接與D相連，L1是一個(gè)至少5元的含取代環(huán)，M是至少一個(gè)原子的橋連基，q是整數(shù)1-3；環(huán)L和L1各含有0-4個(gè)氮、氧或硫，B是取代或非取代，至多三環(huán)的30碳以下芳基或雜芳基，其中至少一個(gè)6元環(huán)與D直接相連并含有0-4個(gè)氮、氧或硫，其中L1被至少一個(gè)選自-SO2Rx，-C(O)Rx和-C(NRy)Rz的取代基取代，Ry是氫，或24碳以下的碳骨架基團(tuán)，可含選自N，S和O的雜原子，可鹵代或至全鹵代，Rz是氫，或30碳以下的碳骨架基團(tuán)，可含選自N，S和O的雜原子，可被鹵素、羥基或另外的24碳以下的碳骨架基團(tuán)取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子，并可鹵代；Rx是Rz或NRaRb，其中的Ra和Rb是a)各自為氫，30碳以下的碳骨架基團(tuán)，可含選自N，S和O的雜原子，可被鹵素、羥基和另外的24碳以下的碳骨架基團(tuán)取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代；或-OSi(Rf)3，Rf是氫或24碳以下的碳骨架基團(tuán)取代，可含選自N，S和O的雜原子，可被鹵素、羥基和另外的24碳以下的碳骨架基團(tuán)取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代；或b)Ra和Rb共同形成一個(gè)5-7元的雜環(huán)，含1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子，或是一個(gè)5-7元的取代雜環(huán)，含1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子，并被鹵素、羥基或另外的24碳以下的碳骨架基團(tuán)取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代；或c)Ra和Rb其中之一是-C(O)-，C1-5二價(jià)亞烷基或C1-5二價(jià)取代亞烷基，它與L連接成一個(gè)至少5元的環(huán)，C1-5二價(jià)取代亞烷基的取代基選自鹵素、羥基和24碳以下的碳骨架基團(tuán)，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代；其中的B被取代，L被取代，或L1被進(jìn)一步取代，取代基選自鹵素，全鹵代和Wn，n是0-3；W各選自-CN，-CO2R7，-C(O)NR7R7，-C(O)-R7，-NO2，-OR7-，-SR7，-NR7R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)R7，Q-Ar和24碳以下的碳骨架基團(tuán)，該基團(tuán)可含N，S和O的雜原子并可被一取代或多取代，取代基選自-CN，-CO2R7，-C(O)-R7，-C(O)NR7R7，-OR7-，-SR7，-NR7R7，-NO2，-NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，和鹵代或全鹵代；每個(gè)R7各選自H或24碳以下的碳骨架基團(tuán)，可含N，S和O的雜原子并可被鹵代，Q是-O-，-S-，-N(R7)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-S-，-(CH2)mN(R7)-，-O(CH2)m-，-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)m-，和-N(R7)(CH2)m-，m＝1至3，Xa是鹵素；Ar是5或6元的芳香結(jié)構(gòu)，含0-2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，可被鹵代或至全鹵代，或被Zn1取代，n1是0至3，每個(gè)Z各自選自-CN，-CO2R7，-C(O)R7，-C(O)NR7R7，-NO2，-OR7，-SR7，-NR7R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)R7，和24碳以下的碳骨架基團(tuán)，可含N，S和O的雜原子并可被鹵一取代或多取代，取代基選自-CN，-CO2R7，-COR7，-C(O)NR7R7，-OR7，-SR7，-NO2，-NR7R7，-NR7C(O)R7和-NR7C(O)OR7，R7如前所述。
通式I中，合適的雜芳基B包括但不限于5-12個(gè)碳原子的芳香環(huán)或一至三環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其中至少一個(gè)是芳香性的，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)，例如1-4個(gè)碳原子可被氧、氮或硫原子取代。每個(gè)環(huán)一般含3-7個(gè)原子。例如，B可以是2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-或4-三嗪基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-異噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，2-、3-或-4吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，3，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-硫代吡喃基，2-、3-或4-4H-硫代吡喃基，3-或4-噠嗪基、吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并-1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，1-、2-、3-、4-或9-咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，或2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，或者，可以被進(jìn)一步取代的苯基，2-或3-噻吩基，1，3，4-噻二唑基，3-吡咯基、3-吡唑基、2-噻唑基或5-噻唑基等。例如，B可以是4-甲基-苯基，5-甲基-2-噻吩基，4-甲基-2-噻吩基，1-甲基-3-吡咯基，1-甲基-3-吡唑基，5-甲基-2-噻唑基或5-甲基-1，2，4-噻二唑-2-基。
合適的烷基或烷氧基等基團(tuán)的烷基部分在本文中包括甲基，乙基，丙基，丁基等，包括所有直鏈和支鏈異構(gòu)體，例如異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基等。
合適的無雜原子芳基例如苯基和1-和2-萘基。
“環(huán)烷基”在此指帶或不帶烷基取代基的環(huán)結(jié)構(gòu)，例如“C4環(huán)烷基”包括甲基取代的環(huán)丙基和環(huán)丁基。“環(huán)烷基”還包括飽和雜環(huán)基團(tuán)。
合適的鹵素包括F，Cl，Br和/或I，如果烷基被鹵素取代，則可能是一取代至全取代(即，所有H原子被鹵原子所取代)，還可能是不同種鹵原子的混取代。
本發(fā)明還涉及通式I所示的化合物。
本發(fā)明還涉及通式I的藥學(xué)上認(rèn)可的鹽。合適的藥學(xué)上認(rèn)可的鹽是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的，包括無機(jī)酸和有機(jī)酸的堿式鹽，所述酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸和杏仁酸。此外，藥學(xué)上認(rèn)可的鹽還包括無機(jī)堿的酸式鹽，例如含有堿金屬陽離子(例如Li+，Na+或K+)、堿土金屬陽離子(例如Mg+2，Ca+2或Ba+2)和銨陽離子的鹽，以及有機(jī)堿的酸式鹽，所述有機(jī)堿包括被脂肪族或芳香族取代的銨和季銨陽離子，所述季銨陽離子來自三乙胺、N，N-二乙基胺、N，N-二環(huán)己基胺、賴氨酸、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。
許多通式I化合物具有不對(duì)稱碳原子，因而能夠以消旋或光學(xué)活性形式存在。對(duì)映體和非對(duì)映體混合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的。本發(fā)明包括任何具有raf激酶抑制活性的、分離的消旋或光學(xué)活性形式的通式I化合物。
一般制備方法通式I化合物可用已知化學(xué)反應(yīng)或過程，由市售原料制備而成。但是，仍提供以下一般制備方法，并在描述工作實(shí)例的實(shí)施例部分給出詳細(xì)的實(shí)施例，以幫助本領(lǐng)域技術(shù)人員合成所述抑制劑。
用標(biāo)準(zhǔn)方法產(chǎn)生取代苯胺(March，Advanced Organic Chemistry，3rd版；JohnWileyNew York(1985).Larock，Comprehensive Organic Transformations；VCHPublishdersNew York(1989))。如方案I所示，按常規(guī)方法，用Ni、Pd或Pt等金屬催化劑，以H2或甲酸鹽、環(huán)己二烯或硼氫化物等氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移劑還原硝基芳烴來合成芳基苯胺(Rylander.Hydrogenation Methods；Academic PressLondon，UK(1985))。也可以用例如LiAlH4的強(qiáng)氫負(fù)離子源(Seyden-Penne.Reductions bythe Alumono-and Borohydrides in Organic Synthesis；VCH PublishersNewYork(1991))，或用例如Fe、Sn或Ca等零價(jià)金屬，通常在酸性介質(zhì)中，直接還原硝基芳烴。有許多合成硝基芳烴的方法(March.Advanced Organic Chemistry，3rd版；John WileyNew York(1985).Larock，Comprehensive Organic Transformations；VCH PublishdersNew York(1989))。
方案I硝基芳烴還原成芳基苯胺按常規(guī)方法，用HNO3或其他NO2+源的芳香族親電硝化形成硝基芳烴。
還原前，可進(jìn)一步修飾硝基芳烴。因此，被潛在離去基團(tuán)(例如F，Cl，Br等)取代的硝基芳烴可與硫醇鹽(例如方案II)或酚鹽等親核試劑發(fā)生取代反應(yīng)。硝基芳烴也可以進(jìn)行Ullman型偶聯(lián)反應(yīng)(方案II)。
方案II用硝基芳烴進(jìn)行的親核芳香族取代硝基芳烴還可以進(jìn)行由過渡金屬介導(dǎo)的交聯(lián)偶聯(lián)反應(yīng)。例如，硝基芳烴的溴化物、碘化物或三氟甲磺酸化物等硝基芳烴親電試劑與芳基硼酸(Suzuki反應(yīng)，例如后文)、芳基錫(Stille反應(yīng))或芳基鋅(Negishi反應(yīng))等芳基親核試劑發(fā)生鈀介導(dǎo)的交聯(lián)偶聯(lián)反應(yīng)，得到聯(lián)芳烴(5)。
硝基芳烴或苯胺都可以通過氯磺酸處理轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的芳基磺酰氯(7)。然后，磺酰氯與氟源，例如KF，反應(yīng)生成磺酰氟(8)。磺酰氟(8)與三甲基甲硅烷基三氟甲烷在氟源，例如二氟三甲基硅酸三(二甲基氨基)锍(TASF)，存在下反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的三氟甲基砜(9)。或者，可用例如鋅汞齊將磺酰氯7還原成芳基硫醇(10)。硫醇10與CHCl2F在堿存在下反應(yīng)生成三氟甲基硫醇(11)，后者可用包括CrO3-乙酸酐在內(nèi)的多種氧化劑氧化成砜(12)(Sedova等，Zh.Org.Khim.1970，6，(568).)。
方案III所選合成氟化芳基砜的方法如圖IV所示，異氰酸芳酯(14)與芳基胺(13)反應(yīng)形成不對(duì)稱脲。異氰酸雜芳酯可通過雜芳胺與光氣或其對(duì)應(yīng)物例如氯甲酸三氯甲酯(二光氣)，碳酸二(三氯甲基碳酸酯(三光氣)或N，N’-羰基二咪唑(CDI)反應(yīng)合成。該異氰酸酯還可以由雜環(huán)羧酸衍生物，例如酯、?；u或酸酐，通過Curtius重排產(chǎn)生。因此，酸衍生物16與疊氮源反應(yīng)，然后重排，生成異氰酸酯。相應(yīng)的羧酸(17)還可以用二苯基磷酰基疊氮(DPPA)或類似試劑進(jìn)行Curtius重排。
方案IV所選形成不對(duì)稱脲的方法最后，可用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法進(jìn)一步處理所得的脲。
本發(fā)明還包括包含通式I化合物和生理學(xué)上認(rèn)可的載體的藥物組合物。
本發(fā)明化合物可通過注射、吸入或噴灑或直腸，經(jīng)口、皮膚、胃腸外給予，或以單位制劑劑型給予。“注射給予”包括靜脈、肌內(nèi)、皮下和胃腸外注射，以及應(yīng)用輸液技術(shù)。皮膚給藥包括外用或透皮給予。一種或多種化合物可與一種或多種藥學(xué)上認(rèn)可的無毒載體，以及視需要而定的其他活性成分共存。
口用組合物可按照任何藥物組合物制造領(lǐng)域已知的合適方法制備。為了改善制劑口感，所述組合物可含一種或多種以下試劑稀釋劑，甜味劑，香料，著色劑和防腐劑。片劑含有活性成分，它們與藥學(xué)上認(rèn)可的、適合片劑生產(chǎn)的無毒賦形劑混合。所述賦形劑例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；?；瘎┖捅澜鈩缬衩椎矸刍蛟逅?；黏合劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。片劑可以沒有包衣，也可以用已知技術(shù)進(jìn)行包裹，以延遲其在胃腸道內(nèi)的崩解與吸收，提供長期的持續(xù)作用。例如，可采用諸如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之類延時(shí)物質(zhì)。所述化合物也可以制成固體，快釋形式。
口服制劑還可以是硬明膠膠囊，其中的活性成分與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土等惰性固體稀釋劑相混合，或者是軟明膠膠囊，其中的活性成分與水或例如花生油、液體石蠟或橄欖油等油混合。
也可使用含有活性物質(zhì)與適合制造水性懸浮液的賦形劑混合的水性懸浮液。所述賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥基丙基-甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯基吡咯烷酮，西黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如硬脂酸聚氧乙烯酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七氧乙烯十六烷醇，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸與己糖醇所成偏酯的縮合產(chǎn)物，例如單油酸聚氧乙烯山梨醇酯。水性懸浮液還可含有一種或多種防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種香料，和一一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
適合加水成為水性懸浮液的可分散粉末或顆粒中，活性成分與分散劑或潤濕劑，懸浮劑和一種或多種防腐劑混合。合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑可以上文所述為例。還可以含其他賦形劑，例如甜味劑，香料和著色劑。
化合物的形式還可以是非水性液體制劑，例如油性懸浮液，這可以通過將活性成分懸浮在花生油、橄欖油、芝麻油或花生油等植物油或諸如液體石蠟等礦物油中來配制。該油性懸浮液可含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。為了改善口感，可加入上述甜味劑和香料。所述組合物可通過添加諸如抗壞血酸等抗氧化劑來保質(zhì)。
本發(fā)明藥物組合物的形式還可以是水包油乳液。油相可以是諸如橄欖油或花生油等植物油或例如液體蜂蠟等礦物油，或它們的混合物。合適的乳化劑可以是西黃蓍膠和阿拉伯樹膠等天然樹膠，或天然磷脂，例如大豆卵磷脂或卵磷脂；脂肪酸與脫水己糖醇形成的偏酯，例如但油酸脫水山梨醇酯；所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如單油酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯。所述乳液還可含有甜味劑和香料。
也可用例如甘油、聚丙二醇、山梨醇或蔗糖等甜味劑配制糖漿和酏劑。這類制劑還可含有潤藥，防腐劑和香料及著色劑。
所述化合物還可以栓劑的形式用于直腸或陰道給藥。這類組合物可通過將藥物與合適的無刺激賦形劑混合來制備，所述賦形劑常溫下是固態(tài)，但在直腸溫度或陰道溫度是液態(tài)，因此，它會(huì)在直腸或陰道內(nèi)融化而釋放出藥物。這樣的材料包括可可脂和聚乙二醇。
在本文中所有使用通式I化合物的治療方案中，每日口服劑量以0.01-200mg/kg體重為佳。注射，包括靜脈、肌內(nèi)、皮下和胃腸外注射和應(yīng)用輸入技術(shù)，的每日劑量以0.01-200mg/kg體重為佳。直腸給藥的日劑量以0.01-200mg/kg體重為佳。外用的每日劑量以每日1至4次，沒每次0.1-200mg為佳。吸入的每日劑量以0.01-10mg/kg體重為佳。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將看出，具體的給藥方式取決于多種因素，這些都是在常規(guī)給藥時(shí)常考慮的。然而，還可以看出，特定患者的具體劑量取決于包括所用具體化合物的活性、患者年齡、患者體重、患者總體健康狀況、患者性別、患者飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排出速度、藥物組合和當(dāng)前所治病情的嚴(yán)重程度等多種因素。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將發(fā)現(xiàn)，最佳治療程式，即一定天數(shù)內(nèi)的治療方式和通式I化合物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽的日給藥次數(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可用常規(guī)治療試驗(yàn)來確定。
顯然，具體患者的具體記錄水平取決于多種因素，包括所用具體化合物的活性、患者年齡、患者體重、患者總體健康狀況、患者性別、患者飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排出速度、藥物組合和當(dāng)前所治病情的嚴(yán)重程度。
本位全面參考了文中引用的所有專利申請(qǐng)、專利和出版物，包括1999年1月13日提交的臨時(shí)申請(qǐng)60/115,877和1999年2月25日的非臨時(shí)申請(qǐng)09/257,266。
本發(fā)明化合物可由已知化合物(或以可由已知化合物制得的原料作為起始物)，通過例如后文所述的一般方法來制備。可以后文所述的常用方法測(cè)定各化合物已知raf激酶的活性。以下實(shí)施例僅作說明，而非限定。
實(shí)施例除非另作說明，所有反應(yīng)均在經(jīng)火焰干燥或烘箱干燥的玻璃器皿中，在干燥氬氣或干燥氮?dú)庹龎合逻M(jìn)行，并進(jìn)行磁力攪拌。敏感液體或溶液用針筒或?qū)Ч苻D(zhuǎn)移，并經(jīng)橡膠隔片引入反應(yīng)容器。除非另作說明，“減壓濃縮”指用Buchi旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在約15mmHg進(jìn)行濃縮。除非另作說明，“高真空下”表示0.4-1.0mmHg真空度。
在此報(bào)道的所有溫度都是未校正過的℃。除非另作說明，所有份數(shù)和百分比都按重量計(jì)算。
直接使用商品級(jí)的試劑，不再進(jìn)一步純化。N-環(huán)己基-N′-(甲基聚苯乙烯)碳二亞胺購自Calbiochem-Novabiochem Corp.。3-叔丁基苯胺，5-叔丁基-2-甲氧基苯胺，4-溴-3-(三氟甲基)苯胺，4-氯-3-(三氟甲基)苯胺，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺，4-叔丁基-2-硝基苯胺，3-氨基-2-萘酚，4-異氰酸基苯甲酸乙酯，N-乙?；?4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺和異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯是夠買的，沒有進(jìn)一步純化。3-氨基-2-甲氧基喹啉(E，Cho等，WO98/00402；A.Cordi等，EP542,609；IBID生物化學(xué)醫(yī)學(xué)及化學(xué)3，1995，129)，4-(3-氨基甲酰基苯氧基)-1-硝基苯(K，Ikawa，藥學(xué)雜志79，1959，760；化學(xué)文摘53，1959，12761b)，異氰酸3-叔丁基苯酯(O.Rohr等，DE2436108)，異氰酸和2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酯(K，Inukai等，JP42,025,067；IBID Kogyo化學(xué)雜志70，1967，491)的合成方法都是已知的。
