專利名稱：降血脂軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
降血脂軟膠囊及其制備方法，屬藥物組合物及其制備方法。
(二)技術(shù)背景高脂蛋白血癥(簡稱高脂血癥)是引起冠心病最主要的危險因素之一。當(dāng)血清總膽固醇高于5.72毫摩爾/升(220毫克％)時，隨膽固醇濃度的升高，冠心病發(fā)病率呈直線上升。國內(nèi)現(xiàn)有高血壓病人1億多人，其中有1/3的成年人血脂偏高，而每年由于高血壓、高血脂導(dǎo)致中風(fēng)的病人將近150萬。高血脂患者有向年輕化趨勢。一般情況下，高血脂的發(fā)病率隨著年齡的增加有增高的趨勢，患者以45～60歲的成年人為主，其中中青年的男性較多，中年以后的女性患者也不少，就目前臨床發(fā)現(xiàn)，年輕人也有明顯增加的趨勢，另外，肥胖的人也較易患上高血脂。
近年來，隨著人們收入增加和生活水平持續(xù)提高，食物結(jié)構(gòu)發(fā)生很大變化，攝取的高蛋白、高膽固醇及高糖份食物越來越多，從而導(dǎo)致高脂血癥群體急劇增加。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，我國高脂血癥的患病率在7％以上，總體趨勢是北方大于南方，城市大于農(nóng)村。目前我國約有高血脂癥患者9000萬人，其中約有3600萬的患者在使用降脂藥物。還有46萬冠心病病人需要進行控制血脂的治療。此外，患有肥胖癥、脂肪肝、糖尿病等癥狀的患者也因血脂水平偏高需要得到良好的控制。同時，由于人們自我保健意識和消費支付能力有了很大的提高，對降脂類產(chǎn)品的需求居高不下，因此降脂類產(chǎn)品面臨著一個巨大的而且是日益增大的市場。
目前，國內(nèi)以中藥為原料的具有降脂作用的有兩類一類是降脂藥品，如血脂康、舒降之、復(fù)方丹參片等；另一類是具有降脂作用的保健品，如螺旋藻、卵磷脂、魚油等。
在我國，紅曲菌在食品和醫(yī)藥上的應(yīng)用至少有1000年的歷史。明代《本草綱目》和《天工開物》中對紅曲的制法有詳盡記載“其法以白粳米一石五斗，水淘浸一宿作飯，分做十五處，入曲母三斤，搓揉令勻，并做一處，以帛密覆，熱及去帛，攤開，覺溫急堆起，……其紅過米心者謂之生黃可用；若未過心者，不堪用”。關(guān)于紅曲的醫(yī)用價值，明代李時珍《本草綱目》記述“紅曲氣溫味甘，無毒。主消食、活血、健脾、燥胃，治赤白痢，下水谷”。紅曲中含有19種氨基酸，其中有10種藥用氨基酸(48％～63％)，7種人體必需氨基酸(29％～45％)，游離氨基酸的含量(0.81％～1.14％)約為其發(fā)酵培養(yǎng)基粳米的15倍～21倍。
紅曲治療高血脂、糖尿病的文獻資料較多，以紅曲為原料的制劑只有血脂康膠囊，血脂康膠囊在作為基本醫(yī)療保險用藥，在臨床應(yīng)用多年，其療效和安全性得到可靠驗證。但血脂康膠囊還存在如下缺點1、它的劑型單一，不能滿足人們對劑型多樣化的需求；2、由于它是硬膠囊，吞服不便，不適應(yīng)臨床不同的使用，患者不易接受；3、由于紅曲提取物水溶性較差，制成硬膠囊被人體服用后藥物吸收較慢，不能迅速發(fā)揮療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明就是針對以上不足而提供一種降血脂軟膠囊，以及它的制備方法。該軟膠囊旨在改善血脂康的劑型，豐富血脂康的品種，以滿足人們對血脂康劑型多樣化的需求。其技術(shù)方案如下它是用含有紅曲浸膏粉以及分散基質(zhì)的原料制成軟膠囊內(nèi)容物，用含有明膠、甘油、水、紅氧化鐵的制膠原料制成軟膠囊膠皮，將內(nèi)容物與膠皮通過壓丸制成降血脂軟膠囊。分散基質(zhì)為色拉油、花生油、食用菜油、蜂蠟、氫化大豆油、聚乙二醇類的一種或多種配合使用。分散基質(zhì)與紅曲浸膏粉的用量比是1.7～1.8∶1。蜂蠟、氫化大豆油的用量分別是軟膠囊內(nèi)容物重量的1.5％。制膠原料的用量是明膠∶甘油∶水∶紅氧化鐵＝100∶45～55∶100～120∶2～3。
