專利名稱：一種治療慢性腎功能不全的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療慢性腎功能不全的藥物，具體地說是以中草藥為原料制備的中成藥，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
慢性腎功能不全，常常是由慢性腎炎或其他多種疾病發(fā)展而來，其發(fā)生率高，治療困難，是世界公認的預(yù)后不良的難治病。目前，中西醫(yī)學(xué)對本病都缺乏有效的治療藥物。大多數(shù)慢性腎炎患者因最終將發(fā)展成為慢性腎功能衰竭而導(dǎo)致死亡。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對本病的治療措施主要依賴血液透析和腎移植，藥物治療方面尚屬空白。由國家批準的治療慢性腎功能不全的中藥新藥也僅有尿毒清一種，難以滿足大量的臨床需求。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種針對性強，治療慢性腎功能不全療效好，毒性低，服用方便的純中藥制劑。
本發(fā)明藥物是由下列原料制成的(用量為重量份)丹參200-500份黃芪300-1000份地榆200-500份茜草100-300份赤芍100-400份杜仲200-400份 續(xù)斷100-500份桑寄生200-500份荊芥75-300份 防風(fēng)75-200份 白芷75-200份 獨活75-200份槐花(炒)100-300份大黃75-1000份。
本發(fā)明藥物中各原料的重量配比可以是丹參500份黃芪450份 地榆300份茜草150份赤芍150份杜仲400份 續(xù)斷150份桑寄生350份荊芥75份 防風(fēng)300份 白芷500份獨活75份槐花(炒)150份大黃110份。
本發(fā)明藥物中各原料的重量配比還可以是丹參200份黃芪700份 地榆400份茜草200份赤芍400份杜仲200份 續(xù)斷300份桑寄生250份荊芥150份防風(fēng)150份 白芷300份獨活150份槐花(炒)250份大黃750份。
本發(fā)明藥物中各原料的重量配比還可以是丹參300份黃芪300份 地榆200份茜草200份赤芍250份杜仲300份 續(xù)斷250份桑寄生500份荊芥200份防風(fēng)120份 白芷200份獨活100份槐花(炒)300份大黃200份。
本發(fā)明藥物中各原料的重量配比還可以是丹參333份黃芪500份 地榆333份茜草200份赤芍200份杜仲333份 續(xù)斷500份桑寄生333份荊芥100份防風(fēng)100份 白芷100份獨活100份槐花(炒)200份大黃500份。
本發(fā)明藥物中各原料的重量配比還可以是丹參500份黃芪1000份地榆200份茜草100份赤芍300份杜仲200份 續(xù)斷100份桑寄生400份荊芥75份 防風(fēng)200份 白芷80份 獨活200份槐花(炒)200份 大黃1000份。
本發(fā)明藥物中各原料的重量配比還可以是丹參200份 黃芪500份 地榆500份 茜草300份赤芍100份 杜仲400份 續(xù)斷200份 桑寄生200份荊芥100份 防風(fēng)75份白芷150份 獨活300份槐花(炒)100份 大黃200份。
本發(fā)明的中藥制劑可以是藥劑學(xué)上可接受的任意口服劑型。
將上述各原料制成顆粒劑的生產(chǎn)方法是(1)荊芥，防風(fēng)，白芷，獨活加水，水蒸氣蒸餾，收集揮發(fā)油，備用；(2)步驟(1)提油后的藥渣加入水，再煎一次，藥液合并；(3)丹參用乙醇回流，回收乙醇至無醇味，備用；(4)步驟(3)丹參藥渣中加入剩余藥材加水煎，煎液與荊芥等提油后的藥液混勻，濾過，濾液濃縮，放冷，加乙醇，攪勻，靜置過夜，上清液回收乙醇至無醇味；(5)步驟(4)煎液與荊芥等提油后的藥液混勻，濾過，濾液濃縮，放冷，加乙醇，攪勻，靜置過夜，傾出上清液，沉淀用醇洗，與上清液合并，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成清膏，真空干燥，研細與步驟(3)丹參醇提藥粉混勻，加入剩余糊精，甜味劑，β-環(huán)糊精包結(jié)物混勻，用乙醇濕潤制粒，低溫干燥，整粒，檢驗，分裝于鋁塑薄膜袋中，即得顆粒劑。