用Whatman_預(yù)涂玻璃襯硅膠60A F-254μm板進(jìn)行薄層層析(TLC)。用一種或多種以下技術(shù)觀察薄板(a)紫外發(fā)光，(b)暴露于碘蒸汽，(c)將薄板浸在10％磷鉬酸乙醇溶液中，然后加熱，(d)將薄板浸在硫酸鈰溶液中，然后加熱，和/或(e)將薄板浸在2，4-二硝基苯基肼的酸性乙醇溶液中，然后加熱。用230-400目的EM Science_硅膠進(jìn)行柱層析(快速層析)。
用Thomas-Hoover熔點(diǎn)儀或Mettler FP66自動(dòng)熔點(diǎn)儀測(cè)定熔點(diǎn)，不進(jìn)行校正。用Mattson 4020Galaxy Series分光光度計(jì)或其傅立葉(Fourier)變換紅外光譜。用General Electric GN-Omega 300(300MHz)分光計(jì)，以Me4Si(d0.00)或殘余質(zhì)子化溶劑(CHCl3，δ7.26；MeOH，δ3.30；DMSO，δ2.49)作為標(biāo)準(zhǔn)，測(cè)定質(zhì)子(H1)核磁共振(NMR)譜。用General Electric GN-Omega 300(75MHz)分光計(jì)，以溶劑(CDCl3，δ77.0；MeOD-d3；δ49.0；MeOD-d3；δ39.5)作為標(biāo)準(zhǔn)，測(cè)定碳(13C)NMR譜。用電子沖擊(EI)質(zhì)譜或快速原子轟擊質(zhì)譜(FAB)，測(cè)定低分辨率質(zhì)譜(MS)和高分辨率質(zhì)譜(HRMS)。用Hewlett Packard 5989A質(zhì)譜儀獲得電子沖擊質(zhì)譜(EI-MS)，該裝置配有一個(gè)Vaccumetics解吸化學(xué)離子化探針用于引入樣品。離子源維持于250℃。用70eV電子能，300μA捕捉電流進(jìn)行電子沖擊離子化。用Kratos Concept 1-H分光計(jì)獲得快速原子轟擊的升級(jí)型版，即液體-鈰次級(jí)離子質(zhì)譜(FAB-MS)。用Hewlett Packard MS-Engine(5989A)，以甲烷或氨氣作為反應(yīng)氣體(1×10-4至2.5×10-4torr)，獲得化學(xué)離子化質(zhì)譜(CI-MS)。直接插入解吸離子化(DCI)探針(Vaccumetics，Inc.)從0安培在10秒內(nèi)升至1.5安培，在10安培保持至所有微量樣品都消失(約1-2分鐘)。2秒/輻，從120-800amu進(jìn)行質(zhì)譜掃描。用配有四級(jí)泵，可變波長檢測(cè)器，C-18柱的HewlettPackard 1100HPLC和具有電子噴射離子化的Finnigan LCQ離子捕捉質(zhì)量分光計(jì)獲得HPLC-電子噴射質(zhì)譜(HPLC ES-MS)。根據(jù)離子源中的離子數(shù)量，用相應(yīng)的可變離子時(shí)間從120-800amu掃描質(zhì)譜。用配有HP-1甲基硅膠柱(0.33mM涂層；25m×0.2mm)的Hewlett Packard 5890層析儀和Hewlett Packard 5971質(zhì)量選擇檢測(cè)器(70eV離子化能量)獲得氣象層析-離子選擇質(zhì)譜(GC-MS)。由RoberstonMicrolit Labs，Madison NJ進(jìn)行元素分析。
所有化合物的NMR，LRMS和元素分析或HRMS都表現(xiàn)為與要求的結(jié)構(gòu)一致。
簡(jiǎn)寫和首字母縮寫列表AcOH 乙酸anh無水a(chǎn)tm大氣壓BOC叔丁氧基羰基CDI1，1′-羰基二咪唑conc 濃縮，濃的d 天dec分解DMAC N，N-二甲基乙酰胺DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 甲基亞砜DPPA 二苯基磷?；B氮EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺EtOAc 乙酸乙酯EtOH 乙醇(100％)Et2O 乙醚Et3N 三乙胺h 小時(shí)HOBT 1-羥基苯并三唑m-CPBA 3-氯過氧化苯甲酸MeOH 甲醇pet.醚 石油醚(沸點(diǎn)在30-60℃之間)temp. 溫度THF四氫呋喃TFA三氟乙酸Tf 三氟甲烷磺酰基
A.合成取代苯胺的一般方法A1.合成芳基胺的一般方法先形成醚，然后皂化酯，Curtius重排，并氨基甲酸酯去保護(hù)。2-氨基-3-甲氧基萘的合成 第1步3-甲氧基-2-萘甲酸甲酯3-羥基-2-萘甲酸甲酯(10.1g，50.1mmol)和K2CO3(7.96g，57.6mmol)在DMF(200ml)中所成的漿料室溫下攪拌15分鐘，然后與甲基碘(3.43ml，55.1mmol)反應(yīng)?；旌衔锸覝叵聰嚢柽^夜，然后加入水(200ml)。用EtOAc萃取所得的混合物(2×200ml)。合并有機(jī)層，用飽和NaCl溶液洗滌(100ml)，干燥(MgSO4)，減壓濃縮(約0.4mmHg，過夜)，得到琥珀色油狀3-甲氧基-2-萘甲酸甲酯(10.30g)1HNMR(DMSO-d6)δ2.70(s，3H)，2.85(s，3H)，7.38(app t，J＝8.09Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.53(app t，J＝8.09Hz，1H)，7.84(d，J＝8.09Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.21(s，1H)。
第2步3-甲氧基-2-萘甲酸3-甲氧基-2-萘甲酸甲酯(6.28g，29.10mmol)和水(10ml)在MeOH(100ml)的溶液室溫下攪拌，并與1N NaOH溶液(33.4ml，33.4mmol)反應(yīng)。將混合物加熱回流3小時(shí)，冷卻至室溫，用10％檸檬酸溶液酸化。用EtOAc萃取所得的混合物(2×100ml)。合并有機(jī)層，用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。用己烷研制殘留物，然后用己烷洗滌數(shù)次，得到3-甲氧基-2-萘甲酸白色固體(5.40g，92％)1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，7.34-7.41(m，2H)，7.49-7.54(m，1H)，7.38(d，J＝8.09Hz，1H)，7.91(d，J＝8.09Hz，1H)，8.19(s，1H)，12.83(br s，1H)。
步驟32-(N-(芐酯基)氨基-3-甲氧基萘3-甲氧基-2-萘甲酸(3.36g，16.6mmol)和Et3N(2.59ml，18.6mmol)以無水甲苯(70ml)配制的溶液室溫下攪拌15分鐘，然后滴入DPPA(5.12g，18.6mmol)的甲苯(10ml)溶液。所得混合物在80℃加熱2小時(shí)。冷卻至室溫后，用注射器注入芐醇(2.06ml，20mmol)。然后將混合物80℃保溫過夜。將所得混合物冷卻至室溫，用10％檸檬酸溶液終止反應(yīng)，用EtOAc萃取(2×100ml)。合并有機(jī)層，用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。以柱層析(14％EtOAc/86％己烷)純化殘留物，得到2-(N-(芐酯基)胺-3-甲氧基萘(5.1g，100％)1H NMR(DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，5.17(s，2H)，7.27-7.44(m，8H)，7.72-7.75(m，2H)，8.20(s，1H)，8.76(s，1H)。
步驟42-氨基-3-甲氧基萘2-(N-(芐酯基)氨基-3-甲氧基萘(5.0g，16.3mmol)和10％Pd/C(0.5g)在EtOAc(70ml)中所成的漿料室溫下在H2氣氛(氣球)下過夜。用Celite_過濾所得混合物，減壓濃縮，得2-氨基-3-甲氧基萘淺粉紅色粉末(2.40g，85％)1HNMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，6.86(s，2H)，7.04-7.16(m，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)；EI-MS m/z 173(M+)。
A2.ω-氨基甲?；桨返暮铣上刃纬砂被柞；拎?，然后與芳基胺親核偶聯(lián)。4-(2-N-甲基氨基甲?；?4-吡啶基氧)苯胺的合成
步驟1a通過Menisci反應(yīng)合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺注意這是一個(gè)高危險(xiǎn)性，有爆炸可能的反應(yīng)。4-氯吡啶(10.0g)的N-甲基甲酰胺(250ml)溶液在室溫下邊攪拌便向其中加入濃H2SO4(3.55ml)，產(chǎn)生放熱。向該混合物中加入H2O2(30wt％的水溶液，17ml)，然后加入FeSO4·7H2O(0.56g)，再次放熱。所得混合物室溫下避光攪拌1小時(shí)，然后用4小時(shí)緩慢升至45℃。當(dāng)鼓泡停息后，反應(yīng)在60℃進(jìn)行16小時(shí)。用水(700ml)稀釋所得的混濁棕色溶液，然后加入10％NaOH溶液(250ml)。用EtOAc萃取所得混合物(3×500ml)。有機(jī)層分別用飽和NaCl溶液洗滌(3×150ml)，合并洗液，干燥(MgSO4)，借助于EtOAc用硅膠過濾。所得棕色油狀物以柱層析(50％EtOAc/50％己烷至80％EtOAc/20％己烷的梯度)純化殘留物。所得殘留物在0℃重結(jié)晶72小時(shí)后得到得到4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ3.04(d，J＝5.1Hz，3H)，7.43(dd，J＝5.4，2.4Hz，1H)，7.96(br s，1H)，8.21(s，1H)，8.44(d，J＝5.1Hz，1H)；CI-MS m/z 171((M+H)+)。
步驟1b由吡啶甲酸形成4-氯吡啶-2-碳酰氯的鹽酸鹽在40℃-50℃之間，將DMF(6.0ml)緩慢加入SOCl2(180ml)。溶液在該溫度范圍內(nèi)攪拌10分鐘，然后在30分鐘內(nèi)分批加入吡啶甲酸(60.0g，487mmol)。所得溶液在72℃加熱16小時(shí)(劇烈釋放SO2)，產(chǎn)生黃色固體沉淀。將所得混合物冷卻至室溫，用甲苯(500ml)稀釋，濃縮至200ml。將以上加甲苯/濃縮的過程重復(fù)2次。過濾所得接近干燥的殘留物，固體用甲苯(2×200ml)洗滌，高度真空下干燥4小時(shí)，得到4-氯吡啶-2-碳酰氯的鹽酸鹽，呈黃-橙色固體(92.0g，89％)。
步驟24-氯吡啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽的合成在40℃-48℃之間，將DMF(10.0ml)緩慢加入SOCl2(300ml)。溶液在該溫度范圍內(nèi)攪拌10分鐘，然后用30分鐘加入吡啶甲酸(100g，812mmol)。所得溶液在72℃加熱16小時(shí)(劇烈釋放SO2)，產(chǎn)生黃色固體沉淀。將所得混合物冷卻至室溫，用甲苯(500ml)稀釋，濃縮至200ml。將以上加甲苯/濃縮的過程重復(fù)2次。過濾所得接近干燥的殘留物，固體用甲苯(50ml)洗滌，高度真空下干燥4小時(shí)，得到4-氯吡啶-2-羧酰氯鹽酸鹽，呈米色固體(27.2g，16％)。將該物質(zhì)暫存。
將紅色的濾液加入MeOH(200ml)，控制速度，保持內(nèi)部溫度低于55℃。室溫下攪拌45分鐘，冷卻至5℃，滴加Et2O(200ml)。過濾所得固體，用Et2O(200ml)洗滌，35℃減壓干燥，得4-氯吡啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽白色固體(110g，65％)mp.108-112℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，7.82(dd，J＝5.5，2.2Hz，1H)；8.08(d，J＝2.2Hz，1H)；8.68(d，J＝5.5Hz，1H)；10.68(br s，1H)；HPLC ES-MS m/z172((M+H)+)。
步驟3a由4-氯吡啶-2-羧酸甲酯合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺向4-氯吡啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(89.0g，428mmol)的0℃MeOH(75ml)懸浮液中加入2.0M的甲基胺THF溶液(1L)，控制速度，保持內(nèi)部溫度低于5℃。所得混合物在3℃放置5小時(shí)，然后減壓濃縮。將所得固體懸浮于EtOAc(1L)，過濾。濾液以飽和NaCl溶液(500ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺黃色晶體(71.2g，97％)mp.41-43℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.81(s，3H)，7.74(dd，J＝5.1，2.2Hz，1H)；8.00(d，J＝2.2Hz，1H)；8.61(d，J＝5.5Hz，1H)；8.85(br s，1H)；CS-MS m/z 171((M+H)+)。
步驟3b由4-氯吡啶-2-碳酰氯合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺在0℃，將4-氯吡啶-2-碳酰氯鹽酸鹽(7.0g，32.95mmol)分批加入2.0M的甲基胺THF(100ml)溶液和MeOH(20ml)混合物。所得混合物在3℃放置4小時(shí)，然后減壓濃縮。將所得的近干燥固體懸浮于EtOAc(100ml)，過濾。濾液以飽和NaCl溶液(2×100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺黃色晶體(4.95g，88％)mp.37-40℃；
步驟4合成4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺向4-氨基苯酚(9.60g，88.0mmol)的無水DMF(150ml)溶液中加入叔丁醇鉀(10.29g，91.7mmol)，所得紅棕色混合物室溫下攪拌2小時(shí)。向其中加入4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(15.0g，87.9mmol)和K2CO3(6.50g，47.0mmol)，然后在80℃加熱8小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，分配在EtOAc(500ml)和飽和NaCl(500ml)之間。用EtOAc(300ml)回萃水相。合并有機(jī)層，以飽和NaCl溶液(4×1000ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。所得固體在35℃減壓干燥3小時(shí)，得4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺淺棕色固體(17.9g，84％)1H NMR(DMSO-d6)δ2.77(d，J＝4.8Hz，3H)，5.17(br s，2H)，6.64，6.86(AA′BB′，四峰，J＝8.4Hz，4H)；7.06(dd，J＝5.5，2.5Hz，1H)；7.33(d，J＝2.5Hz，1H)；8.44(d，J＝5.5Hz，1H)；8.73(br d，1H)；HPLCES-MS m/z 244((M+H)+)。
A3合成苯胺的一般方法親核芳香族加成反應(yīng)，然后硝基芳烴還原。5-(4-氨基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮的合成 步驟15-羥基異吲哚-1，3-二酮的合成向碳酸銨(5.28g，54.9mmol)與濃AcOH(25ml)的混合物中緩慢加入4-羥基鄰苯二甲酸(5.0g，27.45mmol)。所得混合物在120℃加熱45分鐘，然后將形成的澄清，亮黃色混合物在160℃加熱2小時(shí)。將所得混合物保溫于160℃，濃縮至約15ml，然后冷卻至室溫，用1N NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至10。將此混合物冷卻至0℃，用1N HCl緩慢酸化至pH5。過濾收集形成的沉淀，減壓干燥，得5-羥基異吲哚-1，3-二酮淺黃色粉末(3.24g，72％)1H NMR(DMSO-d6)δ7.00-7.03(m，2H)，7.55(d，J＝9.3Hz，1H)。
步驟25-(4-硝基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮的合成向NaH(1.1g，44.9mmol)的DMF(40ml)0℃漿料中邊攪拌邊滴加5-羥基異吲哚-1，3-二酮(3.2g，19.6mmol)的DMF(40ml)溶液。讓此亮黃綠色混合物恢復(fù)至室溫，攪拌1小時(shí)，然后用注射器分3-4批加入1-氟-4-硝基苯(2.67g，18.7mmol)。形成的混合物在70℃加熱過夜，然后冷卻至室溫，緩慢加入水(150ml)稀釋，并用EtOAc(2×100ml)萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到5-(4-硝基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮黃色固體(3.3g，62％)TLC(30％EtOA/70％己烷)Rf0.28；1HNMR(DMSO-d6)δ7.32(d，J＝12Hz，2H)，7.52-7.57(m，2H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，8.29(d，J＝9Hz，2H)，11.43(br s，1H)；CI-MS m/z 285((M+H)+，100％)。
步驟35-(4-氨基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮的合成氬氣流下攪拌5-(4-硝基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮(0.6g，2.11mmol)在濃AcOH(12ml)和水(0.1ml)中所成的溶液，同時(shí)緩慢加入鐵粉(0.59g，55.9mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?2小時(shí)，然后用水(25ml)稀釋，用EtOAc(3×50ml)萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到5-(4-氨基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮棕色固體(0.4g，75％)TLC(50％EtOA/50％己烷)Rf0.27；1H NMR(DMSO-d6)δ5.14(br，s，2H)，6.62(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝2.1Hz，1H)，7.23(dd，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，11.02(s，1H)；HPLC EI-MS m/z 255((M+H)+，100％)。
A4合成吡咯基苯胺的一般方法。5-叔丁基-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯胺的合成
步驟11-(4-叔丁基-2-硝基苯基)-2，5-二甲基吡咯的合成攪拌2-硝基-4-叔丁基苯胺(0.5g，2.57mmol)的環(huán)己烷(10ml)溶液，同時(shí)用注射器向其中加入AcOH(0.1ml)和丙酮基丙酮(0.299g，2.63mmol)。反應(yīng)混合物在120℃加熱72小時(shí)，共沸去除揮發(fā)性成分。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2(10ml)稀釋，依次用1N HCl(15ml)，1N NaOH(15ml)和飽和NaCl(15ml)洗滌，干燥((MgSO4)，減壓濃縮。所得橙-棕色固體經(jīng)柱層析(60g SiO2；6％EtOAc/94％己烷至25％EtOAc/75％己烷梯度)，得1-(4-叔丁基-2-硝基苯基)-2，5-二甲基吡咯橙-棕色固體(0.34g，49％)TLC(15％EtOA/85％己烷)Rf0.67；1H NMR(CDCl3)d1.34(s，9H)，1.89(s，6H)，5.84(s，2H)，7.19-7.24(m，1H)，7.62(dd，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)；CI-MS m/z 273((M+H)+，50％)。
步驟25-叔丁基-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯胺的合成1-(4-叔丁基-2-硝基苯基)-2，5-二甲基吡咯(0.341g，1.25mmol)10％Pd/C(0.056g)和EtOAc(50ml)形成的漿料在H2氣氛下攪拌72小時(shí)，然后用Celite_過濾。濾液經(jīng)減壓濃縮得5-叔丁基-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯胺黃色固體(0.30g，99％)TLC(10％EtOA/90％己烷)Rf0.43；1H NMR(CDCl3)δ1.28(s，9H)，1.87-1.91(m，8H)，5.85(brs，2H)，6.73-6.96(m，3H)，7.28(br s，1H)。
A5通過親核芳族取代由苯胺合成苯胺的一般方法。4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-2-甲基苯胺HCl鹽的合成。
