專利名稱：一種紫杉?jí)A類抗癌藥物的緩釋注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含紫杉?jí)A類抗癌藥物的緩釋注射劑，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
作為常用的化療藥物，紫杉?jí)A類抗癌藥物已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，且已取得較為明顯的作用效果。然而，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，多種惡性腫瘤，特別是實(shí)體腫瘤的治療尚存在較多問題。實(shí)體腫瘤過度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》1998年69期76-82頁(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制。藥物植入可能在某種程度上解決藥物濃度的問題，然而藥物植入手術(shù)操作較復(fù)雜，創(chuàng)傷性大，除易導(dǎo)致出血、感染、免疫力降低等各種并發(fā)癥外，還可引起或加速腫瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移。除此之外，手術(shù)前后本身的準(zhǔn)備及康復(fù)要求常常影響放療及化療等常規(guī)治療的實(shí)施和進(jìn)程。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含紫杉?jí)A類抗癌藥物的緩釋注射劑。
本發(fā)明抗癌藥物緩釋注射劑，包括緩釋微粒、助懸劑和/或溶媒，緩釋微粒由1％-70％紫杉?jí)A類抗癌藥物和30-99％緩釋輔料組成，均為重量百分比。
紫杉?jí)A類抗癌藥物選自紫杉醇(Paclitaxel，taxol，泰素)、多西他賽(多烯紫杉醇，紫杉特爾，Docetaxol)和2’-羥基紫杉醇(paclitaxel-2’-hydroxy)、10-去乙酰漿果赤霉素III(10-deacetylbaccatin III，DAB)、14β-羥基-10-去乙酰漿果赤霉素III(14beta-hydroxy-10-deacetylbaccatin III、14-OH-DAB)、-二氫-13-漿果赤霉素III(DHB)、13-(N-三-丁氧基羰基-β-異丁基異絲氨醇)-14-羥基漿果赤霉素-1，14-碳酸鹽(13-(N-tert.-butoxycarbonyl-beta-isobutylisoserinyl)-14-hydroxybaccatin-1，14-carbonate，DN5109)、新紫杉醇(IDN5111)、奇新紫杉醇(IDN5127)、3’-(2-甲基-1-丙烯基)紫杉醇(3′-(2-methyl-1-propenyl))、3’-(2-甲基丙基)紫杉醇(3′-(2-methylpropyl)taxoids，SB-T-1213)、4a-紫杉醇(SB-T-1213(4a))、4b-紫杉醇(SB-T-1214(4b))、5a-紫杉醇(SB-T-1102(5a))、10-去乙酰紫杉醇(10-deacetyl taxol)、7-表-紫杉醇(7-epi-taxol)、漿果赤霉素、漿果赤霉素III(baccatin III)、漿果赤霉素V、云實(shí)紫杉(Taxus brevifolia)、加拿大紫杉(TaxusCanadensis)、漿果紫杉(Taxus baccata)、中國(guó)紫杉(Taxus chinensis)、尖齒紫杉(Taxuscuspidata)、培植紫杉(Taxus X media cultivars)、云南紫杉(Taxus yunnanensis)或佛羅里達(dá)紫杉(Taxus floridana)。其中以紫杉醇、多西他賽和2’-羥基紫杉醇為優(yōu)選。上述抗癌藥物在緩釋微粒中所占的重量百分比為1％-70％，以2％-40％為優(yōu)選，以5％-30％為最優(yōu)選。
緩釋輔料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)的混合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚(1，3-二(對(duì)羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA)，聚苯丙生)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和白蛋膠之一或其組合。
上述緩釋輔料中聚乳酸(PLA)分子量峰值可為，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000為優(yōu)選，以30,000～50,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸(PGA)的分子量可為，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000為優(yōu)選，以30,000～50,000為最優(yōu)選；乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量可為，但不限于5,000～100,000，但以20,000～60,000為優(yōu)選，以30,000～50,000為最優(yōu)選；乙醇酸和羥基乙酸的共混重量比是10/90-90/10，聚(1，3-二(對(duì)羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA)，聚苯丙生)中，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的重量比10/90-90/10，優(yōu)選25/75-75/25。
助懸劑選自羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、吐溫20或吐溫80之一或其組合。