將上述各原料制成合劑的生產(chǎn)方法是(1)荊芥，防風(fēng)，白芷，獨活加水，水蒸氣蒸餾，收集揮發(fā)油，備用；(2)步驟(1)提油后的藥渣加入水，再煎一次，藥液合并；(3)丹參用乙醇回流，回收乙醇至無醇味，備用；(4)步驟(3)丹參藥渣中加入剩余藥材加水煎，煎液與荊芥等提油后的藥液混勻，濾過，濾液濃縮，放冷，加乙醇，攪勻，靜置過夜，上清液回收乙醇至無醇味；(5)合并步驟(3)丹參醇提液和剩余藥材的提取液，加入揮發(fā)油，甜味劑，用水調(diào)整至一定體積，調(diào)pH值，濾過，分裝，滅菌，即得合劑。
該藥物以顆粒劑為例的藥理毒理試驗結(jié)果如下該藥物是由長期臨床實踐形成的，具有補脾益腎、涼血化瘀、除濕排毒之功效的中藥復(fù)方，臨床主治慢性腎功能不全失代償期(氮質(zhì)血癥)的口服劑。其通過改善慢性腎小球腎炎及腎病的慢性腎功能不全的病理損害與腎功能，達到治療氮質(zhì)血癥的目的。與該藥物補脾益腎、涼血化瘀、除濕排毒功能有關(guān)的藥效學(xué)試驗研究，采用了三種動物模型進行綜合指標的分析。
其一為大鼠腎大部切除的慢性腎功能不全模型，研究了該藥物對此模型大鼠的腎功能、24h尿蛋白含量、尿比重、24h尿量、平均動脈血壓、心率、血脂濃度、血常規(guī)指標、體重的動態(tài)變化、腎臟系數(shù)、病理形態(tài)學(xué)等指標的影響。實驗結(jié)果顯示在本模型大鼠上復(fù)制出典型的慢性腎功能不全氮質(zhì)血癥，并伴發(fā)腎性高血壓、蛋白尿、腎性貧血，重度的腎小球肥大、輕度的腎小球纖維化，體重增長遲緩等有關(guān)慢性腎功能不全的多項病理改變。該藥物可通過對這些指標的作用，在一定程度上防治慢性腎功能不全。該藥物的治療作用表現(xiàn)在以下幾方面①治療氮質(zhì)血癥 該藥物可在一定程度上緩解輕中度的氮質(zhì)血癥。該藥物治療氮質(zhì)血癥存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，小劑量該藥物已顯示治療作用，中劑量該藥物治療作用已非常顯著；大劑量該藥物的治療作用高于尿毒清，小劑量該藥物的治療作用低于尿毒清，中劑量該藥物的治療作用與尿毒清無差別。各種劑量該藥物可用來防治不同程度的氮質(zhì)血癥。②防治腎性高血壓 該藥物可在一定程度上改善腎性高血壓狀態(tài)，減慢心率。腎性高血壓是慢性腎炎、腎功能不全的主要表現(xiàn)，大劑量、中劑量的該藥物較長時期的治療，腎性高血壓改善明顯，相反小劑量該藥物和尿毒清無治療作用。較大劑量的該藥物較長時期的運用可顯著改善腎性高血壓，其作用優(yōu)于尿毒清。③減少蛋白漏出 該藥物可在一定程度上降低尿蛋白含量。該藥物各劑量均有減少尿蛋白和升高尿比重、恢復(fù)腎小管尿濃縮作用的功效，小劑量該藥物已有治療作用。大劑量該藥物有一定的利尿作用，與尿毒清無差別。④防治腎性貧血 該藥物可在一定程度上防治腎性貧血。該藥物各劑量均有提升血紅蛋白濃度、改善輕度貧血的功效，與尿毒清無差別，以中劑量組的作用最明顯。⑤防止腎小球病理性肥大 該藥物可在一定程度上抑制腎小球代償肥大及腎纖維化。該藥物可能通過改善腎性貧血、降低腎性高血壓和防治氮質(zhì)血癥而提高動物腎功能的水平，從而減輕腎臟負荷，進而防止腎小球發(fā)生病理性肥大。⑥改善一般情況 該藥物可能通過改善腎功能，進而提升體能，增加動物攝食水平，使動物體重增加，存活率上升。
其二，采用陽離子化牛血清白蛋白(C-BSA)免疫家兔引起的膜性腎小球腎炎(MN)損傷模型，研究了該藥物對此模型家兔腎功能、尿蛋白含量、尿比重、血脂濃度、血白蛋白濃度、血常規(guī)指標、體重的動態(tài)變化、腎臟系數(shù)、病理形態(tài)學(xué)等指標的影響。結(jié)果顯示在該家兔模型上復(fù)制出了典型的氮質(zhì)血癥，并伴發(fā)蛋白尿和低蛋白學(xué)癥，輕度的腎性貧血，重度的腎小球肥大、輕度的腎小球纖維化，體重增長遲緩等有關(guān)慢性腎炎的多項病理變化。該藥物可通過對這些病理指標的作用，在一定程度上防治慢性腎炎及其后可能發(fā)生的腎功能不全。