向4-氨基-3-甲基苯酚(5.45g，44.25mmol)的無水二甲基乙酰胺(75ml)溶液中加入叔丁醇鉀(10.86g，96.77mmol)，室溫下攪拌該黑色混合物，直至燒杯達(dá)到室溫。向其中加入4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(方法A2的步驟3b；7.52g，44.2mmol)，110℃加熱8小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用水(75ml)稀釋。用EtOAc(5×100ml)萃取有機(jī)層。合并有機(jī)層，用飽和NaCl溶液(200ml)洗滌，干燥((MgSO4)，減壓濃縮。在留下的黑色油狀物中加入Et2O(50ml)，進(jìn)行超聲波處理。該溶液然后與HCl(1M的Et2O溶液；100ml)反應(yīng)，室溫下攪拌5分鐘。過濾出形成的暗粉紅色固體(7.04g，24.1mmol)，使用前保存于0℃的無氧環(huán)境中1H NMR(DMSO-d6)δ2.41(s，3H)，2.78(d，J＝4.4Hz，3H)，4.93(br s，2H)，7.19(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，7.23(dd，J＝5.5，2.6Hz，1H)，7.26(d，J＝2.6Hz，1H)，7.55(d，J＝2.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，8.55(d，J＝5.9Hz，1H)，8.99(q，J＝4.8Hz，1H)。
A6通過N-保護(hù)、親核芳族取代和去保護(hù)由羥基苯胺制備苯胺的一般方法。4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺的合成。
步驟13-氯-4-(2，2，2-三氟乙?；被?苯酚的合成邊攪拌邊將鐵(3.24g，58.00mmol)加入TFA(200ml)。向該漿料中加入2-氯-4-硝基苯酚(10.0g，58.0mmol)和三氟乙酸酐(20ml)。該灰色漿料在室溫下攪拌6天。過濾去除鐵粉，減壓濃縮溶液。將所得的灰色固體溶于水(20ml)。向所得黃色溶液中加入飽和NaHCO3溶液(50ml)。去除溶液中的沉淀。在濾液中緩慢加入碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng)，直至可以看到產(chǎn)物與溶液分離(用一支小型預(yù)備試管確定)。用EtOAc(3×125ml)萃取略微混濁的黃色溶液。合并有機(jī)層，用飽和NaCl溶液(125ml)洗滌，干燥((MgSO4)，減壓濃縮。1H NMR顯示，硝基苯酚起始物與所需產(chǎn)物3-氯-4-(2，2，2-三氟乙?；被?苯酚的比例為1∶1。不純化，以此粗產(chǎn)物直接用于以后的反應(yīng)。
步驟24-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-2-氯苯基(2，2，2-三氟)乙酰胺向粗制3-氯-4-(2，2，2-三氟乙?；被?苯酚(5.62g，23.46mmol)的無水二甲基乙酰胺(50ml)溶液中加入叔丁醇鉀(5.16g，45.98mmol)，室溫下攪拌該棕色混合物，直至該燒瓶冷卻至室溫。向其中加入4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(方法A2的步驟3b；1.99g，11.7mmol)，110℃氬氣氛下加熱4天。將黑色混合物冷卻至室溫，倒入冷水(100ml)中。用EtOAc(3×75ml)萃取混合物。合并有機(jī)層，減壓濃縮。通過柱層析(20％EtOAc/％石油醚至40％EtOAc/％石油醚的梯度)純化留下的棕色油狀物，得到4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-2-氯苯基(2，2，2-三氟)乙酰胺黃色固體(8.59g，23.0mmol)。
步驟34-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺的合成向粗制4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-2-氯苯基(2，2，2-三氟)乙酰胺(8.59g，23.0mmol)的無水4-二噁烷(20ml)溶液中加入1N NaOH溶液(20ml)。將該棕色溶液攪拌8小時(shí)。向該溶液中加入EtOAc(40ml)。用EtOAc(3×40ml)萃取綠色有機(jī)層，濃縮去除溶劑，靜置后得到4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺綠色油狀物(2.86g，10.30mmol)1H NMR(DMSO-d6)δ2.77(d，J＝4.8Hz，3H)，5.51(s，2H)，6.60(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，6.76(d，J＝2.6Hz，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07(dd，J＝5.5，2.6Hz，1H)，7.27(d，J＝2.6Hz，1H)，8.64(d，J＝5.5Hz，1H)，8.75(q，J＝4.8Hz，1H)。
A7酰化苯胺去保護(hù)的一般方法。4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺的合成
將3-氯-6-(N-乙酰基)-4-(三氟甲基)茴香醚(4.00g，14.95mmol)的6M HCl(24ml)懸浮液回流1小時(shí)。讓形成的溶液冷卻至室溫，期間略有沉淀。用水(20ml)稀釋形成的混合物，然后加入NaOH固體和飽和碳酸氫鈉溶液，直至溶液呈堿性。用CH2Cl2(3×50ml)萃取有機(jī)層。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，經(jīng)減壓濃縮得4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺棕色油狀物(3.20g，14.2mmol)1H NMR(DMSO-d6)δ3.84(s，3H)，5.30(s，2H)，7.01(s，2H)。
A8合成ω-烷氧基-ω-羧基苯基苯胺的一般方法。4-(3-(N-甲基氨基甲?；?-4-甲氧基苯氧基)苯胺的合成。
步驟14-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯向4-(3-羧基-4-羥基苯氧基)-1-硝基苯(12mmol，按照方法A13，步驟1由2，5-二羥基苯甲酸制得)的丙酮溶液中加入K2CO3(5g)和硫酸二甲酯(3.5ml)。形成的混合物回流過夜，然后冷卻至室溫，用Celite_過濾。減壓濃縮得到的溶液，用SiO2吸收，通過柱層析(50％EtOAc/50％己烷)純化，得到4-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯黃色粉末(3g)mp.115-118℃。
步驟24-(3-羧基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯4-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(1.2g)，KOH(0.33g)和水(5ml)在MeOH(45ml)中形成混合物，室溫?cái)嚢柽^夜，然后回流4小時(shí)。將形成的混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。將殘留物溶于水(50ml)，用1N HCl溶液調(diào)成酸性。用EtOAc(50ml)萃取形成的混合物。干燥(MgSO4)有機(jī)層，減壓濃縮，得4-(3-羧基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(1.04g)
步驟34-(3-(N-甲基氨基甲?；?-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯向4-(3-羧基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(0.50g，1.75mmol)的CH2Cl2溶液中分批加入SOCl2(0.64ml，8.77mmol)。將形成的溶液回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，減壓濃縮。將形成的黃色固體溶于CH2Cl2(3ml)，在形成的溶液中分批加入甲胺溶液(2.0M的THF溶液，3.5ml，7.02mmol)(注意有氣體產(chǎn)生)，室溫下攪拌4小時(shí)。在形成的混合物中加入1N NaOH溶液，然后用CH2Cl2(25ml)萃取。有機(jī)層經(jīng)干燥(Na2SO4)減壓濃縮后得4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(0.50g，95％)。
步驟44-(3-(N-甲基氨基甲?；?-4-甲氧基苯氧基)苯胺4-(3-(N-甲基氨基甲?；?-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(0.78g，2.60mmol)和10％Pd/C(0.20g)在EtOH(55ml中形成的漿料在1atm的氫氣氛(氣球)下攪拌2.5天，然后用Celite_過濾。減壓濃縮所得的溶液，得到4-(3-(N-甲基氨基甲?；?-4-甲氧基苯氧基)苯胺米色固體(0.68g，96％)TLC(0.1％Et3N/99.9％EtOAc)Rf0.36。
A9制備含ω-烷基鄰苯二甲酰亞胺的苯胺的一般方法。5-(4-氨基苯氧基)-2-甲基異吲哚-1，3-二酮的合成。
步驟15-(4-硝基苯氧基)-2-甲基異吲哚-1，3-二酮的合成5-(4-硝基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮(A3步驟2；1.0g，3.52mmol)和NaH(0.13g，5.27mmol)在DMF(15ml)中所成的漿料在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入甲基碘(0.3ml，4.57mmol)。形成的混合物室溫下攪拌過夜，然后冷卻至0℃，并加入水(10ml)。收集形成的固體，減壓干燥得5-(4-硝基苯氧基)-2-甲基異吲哚-1，3-二酮亮黃色固體(0.87g，83％)TLC(35％EtAc/65％己烷)Rf0.61。
步驟25-(4-氨基苯氧基)-2-甲基異吲哚-1，3-二酮的合成5-(4-硝基苯氧基)-2-甲基異吲哚-1，3-二酮(0.87g，2.78mmol)和10％Pd/C(0.10g)在MeOH(55ml中形成的漿料在1atm的氫氣氛(氣球)下攪拌過夜。然后用Celite_過濾，減壓濃縮所得的溶液。將得到的黃色固體溶于EtOAc(3ml)，用SiO2過濾(60％EtOAc/40％己烷)，得5-(4-氨基苯氧基)-2-甲基異吲哚-1，3-二酮黃色固體(0.67g，86％)TLC(40％EtOAc/60％己烷)Rf0.27。
A10通過ω-烷氧基羰基芳基前體與胺反應(yīng)合成ω-氨基甲?；桨返囊话惴椒?。4-(2-(N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基)吡啶基氧)苯胺的合成 步驟14-氯-(2-(N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；?吡啶的合成向4-氯吡啶-2-羧酸甲酯HCl鹽(方法A2步驟2；1.01g，4.86mmol)的THF(20ml)溶液中滴加4-(2-氨基乙基)嗎啉(2.55ml，19.4mmol)，形成的溶液回流20小時(shí)，冷卻至室溫，加入水(50ml)。用EtOAc(50ml)萃取形成的混合物。干燥(MgSO4)有機(jī)層，減壓濃縮，得4-氯-(2-(N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；?吡啶黃色油狀物(1.25g，95％)TLC(10％MeOH/90％EtOAc)Rf0.50。
步驟24-(2-(N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；?吡啶基氧)苯胺的合成4-氨基苯酚(0.49g，4.52mmol)和叔丁醇鉀(0.53g，4.75mmol)的DMF(8ml)溶液室溫下攪拌2小時(shí)，依次加入4-氯-(2-(N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；?吡啶(1.22g，4.52mmol)和K2CO3(0.31g，2.26mmol)。形成的混合物在75℃過夜，冷卻至室溫，分配在EtOAc(25ml)和飽和NaCl溶液(25ml)之間。用EtOAc(25ml)回萃水相。合并有機(jī)層，用飽和NaCl溶液(3×25ml)洗滌，減壓濃縮。通過柱層析純化形成的棕色固體(58g，梯度為100％EtOAc至25％MeOH/75％EtOAc)，得4-(2-(N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；?吡啶基氧)苯胺(1.0g，65％)TLC(10％MeOH/90％EtOAc)Rf0.32。
A11將硝基芳烴還原成芳基胺的一般方法。4-(3-羧基苯氧基)苯胺的合成 4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯(5.38g，20.7mmol)和10％Pd/C(0.50g)的MeOH(120ml)漿料在氫氣氛(氣球)下攪拌2天。用Celite_過濾形成的混合物，減壓濃縮，得4-(3-羧基苯氧基)苯胺棕色固體(2.26g，48％)TLC(10％MeOH/90％CH2Cl2)Rf0.44。
A12合成含異吲哚酮的苯胺的一般方法。4-(1-氧代異吲哚-5-基氧)苯胺的合成 步驟15-羥基異吲哚-1-酮的合成向5-羥基鄰苯二甲酰亞胺(19.8g，121mmol)的AcOH(500ml)溶液中緩慢分批加入鋅粉(47.6g，729mmol)，然后回流40分鐘，趁熱過濾，減壓濃縮。以同樣規(guī)模重復(fù)以上反應(yīng)，合并油狀殘留物，用柱層析純化(1.1kg，SiO2；梯度60％AcOH/40％己烷)，得5-羥基異吲哚-1-酮(3.77g)TLC(100％EtOAc)Rf0.17；HPLCES-MS m/z 150(M+H)+)。
步驟24-(1-異吲哚酮-5-基氧)-1-硝基苯的合成向NaH(0.39g，16.1mmol)的DMF 0℃漿料中分批加入5-羥基異吲哚-1-酮(2.0g，13.4mmol)。讓形成的漿料升至室溫，攪拌45分鐘，然后加入4-氟-1-硝基苯，混合物在72℃加熱3小時(shí)。將混合物冷卻至0℃，滴加水，直至形成沉淀。收集形成的固體，得4-(1-異吲哚酮-5-基氧)-1-硝基苯暗黃色固體(3.23g，89％)TLC100％EtOAc)Rf0.35。
步驟34-(1-氧代異吲哚-5-基氧)苯胺的合成4-(1-異吲哚酮-5-基氧)-1-硝基苯(2.12g，7.8mmol)和10％Pd/C(0.20g)的EtOH(50ml)漿料在氫氣氛(氣球)下攪拌4小時(shí)。用Celite_過濾。減壓濃縮濾液，得4-(1-氧代異吲哚-5-基氧)苯胺暗黃色固體TLC(100％EtOAc)Rf0.15。
A13合成ω-氨基甲?；桨返囊话惴椒ㄍㄟ^EDCI-介導(dǎo)的酰胺形成反應(yīng)，然后還原硝基芳烴。4-(3-N-甲基氨基甲?；窖趸?苯胺的合成 步驟14-(3-乙氧基羰基苯氧基)-1-硝基苯的合成4-氟-1-硝基苯(16ml，150mmol)，3-羥基苯甲酸乙酯(25g，150mmol)和K2CO3(41g，300mmol)在DMF(125ml)中的混合物回流過夜，冷卻至室溫，加入水(250ml)。用EtOAc(3×150ml)萃取形成的混合物。合并有機(jī)相，依次用水(3×100ml)和飽和NaCl溶液(2×100ml)細(xì)瓷，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。通過柱層析(10％EtOAc/90％己烷)純化，得4-(3-乙氧基羰基苯氧基)-1-硝基苯油狀物(38g)。
步驟24-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯的合成劇烈攪拌4-(3-乙氧基羰基苯氧基)-1-硝基苯(5.14g，17.9mmol)以3∶1THF/水(75ml)配制的溶液，同時(shí)加入LiOH·H2O(1.50g，35.8mmol)的水(36ml)溶液。形成的混合物50℃加熱過夜，然后冷卻至室溫，減壓濃縮，用1M的HCl溶液調(diào)至pH2。過濾出形成的亮黃色固體，用己烷洗滌，得4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯(4.40g，95％)。
步驟34-(3-(N-甲基氨基甲?；?苯氧基)-1-硝基苯的合成4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯(3.72g，14.4mmol)，EDCI·HCl(3.63g，18.6mmol)，N-甲基嗎啉(1.6ml，14.5mmol)和甲基胺(2.0M的TMF溶液，8ml，16mmol)在CH2Cl2(45ml)中形成混合物，室溫下攪拌3天，然后減壓濃縮。將殘留物溶于EtOAc(50ml)，用1M的HCl溶液(50ml)萃取。用EtOAc(2×50ml)回萃水相合并液。合并有機(jī)相，用飽和NaCl溶液(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得4-(3-(N-甲基氨基甲?；?苯氧基)-1-硝基苯油狀物(1.89g)。
步驟44-(3-(N-甲基氨基甲?；?苯氧基)苯胺的合成4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯(1.89g，6.95mmol)和5％Pd/C(0.24g)在EtOAc(20ml)中形成漿料，在氫氣氛(氣球)下攪拌過夜。用Celite_過濾形成的混合物，然后減壓濃縮。用柱層析純化殘留物(5％MeOH/95％CH2Cl2)。形成的油狀物真空下過夜固化，得4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯胺黃色固體(0.95g，56％)。
A14合成ω-氨基甲?；桨返囊话惴椒ㄍㄟ^EDCI-介導(dǎo)的酰胺形成反應(yīng)，然后還原硝基芳烴。4-3-(5-甲基氨基甲酰基苯氧基)苯胺的合成 步驟14-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯的合成向NaH(0.63g，26.1mmol)的DMF(20ml)漿料中加入5-羥基煙酸甲酯(2.0g，13.1mmol)的DMF(10ml)溶液。將形成的混合物加入4-氟硝基苯(1.4ml，13.1mmol)的DMF(10ml)溶液中，形成的混合物70℃加熱過夜，然后冷卻至室溫，先加入MeOH(5ml)，然后加入水(50ml)。用EtOAc(100ml)萃取形成的混合物。減壓濃縮有機(jī)相。通過柱層析(30％EtOAc/70％己烷)純化殘留物，得4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯(0.60g)。
步驟24-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺的合成4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯(0.60g，2.20mmol)和10％Pd/C在MeOH/EtOAc中形成混合物，在氫氣氛(氣球)下攪拌72小時(shí)。過濾形成的混合物，減壓濃縮濾液。通過柱層析(梯度10％EtOAc/90％己烷至30％EtOAc/70％己烷)純化殘留物，得4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺(0.28g，60％)1HNMR(CDCl3)δ3.92(s，3H)，6.71(d，2H)，6.89(d，2H)，7.73(，1H)，8.51(d，1H)，8.87(d，1H)。
A15通過親電硝化，然后還原合成苯胺。4-(3-甲基氨磺酰基苯氧基)苯胺的合成。

步驟1N-甲基-3-溴苯磺酰胺的合成向3-溴苯磺酰氯(2.5g，11.2mmol)的THF(15ml)0℃溶液中加入甲基胺(2.0M的THF溶液，28ml，56mmol)。讓形成的溶液升至室溫，室溫下攪拌過夜。將形成的混合物分配在EtOAc(25ml)和1M HCl溶液(25ml)之間。用EtOAc(2×25ml)回萃水相。合并有機(jī)相，用水(2×25ml)和飽和NaCl溶液(25ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得N-甲基-3-溴苯磺酰胺白色固體(2.8g，99％)。
步驟24-(3-(N-甲基氨磺?；?苯基氧)苯的合成苯酚(1.9g，20mmol)，K2CO3(6.0g，40mmol)和CuI(4g，20mmol)在DMF(25ml)中形成漿料，向其中加入N-甲基-3-溴苯磺酰胺(2.5g，10mmol)，形成的混合物回流攪拌過夜，冷卻至室溫，分配在EtOAc(50ml)和1N HCl溶液(50ml)之間。用EtOAc(2×50ml)回萃水相。合并有機(jī)相，用水(2×50ml)和飽和NaCl溶液(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得4-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基氧)苯(0.30g)。
步驟34-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基氧)-1-硝基苯的合成向4-(3-(N-甲基氨磺?；?苯基氧)苯(0.30g，1.14mmol)的TFA(6ml)在-10℃的溶液中5分鐘內(nèi)分批加入NaNO2(0.097g，1.14mmol)。形成的引入在-10℃攪拌1小時(shí)，然后升至室溫，減壓濃縮。將殘留物分配在EtOAc(10ml)和水(10ml)之間。有機(jī)相用水(10ml)和飽和NaCl溶液(10ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，4-(3-(N-甲基氨磺?；?苯基氧)-1-硝基苯(0.20g)。不純化，將此物質(zhì)直接用于下一步。
步驟44-(3-(N-甲基氨磺?；?苯基氧)苯胺的合成
4-(3-(N-甲基氨磺?；?苯基氧)-1-硝基苯(0.30g)和10％Pd/C(0.030g)在EtOAc(20ml)中形成的混合物在氫氣氛(氣球)下攪拌過夜。用Celite_過濾形成的混合物，減壓濃縮濾液。通過柱層析(30％EtOAc/70％己烷)純化殘留物，得4-(3-(N-甲基氨磺?；?苯基氧)苯胺(0.070g)。