當(dāng)同時(shí)含有助懸劑與溶媒時(shí)，助懸劑與溶媒組成特殊溶媒，也稱注射體系，其中的助懸劑在溶媒中的含量為0.1mg/ml-20mg/ml，取決于所用助懸劑的種類，如羧甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉為溶媒的體積重量百分比可從0.1-5％，以0.5-3％為優(yōu)選，1-2％為最優(yōu)選。而吐溫在溶媒中的含量是0.1mg/ml-1mg/ml，甘露醇或山梨醇在溶媒中的含量為10mg/ml-20mg/ml。
上述緩釋注射劑的緩釋微?？捎萌舾煞N方法制備，如，但不限于，(i)熔融法把藥用輔料與藥物直接粉碎混合，然后熔化、冷卻制備緩釋顆粒；(ii)溶解法把把藥用輔料與藥物溶解于有機(jī)溶劑中，然后去除溶劑而制備緩釋微球；(iii)噴霧干燥法制備微球；(iv)冷凍(干燥)粉碎法制成微粉；(v)溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉；(vi)脂質(zhì)體包藥法及(vii)乳化法等制備緩釋微球。所制微球的粒徑范圍可在5-400nm之間，以10-300nm之間為優(yōu)選，以20-200nm之間為最優(yōu)選。
緩釋微?？沙矢鞣N形狀，如，但不限于，微粒、顆粒、球形小丸、微球或微粉。為調(diào)節(jié)藥物釋放速度，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加任意一種或多種其它藥用輔料作為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等，其含量因具體情況而定。緩釋或藥用輔料在羅明生和高天惠主編的《藥用輔料大全》第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年3月版及屠錫德等主編的《藥劑學(xué)》人民衛(wèi)生出版社85年5月版中已有詳細(xì)描述，另外，中國(guó)專利(申請(qǐng)?zhí)?6115937.5，91109723.6，9710703.3，01803562.0)及美國(guó)發(fā)明專利(專利號(hào)5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、交聯(lián)劑、綁定劑、賦型劑或阻滯劑。以上藥用輔料有的具有多重作用，因此有的同種物質(zhì)被列為不同的類別。本發(fā)明可選用的支持物可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，并不完全根據(jù)其分類或定義來限制組合物的技術(shù)特征。
緩釋體系與注射體系可分開單獨(dú)消毒后分別分裝、儲(chǔ)存，使用時(shí)再混懸、注射；也可將緩釋體系與一定比例的助懸劑混合后消毒、分裝，使用時(shí)將之懸浮于分開消毒分裝的普通溶媒或特殊溶媒中。所用的普通溶媒指臨床常用注射液，如，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，如磷酸鹽或碳酸鹽緩沖液等。特殊溶媒為含有一種或數(shù)種助懸劑的普通溶媒；緩釋體系還可懸浮于注射體系后消毒、分裝，用時(shí)直接注射，此種情況下可加一定量的防腐劑。
本發(fā)明緩釋注射劑可進(jìn)一步分為凝膠型緩釋注射劑、溶液型緩釋注射劑、混懸型緩釋注射劑、微囊型緩釋注射劑、微球型緩釋注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑或脂質(zhì)體緩釋注射劑。以上多種緩釋注射劑中，優(yōu)選混懸型緩釋注射劑、凝膠型緩釋注射劑、微球型緩釋注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。
其中，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的緩釋微粒懸浮于注射液中所得的制劑。凝膠型緩釋注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動(dòng)性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。微球型緩釋注射劑包括微球、亞微球、微乳、納米球、脂質(zhì)體或凝膠等微粒分散制劑，所用藥物載體為上述任意一種或其組合。嵌段共聚物膠束注射劑由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1,000-15,000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1,500-25,000)作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。
在上述各類緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為最優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的緩釋微粒懸浮于注射液中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合。懸浮的方式分為多種，但以以下三種為主，一是將含藥的緩釋微粒與助懸劑包裝一起，在注射前將其懸浮于普通溶媒中，即“緩釋微粒和助懸劑+普通溶媒”方案；二是將含藥的緩釋微粒單獨(dú)包裝，在注射前將其懸浮于特殊溶媒中，即“緩釋微粒+特殊溶媒”方案；三是將含藥的緩釋微粒與助懸劑和普通溶媒一起混懸后消毒分裝，用時(shí)直接注射。
本發(fā)明的抗癌緩釋注射劑，組分為20mg紫杉?jí)A類抗癌藥物、80mg緩釋輔料和1mg助懸劑，其中，紫杉?jí)A類抗癌藥物為紫杉醇、多西他賽或2’-羥基紫杉醇；緩釋輔料為聚乳酸、乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甘露醇之一或其組合。