該藥物的藥效作用表現(xiàn)在以下幾方面①有效治療氮質(zhì)血癥 該藥物可在一定程度上防治本模型的輕、中度氮質(zhì)血癥。該藥物治療本模型氮質(zhì)血癥也存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，小劑量該藥物即可產(chǎn)生治療作用，中劑量該藥物治療作用已達最大，大劑量該藥物的治療作用優(yōu)于尿毒清，小劑量該藥物的治療作用低于尿毒清，中劑量該藥物的治療作用與尿毒清無差別。顯示各劑量該藥物可用來防治不同程度的氮質(zhì)血癥。②改善蛋白尿和低蛋白血癥作用 該藥物可在一定程度上減輕本模型動物的蛋白尿。該藥物各劑量均有減少尿蛋白，提高血白蛋白濃度，恢復(fù)腎小管尿濃縮功能而升高尿比重的作用，小劑量該藥物治療作用已較顯著。大劑量該藥物改善蛋白尿和低蛋白血癥作用最為顯著，顯著優(yōu)于尿毒清。③防治腎性貧血 該藥物可在一定程度上防治本模型腎性貧血。該藥物各劑量均有提升血紅蛋白濃度、改善輕度貧血的功效，與尿毒清無差別，以中劑量組的作用最明顯。④防止腎小球病理性肥大 該藥物可在一定程度上抑制本模型腎小球代償肥大及發(fā)生腎纖維化。該藥物可能通過改善腎性貧血、防治氮質(zhì)血癥而提高動物腎功能的水平，從而減輕腎臟負荷，進而防止腎小球發(fā)生病理性肥大。⑤改善一般情況 該藥物可能通過改善本模型腎功能，進而提升體能，增加動物攝食水平，使動物體重增加，存活率上升。
總之，該藥物的藥效作用與尿毒清比較，有明顯的防治氮質(zhì)血癥、防治腎性高血壓、改善蛋白尿和低蛋白血癥作用，綜合效應(yīng)顯著優(yōu)于尿毒清，從而達到補脾益腎、涼血化瘀、除濕排毒的較全面的改善腎功能的目的。
其三，采用大鼠水負荷模型，研究了該藥物對此模型大鼠動態(tài)尿量的影響，分析其利尿作用。結(jié)果顯示與對照組比較，該藥物(25.12g/kg，12.56g/kg，6.28g/kg)對水負荷大鼠1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時尿量無明顯增加作用。結(jié)論該藥物對正常大鼠水負荷狀態(tài)無明顯利尿作用。
主要實驗結(jié)果摘要如下1.該藥物對大鼠腎大部切除后血清BUN和CRE含量的影響手術(shù)后4周末，經(jīng)腎功能測試，手術(shù)造模大鼠63只均出現(xiàn)不同程度的腎功能不全表現(xiàn)(與假手術(shù)組相比，血清BUN濃度升高，P＜0.01或P＜0.001；血清CRE濃度升高，P＜0.05或P＜0.01。按隨機方法將這63只模型大鼠分為該藥物大、中、小劑量組，和尿毒清陽性對照組及模型組，進行對照藥效觀察。結(jié)果顯示，該藥物治療大鼠慢性腎功能不全氮質(zhì)血癥存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，小劑量該藥物已有治療作用，中劑量該藥物治療作用已很顯著，大劑量該藥物的治療作用顯著優(yōu)于尿毒清，小劑量該藥物的治療作用低于尿毒清，中劑量該藥物的治療作用與尿毒清無差別，這種效應(yīng)無論在氮質(zhì)血癥早發(fā)期還是形成后，均呈現(xiàn)近似的效應(yīng)趨勢。表明各種劑量該藥物可用來防治不同程度的氮質(zhì)血癥。
2.該藥物對大鼠腎大部切除后24h尿量、尿蛋白含量及尿比重的影響經(jīng)尿蛋白試紙測試，第5周、第6周時手術(shù)造模大鼠均出現(xiàn)一定程度的蛋白尿(+或++)。在治療過程中，所有大鼠在實驗第8、16周時代謝籠法采集24h尿液，測定的24小時尿量、尿蛋白含量及尿比重的變化主要為模型組尿量增多、尿蛋白含量升高及尿比重降低，該藥物各劑量組可見尿量增多、尿蛋白含量下降及尿比重恢復(fù)。
在兩個時間段，與模型組比較，各藥物治療組均顯示了對尿蛋白含量的顯著降低作用，該藥物大、中劑量組效應(yīng)突出，大劑量組與小劑量組、中劑量組和尿毒清組比，尿蛋白明顯下降P＜0.001或P＜0.05，顯著優(yōu)于尿毒清組。各藥物治療組與假手術(shù)組尿比重無顯著差異，均顯示了良好的阻抑腎功能不全尿比重降低的作用，這種作用未顯示劑量依賴關(guān)系和藥物種類差異。