A16ω-酮的修飾。4-(4-(1-(N-甲氧基)亞氨基乙基)苯氧基苯胺HCl鹽 向4-(4-乙酰基苯氧基)苯胺HCl鹽(按照A13步驟4制備，1.0g，3.89mmol)在EtOH(10ml)和吡啶(1.0ml)混合物中形成的漿料中加入O-甲基羥基胺HCl鹽(0.65g，7.78mmol，2.0當(dāng)量)。形成的溶液回流30分鐘，冷卻至室溫并減壓濃縮。用水(10ml)研制形成的固體，經(jīng)水洗滌后，得4-(4-(1-(N-甲氧基)亞氨基乙基)苯氧基苯胺HCl鹽黃色固體(0.85g)TCL(50％EtOAc/50％石油醚)Rf0.78；1HNMR(DMSO-d6)δ3.90(s，3H)，5.70(s，3H)；HPLC-MS m/z257(M+H)+)。
A17N-(ω-甲硅氧基烷基)酰胺的合成。4-(4-(2-(N-(2-三異丙基甲硅氧基)乙基氨基甲酰基)吡啶基氧苯胺的合成。
步驟14-氯-N-(2-三異丙基甲硅氧基)乙基吡啶-2-甲酰胺向4-氯-N-(2-羥基乙基)吡啶-2-甲酰胺(按照A2步驟3b制備，1.5g，7.4mmol)的無水DMF(7ml)溶液中加入三異丙基甲硅烷基氯(1.59g，8.2mmol，1.1當(dāng)量)和咪唑(1.12g，16.4mmol，2.2當(dāng)量)。形成的黃色溶液室溫下攪拌3小時(shí)，然后減壓濃縮。將殘留物分配在水(10ml)和EtOAc(10ml)之間。用EtOAc(3×10ml)萃取水相。合并有機(jī)相，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得4-氯-N-(2-三異丙基甲硅氧基)乙基吡啶-2-甲酰胺橙色油狀物(2.32g，88％)。不純化，將該物質(zhì)直接用于下一步。
步驟24-(4-(2-(N-(2-三異丙基甲硅氧基)乙基氨基甲酰基)吡啶基氧苯胺向4-羥基苯胺(0.70g，6.0mmol)的無水DMF(8ml)溶液中一次加入叔丁醇鉀(0.67g，6.0mmol，1.0當(dāng)量)，引起放熱。待混合物冷卻至室溫后，先加入4-氯-N-(2-三異丙基甲硅氧基)乙基吡啶-2-甲酰胺橙色油狀物(2.32g，6mmol，1當(dāng)量)的DMF(4ml)溶液，然后加入K2CO3(0.42g，3.0mmol，0.50當(dāng)量)。形成的混合物80℃加熱過夜。再次加入叔丁醇鉀(0.34g，3mmol，0.5當(dāng)量)，混合物80℃再加熱4小時(shí)。用冰浴將混合物冷卻至0℃，然后緩慢滴加水(約1ml)。用EtOAc(3×10ml)萃取有機(jī)層。合并有機(jī)層，用飽和NaCl溶液(20ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。通過柱層析(SiO2，30％EtOAc/70％石油醚)純化棕色油狀殘留物，得4-(4-(2-(N-(2-三異丙基甲硅氧基)乙基氨基甲?；?吡啶基氧苯胺澄清的亮棕色油狀物(0.99g，38％)。
A18通過2-甲基吡啶的氧化合成2-吡啶羧酸酯。4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺的合成 步驟14-(5-(2-甲基)吡啶基氧)-1-硝基苯5-羥基-2-甲基吡啶(10.0g，91.6mmol)，1-氟-4-硝基苯(9.8ml，91.6mmol，1.0當(dāng)量)，K2CO3(25g，183mmol，2.0當(dāng)量)在DMF(100ml)中形成的混合物回流過夜。將形成的混合物冷卻至室溫，加入水(200ml)，用EtOAc(3×100ml)萃取。合并有機(jī)相，用水(2×100ml)和飽和NaCl溶液(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得4-(5-(2-甲基)吡啶基氧)-1-硝基苯棕色固體(12.3g)。

步驟24-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯的合成4-(5-(2-甲基)吡啶基氧)-1-硝基苯(1.70g，7.39mmol)和二氧化硒(2.50g，22.2mmol，3.0當(dāng)量)在吡啶(20ml)的混合物回流5小時(shí)，然后冷卻至室溫。過濾形成的漿料，減壓濃縮。將殘留物溶于MeOH(100ml)。在溶液中加入濃鹽酸(7ml)，回流3小時(shí)，冷卻至室溫并減壓濃縮。將殘留物分配在EtOAc(50ml)和1NNaOH(50ml)之間。用EtOAc(2×50ml)萃取水層。合并有機(jī)相，用水(2×50ml)和飽和NaCl溶液(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。柱層析(SiO2，50％EtOAc/50％己烷)純化殘留物，得4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯(0.70g)。
步驟34-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺的合成4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯(0.50g)和10％Pd/C(0.050g)在EtOAc(20ml)中形成的混合物在氫氣氛(氣球)下過夜。用Celite_過濾形成的混合物，減壓濃縮濾液。通過柱層析((SiO2，70％EtOAc/30％己烷)純化殘留物，得4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺(0.40g)。
A19ω-磺?；交桨返暮铣?。4-(4-甲基磺?；窖趸?苯胺的合成 步驟14-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-硝基苯向4-(4-甲硫基苯氧基)-1-硝基苯(2.0g，7.7mmol)的CH2Cl2(75ml)0℃溶液中緩慢加入m-CPBA(57-86％，4.0g)，室溫下攪拌反應(yīng)5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入1N NaOH溶液(25ml)。有機(jī)相依次用1N NaOH溶液(25ml)，水(25ml)和飽和NaCl溶液(25ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得4-(4-甲基磺?；窖趸?-1-硝基苯固體(2.1g)。
步驟24-(4-甲基磺?；窖趸?-1-苯胺
按照A18步驟3的方法將4-(4-甲基磺?；窖趸?-1-硝基苯還原成苯胺。
B.脲前體的合成B1用CDI由苯胺合成異氰酸酯的一般方法。異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯的合成 步驟14-溴-3-(三氟甲基)苯胺HCl鹽的合成向4-溴-3-(三氟甲基)苯胺(64g，267mmol)的Et2O(500ml)溶液中滴加HCl溶液(1M的Et2O溶液，300ml)，形成的混合物室溫下攪拌16小時(shí)。過濾出形成的粉紅色-白色沉淀，用Et2O(50ml)洗滌，得4-溴-3-(三氟甲基)苯胺HCl鹽(73g，98％)。
步驟2異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯的合成向4-溴-3-(三氟甲基)苯胺HCl鹽(36.8g，133mmol)的甲苯(278ml)懸浮液中滴加氯甲酸三氯甲酯，形成的混合物回流18小時(shí)。減壓濃縮形成的混合物。在殘留物中加入甲苯(500ml)，減壓濃縮。在殘留物中加入CH2Cl2(500ml)，減壓濃縮。重復(fù)CH2Cl2處理/濃縮步驟，得到琥珀色油狀物-20℃放置16小時(shí)，得到異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯褐色固體(35.1g，86％)GC-MS m/z 265(M+)。
C.形成脲的方法C1a由異氰酸酯與苯胺反應(yīng)合成脲的一般方法。N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯基)脲的合成
0℃，向異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯(14.60g，65.90mmol)的CH2Cl2(35ml)溶液中滴加4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺(方法A2步驟4，16.0g，65.77mmol)的CH2Cl2(35ml)懸浮液。形成的混合物室溫下攪拌72小時(shí)。過濾出形成的黃色固體，用CH2Cl2(2×30ml)洗滌，減壓(約1mmHg)干燥，得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯基)脲米色固體(28.5g，93％)mp.207-209℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.77(d，J＝4.8Hz，3H)，7.16(m，3H)，7.37(d，J＝2.5Hz，1H)，7.62(m，4H)，8.11(d，J＝2.5Hz，1H)，8.49(d，J＝5.5Hz，1H)，8.77(br d，1H)，8.99(s，1H)，9.21(s，1H)；HPLC ES-MS m/z 465(M+H)+)。
C1b由異氰酸酯與苯胺反應(yīng)合成脲的一般方法。N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯基)脲的合成 0℃，向異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯(方法B1步驟2，8.0g，30.1mmol)的CH2Cl2(80ml)溶液中滴加4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺(方法A2步驟4，7.0g，28.8mmol)的CH2Cl2(40ml)懸浮液。形成的混合物室溫下攪拌16小時(shí)。過濾出形成的黃色固體，用CH2Cl2(2×50ml)洗滌，40℃減壓(約1mmHg)干燥，得N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲淺黃色固體(13.2g，90％)mp.203-205℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.77(d，J＝4.8Hz，3H)，7.16(m，3H)，7.37(d，J＝2.5Hz，1H)，7.58(m，4H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(d，J＝2.5Hz，1H)，8.49(d，J＝5.5Hz，1H)，8.77(br d，1H)，8.99(s，1H)，9.21(s，1H)；HPLCES-MS m/z 509(M+H)+)。
C1c由異氰酸酯與苯胺反應(yīng)合成脲的一般方法。N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(2-甲基-4-(2-(N-甲基氨基甲?；?(4-吡啶基氧)苯基)脲的合成
向2-甲基-4-(2-(N-甲基氨基甲?；?(4-吡啶基氧)苯胺(方法A5；0.11g，0.45mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液中加入Et3N(0.16ml)和異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯(0.10g，0.45mmol)。形成的棕色溶液室溫下攪拌6小時(shí)，然后加入水(5ml)。用EtOAc(3×5ml)回萃水相。合并有機(jī)相，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(2-甲基-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧)苯基)脲棕色油狀物(0.11g，0.22mmol)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，2.77(d，J＝4.8Hz，3H)，7.03(d，J＝2.6Hz，1H)，7.11(d，J＝2.9Hz，1H)，7.15(dd，J＝5.5，2.6Hz，1H)，7.38(d，J＝2.6Hz，1H)，7.62(app d，J＝2.6Hz，2H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.37(d，J＝2.5Hz，1H)，7.58(m，4H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(d，J＝2.5Hz，1H)，8.50(d，J＝5.5Hz，1H)，8.78(q，J＝5.2Hz，1H)，9.52(s，1H)；HPLC ES-MS m/z 479(M+H)+)。
C1d由異氰酸酯與苯胺反應(yīng)合成脲的一般方法。N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-氨基苯基)脲的合成 向異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯(2.27g，10.3mmol)的CH2Cl2(308ml)溶液中一次加對(duì)苯二胺(3.32g，30.7mmol)。形成的混合物室溫下攪拌1小時(shí)，加入CH2Cl2(100ml)，減壓濃縮。將形成的粉紅色固體溶于EtOAc(110ml)和MeOH(15ml)的混合物中，澄清的溶液以0.05N HCl洗滌。減壓濃縮有機(jī)層，得到不純的N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-氨基苯基)脲(3.3g)TLC(100％EtOAc)Rf0.72。
C1e由異氰酸酯與苯胺反應(yīng)合成脲的一般方法。N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-乙氧基羰基苯基)脲的合成 向4-異氰酸基苯甲酸乙酯(3.14g，16.4mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液中加入4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(3.21g，16.4mmol)，溶液在室溫下攪拌過夜。形成的漿料以CH2Cl2(50ml)稀釋，過濾得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-乙氧基羰基苯基)脲白色固體(5.93g，97％)TLC(40％EtOAc/60％己烷)Rf0.44。
C1f由異氰酸酯與苯胺反應(yīng)合成脲的一般方法。N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲的合成 向異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯(1.21g，5.46mmol)的8ml)溶液中加入4-(3-羧基苯氧基)苯胺(方法A11，0.81g，5.76mmol)，形成的混合物室溫?cái)嚢柽^夜，然后加入MeOH(8ml)，再攪拌2小時(shí)。減壓濃縮形成的混合物。用1∶1的EtOAc/己烷溶液研制形成的棕色固體，得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲米色固體(1.21g，76％)。
C2a通過苯胺與N，N′-碳酰二咪唑反應(yīng)，然后加入第二種苯胺來合成脲的一般方法。N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的合成 向2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(0.15g)的CH2Cl2(15ml)0℃溶液中加入CDI(0.13g)。1小時(shí)內(nèi)讓形成的溶液升至室溫，室溫下攪拌16小時(shí)，然后加入4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺(0.18g)。形成的黃色溶液室溫下攪拌72小時(shí)，然后加入水(125ml)。用EtOAc(2×150ml)萃取水相混合物。合并有機(jī)相，用飽和NaCl溶液(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。研制(90％EtOAc/10％己烷)殘留物。過濾收集形成的白色固體，用EtOAc洗滌。減壓濃縮濾液，柱層析(梯度33％EtOAc/67％己烷至50％EtOAc/50％己烷)純化留下的油狀物，得N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯基)脲淺褐色固體(0.098g，30％)TLC(100％EtOAc)Rf0.62；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.76(d，J＝4.8Hz，3H)，3.96(s，3H)，7.1-7.6和8.4-8.6(m，11H)，8.75(d，J＝4.8Hz，1H)，9.55(s，1H)；FAB-MS m/z 461((M+H)+)。
C2b通過苯胺與N，N′-碳酰二咪唑反應(yīng)，然后加入第二種苯胺來合成脲的一般方法。作為N，N′-碳酰二咪唑反應(yīng)副產(chǎn)物的對(duì)稱脲。二(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯基)脲的合成 0℃，邊攪拌3-氨基-2-甲氧基喹啉(0.14g)的無水CH2Cl2(15ml)溶液，邊向其中加入CDI(0.13g)。1小時(shí)內(nèi)，讓形成的溶液升至室溫，室溫下攪拌16小時(shí)。形成的混合物與4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺(0.18g)反應(yīng)。形成的溶液室溫下攪拌72小時(shí)，然后加入水(125ml)。用EtOAc(2×150ml)萃取水相混合物。合并有機(jī)相，用飽和NaCl溶液(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。研制(90％EtOAc/10％己烷)殘留物。過濾收集形成的白色固體，用EtOAc洗滌，得二(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲(0.081g，44％)TLC(100％EtOAc)Rf0.50；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.76(d，J＝5.1Hz，6H)，7.1-7.6(m，12H)，8.48(d，J＝5.4Hz，1H)，8.75(d，J＝4.8Hz，2H)，8.86(s，2H)；HPLC ES-MS m/z 513((M+H)+)。
C2c通過苯胺與異氰酸酯反應(yīng)來合成脲的一般方法。N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(1，3-二氧代異吲哚-5-基氧)苯基)脲的合成 向異氰酸2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酯(0.10g，0.47mmol)的CH2Cl2(1.5ml)溶液中一次加入5-(4-氨基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮(方法A3步驟3；0.12g，0.47mmol)。形成的混合物攪拌12小時(shí)，然后加入CH2Cl2(10ml)和MeOH(5ml)。形成的混合物依次用1N HCl溶液(15ml)和飽和NaCl溶液(15ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(1，3-二氧代異吲哚-5-基氧)苯基)脲白色固體(0.2g，96％)TLC(70％EtOAc/30％己烷)Rf0.50；1H-NMR(DMSO-d6)δ3.95(s，3H)，7.31-7.10(m，6H)，7.57(d，J＝9.3Hz，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，8.53(br s，2H)，9.57(s，1H)，11.27(br s，1H)；HPLC 472.0((M+H)+，100％)。
C2d通過苯胺與N，N′-碳酰二咪唑反應(yīng)，然后加入第二種苯胺來合成脲的一般方法。N-(5-叔丁基)-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯基)脲的合成 攪拌CDI(0.21g，1.30mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液，同時(shí)一次加入5-(叔丁基)-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯胺(方法A4，步驟2；0.30g，1.24mmol)。形成的溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后一次加入4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺(0.065g，0.267mmol)。形成的混合物36℃加熱過夜，然后冷卻至室溫，用EtOAc(5ml)稀釋。形成的混合物依次用水(15ml)和1N HCl溶液(15ml)洗滌，硅膠(50g)過濾，得N-(5-叔丁基)-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯基)脲黃色固體(0.033g，24％)TLC(40％EtOAc/60％己烷)Rf0.24；1H-NMR(丙酮-d6)δ1.37(s，9H)，1.89(s，6H)，2.89(d，J＝4.8Hz，3H)，5.83(s，2H)，6.87-7.20(m，6H)，7.17(dd，1H)，7.51-7.58(m，3H)，8.43(d，J＝5.4Hz，1H)，8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，8.80(br s，2H；HPLC ES-MS 512((M+H)+，100％)。
C3用三光氣合成二苯基脲的組合方法將有待偶聯(lián)的苯胺之一溶于二氯甲烷(0.10M)。將該溶液(0.5ml)加入8ml試管中的二氯甲烷(1ml)中。向其中加入碳酸二(三氯甲酯)(0.12M的二氯甲烷溶液，0.2ml，0.4當(dāng)量)，然后加入二異丙基乙基胺(0.35M的二氯甲烷溶液，0.2ml，1.2當(dāng)量)。該試管加蓋80℃加熱5小時(shí)，約10小時(shí)后冷卻至室溫。加入第二種苯胺(0.10M，0.5ml，1.0當(dāng)量)，然后加入二異丙基乙基胺(0.35M的二氯甲烷溶液，0.2ml，1.2當(dāng)量)。形成的混合物80℃加熱4小時(shí)，冷卻至室溫，加入MeOH(0.5ml)。形成的混合物減壓濃縮，產(chǎn)物通過反相HPLC純化。