本發(fā)明的抗癌緩釋注射劑，組分為30mg紫杉?jí)A類抗癌藥物、70mg緩釋輔料和10ml溶媒，其中，紫杉?jí)A類抗癌藥物為紫杉醇、多西他賽或2’-羥基紫杉醇；緩釋輔料為聚乳酸、乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生之一或其組合；溶媒選自蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇、磷酸鹽或碳酸鹽緩沖液。
本發(fā)明的抗癌緩釋注射劑，組分為20mg紫杉?jí)A類抗癌藥物、80mg緩釋輔料、2mg助懸劑和10ml溶媒，其中，紫杉?jí)A類抗癌藥物為紫杉醇、多西他賽或2’-羥基紫杉醇，緩釋輔料為聚乳酸、乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生之一或其組合，助懸劑選自羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甘露醇之一或其組合，溶媒選自蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇、磷酸鹽或碳酸鹽緩沖液。
本發(fā)明緩釋注射劑應(yīng)用助懸劑的目的在于有效懸浮含藥緩釋微球，從而利于注射。
緩釋注射劑所用藥用輔料為上述一種或數(shù)種輔料，可導(dǎo)入體腔內(nèi)、瘤內(nèi)或瘤周；凝膠型緩釋注射劑是將生物降解聚合物PLA、PLGA、透明質(zhì)酸、軟骨素、膠原蛋白、明膠、白蛋白等和兩親溶劑相溶解制成聚合物溶液，然后與藥物混溶后制成，呈果凍狀、糊劑或軟膏等凝膠型；溶液型緩釋注射劑可選用植物油，如，但不限于，碘甘油、葵酸酯、肉酸、芝麻油、蓖麻油、豆油、花生油等作支持物；混懸型緩釋注射劑也可將藥物單獨(dú)或包裝于高分子聚合物之后制成油混懸劑、將藥物與高分子化合物結(jié)合成難溶性鹽混懸劑或?qū)⑺幬锱c鹽反應(yīng)形成藥物鹽結(jié)晶體的混懸液。
本發(fā)明抗癌緩釋注射劑，是腔內(nèi)注射劑、瘤內(nèi)注射劑、瘤周注射劑或選擇性動(dòng)脈注射劑，腔內(nèi)注射包括腹腔內(nèi)、胸腔內(nèi)及椎管內(nèi)注射。還可以是淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射劑。
由于本發(fā)明可使常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光化學(xué)治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強(qiáng)。因此在局部緩慢釋放的同時(shí)可與上述非手術(shù)療法合用，從而使其抗癌效果進(jìn)一步加強(qiáng)。當(dāng)與上述非手術(shù)療法合用時(shí)，本發(fā)明可與非手術(shù)療法同時(shí)應(yīng)用，也可在非手術(shù)療法實(shí)施前幾天內(nèi)應(yīng)用，其目的在于盡可能增強(qiáng)腫瘤的敏感性。
給藥途徑給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周、選擇性動(dòng)脈注射，淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周、選擇性動(dòng)脈注射為優(yōu)選。
給藥劑量藥物的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進(jìn)展情況及治療反應(yīng)?？拱┧幬锏挠行┝繛?.01-200毫克/公斤體重，以1-30毫克/公斤體重為理想，以2-20毫克/公斤體重為最理想。其中有效成份的含量因不同需要而定?？蓮?％-70％，以2％-40％為優(yōu)選，以5％-30％為最佳。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動(dòng)物的各種腫瘤的緩釋注射劑，所指腫瘤包括起源于神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)及皮膚等的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。包括腦腫瘤、食道癌、肝癌、膽管癌、胃癌、胰腺、結(jié)腸癌、直腸癌、肺癌、腎癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、骨組織腫瘤、淋巴瘤、血管瘤、眼睛腫瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和鼻咽癌。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
本發(fā)明主要以生物可容性物質(zhì)為支持物，故不引起異物反應(yīng)。支持物體內(nèi)放置后可降解吸收，故不再手術(shù)取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長(zhǎng)局部藥物濃度，同時(shí)可降低由常規(guī)途徑給藥所造成的全身毒性反應(yīng)。
本發(fā)明制備技術(shù)的特點(diǎn)在于按照一定比例將抗癌有效成分紫杉?jí)A類抗癌藥物包裝于緩釋輔料中，用混合、熔融、溶解、噴霧干燥、冷凍(干燥)粉碎、乳化或脂質(zhì)體包裹等方法制備微球(或粒)，微球用于制備上述各種緩釋注射劑，其中最優(yōu)選的是混懸型緩釋注射劑，所要懸浮的緩釋體系或與注射體系一起稱作注射用抗癌藥物緩釋劑，如“注射用多西他賽緩釋劑”或“注射用紫杉醇緩釋劑”。
通過如下試驗(yàn)和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的描述。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明加工成抗癌緩釋注射劑通過以下實(shí)施例進(jìn)一步加以說明，但不限于此。
實(shí)施例1.