3.該藥物對大鼠腎大部切除后平均動脈血壓及心率的影響腎大部切除后隨腎功能不全腎功能降低的產(chǎn)生，大鼠動脈血壓逐漸升高，造模第5周時與假手術(shù)組相比，手術(shù)造模各組血壓均明顯升高P＜0.001，手術(shù)造模各組之間血壓未見明顯差異P＞0.05。在用藥早期(第8周)各治療組未顯示有效的降壓作用，與第5周比較均呈進一步升高趨勢。隨用藥時間延長(第12-16周)，與模型組比較，該藥物各劑量組及尿毒清組血壓呈現(xiàn)不同程度下降，該藥物的降壓作用具有隨劑量增大而加強的量效關(guān)系，且該藥物大、中劑量組的降壓效應(yīng)優(yōu)于尿毒清組。該藥物長時間用藥對于該模型慢性腎功能不全后的心率增加有降低作用。
4.該藥物對大鼠腎大部切除慢性腎功能不全血脂濃度的影響實驗第16周時，與假手術(shù)組相比，手術(shù)造模各組血膽固醇均不同程度升高，以模型組最為明顯P＜0.001；與模型組比較，除尿毒清組外，治療各組血膽固醇均見明顯降低P＜0.05，以大劑量組降低最為明顯P＜0.001。另外，模型組的甘油三酯濃度亦較正常對照、治療各組明顯升高P＜0.05。以上說明該藥物各劑量均有減輕模型大鼠血脂水平作用，以大劑量組最明顯P＜0.001。
5.該藥物對大鼠腎大部切除慢性腎功能不全血常規(guī)的影響實驗第16周時，與假手術(shù)組相比，模型組、小劑量組和尿毒清組的血紅蛋白濃度明顯下降P＜0.05，模型組的血紅蛋白濃度下降最明顯P＜0.01，低于120g/L，出現(xiàn)輕度貧血。但血白細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)及紅細胞比積、血小板計數(shù)均在正常值范圍內(nèi)。與模型組相比，大劑量組、中劑量組、小劑量組和尿毒清組的血紅蛋白濃度均有所提高，以中劑量組提高血紅蛋白濃度、改善輕度貧血的作用最顯著。
6.該藥物對大鼠腎大部切除后體重的動態(tài)變化的影響腎大部切除后隨著腎功能不全的產(chǎn)生，大鼠的體重增長顯著變緩，與假手術(shù)組比較，越至后期這種現(xiàn)象越突出。各藥物治療組體重增長也較緩慢，但較模型組體重增長呈增高趨勢，而手術(shù)造模各組間比較，體重差異無明顯差異P＞0.05。
7.該藥物對大鼠腎大部切除慢性腎功能不全后腎臟臟器系數(shù)及病理形態(tài)學(xué)的影響該藥物的大劑量組、中劑量組和尿毒清組可以減輕大鼠慢性腎功能不全后的腎臟代償性肥大，但該藥物較之尿毒清未見明顯差別。
肉眼觀察可見，手術(shù)造模各組動物僅見右側(cè)殘腎，殘腎明顯肥大，殘腎兩極腎組織不規(guī)則肥大，致使整個臟器外觀表現(xiàn)出生長的不協(xié)調(diào)性。殘腎都較假手術(shù)大鼠動物的一側(cè)腎臟明顯肥大，切開時可見腎皮質(zhì)、髓質(zhì)分界不清晰，粗顆粒狀外觀，未發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)明顯變薄，但腎內(nèi)各結(jié)構(gòu)混濁，腎被膜明顯粘連。大劑量組、中劑量組、小劑量組、尿毒清組和模型組的動物殘腎在肉眼下觀察未見明顯差別。
顯微鏡下可見假手術(shù)組動物的腎小球分布均勻、球內(nèi)細胞無增生、未見炎細胞浸潤，未發(fā)現(xiàn)腎小球纖維化、玻璃樣變，腎小管上皮細胞無混濁腫脹。手術(shù)各組的腎小球分布不均勻、殘腎臨近腎門(腎中部)處皮質(zhì)變薄，其中一部分腎小球代償肥大、腎小管擴張，另一部分腎小球纖維化、玻璃樣變，腎小管萎縮；臨近手術(shù)切口之腎組織中腎小球肥大明顯，也可見許多腎小球萎縮變小，在某些動物可見有新月體形成。銀染色各組均未見明顯腎小球內(nèi)毛細血管壁增厚。模型組的病變較之治療各組明顯嚴重，但治療各組之間比較，以小劑量組、尿毒清組的病變較明顯，大劑量組、中劑量組的硬化性病變明顯減輕。顯示，該藥物大劑量組、中劑量組可明顯減輕大鼠腎大部切除后慢性腎功能不全腎臟病理形態(tài)學(xué)的損害。