C4通過一種苯胺先與光氣反應(yīng)，然后加入第二種苯胺來合成脲的一般方法。N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲 0℃，攪拌光氣的CH2Cl2(20ml)溶液(1.9M的甲苯溶液，2.07ml，0.21g，1.30mmol)，同時(shí)加入吡啶(0.32ml)，然后加入2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(0.75g)。讓該黃色溶液升至室溫，期間形成沉淀。黃色混合物攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮。形成的固體用甲苯(20ml)處理，然后加入4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺(按照方法A2制備，0.30g)，形成的懸浮液80℃加熱20小時(shí)，然后冷卻至室溫。形成的混合物用水(100ml)稀釋，然后用碳酸氫鈉(2-3ml)調(diào)成堿性。用EtOAc(2×250ml)萃取該堿性溶液。有機(jī)層分別用飽和NaCl溶液洗滌，然后合并，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。將形成的粉紅色-棕色殘留物溶于MeOH，吸附到SiO2(100g)上。柱層析(300g，SiO2；梯度1％Et3N/33％EtOAc/66％己烷至1％Et3N/99％EtOAc至1％Et3N/20％MeOH/79％EtOAc)，然后45℃減壓濃縮，得到溫?zé)岬臐釫tOAc溶液，經(jīng)己烷(10ml)處理后，緩慢形成晶體，即N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)脲(0.44g)TLC(1％Et3N/99％EtOAc)RfO.40。
D.脲的相互轉(zhuǎn)化D1aω-氨基苯基脲向ω-(芳酰基氨基)苯基脲的轉(zhuǎn)化。N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲氧基羰基苯基)羧基氨基苯基)脲的合成
向4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-氨基苯基)脲(方法C1d；0.050g，1.52mmol)，間苯二甲酸一甲酯(0.25g，1.38mmol)，HOBT·H2O(0.41g，3.03mmol)和N-甲基嗎啉(0.33ml，3.03mmol)的DMF(8ml)溶液中加入EDCI·HCl(0.29g，1.52mmol)。形成的混合物室溫下攪拌過夜，用EtOAc(25ml)稀釋，依次用水(25ml)和飽和NaHCO3溶液(25ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。形成的固體經(jīng)EtOAc溶液(80％EtOAc/20％己烷)研制，得N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲氧基羰基苯基)羧基氨基苯基)脲(0.27g，43％)mp121-122；TLC(80％EtOAc/20％己烷)Rf0.75。
D1bω-羧基苯基脲向ω-(芳基氨基甲酰基)苯基脲的轉(zhuǎn)化。N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲基氨基甲?；交?氨基甲?；交?脲的合成 0℃，向N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲氧基羰基苯基)羧基氨基苯基)脲(0.14g，0.48mmol)，3-甲基氨基甲?；桨?0.080g，0.53mmol)，HOBT·H2O(0.14g，1.07mmol)和N-甲基嗎啉(0.5ml，1.07mmol)的DMF(3ml)溶液中加入EDCI·HCl(0.10g，0.53mmol)。讓形成的混合物升至室溫，攪拌過夜。在形成的混合物中加入水(10ml)，用萃取。減壓濃縮有機(jī)層。將形成的黃色固體溶于EtOAc(3ml)，然后用硅膠(17g，梯度70％EtOAc/30％己烷至10％MeOH/90％EtOAc)，得N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲基氨基甲?；交?氨基甲酰基苯基)脲(0.097g，41％)mp225-229；TLC(100％EtOAc)Rf0.23。
D1cω-羧基苯基脲向ω-(芳基氨基甲?；?苯基脲轉(zhuǎn)化的組合方法。N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(N-(3-(N-(3-吡啶基)氨基甲?；?苯基)氨基甲?；交?脲的合成
N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲(方法C1f；0.030g，0.067mmol)和N-環(huán)己基-N′-(甲基聚苯乙烯)碳二亞胺(55mg)在1，2-二氯甲烷(1ml)中形成混合物，加入3-氨基吡啶的CH2Cl2溶液(1M；0.074ml，0.074mmol)。(如果不溶解或出現(xiàn)混濁，可加入少量DMSO)。形成的混合物在36℃加熱過夜。然后向混濁的反應(yīng)液中加入THF(1ml)，繼續(xù)加熱18小時(shí)。向形成的混合物中加入聚(4-(異氰酸基甲基)苯乙烯)(0.040g)，形成的混合物36℃攪拌72小時(shí)，然后冷卻至室溫，過濾。用硅膠(1g)過濾形成的溶液。減壓濃縮得N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(N-(3-(N-(3-吡啶基)氨基甲?；交?氨基甲?；?苯基)脲(0.024g，59％)TLC(70％EtOAc/30％己烷)Rf0.12。
D2ω-烷氧羰基芳基脲向ω-氨基甲?；蓟宓霓D(zhuǎn)化。N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲基氨基甲?；交?羧基氨基苯基)脲的合成。
向N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲氧羰基苯基)羧基氨基苯基)脲樣品(0.17g，0.34mmol)中加入甲基胺(2M的THF溶液；1ml，1.7mmol)，形成的混合物室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮，得N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲基氨基甲?；交?羧基氨基苯基)脲白色固體mp.247；TLC(100％EtOAc)Rf0.35。
D3ω-烷氧羰基芳基脲向ω-羧基羰基芳基脲的轉(zhuǎn)化。N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-羧基苯基)脲的合成。

向N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-乙氧基羰基苯基)脲(方法C1e；5.93g，15.3mmol)的MeOH(75ml)漿料中加入KOH水溶液(2.5N，10ml，23mmol)。形成的混合物回流加熱12小時(shí)，冷卻至室溫，減壓濃縮。用水(50ml)稀釋殘留物，然后用1N HCl溶液調(diào)至pH2-3。收集形成的固體，減壓干燥，得N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-羧基苯基)脲白色固體(5.05g，92％)。
D4ω-烷氧基酯向ω-烷基酰胺的轉(zhuǎn)化。N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲?；?吡啶基)氧苯基)脲的合成。
步驟1N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-羧基吡啶基)氧苯基)脲的合成由異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧苯胺(方法A14，步驟2)，按照方法C1a制備N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧苯基)脲。N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧苯基)脲(0.26g，0.56mmol)的MeOH(10ml)懸浮液用KOH(0.14g，2.5mmol)水(1ml)溶液處理，室溫下攪拌1小時(shí)。得到的混合物用1N HCl溶液調(diào)至pH5。濾出形成的沉淀，用水洗滌。將所得固體溶液EtOH(10ml)，減壓濃縮形成的溶液。EtOH/濃縮過程重復(fù)兩次，得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-羧基吡啶基)氧苯基)脲(0.18g，71％)。
步驟2N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲?；?吡啶基)氧苯基)脲的合成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-羧基吡啶基)氧苯基)脲(0.050g，0.011mmol)，N，N-二甲基乙二胺(0.22mg，0.17mmol)，HOBT(0.028g，0.17mmol)，N-甲基嗎啉(0.035g，0.28mmol)和EDCI·HCl(0.032g，0.17mmol)在DMF(2.5ml)形成的混合物室溫下攪拌過夜。將形成的溶液分配在EtOAc(50ml)和水(50ml)之間。有機(jī)相用水(35ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。將殘留物溶于少量二氯甲烷(約2ml)。向形成的溶液中滴加Et2O，得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲?；?吡啶基)氧苯基)脲白色沉淀(0.48g，84％1H NMR(DMSO-d6)δ2.10(s，6H)，3.26(s，H)，7.03(d，2H)，7.52(d，2H)，7.60(m，3H)，8.05(s，1H)，8.43(s，1H)，8.58(t，1H)，8.69(s，1H)，8.90(s，1H)，9.14(s，1H)；PHLC ES-MS m/z 522((M+H)+)。
D5N-(ω-甲硅烷氧基烷基)酰胺去保護(hù)的一般方法。N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-(2-(N-(2-羥基)乙基氨基甲酰基)吡啶基氧苯基)脲的合成 向N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-(2-(N-(2-三異丙基甲硅烷氧基)乙基氨基甲?；?吡啶基氧苯基)脲(按方法C1a制備；0.25g，0.37mmol)的無水THF(2ml)溶液中加入氟化四丁基銨(1.0M的THF溶液；2ml)。混合物室溫下攪拌5分鐘，然后用水處理(10ml)。用EtOAc(3×10ml)萃取該水性混合物。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。柱層析純化殘留物(SiO2梯度100％己烷至40％EtOAc/60％己烷)，得N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-(2-(N-(2-羥基)乙基氨基甲?；?吡啶基氧苯基)脲白色固體(0.019g，10％)。
范例化合物的合成(化合物特性見各表)化合物14-(3-N-甲基氨基甲?；窖趸?苯胺，按方法A13制備。按方法C3，3-叔丁基苯胺與碳酸二(三氯甲酯)反應(yīng)，再與4-(3-N-甲基氨基甲?；窖趸?苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物24-氟-1-硝基苯與對(duì)羥基乙酰苯按照方法A13步驟1反應(yīng)，得4-(4-乙?；窖趸?-1-硝基苯。按照方法A13步驟4還原4-(4-乙酰基苯氧基)-1-硝基苯，得4-(4-乙?；窖趸?苯胺。按照方法C3，3-叔丁基苯胺與碳酸二(三氯甲酯)反應(yīng)，再與4-(4-乙酰基苯氧基)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物3按照方法C2d，3-叔丁基苯胺與CDI反應(yīng)，再與4-(3-N-甲基氨基甲酰基-4-甲氧基苯氧基)苯胺(按照方法A8制得)反應(yīng)，形成脲。
化合物4按照方法B1，將5-叔丁基-2-甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化成異氰酸5-叔丁基-2-甲氧基苯酯。按方法A13制備的4-(3-N-甲基氨基甲?；?苯胺與該異氰酸酯按照方法C1a反應(yīng)，形成脲。
化合物5按照方法C2d，5-叔丁基-2-甲氧基苯胺與CDI反應(yīng)，接著與按照方法A8制得的4-(3-N-甲基氨基甲?；?4-甲氧基苯氧基)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物6按方法A3制備5-(4-氨基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮。按方法2d，5-叔丁基-2-甲氧基苯胺與CDI反應(yīng)，再與5-(4-氨基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮反應(yīng)，形成脲。
化合物7按方法A12合成4-(1-氧代異吲哚-5-基氧)苯胺。按方法2d，5-叔丁基-2-甲氧基苯胺與CDI反應(yīng)，再與4-(1-氧代異吲哚-5-基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物8按方法A13合成4-(3-N-甲基氨基甲酰基苯氧基)苯胺。按方法C2a，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺與CDI反應(yīng)，再與4-(3-N-甲基氨基甲?；窖趸?苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物9按方法A3步驟2，4-羥基乙酰苯與2-氯-5-硝基吡啶反應(yīng)，形成4-(4-乙?；窖趸?-5-硝基吡啶。按方法A8步驟4，將4-(4-乙?；窖趸?-5-硝基吡啶還原成4-(4-乙?；窖趸?-5-氨基吡啶。按方法B1，將2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酯。按方法C1，該異氰酸酯與4-(4-乙?；窖趸?-5-氨基吡啶反應(yīng)，形成脲。
化合物10按方法A13步驟1，4-氟-1-硝基苯與對(duì)羥基乙酰苯反應(yīng)，形成4-(4-乙酰基苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步驟4，將4-(4-乙酰基苯氧基)-1-硝基苯還原成4-(4-乙?；窖趸?苯胺。按方法C3，5-(三氟甲基)-2-甲氧基丁基苯胺與碳酸二(三氯甲酯)反應(yīng)，然后與4-(4-乙?；窖趸?苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物11按方法A2步驟3a合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，與3-氨基苯酚按方法A2步驟4，用DMAC代替DMF，反應(yīng)形成3-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C4，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺與光氣反應(yīng)，再與3-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物12按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯HCl鹽與氨反應(yīng)，形成4-氯-2-吡啶甲酰胺。按照方法A2步驟4，用DMAC代替DMF，4-氯-2-吡啶甲酰胺與3-氨基苯酚反應(yīng)，形成3-(2-氨基甲?；?4-吡啶基氧)苯胺。按方法C2a，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺與光氣反應(yīng)，再與3-(2-氨基甲?；?4-吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物13按方法A2步驟3b合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺。按照方法A2步驟4，用DMAC代替DMF，4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺與4-氨基苯酚反應(yīng)，形成4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C2a，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺與CDI反應(yīng)，然后與4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶氧基)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物14按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯HCl鹽與氨氣反應(yīng)，形成4-氯-2-吡啶甲酰胺。按照方法A2步驟4，用DMAC代替DMF，4-氯-2-吡啶甲酰胺與4-氨基苯酚反應(yīng)，形成4-(2-氨基甲?；?4-吡啶基氧)苯胺。按方法C4，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺與光氣反應(yīng)，再與4-(2-氨基甲?；?4-吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物15按照方法C2d，5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺與CDI反應(yīng)，然后與按方法A8制備的4-(3-(N-甲基氨基甲?；?-4-甲氧基苯氧基)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物16按方法A5合成4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-2-甲基苯胺。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1c，該異氰酸酯與4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-2-甲基苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物17按方法A6合成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物18按方法A2步驟4，5-氨基-2-甲基苯酚與按方法A2步驟3b合成的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺反應(yīng)，形成3-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-4-甲基苯胺。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與3-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-4-甲基苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物19按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯與乙基胺反應(yīng)。按方法A2步驟4，形成的4-氯吡啶-N-乙基-2-吡啶甲酰胺與4-氨基苯酚反應(yīng)，形成4-(2-(N-乙基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與4-(2-(N-乙基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物20按方法A2步驟4，4-氨基-2-氯苯酚與按方法A2步驟3b合成的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺反應(yīng)，形成4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物21按方法A19步驟1，將4-(4-甲基硫代苯氧基)-1-硝基苯氧化成4-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-硝基苯。按方法A19步驟2，將該硝基苯還原成4-(4-甲基磺?；窖趸?苯胺。按方法C1a，異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯與4-(4-甲基磺?；窖趸?苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物22按方法A15步驟4，將4-(3-氨基甲?；窖趸?-1-硝基苯還原成4-(3-氨基甲酰基苯氧基)苯胺。按方法C1a，異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯與4-(3-氨基甲?；窖趸?苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物23按方法A3合成5-(4-氨基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與5-(4-氨基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮反應(yīng)，形成脲。