將80mg藥用輔料乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20mg多西他賽，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物用熔融法制得含重量百分比20％的多西他賽的緩釋小丸，分裝后射線滅菌制成注射用多西他賽緩釋劑。將該注射用多西他賽緩釋劑懸浮于特殊溶媒(含1.5％羧甲基纖維素鈉的注射用水)中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為14-24天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-35天。
實(shí)施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為重量百分比為30％的紫杉醇、多西他賽、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰漿果赤霉素III、14β-羥基-10-去乙酰漿果赤霉素III、9-二氫-13-漿果赤霉素III、13-(N-三-丁氧基羰基-β-異丁基異絲氨醇)-14-羥基漿果赤霉素-1，14-碳酸鹽、新紫杉醇、奇新紫杉醇、3’-(2-甲基-1-丙烯基)紫杉醇、3’-(2-甲基丙基)紫杉醇、4a-紫杉醇、4b-紫杉醇、5a-紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇。
實(shí)施例3.
將80mg分子量為20000的PLGA(羥基乙酸和乙醇酸的共聚物，比例為75∶25)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20mg紫杉醇，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物用熔融法制得含重量百分比20％紫杉醇的緩釋小丸，將緩釋小丸與1.5毫克羧甲基纖維素鈉和15毫克甘露醇混合，分裝后射線滅菌分裝后制成注射用紫杉醇緩釋劑。將該注射用紫杉醇緩釋劑浮于生理鹽水(普通溶媒)中。制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為14-24天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-35天。
實(shí)施例4.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為重量百分比為5％的紫杉醇、多西他賽或2’-羥基紫杉醇。
實(shí)施例5.
將80mg藥用輔料聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為80∶20)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20多西他賽，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的固體組合物用熔融法制得含重量百分比20％多西他賽的緩釋小丸，分裝后射線滅菌。將緩釋小丸懸浮于含1.5％羧甲基纖維素和15％甘露醇的注射用水(特殊溶媒)中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為14-24天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-35天。
實(shí)施例6.
將80mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA70；30)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg紫杉醇，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備成含20％重量百分比紫杉醇的微球，然后1毫克羧甲基纖維素和1毫克氯化鈉混勻后射線滅菌分裝，制成注射用紫杉醇緩釋劑。將該注射用紫杉醇緩釋劑浮于生理鹽水(普通溶媒)中。制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-50天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天。
實(shí)施例7.
將80mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA70；30)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg紫杉醇，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備成含20％重量百分比紫杉醇的微球。分裝后射線滅菌制成注射用紫杉醇緩釋劑。將該注射用紫杉醇緩釋劑浮于含1.0％羧甲基纖維素鈉的注射用水(特殊溶媒)中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-50天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天。
實(shí)施例8.
將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA50；50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入30mg2’-羥基紫杉醇，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體物冷凍(干燥)粉碎制成含30％2’-羥基紫杉醇微粉，然后制成微球狀。分裝后射線滅菌制成注射用2’-羥基紫杉醇緩釋劑。將該注射用2’-羥基紫杉醇緩釋劑浮于特殊溶媒(含1.0％羧甲基纖維素鈉的注射用水)中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天。
實(shí)施例9.
加工成抗癌緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-8相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-5；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)重量比10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；e)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
實(shí)施例10.