8.該藥物對家兔膜性腎炎后血清BUN和CRE的影響造模第7周，與正常組相比，造模各組血BUN含量均明顯升高P＜0.001；與模型組相比，各藥物治療組血BUN含量顯著減少，該藥物并呈現(xiàn)出隨劑量增加而效應(yīng)增強的量效關(guān)系，大、中劑量組降低血BUN含量的作用顯著優(yōu)于小劑量組和尿毒清組P＜0.01和P＜0.05；至第9周，則呈現(xiàn)為大劑量組、中劑量組與尿毒清組相近的降低血BUN含量的作用。
造模第7周，與正常組相比，造模各組血CRE含量也均顯著升高P＜0.001，至第9周，與模型組相比，大、中劑量組CRE含量均明顯下降P＜0.001，尿毒清組CRE含量亦明顯下降P＜0.05，小劑量組無減少CRE含量作用P＞0.05。大、中劑量組血CRE含量也顯著低于尿毒清組P＜0.01。
顯示該藥物大、中劑量可有效地降低家兔MN時增高的血BUN和CRE含量，特別是降低血CRE含量的作用顯著優(yōu)于尿毒清，適用于早期或輕度的氮質(zhì)血癥的治療。
9.該藥物對家兔膜性腎炎后尿蛋白含量及尿比重的影響造模后第4周，造模動物出現(xiàn)大量蛋白尿，與假手術(shù)組相比，尿蛋白含量均明顯升高P＜0.001，而分組之間尿蛋白含量無明顯差別P＞0.05，是一種典型的家兔膜性腎小球腎炎(MN)表現(xiàn)。該藥物大、中、小劑量均可有效地降低家兔MN時尿蛋白含量，且存在劑量一效應(yīng)關(guān)系。但并不能使腎內(nèi)病變完全停止發(fā)展進而消除蛋白尿，與尿毒清的功效相差不明顯。
造模第7-9周，模型組尿比重明顯下降P＜0.01，該藥物大、中、小劑量均可有效地提高家兔MN時尿比重，與尿毒清的功效相差不明顯。
10.該藥物對家兔膜性腎炎后血脂濃度的影響與正常組比較，模型組血甘油三酯濃度顯著增高P＜0.001，高于正常值上限2.50mmol/L，血膽固醇濃度也呈較高水平，呈現(xiàn)為明顯的高脂血癥。與正常組比較，小劑量組、中劑量組、大劑量組、尿毒清組血甘油三酯濃度仍然顯著增高P＜0.001。與模型組比較，小劑量組、中劑量組、大劑量組、尿毒清組血甘油三酯濃度呈不同程度的降低，降低血甘油三酯的能力，以大劑量組最優(yōu)P＜0.001，小劑量組和中劑量組其次P＜0.01，尿毒清組最弱P＜0.05。而血膽固醇濃度各組間差別不顯著。說明該藥物對膜性腎炎后高脂血癥有一定治療作用，并優(yōu)于尿毒清。
11.該藥物對家兔膜性腎炎后血白蛋白濃度的影響與正常組比較，模型組血白蛋白含量顯著降低，P＜0.001，低于正常值下限30.00g/L，說明已產(chǎn)生了明顯的低蛋白血癥。與正常組比較，尿毒清組血白蛋白含量仍呈降低狀態(tài)P＜0.05。與模型組比較，該藥物能夠顯著提升該模型血白蛋白含量，提升血白蛋白含量的能力以大劑量組最優(yōu)P＜0.001，小劑量組和中劑量組其次P＜0.01，尿毒清組也有一定的提高作用P＜0.05。說明該藥物對膜性腎炎后低蛋白血癥有一定治療作用，并優(yōu)于尿毒清。。
12.該藥物對家兔膜性腎炎后血常規(guī)指標的影響與正常組比較，模型組紅細胞數(shù)量和血紅蛋白含量均呈顯著降低P＜0.001，從而導(dǎo)致紅細胞比積降低，已顯著低于正常值(紅細胞計數(shù)正常值下限為4.50×1012/L，血紅蛋白正常值下限為80.00g/L，紅細胞比積正常值下限為0.330)，呈輕度貧血狀態(tài)，但白細胞和血小板數(shù)量無顯著降低。與正常組比較，除小劑量組外，中劑量組、大劑量組和尿毒清組紅細胞計數(shù)和血紅蛋白含量無顯著性差別P＞0.05。且在小劑量組、中劑量組、大劑量組、尿毒清組均已提升至正常值范圍。與模型組比較，小劑量組、中劑量組、大劑量組、尿毒清組的紅細胞數(shù)與血紅蛋白含量均有明顯增加P＜0.05、P＜0.01或P＜0.001。該藥物三劑量與尿毒清對膜性腎炎后腎性貧血均有一定治療作用。
13.該藥物對家兔膜性腎炎后體重的動態(tài)變化的影響實驗過程中各組家兔體重均逐漸增加，但4周后模型組的體重增加緩慢，至9周時最明顯，顯著低于正常組P＜0.01。而小劑量組及尿毒清組體重則顯著高于正常組，P＜0.001和0.05。而大劑量組和中劑量組與正常組比較，體重差異不顯著P＞0.05。與模型組比較，小劑量組、尿毒清組、大劑量組動物的體重均有明顯增加P＜0.05。說明該藥物可增加動物攝食水平，使動物體重增加。
14.該藥物對家兔膜性腎炎后腎臟臟器系數(shù)及病理形態(tài)學(xué)的影響該藥物對于膜性腎炎后腎臟過度增大的作用不明顯。