化合物24按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯與二甲基胺反應(yīng)。按方法A2步驟4，形成的4-氯-N，N-二甲基-2-吡啶甲酰胺與4-氨基苯酚反應(yīng)，形成4-(2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與4-(2-(N，N-二甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物25按方法A12合成4-(1-氧代異吲哚-5-基氧)苯胺。按方法C2d，5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺與CDI反應(yīng)，然后與4-(1-氧代異吲哚-5-基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物26按方法A13步驟1，4-羥基乙酰苯與4-氟硝基苯反應(yīng)形成4-(4-乙?；窖趸?硝基苯。按方法A13步驟4，將該硝基苯還原成4-(4-乙?；窖趸?苯胺，再按方法A16轉(zhuǎn)化成4-(4-(1-(N-甲氧基)亞氨基乙基)苯氧基苯胺HCl鹽。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與4-(4-(1-(N-甲氧基)亞氨基乙基)苯氧基苯胺HCl鹽反應(yīng)，形成脲。
化合物27按方法A2步驟3b，合成4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺。按方法A2步驟4，該氯吡啶與4-氨基苯酚反應(yīng)，形成4-(4-(2-(N，-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與4-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物28按方法A9合成5-(4-氨基苯氧基)-2-甲基異吲哚-1，3-二酮。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與5-(4-氨基苯氧基)-2-甲基異吲哚-1，3-二酮反應(yīng)，形成脲。
化合物29按方法A2步驟3b，合成4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺。按方法A2步驟4，該氯吡啶與3-氨基苯酚反應(yīng)，形成3-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與3-(4-(2-(N，-甲基氨基甲?；?苯硫基)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物30按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯與異丙基胺反應(yīng)。按方法A2步驟4，形成的4-氯-N-異丙基-2-吡啶甲酰胺。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯，與4-氨基苯酚反應(yīng)，生成4-(2-(N-異丙基氨基甲?；?-4-吡啶氧基)苯胺。按方法C1a，該異氰酸酯與4-(2-(N-異丙基-氨基甲?；?4-吡啶氨基)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物31按方法A14合成4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法B1，將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。按方法4D步驟1皂化N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧)苯基)脲，按方法D4步驟2，所得酸與4-(2-氨基乙基)嗎啉偶聯(lián)，形成酰胺。
化合物32按方法A14合成4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法B1，將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。按方法4D步驟1皂化N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧)苯基)脲，按方法D4步驟2，所得酸與甲基胺偶聯(lián)，形成酰胺。
化合物33按方法A14合成4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法B1，將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。按方法4D步驟1皂化N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧)苯基)脲，按方法D4步驟2，所得酸與N，N-二甲基乙二胺偶聯(lián)，形成酰胺。
化合物34按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法B1，將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1f，該異氰酸酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應(yīng)，形成N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲，再按方法D1c，使之與3-氨基吡啶偶聯(lián)。
化合物35按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法B1，將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1f，該異氰酸酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應(yīng)，形成N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲，再按方法D1c，使之與N-(4-氟苯基)哌嗪偶聯(lián)。
化合物36按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法B1，將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1f，該異氰酸酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應(yīng)，形成N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲，再按方法D1c，使之與4-氟苯胺偶聯(lián)。
化合物37按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法B1，將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1f，該異氰酸酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應(yīng)，形成N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲，再按方法D1c，使之與4-(二甲基氨基)苯胺偶聯(lián)。
化合物38按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法B1，將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1f，該異氰酸酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應(yīng)，形成N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲，再按方法D1c，使之與5-氨基-2-甲氧基吡啶偶聯(lián)。
化合物39按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法B1，將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1f，該異氰酸酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應(yīng)，形成N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲，再按方法D1c，使之與4-嗎啉基苯胺偶聯(lián)。
化合物40按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法B1，將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1f，該異氰酸酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應(yīng)，形成N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲，再按方法D1c，使之與N-(2-吡啶基)哌嗪偶聯(lián)。
化合物41按方法A13合成4-(3-(N-甲基氨基甲?；?苯氧基)苯胺。按方法C3，將4-氯-3-(三氟甲基)苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸酯，然后與4-(3-(N-甲基氨基甲?；?苯氧基)苯胺反應(yīng)形成脲。
化合物42按方法A2合成4-(2-N-甲基氨基甲?；?4-吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-N-甲基氨基甲?；?4-吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物43按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯HCl鹽與氨反應(yīng)，形成4-氯-2-吡啶甲酰胺。按照方法A2步驟4，4-氯-2-吡啶甲酰胺與4-氨基苯酚反應(yīng)，形成4-(2-氨基甲?；?4-吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物44按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯HCl鹽與氨反應(yīng)，形成4-氯-2-吡啶甲酰胺。按照方法A2步驟4，4-氯-2-吡啶甲酰胺與3-氨基苯酚反應(yīng)，形成3-(2-氨基甲?；?4-吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與3-(2-氨基甲?；?4-吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物45按方法A2步驟3a合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，然后胺方法A2步驟4與3-氨基苯酚反應(yīng)，形成3-(2-(N-甲基氨基甲?；?4-吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與3-(2-(N-甲基氨基甲?；?4-吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物46按方法A3合成5-(4-氨基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與5-(4-氨基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮反應(yīng)，形成脲。
化合物47按方法A5合成4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-2-甲基苯胺。按方法C1c，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與5-(4-氨基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮反應(yīng)，形成脲。
化合物48按方法A15合成4-(3-(N-甲基氨基磺?；?苯基氧)苯胺。按方法C1c，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-(N-甲基氨基磺?；?苯基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物49按方法A6合成4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺。按方法C1c，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物50按方法A2步驟4，5-氨基-2-甲基苯酚與按方法A2步驟3b制得的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺反應(yīng)，形成3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-4-甲基苯胺。按方法C1c，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與3-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-4-甲基苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物51按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯與乙基胺反應(yīng)。形成的4-氯-N-乙基-2-吡啶甲酰胺按照方法A2步驟4與4-氨基苯酚反應(yīng)，形成4-(2-(N-乙基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-乙基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物52按方法A2步驟4，4-氨基-2-氯苯酚與按方法A2步驟3b制得的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺反應(yīng)，形成4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物53按方法A19步驟1，將4-(4-甲基硫代苯氧基)-1-硝基苯氧化成4-(4-甲基磺?；窖趸?-1-硝基苯。按方法A19步驟2將該硝基苯還原成4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯胺。按方法C 1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(4-甲基磺?；窖趸?苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物54按方法A15步驟1，4-溴苯磺酰氯與甲基胺反應(yīng)，形成N-甲基-4-溴苯磺酰胺。按方法A15步驟2，N-甲基-4-溴苯磺酰胺與苯酚偶聯(lián)成4-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯氧基)苯。按方法A15步驟3，將4-(4-(N-甲基氨磺?；?苯氧基)苯轉(zhuǎn)化為4-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯氧基)-1-硝基苯。按方法A15步驟4，將4-(4-(N-甲基氨磺?；?苯氧基)-1-硝基苯還原成4-(4-(N-甲基氨磺?；?苯氧基)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯氧基)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物55按方法A18步驟1，5-羥基-2-甲基吡啶與1-氟-4-硝基苯偶聯(lián)形成4-(5-(2-甲基)吡啶基氧)-1-硝基苯。根據(jù)不同的羧酸氧化該甲基吡啶，然后按方法A18步驟2，酯化成4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯。按方法A18步驟3，將該硝基苯還原成4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，該硝基苯與異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯反應(yīng)，形成脲。
化合物56按方法A18步驟1，5-羥基-2-甲基吡啶與1-氟-4-硝基苯偶聯(lián)形成4-(5-(2-甲基)吡啶基氧)-1-硝基苯。根據(jù)不同的羧酸氧化該甲基吡啶，然后按方法A18步驟2，酯化成4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯。按方法A18步驟3，將該硝基苯還原成4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，該苯胺與異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯反應(yīng)，形成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-甲氧基羰基)-5-吡啶基氧)苯基)脲。按方法D2，該甲酯與甲基胺反應(yīng)，形成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-甲氧基氨基甲?；?-5-吡啶基氧)苯基)脲。
化合物57按步驟C1d制備N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-氨基苯基)脲。按方法D1a，N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-氨基苯基)脲與間苯二甲酸一甲酯偶聯(lián)，形成脲。
化合物58按步驟C1d制備N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-氨基苯基)脲。按方法D1a，N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-氨基苯基)脲與間苯二甲酸一甲酯偶聯(lián)，形成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲氧基羰基苯基)羧基氨基苯基)脲。按方法D2，N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲氧基羰基苯基)羧基氨基苯基)脲與甲基胺反應(yīng)，形成相應(yīng)的甲基酰胺。
化合物59按方法A2步驟3，4-氯吡啶-2-羰基氯與二甲基胺反應(yīng)。形成的4-氯-N-二甲基-2-吡啶甲酰胺按照方法A2步驟4與4-氨基苯酚反應(yīng)，形成4-(2-(N，N-二甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N，N-二甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物60按方法A13步驟1，4-羥基乙酰苯與4-氟硝基苯反應(yīng)，形成4-(4-乙?；窖趸?硝基苯。按方法13步驟4，將該硝基苯還原成4-(4-乙?；窖趸?苯胺，再按方法A16轉(zhuǎn)化為4-(4-(1-(N-甲氧基)亞氨基乙基)苯氧基苯胺HCl鹽。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(4-乙?；窖趸?苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物61按方法A13步驟2合成4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步驟3，4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯與4-(2-氨基乙基)嗎啉偶聯(lián)，形成4-(3-(N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步驟4，將4-(3-(N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲?；?苯氧基)-1-硝基苯還原成4-(3-(N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲?；?苯氧基)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-(N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲?；?苯氧基)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物62按方法A13步驟2合成4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步驟3，4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯與1-(2-氨基乙基)吡啶偶聯(lián)，形成4-(3-(N-(2-吡啶基乙基)氨基甲?；?苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步驟4，將4-(3-(N-(2-吡啶基乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯還原成4-(3-(N-(2-吡啶基乙基)氨基甲?；?苯氧基)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-(N-(2-吡啶基乙基)氨基甲酰基)苯氧基)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物63按方法A13步驟2合成4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步驟3，4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯與四氫糠胺偶聯(lián)，形成4-(3-(N-(2-四氫呋喃基甲基)氨基甲?