加工成抗癌緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-9相同，但所不同的是所用的助懸劑為下列之一或其組合a)15％山梨醇；b)0.5％吐溫20；c)甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆。
實(shí)施例11.混懸型緩釋注射劑的制備將實(shí)施例2、4中所制備的緩釋微球懸浮于含0.5-1.5％羧甲基纖維素(鈉)和或5-15％甘露醇的注射用水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑所含的抗癌有效成分為重量百分比5-30％的紫杉醇、多西他賽或2’-羥基紫杉醇。
實(shí)施例12.混懸型緩釋注射劑的制備加工成抗癌緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-9相同，但所不同的是其組分如下(A)10mg紫杉醇，90mg聚乳酸(分子量峰值30000)，1mg羧甲基纖維素鈉；或(B)20mg紫杉醇，80mg聚乳酸(分子量峰值30000)，10ml NaCL注射液；或(C)30mg紫杉醇，70mg聚乳酸(分子量峰值30000)，1mg羧甲基纖維素鈉，10ml NaCL注射液；或(D)10mg多西他賽，40mg聚乳酸(分子量峰值30000)，40mg乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(分子量峰值30000，75∶25)，1mg羧甲基纖維素；或(E)20mg多西他賽，40mg聚乳酸(分子量峰值30000)，40mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(分子量峰值30,000)，10ml無水乙醇；或(F)30mg多西他賽，35mg乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(分子量峰值30000，重量比75∶25)，35mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物，1mg羧甲基纖維素，10ml無水乙醇。
如上所述，本發(fā)明抗癌緩釋注射劑的制備方法可根據(jù)具體情況加以選擇。因此，以上實(shí)施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。
實(shí)施例13.紫杉?jí)A類抗癌藥物緩釋注射劑的體內(nèi)抑瘤作用以小白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)腦腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)7天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，其中，第2到4組為多西他賽，第5到7組為2’-羥基紫杉醇，第8到10組為紫杉醇，取自實(shí)施例11。藥物分別經(jīng)腹腔注射針劑(ip)、瘤內(nèi)注射針劑(it)和瘤內(nèi)注射緩釋劑(itp)。局部注射的多西他賽的重量百分比為10％；而2’-羥基紫杉醇和紫杉醇的藥物重量百分比分別為10％和20％。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
實(shí)施例14.紫杉?jí)A類抗癌藥物緩釋注射劑的體內(nèi)抑瘤作用試驗(yàn)設(shè)計(jì)同實(shí)施例13，所用瘤細(xì)胞為呼吸系統(tǒng)腫瘤(肺癌)，局部注射的4a-紫杉醇、4b-紫杉醇和5a-紫杉醇均選自實(shí)施例2，藥物在緩釋微粒中的重量百分比分別為10％、20％和30％，(見表2)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，其中，第2到4組為4a-紫杉醇，第5到7組為4b-紫杉醇，第8到10組為5a-紫杉醇。藥物分別經(jīng)腹腔注射針劑(ip)、瘤內(nèi)注射針劑(it)和瘤內(nèi)注射緩釋劑(itp)。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表2)。
表2
實(shí)施例15.紫杉?jí)A類抗癌藥物緩釋注射劑的體內(nèi)抑瘤作用試驗(yàn)設(shè)計(jì)同實(shí)施例13，所用瘤細(xì)胞為消化系統(tǒng)腫瘤(肝癌)，局部注射的紫杉醇緩釋注射劑，選自實(shí)施例11。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，其中，第2到4組的紫杉醇濃度為10％，第5到7組為20％，第8到10組為30％。藥物分別經(jīng)腹腔注射紫杉醇針劑(ip)、瘤內(nèi)注射紫杉醇針劑(it)和瘤內(nèi)注射紫杉醇緩釋劑(itp)。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
實(shí)施例13到15的結(jié)果表明，所用紫杉?jí)A類抗癌藥物在該濃度時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，但以局部用藥效果較為明顯，其中以局部緩釋注射最為明顯。局部注射緩釋注射劑不僅能夠有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)，而且能夠顯著降低藥物的全身毒性反應(yīng)，特別是操作方便，可根據(jù)需要經(jīng)常反復(fù)給藥，局部并發(fā)癥(如出血、感染等)少，對(duì)病人的損傷小，更不會(huì)刺激腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。
本發(fā)明緩釋注射劑以上獨(dú)特和顯著的優(yōu)良效果彌補(bǔ)了現(xiàn)有技術(shù)的不足，同時(shí)構(gòu)成了本發(fā)明的主要特點(diǎn)。
權(quán)利要求
1.一種抗癌緩釋注射劑，其特征在于，包括緩釋微粒、助懸劑和/或溶媒，緩釋微粒由1％-70％紫杉?jí)A類抗癌藥物和30-99％緩釋輔料組成，均為重量百分比。
2.如權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于，所述紫杉?jí)A類抗癌藥物選自下列之一紫杉醇、多西他賽、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰漿果赤霉素III、14β-羥基-10-去乙酰漿果赤霉素III、9-二氫-13-漿果赤霉素III、13-(N-三-丁氧基羰基-β-異丁基異絲氨醇)-14-羥基漿果赤霉素-1，14-碳酸鹽、新紫杉醇、奇新紫杉醇、3’-(2-甲基-1-丙烯基)紫杉醇、3’-(2-甲基丙基)紫杉醇、4a-紫杉醇、4b-紫杉醇、5a-紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇。