肉眼可見，膜性腎炎動物的兩側(cè)腎臟表面光滑、細膩、勻稱，但明顯蒼白；切開時可見腎皮質(zhì)、髓質(zhì)分界不清晰，白色油膩外觀，腎內(nèi)各結(jié)構(gòu)混濁不清，腎被膜有局灶性粘連，但大劑量組、中劑量組、小劑量組、尿毒清組和模型組的動物腎臟在肉眼下觀察未見明顯差別。
顯微鏡下造模動物出現(xiàn)較典型的慢性腎炎的病理形態(tài)變化。HE染色顯示腎皮質(zhì)明顯變薄，腎小球分布不均勻，其中一部分腎小球代償肥大、腎小管擴張，另一部分腎小球萎縮變小，甚至纖維化、玻璃樣變，腎小管亦萎縮。球內(nèi)血管明顯充血擴張，未見炎細胞浸潤，球囊內(nèi)血漿滲出明顯。腎間質(zhì)中腎小血管明顯充血，腎小管上皮細胞中可見紅染的粗大顆粒，腎小管中管型多見，在腎皮質(zhì)和髓質(zhì)的多處可見片狀、帶狀的白細胞浸潤。在多數(shù)動物可見有新月體、甚至環(huán)層體形成，但形成新月體的腎小球數(shù)目占整個腎小球數(shù)目的百分數(shù)為9.6％，新月體多數(shù)是細胞性新月體，少數(shù)為纖維性新月體。Masson染色顯示局灶性腎組織纖維化，腎小球球囊壁層纖維化，腎小球節(jié)段性纖維化及腎小球整個纖維化。銀染色可見明顯腎小球內(nèi)上皮下免疫復(fù)合物沉積、使毛細血管壁明顯增厚，在一些動物尚可見未融合的釘突存在。顯微鏡下比較顯示，與模型組比較，大劑量組、中劑量組、小劑量組、尿毒清組等各組動物的病變明顯減輕，以大劑量組、中劑量組最明顯。表明該藥物大劑量組、中劑量組可明顯減輕家兔膜性腎炎后的腎臟組織病理學(xué)的損害。
15.該藥物對水負荷大鼠的利尿試驗與對照組比較，該藥物大、中、小劑量對水負荷大鼠1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時尿量無明顯增加作用。
具體實施方式
實施例1按下述配比稱取原料丹參400份黃芪450份地榆300份 茜草150份赤芍150份杜仲400份續(xù)斷150份 桑寄生350份荊芥75份 防風(fēng)90份 白芷90份 獨活75份槐花(炒)150份大黃110份。
生產(chǎn)方法如下荊芥，防風(fēng)，白芷，獨活加水，水蒸氣蒸餾，收集揮發(fā)油，用β-環(huán)糊精，恒溫攪拌包結(jié)，冷藏過夜，濾取沉淀，干燥，研細備用；提油后的藥渣加入水，再煎一次，藥液合并；丹參用乙醇回流2次，每次1h，第一次加入5倍量乙醇，第二次加入4倍量乙醇，兩次提取液合并，減壓回收乙醇，加入糊精，拌勻，真空干燥，研細備用。丹參藥渣中加入剩余藥材加水煎3次，水煎液合并。煎液與荊芥等提油后的藥液混勻，濾過，濾液濃縮，放冷至室溫，加乙醇使含醇量達70％，攪勻，靜置過夜，傾出上清液，沉淀用70％醇洗一次，與上清液合并，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成清膏，真空干燥，研細與丹參醇提藥粉混勻，加入剩余糊精，甜味劑，β-環(huán)糊精包結(jié)物混勻，用乙醇濕潤制粒，低溫干燥，整粒，檢驗，分裝于鋁塑薄膜袋中，即得顆粒劑。
實施例2按下述配比稱取原料丹參300份 黃芪400份 地榆200份 茜草200份赤芍250份 杜仲300份 續(xù)斷250份 桑寄生333份荊芥80份 防風(fēng)120份 白芷75份 獨活100份槐花(炒)300份 大黃75份。
生產(chǎn)方法如下荊芥，防風(fēng)，白芷，獨活加水，水蒸氣蒸餾，收集揮發(fā)油，用β-環(huán)糊精，恒溫攪拌包結(jié)，冷藏過夜，濾取沉淀，干燥，研細備用；提油后的藥渣加入水，再煎一次，藥液合并；丹參用乙醇回流2次，每次1h，第一次加入5倍量乙醇，第二次加入4倍量乙醇，兩次提取液合并，減壓回收乙醇，加入糊精，拌勻，真空干燥，研細備用。丹參藥渣中加入剩余藥材加水煎3次，水煎液合并。煎液與荊芥等提油后的藥液混勻，濾過，濾液濃縮，放冷至室溫，加乙醇使含醇量達70％，攪勻，靜置過夜，傾出上清液，沉淀用70％醇洗一次，與上清液合并，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成清膏，真空干燥，研細與丹參醇提藥粉混勻，加入剩余糊精，甜味劑，β-環(huán)糊精包結(jié)物混勻，用乙醇濕潤制粒，低溫干燥，整粒，檢驗，分裝于鋁塑薄膜袋中，即得顆粒劑。