；?苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步驟4，將4-(3-(N-(2-四氫呋喃基甲基)氨基甲?；?苯氧基)-1-硝基苯還原成4-(3-(N-(2-四氫呋喃基甲基)氨基甲?；?苯氧基)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-(N-(2-四氫呋喃基甲基)氨基甲?；?苯氧基)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物64按方法A13步驟2合成4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步驟3，4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯與2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷偶聯(lián)，形成4-(3-(N-((1-甲基吡咯烷基)甲基)氨基甲?；?苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步驟4，將4-(3-(N-((1-甲基吡咯烷基)甲基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯還原成4-(3-(N-((1-甲基吡咯烷基)甲基)氨基甲?；?苯氧基)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-(N-((1-甲基吡咯烷基)甲基)氨基甲?；?苯氧基)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物65按方法A2步驟3b合成4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺。按方法A2步驟4，該氯吡啶與4-氨基苯硫酚反應(yīng)，形成4-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?苯硫基)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物66按方法A2步驟3b，4-氯-2-羰基氯與異丙基胺反應(yīng)。按方法A2步驟4，形成的4-氯-N-異丙基-2-吡啶甲酰胺與4-氨基苯酚反應(yīng)，形成4-(2-(N-異丙基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-異丙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物67按方法C1e合成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基-N′-(4-乙氧基羰基苯基)脲。按方法D3，皂化N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基-N′-(4-乙氧基羰基苯基)脲，形成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基-N′-(4-羧基苯基)脲。按方法D1b，N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基-N′-(4-羧基苯基)脲與3-甲基氨基甲?；桨放悸?lián)，形成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基-N′-(4-(3-甲基氨基甲酰基苯基)氨基甲?；交?脲。
化合物68按方法A9合成5-(4-氨基苯氧基)-2-甲基異吲哚-1，3-二酮。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與5-(4-氨基苯氧基)-2-甲基異吲哚-1，3-二酮反應(yīng)，形成脲。
化合物69按方法A2步驟3合成4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺。按方法A2步驟4，該氯吡啶與3-氨基苯硫酚反應(yīng)，形成3-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與3-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?苯硫基)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物70按方法A10合成4-(2-(N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；?苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯與4-(2-(N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物71按方法A14合成4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。按方法D4步驟1皂化N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧)苯基)脲，相應(yīng)的酸與4-(2-氨基乙基)嗎啉偶聯(lián)形成酰胺。
化合物72按方法A14合成4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。按方法D4步驟1皂化N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧)苯基)脲，按方法D4步驟2，相應(yīng)的酸與甲基胺偶聯(lián)形成酰胺。
化合物73按方法A14合成4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。按方法D4步驟1皂化N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧)苯基)脲，按方法D4步驟2，相應(yīng)的酸與N，N-二甲基乙二胺偶聯(lián)形成酰胺。
化合物74按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯HCl鹽與2-羥基乙基胺反應(yīng)，形成4-氯-N-(2-三異丙基甲硅烷基氧)乙基吡啶-2-甲酰胺。按方法A17，4-氯-N-(2-三異丙基甲硅烷基氧)乙基吡啶-2-甲酰胺與三異丙基甲硅烷基氯反應(yīng)，然后與4-氨基苯酚反應(yīng)，形成4-(4-(2-(N-(2-三異丙基甲硅烷基氧)乙基氨基甲?；拎せ醣桨?。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(4-(2-(N-(2-三異丙基甲硅烷基氧)乙基氨基甲酰基吡啶基氧苯反應(yīng)，形成N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基-N′-4-(4-(2-(N-(2-三異丙基甲硅烷基氧)乙基氨基甲?；拎せ醣交?脲。
化合物75按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應(yīng)形成脲，再按方法D1c，與3-氨基吡啶偶聯(lián)。
化合物76按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應(yīng)形成脲，再按方法D1c，與N-(4-乙?；交?哌嗪偶聯(lián)。
化合物77按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應(yīng)形成脲，再按方法D1c，與4-氟苯胺偶聯(lián)。
化合物78按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應(yīng)形成脲，再按方法D1c，與4-(二甲基氨基)苯胺偶聯(lián)。
化合物79按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應(yīng)形成脲，再按方法D1c，與N-苯基乙二胺偶聯(lián)。
化合物80按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應(yīng)形成脲，再按方法D1c，與2-甲氧基乙基胺偶聯(lián)。
化合物81按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應(yīng)形成脲，再按方法D1c，與5-氨基-2-甲氧基吡啶偶聯(lián)。
化合物82按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應(yīng)形成脲，再按方法D1c，與4-嗎啉基苯胺偶聯(lián)。
化合物83按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應(yīng)形成脲，再按方法D1c，與N-(2-吡啶基)哌嗪偶聯(lián)。
化合物84按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯HCl鹽與2-羥基乙基胺反應(yīng)，形成4-氯-N-(2-三異丙基甲硅烷基氧)乙基吡啶-2-甲酰胺。按方法A17，4-氯-N-(2-三異丙基甲硅烷基氧)乙基吡啶-2-甲酰胺與三異丙基甲硅烷基氯反應(yīng)，然后與4-氨基苯酚反應(yīng)，形成4-(4-(2-(N-(2-三異丙基甲硅烷基氧)乙基氨基甲酰基吡啶基氧苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(4-(2-(N-(2-三異丙基甲硅烷基氧)乙基氨基甲酰基)吡啶基氧苯反應(yīng)，形成N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基-N′-4-(4-(2-(N-(2-三異丙基甲硅烷基氧)乙基氨基甲?；?吡啶基氧苯基)脲。該脲按方法D5去保護(hù)，得N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基-N′-4-(4-(2-(N-(2-羥基)乙基氨基甲?；?吡啶基氧苯基)脲。
化合物85按方法A2合成4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺。按方法B1，將4-溴-3-(三氟甲基)苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物86按方法A6合成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺。按方法B1，將4-溴-3-(三氟甲基)苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物87按方法A2步驟4，4-氨基-2-氯苯酚與按方法A2步驟3制得的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺反應(yīng)，形成4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺。按方法B1，將4-溴-3-(三氟甲基)苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物88按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯與乙基胺反應(yīng)。按方法A2步驟4，形成的4-氯-N-乙基-2-吡啶甲酰胺與4-氨基苯酚反應(yīng)，形成4-(2-(N-乙基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺。按方法B1，將4-溴-3-(三氟甲基)苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-乙基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物89按方法A2步驟3a合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，然后按方法A2步驟4與3-氨基苯酚反應(yīng)，形成3-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺。按方法B1，將4-溴-3-(三氟甲基)苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯與3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物90然后按方法A2步驟4，5-氨基-2-甲基苯酚與按方法A2步驟3b制得的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺反應(yīng)，形成3-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-4-甲基苯胺。按方法B1，將4-溴-3-(三氟甲基)苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯與3-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-4-甲基苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物91按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯與二甲基胺反應(yīng)。按方法A2步驟4，形成的4-氯-N，N-二甲基-2-吡啶甲酰胺與4-氨基苯酚反應(yīng)，形成4-(2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法B1，將4-溴-3-(三氟甲基)苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物92按方法A2步驟3b合成4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺。按方法A2步驟4，該氯吡啶與4-氨基苯硫酚反應(yīng)，形成4-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?苯硫基)苯胺。按方法B1，將4-溴-3-(三氟甲基)苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯與4-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?苯硫基)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物93按方法A2步驟3b合成4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺。按方法A2步驟4，該氯吡啶與3-氨基苯硫酚反應(yīng)，形成3-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺。按方法B1，將4-溴-3-(三氟甲基)苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯與3-(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?苯硫基)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物94按方法A10合成4-(2-(N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；?吡啶基氧)苯胺。按方法B1，將4-溴-3-(三氟甲基)苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基)吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物95按方法A2合成4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺。按方法A7合成4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯胺。按方法B1，將4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物96按方法A6合成4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺。按方法A7合成4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺。按方法B1，將4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物97按方法A2步驟4，4-氨基-2-氯苯酚與按方法A2步驟3b制得的4-氯-2-吡啶甲酰胺反應(yīng)，形成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺。按方法A7合成4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺。按方法B1，將4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物98按方法A2步驟3a制得的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺與按方法A2步驟4與3-氨基苯酚反應(yīng)，形成3-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺。按方法A7合成4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺。按方法B1，將4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯與3-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物99按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯與乙基胺反應(yīng)。按方法A2步驟4，形成的4-氯-N-乙基-2-吡啶甲酰胺與4-氨基苯酚反應(yīng)，形成4-(2-(N-乙基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺。按方法A7合成4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺。按方法B1，將4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-乙基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物100按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯與二甲基胺反應(yīng)。按方法A2步驟4，形成的4-氯-N，N-二甲基-2-吡啶甲酰胺與4-氨基苯酚反應(yīng)，形成4-(2-(N，N-二甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺。按方法A7合成4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺。按方法B1，將4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯胺轉(zhuǎn)化為異氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N，N-二甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物101按方法A2步驟3a合成的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，按方法A2步驟4，與3-氨基苯酚反應(yīng)，形成3-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺。按方法A1合成2-氨基-3-甲氧基萘。按方法C3，2-氨基-3-甲氧基萘與碳酸二(三氯甲酯)反應(yīng)，再與3-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物102按方法A2合成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法A4合成5-叔丁基-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯胺。按方法C2d，5-叔丁基-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯胺先與CDI反應(yīng)，然后與4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成脲。
化合物103按方法A2步驟3b合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺。按方法A2步驟4，用DMAC代替DMF，4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺與4-氨基苯酚反應(yīng)，形成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C2d，3-氨基-2-甲氧基喹啉先與CDI反應(yīng)，然后與4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反應(yīng)，形成二(4-(2-(N-甲基氨基甲?；?-4-吡啶基氧)苯基)脲。
以下表中所列是按照以上詳細(xì)說明的實(shí)施例合成的化合物。
表1-6中的化合物是根據(jù)以上一般方法制備的，具體過程參見上文，特征參見表格。
表1 3-叔丁基苯基脲 表25-叔丁基-2-甲氧基苯基脲