3.如權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于，所述緩釋輔料為下列之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸；b)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，其中，乙醇酸和羥基乙酸的重量比為10∶90-90∶10；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)聚苯丙生，對(duì)羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
4.如權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于，所述助懸劑選自羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、吐溫20或吐溫80之一或其組合。
5.如權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于，所述溶媒選自蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇、磷酸鹽或碳酸鹽緩沖液。
6.如權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于，組分為20mg紫杉?jí)A類抗癌藥物、80mg緩釋輔料和1mg助懸劑，其中，紫杉?jí)A類抗癌藥物為紫杉醇、多西他賽或2’-羥基紫杉醇；緩釋輔料為聚乳酸、乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甘露醇之一或其組合。
7.如權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于，組分如下30mg紫杉?jí)A類抗癌藥物、70mg緩釋輔料和10ml溶媒，其中，紫杉?jí)A類抗癌藥物為紫杉醇、多西他賽或2’-羥基紫杉醇；緩釋輔料為聚乳酸、乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生之一或其組合；溶媒選自蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇、磷酸鹽或碳酸鹽緩沖液。
8.如權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于，組分如下20mg紫杉?jí)A類抗癌藥物、80mg緩釋輔料、2mg助懸劑和10ml溶媒，其中，紫杉?jí)A類抗癌藥物為紫杉醇、多西他賽或2’-羥基紫杉醇，緩釋輔料為聚乳酸、乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生之一或其組合，助懸劑選自羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甘露醇之一或其組合，溶媒選自蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇、磷酸鹽或碳酸鹽緩沖液。
9.如權(quán)利要求1或2或3或4或5所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于，組分如下(A)10mg紫杉醇，90mg聚乳酸，1mg羧甲基纖維素鈉；或(B)20mg紫杉醇，80mg聚乳酸，10ml NaCL注射液；或(C)30mg紫杉醇，70mg聚乳酸，1mg羧甲基纖維素鈉，10ml NaCL注射液；或(D)10mg多西他賽，40mg聚乳酸，40mg乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，1mg羧甲基纖維素；或(E)20mg多西他賽，40mg聚乳酸，40mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物，10ml無水乙醇；或(F)30mg多西他賽，35mg乙醇酸和羥基乙酸的共聚物，35mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物，1mg羧甲基纖維素，10ml無水乙醇；上述聚乳酸分子量峰值30000，乙醇酸和羥基乙酸的共聚物分子量峰值30000，共混重量比75∶25，乙烯乙酸乙烯酯共聚物分子量峰值30000。
10.如權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于，是腔內(nèi)注射劑、瘤內(nèi)注射劑、瘤周注射劑或選擇性動(dòng)脈注射劑。
11.權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑用于制備治療人及動(dòng)物的腦腫瘤、食道癌、肝癌、膽管癌、胃癌、胰腺、結(jié)腸癌、直腸癌、肺癌、腎癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、骨組織腫瘤、淋巴瘤、血管瘤、眼睛腫瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和鼻咽癌的制劑。
全文摘要
一種紫杉?jí)A類抗癌藥物的緩釋注射劑，屬于緩釋抗癌藥物技術(shù)領(lǐng)域。組分如下抗癌藥物、緩釋輔料、助懸劑和/或溶媒?？拱┧幬餅樽仙即肌⒍辔魉惡?’－羥基紫杉醇等紫杉?jí)A類藥物；緩釋輔料為聚乳酸、乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生之一或其組合；助懸劑為羧甲基纖維素(鈉)、甘露醇等；溶媒選自蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇、磷酸鹽或碳酸鹽緩沖液。該抗癌緩釋注射劑經(jīng)皮下、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周、淋巴結(jié)內(nèi)或骨髓內(nèi)注射給藥不僅能夠降低藥物的全身毒性反應(yīng)，同時(shí)還能選擇性地提高和維持腫瘤局部的藥物濃度，增強(qiáng)化療藥物及放射治療等非手術(shù)療法的治療效果。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1923189SQ20051004451
公開日2007年3月7日 申請(qǐng)日期2005年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月30日
發(fā)明者孔慶忠, 孫娟, 蘇紅清, 張婕 申請(qǐng)人:孔慶忠