其制備方法包括如下步驟1)軟膠囊內(nèi)容物的制備取所備紅曲重量87.2％的紅曲，加入2～4倍量65％～85％的乙醇提取1～3次，每次提取1～3小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.25～1.30(55～60℃)的清膏，另將剩余紅曲粉碎成細(xì)粉，與清膏拌勻，干燥，粉碎，制成浸膏粉，加入分散基質(zhì)，調(diào)整總量并且混勻；2)膠料的制備取明膠、甘油、水、紅氧化鐵，投入化膠罐中，30～40℃冷浸30～40分鐘后逐漸升溫至70～75℃，攪拌4～5小時；3)壓丸調(diào)試壓丸機，明膠盒溫控60～65℃，噴體溫控40～45℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.7～0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對濕度20％～40％；
4)干燥①定型干燥在轉(zhuǎn)籠內(nèi)轉(zhuǎn)動定型干燥1.5～2小時；②托盤干燥經(jīng)轉(zhuǎn)籠內(nèi)干燥的膠丸盛于料盤，移至溫度20～24℃、相對濕度20％～40％的干燥室內(nèi)涼24～48小時，并不斷翻動，測膠囊水分在5％～10％即為干燥適宜；5)精揀、清洗、包裝。
與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明具有如下有益效果1、不透光的包裝材料可使藥物不受濕氣和空氣中氧、光線的影響，從而提高藥物穩(wěn)定性。
2、軟膠囊中藥物均勻分布在溶媒中，在人體內(nèi)崩解快，囊殼破裂后，藥物迅速分散，釋放溶出快，能夠迅速發(fā)揮療效，生物利用度高，縮短治療療程；3、軟膠囊的可塑性強、彈性大，容易吞服，患者容易接受；4、軟膠囊生產(chǎn)的連動性、智能化程度提高，生產(chǎn)環(huán)節(jié)減少，更符合現(xiàn)代制藥的要求；5、外觀整體美觀、運輸、儲存、攜帶方便；6、豐富了本品劑型，適應(yīng)臨床不同的使用，

附圖為本發(fā)明工藝流程圖。
具體實施例方式實施例一按下述配比稱取原料紅曲1290g、蜂蠟9.0g、氫化大豆油9.0g、色拉油362.1g制備方法如下1)軟膠囊內(nèi)容物的制備取紅曲1125g，加75％乙醇提取二次，第一次加醇量為紅曲的三倍量，提取3小時，第二次加二倍量提取2小時，濾過，合并濾液，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.25～1.30(55～60℃)的清膏，清膏得率為紅曲的4.60％～5.0％，此處得清膏54.9g；另將剩余紅曲165g粉碎成細(xì)粉，與清膏拌勻，干燥，粉碎，制成浸膏粉；為了保證浸膏粉與分散基質(zhì)混合物的穩(wěn)定性，加入蜂蠟和氫化大豆油(起酥油)各9.0g，再用色拉油作為分散基質(zhì)調(diào)和加入蜂蠟和氫化大豆油后的浸膏粉的總量至600g(軟膠囊內(nèi)容物的重量)，這里色拉油的用量為362.1g，用振磨機混勻，抽真空除氣泡(真空度0.095Mpa)，裝入膠囊機之藥料桶中備用；2)膠料的制備取明膠∶甘油∶水∶紅氧化鐵＝100g∶45g∶100g∶2.0g，投入化膠罐中，30℃冷浸30分鐘后逐漸升溫至70～75℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中備用。