表35-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基脲


表43-(三氟甲基)-4-氯苯基脲



表53-(三氟甲基)-4-溴苯基脲
表65-(三氟甲基)-4-氯-2-甲氧基苯基脲 表7其他脲
如果用概括或具體所述的反應(yīng)試劑和/或反應(yīng)條件替換以上實(shí)施例所用的那些，可同樣成功獲得類似的結(jié)果。
根據(jù)以上所述，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員不能發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性特定，并可在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)進(jìn)行各種修改，從而適應(yīng)不同的用途和情況。
權(quán)利要求
1.一種通式如下的化合物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽A-D-B(I)其中，D是-NH-C(O)-NH-；A是-L-(M-L1)，其中，L是直接與D連接的5或6元芳環(huán)結(jié)構(gòu)，L1包含取代的至少5元的芳環(huán)結(jié)構(gòu)，L和L1中的芳環(huán)結(jié)構(gòu)都含有0-4個(gè)選自N、O和S的原子；M是-O-，-S-，-N(R7)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，-(CH2)mN(R7)-，-O(CH2)m-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)m-或-N(R7)(CH2)m-，其中的m＝1-3，Xa是鹵素，R7是氫或非取代或鹵代C1-10烷基；L1被-SO2Rx，-C(O)Rx和-C(NRy)Rz中至少其一取代；Ry是氫，C1-C10烷基，含0-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的C3-12環(huán)烷基，C6芳基，或含1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的C3-12雜芳基，Ry可被鹵代或全鹵代；Rz是氫，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，含0-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的C3-12環(huán)烷基，C6芳基，或含1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的C3-12雜芳基，Rz可被鹵代或全鹵代；Rx是Rz或NRaRb，Ra和Rb各自是a)含0-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的C3-10環(huán)烷基，b)C6芳基，c)含1-3個(gè)選自O(shè)，N和S的雜原子的C3-12雜芳基，d)含0-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的取代C3-10環(huán)烷基，e)取代C6芳基f)含1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的取代C3-12雜芳基，g)-苯基哌嗪(吡啶基)，或h)-C2H4NH(苯基)；Ra和Rb之一還可以是氫，C1-C10烷基和羥基取代或含1-3個(gè)選自O(shè)，N和S的雜原子的C3-12環(huán)烷基取代的C1-10烷基，當(dāng)Ra或Rb含取代基時(shí)，其取代基選自a)鹵素，至全鹵代，b)羥基，c)-N(CH3)2，d)C1-C10烷基，e)C1-C10烷氧基，f)含1-3個(gè)選自O(shè)，N和S的雜原子的C3-12環(huán)烷基，g)鹵代C1-6烷基，或h)-OSi(Pr-i)3；如果M是-N(R7)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，-(CH2)mN(R7)-，-O(CH2)m-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)m-或-N(R7)(CH2)m-，則Ra和Rb各自還可以是氫或非取代或取代C1-C10烷基，取代基選自羥基，含1-3個(gè)選自O(shè)，N和S的雜原子的C3-12環(huán)烷基或-OSi(Rf)3，Rf是C1-10烷基；B是取代或非取代6元芳性結(jié)構(gòu)，與D直接相連，含0-4個(gè)選自N，O和S的原子，當(dāng)B含取代基，L含取代基或L1另含取代基，取代基選自鹵素，全鹵代和Wn，n是0-3；各W是選自-CN，-CO2R7，-C(O)NR7R7，-C(O)-R7，-NO2，-OR7，-SR7，-NR7R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)R7和以碳為主的基團(tuán)-C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，含0-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的C3-12環(huán)烷基，C6芳基，或含1-3個(gè)選自O(shè)，N的S的雜原子的C3-12雜芳基，它們可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自-CN，-CO2R7，-C(O)R7，-C(O)NR7R7，-OR7，-SR7，-NR7R7，-NO2，-NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，鹵素，全鹵代；各R7選自H或非取代或鹵代C1-10烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，L1是吡啶基，苯基或嘧啶基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，B是取代或非取代的苯基，吡啶基或萘基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，L是苯基，萘基或吡啶基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，L是非取代或取代的苯基、萘基或吡啶基，取代基選自鹵素和C1-C10烷基；L1是C(O)Rx取代的吡啶基、苯基或嘧啶基；B是取代或非取代的苯基，吡啶基或萘基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，L是非取代或取代苯基，取代基選自鹵素和C1-C10烷基；L1是-C(O)Rx取代的吡啶基；M是-O-，-S-，-N(R7)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，-(CH2)mN(R7)-，-O(CH2)m-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)m-或-N(R7)(CH2)m-，m＝1-3，Xa是鹵素，R7是氫或非取代或鹵代C1-10烷基，Rx是NRaRb，Ra和Rb各自是a)含0-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的C3-10環(huán)烷基，b)C6芳基，c)含1-3個(gè)選自O(shè)，N和S的雜原子的C3-12雜芳基，d)含0-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的取代C3-10環(huán)烷基，e)取代C6芳基f)含1-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的取代C3-12雜芳基，g)-苯基哌嗪(吡啶基)，或h)-C2H4NH(苯基)；Ra和Rb之一還可以是氫，非取代或取代C1-C10烷基，取代基選自羥基，含1-3個(gè)選自O(shè)，N和S的雜原子的C3-12環(huán)烷基，當(dāng)Ra或Rb含取代基時(shí)，取代基是a)鹵素或全鹵代，b)羥基，c)-N(CH3)2，d)C1-C10烷基，e)C1-C10烷氧基，f)含1-3個(gè)選自O(shè)，N和S的雜原子的C3-12環(huán)烷基，g)鹵代C1-6烷基，或h)-OSi(Pr-i)3；B是非取代苯基或取代苯基，取代基選自鹵素，全鹵代和Wn，n是0-3，各W是選自a)C1-C10烷基，b)C1-C10烷氧基，c)鹵代或全鹵代的C1-C10烷基，d)非取代或C1-C10烷基取代的含1-3個(gè)選自O(shè)，N和S的雜原子的C3-C12雜芳基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，L是非取代或取代苯基，取代基選自鹵素和C1-C10烷基；L1是-C(O)Rx取代的吡啶基；M是-N(R7)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，-(CH2)mN(R7)-，-O(CH2)m-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)m-或-N(R7)(CH2)m-，m＝1-3，Xa是鹵素，R7是氫或非取代或鹵代C1-10烷基，Rx是NRaRb，Ra和Rb各自是a)氫，b)C1-C10烷基，c)羥基取代的C1-10烷基，含1-3個(gè)選自O(shè)，N和S的雜原子的C3-12環(huán)烷基或-OSi(Rf)3，Rf是C1-10烷基；B是非取代或取代苯基，取代基選自鹵素，全鹵代和Wn，n是0-3，各W是a)C1-C10烷基，b)C1-C10烷氧基，c)鹵代C1-C10烷基，d)非取代或C1-C10烷基取代的含1-3個(gè)選自O(shè)，N和S的雜原子的C3-C12雜芳基。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，A是-L-M-L1，其中L是直接與D相連的苯基，萘基或吡啶基，L1包含吡啶基，苯基或嘧啶基，M是-N(R7)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，-(CH2)mN(R7)-，-O(CH2)m-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)n-或-N(R7)(CH2)m-，m＝1-3，Xa是鹵素，R7是氫或非取代或鹵代C1-10烷基，B是直接與D相連的取代或非取代的苯基，吡啶基或萘基；L1被-SO2Rx，-C(O)Rx和-C(NRy)Rz中至少其一取代，Ry是氫，C1-C10烷基，含0-3個(gè)選自N，S和O的雜原子的C3-12環(huán)烷基，C6芳基，或含1-3個(gè)選自O(shè)，N和S的雜原子C3-12雜芳基，Ry可被鹵代或全鹵代，Rz是氫，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，含0-3個(gè)選自O(shè)，N和S的雜原子的C3- 12環(huán)烷基，C6芳基，或含1-3個(gè)選自O(shè)，N和S的雜原子C3-12雜芳基，Rz可被鹵代；Rx是Rz或NRaRb，Ra和Rb各自是a)含0-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的C3-10環(huán)烷基，b)C6芳基，c)含1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的C3-12雜芳基，d)含0-3個(gè)選自N、S和O的雜原子的取代C3-10環(huán)烷基，e)取代C6芳基f)含1-3個(gè)選自N、S和O的雜原子的取代C3-12雜芳基，g)-苯基哌嗪(吡啶基)，或h)-C2H4NH(苯基)；Ra和Rb含取代基時(shí)，取代基選自a)鹵素，全鹵代，b)羥基，c)-N(CH3)2，d)C1-C10烷基，e)C1-C10烷氧基，f)含1-3個(gè)選自O(shè)和S的雜原子的C3-12環(huán)烷基，g)鹵代C1-6烷基，或h)-OSi(Pr-i)3；當(dāng)B含取代，L含取代或L1另含取代時(shí)，取代基選自鹵素，全鹵代和Wn，n是0-3；各W選自-CN，-CO2R7，-C(O)NR7R7，-C(O)-R7，-NO2，-OR7，-SR7，-NR7R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)R7，和以碳為主的基團(tuán)-C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，含0-3個(gè)選自O(shè)，N和S的雜原子的C3-12環(huán)烷基，C6芳基，或含1-3個(gè)選自O(shè)，N和S的雜原子的C3-12雜芳基，它們可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自-CN，-CO2R7，-C(O)R7，-C(O)NR7R7，-OR7，-SR7，-NR7R7，-NO2，-NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7和鹵素或全鹵代；各R7選自H或非取代或鹵代C1-10烷基。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，B是取代苯基，取代基選自鹵素，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基或鹵代C1-C10烷基。
10.如權(quán)利要求5所述的化合物，B是含1-3個(gè)取代基的苯基，取代基選自Cl，Br，F(xiàn)，三氟甲基，甲氧基和叔丁基。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，L是非取代或鹵代苯基。###
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，L是非取代或1-3取代基的苯基，取代基選自Cl和甲基。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，M是-O-。
14.如權(quán)利要求5所述的化合物，M是-O-。
15.如權(quán)利要求6所述的化合物，M是-O-。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，Ra和Rb各自選自氫和C1-C10烷基，M不是-O-或-S-。
17.如權(quán)利要求5所述的化合物，Ra和Rb各自選自氫和C1-C10烷基，M不是-O-或-S-。
18.如權(quán)利要求7所述的化合物，Ra和Rb各自選自氫and C1-C10烷基，M不是-O-或-S-。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，Ra或Rb之一是苯基，吡啶基，四氫呋喃基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或哌嗪基。
20.如權(quán)利要求5所述的化合物，Ra或Rb之一是苯基，吡啶基，四氫呋喃基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或哌嗪基。
21.如權(quán)利要求6所述的化合物，Ra或Rb之一是苯基，吡啶基，四氫呋喃基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或哌嗪基。
22.如權(quán)利要求8所述的化合物，Ra或Rb之一是苯基，吡啶基，四氫呋喃基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或哌嗪基。
23.如權(quán)利要求1所述的化合物，Ra和Rb各自選自H和甲基。
24.如權(quán)利要求5所述的化合物，Ra和Rb各自選自H和甲基。
25.如權(quán)利要求7所述的化合物，Ra和Rb各自選自H和甲基。
26.如權(quán)利要求1所述的化合物，它是式I化合物的藥學(xué)上認(rèn)可的鹽，選自a)有機(jī)酸和無機(jī)酸的堿式鹽，所述有機(jī)酸和無機(jī)酸選自鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，三氟磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)，1-萘磺酸，2-萘磺酸，乙酸，三氟乙酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，乳酸，草酸，琥珀酸，富馬酸，馬來酸，苯甲酸，水楊酸，苯基乙酸和杏仁酸；和b)含陽離子的有機(jī)和無機(jī)堿的酸式鹽，所述陽離子選自堿金屬陽離子，堿土金屬陽離子，銨離子，脂族取代的銨離子和芳族取代的銨離子。
27.如權(quán)利要求6所述的化合物，它是式I化合物的藥學(xué)上認(rèn)可的鹽，選自a)有機(jī)酸和無機(jī)酸的堿式鹽，所述有機(jī)酸和無機(jī)酸選自鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，三氟磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)，1-萘磺酸，2-萘磺酸，乙酸，三氟乙酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，乳酸，草酸，琥珀酸，富馬酸，馬來酸，苯甲酸，水楊酸，苯基乙酸和杏仁酸；和b)含陽離子的有機(jī)和無機(jī)堿的酸式鹽，所述陽離子選自堿金屬陽離子，堿土金屬陽離子，銨離子，脂族取代的銨離子和芳族取代的銨離子。
28.如權(quán)利要求7所述的化合物，它是式I化合物的藥學(xué)上認(rèn)可的鹽，選自a)有機(jī)酸和無機(jī)酸的堿式鹽，所述有機(jī)酸和無機(jī)酸選自鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，三氟磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)，1-萘磺酸，2-萘磺酸，乙酸，三氟乙酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，乳酸，草酸，琥珀酸，富馬酸，馬來酸，苯甲酸，水楊酸，苯基乙酸和杏仁酸；和b)含陽離子的有機(jī)和無機(jī)堿的酸式鹽，所述陽離子選自堿金屬陽離子，堿土金屬陽離子，銨離子，脂族取代的銨離子和芳族取代的銨離子。
29.如權(quán)利要求7所述的化合物，它是式I化合物的藥學(xué)上認(rèn)可的鹽，選自a)有機(jī)酸和無機(jī)酸的堿式鹽，所述有機(jī)酸和無機(jī)酸選自鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，三氟磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸(甲苯磺酸鹽)，1-萘磺酸，2-萘磺酸，乙酸，三氟乙酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，乳酸，草酸，琥珀酸，富馬酸，馬來酸，苯甲酸，水楊酸，苯基乙酸和杏仁酸；和b)含陽離子的有機(jī)和無機(jī)堿的酸式鹽，所述陽離子選自堿金屬陽離子，堿土金屬陽離子，銨離子，脂族取代的銨離子和芳族取代的銨離子。
30.用于治療癌癥的藥物組合物，包含權(quán)利要求1所述的化合物或式I化合物的藥學(xué)上認(rèn)可的鹽，和生理上合適的載體。
31.如權(quán)利要求30所述的藥物組合物，式I化合物如權(quán)利要求5所述。
32.如權(quán)利要求30所述的藥物組合物，式I化合物如權(quán)利要求6所述。
33.如權(quán)利要求30所述的藥物組合物，式I化合物如權(quán)利要求7所述。
34.如權(quán)利要求30所述的藥物組合物，式I化合物如權(quán)利要求8所述。
35.權(quán)利要求1所述式I化合物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽用于制造抑制raf激酶介導(dǎo)的癌性細(xì)胞生長的的藥物的用途。
36.權(quán)利要求5所述式I化合物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽用于制造抑制raf激酶介導(dǎo)的癌性細(xì)胞生長的的藥物的用途。
37.權(quán)利要求6所述式I化合物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽用于制造抑制raf激酶介導(dǎo)的癌性細(xì)胞生長的的藥物的用途。
38.權(quán)利要求7所述式I化合物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽用于制造抑制raf激酶介導(dǎo)的癌性細(xì)胞生長的的藥物的用途。
39.權(quán)利要求8所述式I化合物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽用于制造抑制raf激酶介導(dǎo)的癌性細(xì)胞生長的的藥物的用途。
40.如權(quán)利要求1所述的化合物，B的取代基各自選自甲基，三氟甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，叔丁基，仲丁基，異丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，Cl和F。
全文摘要
本發(fā)明涉及一組芳基脲在治療raf所介導(dǎo)疾病中的用途，以及用于上述治療的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/44GK1721397SQ20051008950
公開日2006年1月18日 申請(qǐng)日期2000年1月12日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月13日
發(fā)明者B·里德, J·迪馬, U·基海爾, T·B·洛因格, W·J·斯科特, R·A·史密斯, J·E·伍德, M-K·莫納漢, R·納特羅, J·雷尼克, R·N·西布利 申請(qǐng)人:拜爾有限公司