實施例3按下述配比稱取原料丹參200份黃芪500份 地榆400份 茜草300份赤芍100份杜仲400份 續(xù)斷200份 桑寄生200份荊芥100份防風(fēng)75份 白芷150份 獨活100份槐花(炒)100份大黃200份。
生產(chǎn)方法如下荊芥，防風(fēng)，白芷，獨活加水，水蒸氣蒸餾，收集揮發(fā)油，備用；提油后的藥渣加入水，再煎一次，藥液合并；丹參用乙醇回流2次，每次1h，第一次加入5倍量乙醇，第二次加入4倍量乙醇，兩次提取液合并，減壓回收乙醇至無醇味，備用；丹參藥渣中加入剩余藥材加水煎3次，水煎液合并，煎液與荊芥等提油后的藥液混勻，濾過，濾液濃縮，放冷至室溫，加乙醇使含醇量達70％，攪勻，靜置過夜，上清液回收乙醇至無醇味；合并丹參醇提液和剩余藥材的提取液，加入揮發(fā)油(用適量吐溫-80混溶)，甜味劑，用水調(diào)整至一定體積，用40％氫氧化鈉調(diào)pH為7，濾過，分裝，滅菌，即得合劑。
實施例4按下述配比稱取原料丹參400份黃芪700份 地榆200份 茜草100份赤芍200份杜仲200份 續(xù)斷100份 桑寄生400份荊芥75份 防風(fēng)200份 白芷80份 獨活200份槐花(炒)200份大黃100份。
生產(chǎn)方法如下荊芥，防風(fēng)，白芷，獨活加水，水蒸氣蒸餾，收集揮發(fā)油，備用；提油后的藥渣加入水，再煎一次，藥液合并；丹參用乙醇回流2次，每次1h，第一次加入5倍量乙醇，第二次加入4倍量乙醇，兩次提取液合并，減壓回收乙醇至無醇味，備用；丹參藥渣中加入剩余藥材加水煎3次，水煎液合并，煎液與荊芥等提油后的藥液混勻，濾過，濾液濃縮，放冷至室溫，加乙醇使含醇量達70％，攪勻，靜置過夜，上清液回收乙醇至無醇味；合并丹參醇提液和剩余藥材的提取液，加入揮發(fā)油(用適量吐溫-80混溶)，甜味劑，用水調(diào)整至一定體積，用40％氫氧化鈉調(diào)pH為7，濾過，分裝，滅菌，即得合劑。
實施例5按下述配比稱取原料丹參333份黃芪500份 地榆333份 茜草200份赤芍200份杜仲333份 續(xù)斷200份 桑寄生333份荊芥100份防風(fēng)100份 白芷100份 獨活100份槐花(炒)200份大黃100份。
生產(chǎn)方法同實施例4。
權(quán)利要求
1.一種治療慢性腎功能不全的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的口服藥劑丹參200-500份 黃芪300-1000份地榆200-500份茜草100-300份赤芍100-400份 杜仲200-400份 續(xù)斷100-500份桑寄生200-500份荊芥75-300份防風(fēng)75-200份 白芷75-200份 獨活75-200份槐花(炒)100-300份 大黃75-1000份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療慢性腎功能不全的藥物，其中各原料的重量配比可以是丹參500份黃芪450份地榆300份茜草150份赤芍150份杜仲400份續(xù)斷150份桑寄生350份荊芥75份 防風(fēng)300份白芷500份獨活75份槐花(炒)150份大黃110份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療慢性腎功能不全的藥物，其中各原料的重量配比可以是丹參200份黃芪700份地榆400份茜草200份赤芍400份杜仲200份續(xù)斷300份桑寄生250份荊芥150份防風(fēng)150份白芷300份獨活150份槐花(炒)250份大黃750份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療慢性腎功能不全的藥物，其中各原料的重量配比可以是丹參300份黃芪300份地榆200份茜草200份赤芍250份杜仲300份續(xù)斷250份桑寄生500份荊芥200份防風(fēng)120份白芷200份獨活100份槐花(炒)300份大黃200份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療慢性腎功能不全的藥物，其中各原料的重量配比可以是丹參333份黃芪500份地榆333份茜草200份赤芍200份杜仲333份續(xù)斷500份桑寄生333份荊芥100份防風(fēng)100份白芷100份獨活100份槐花(炒)200份大黃500份。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療慢性腎功能不全的藥物，其中各原料的重量配比可以是丹參500份黃芪1000份地榆200份茜草100份赤芍300份杜仲200份 續(xù)斷100份桑寄生400份荊芥75份 防風(fēng)200份 白芷80份 獨活200份槐花(炒)200份大黃1000份。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療慢性腎功能不全的藥物，其中各原料的重量配比可以是丹參200份黃芪500份地榆500份茜草300份赤芍100份杜仲400份續(xù)斷200份桑寄生200份荊芥100份防風(fēng)75份 白芷150份獨活300份槐花(炒)100份大黃200份。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一所述的治療慢性腎功能不全的藥物，其特征在于所說的藥物是合劑或顆粒劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的治療慢性腎功能不全的合劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)荊芥，防風(fēng)，白芷，獨活加水，水蒸氣蒸餾，收集揮發(fā)油，備用；(2)步驟(1)提油后的藥渣加入水，再煎一次，藥液合并；(3)丹參用乙醇回流，回收乙醇至無醇味，備用；(4)步驟(3)丹參藥渣中加入剩余藥材加水煎，煎液與荊芥等提油后的藥液混勻，濾過，濾液濃縮，放冷，加乙醇，攪勻，靜置過夜，上清液回收乙醇至無醇味；(5)合并步驟(3)丹參醇提液和剩余藥材的提取液，加入揮發(fā)油，甜味劑，用水調(diào)整至一定體積，調(diào)pH值，濾過，分裝，滅菌，即得合劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的治療慢性腎功能不全的顆粒劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)荊芥，防風(fēng)，白芷，獨活加水，水蒸氣蒸餾，收集揮發(fā)油，備用；(2)步驟(1)提油后的藥渣加入水，再煎一次，藥液合并；(3)丹參用乙醇回流，回收乙醇至無醇味，備用；(4)步驟(3)丹參藥渣中加入剩余藥材加水煎，煎液與荊芥等提油后的藥液混勻，濾過，濾液濃縮，放冷，加乙醇，攪勻，靜置過夜，上清液回收乙醇至無醇味；(5)步驟(4)煎液與荊芥等提油后的藥液混勻，濾過，濾液濃縮，放冷，加乙醇，攪勻，靜置過夜，傾出上清液，沉淀用醇洗，與上清液合并，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成清膏，真空干燥，研細與步驟(3)丹參醇提藥粉混勻，加入剩余糊精，甜味劑，β-環(huán)糊精包結(jié)物混勻，用乙醇濕潤制粒，低溫干燥，整粒，檢驗，分裝于鋁塑薄膜袋中，即得顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的治療慢性腎功能不全的藥物，它是以丹參、生黃芪、生地榆、茜草、赤芍、杜仲、續(xù)斷、桑寄生、荊芥、防風(fēng)、白芷、獨活、槐花(炒)、大黃為原料，根據(jù)每味中藥不同的特性，分別以提取芳香水、水煮醇沉、回流濃縮等預(yù)處理后，按一定比例配制。本發(fā)明配方及制作方法獨特，治療效果顯著。
文檔編號A61K9/16GK1861124SQ200510069488
公開日2006年11月15日 申請日期2005年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月12日
發(fā)明者楊抒寧 申請人:北京中醫(yī)藥大學(xué)藥廠