經(jīng)研究明膠∶甘油∶水∶紅氧化鐵＝100g∶45g∶100g∶2.0g，使軟膠囊質(zhì)量更加穩(wěn)定；3)壓丸將保溫的膠料桶與常溫的藥料桶送至膠囊機上方，與機器連接，調(diào)試壓丸機，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對濕度20％～40％，待壓丸機調(diào)試后調(diào)節(jié)丸內(nèi)容物裝量為600mg/粒，壓丸過程中每隔半小時測裝量一次，以上共制成軟膠囊1000粒。
4)干燥①定型干燥經(jīng)壓丸機壓出之軟膠囊經(jīng)傳送帶送至轉(zhuǎn)籠內(nèi)，轉(zhuǎn)籠邊轉(zhuǎn)動邊吹冷風(fēng)，轉(zhuǎn)動定型干燥以兩小時為宜，時間過長則表面不光滑；②托盤干燥經(jīng)轉(zhuǎn)籠內(nèi)冷風(fēng)干燥的膠丸盛于干凈不銹鋼料盤盛裝，移至溫度20～24℃、相對濕度20％～40％的干燥室內(nèi)涼干48小時，并不斷翻動，測膠囊水分在5％～10％即為干燥適宜。干燥溫度經(jīng)考察以22℃左右為宜，溫度過低則干燥時間過長，溫度增高雖可縮短干燥時間，但易至膠囊表面產(chǎn)生龜裂；干燥相對濕度經(jīng)考察，應(yīng)低于40％，否則不易干燥；干燥時間在24～48小時左右，以控制水分在10％以下即可。
5)精揀將干燥好的軟膠囊經(jīng)用75％乙醇消毒的燈檢驗挑選，外觀合格者裝入不銹鋼料桶內(nèi)。
6)清洗將挑選合格的膠囊在不銹鋼容器內(nèi)，用潔凈的絹布，使用適量的95％乙醇將其表面清洗干凈。
7)包裝將清洗好的膠丸過數(shù)，用固體用藥鋁塑板包裝。
實施例二按下述配比稱取原料
紅曲1290g、色拉油380.1g制備方法如下1)軟膠囊內(nèi)容物的制備取紅曲1125g，加75％乙醇提取二次，第一次加醇量為紅曲的三倍量，提取3小時，第二次加二倍量提取2小時，濾過，合并濾液，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.25～1.30(55～60℃)的清膏，得清膏54.9g；另將剩余紅曲165g粉碎成細(xì)粉，與清膏拌勻，干燥，粉碎，制成浸膏粉。用色拉油作為分散基質(zhì)調(diào)和浸膏粉的總量至600g，這里色拉油的用量為380.1g，用振磨機混勻，抽真空除氣泡(真空度0.095Mpa)，裝入膠囊機之藥料桶中備用。本實施例其它方法與實施例一的方法相同，這里不再贅述。
本發(fā)明的分散基質(zhì)還可選用花生油、食用菜油或聚乙二醇類如聚乙二醇400。分散基質(zhì)可一種或多種配合使用，為了保證浸膏粉與分散基質(zhì)混合物的穩(wěn)定性，一般用蜂蠟和氫化大豆油(起酥油)與其它分散基質(zhì)配合使用。
本發(fā)明產(chǎn)品為軟膠囊劑；內(nèi)容物為紫紅色稠厚液體；氣微酸，味淡。規(guī)格為每粒軟膠囊內(nèi)容物0.6克。用法用量口服，一次2粒，一日2次，早晚飯后服用；輕、中度患者一日2粒，晚飯后服用，或遵醫(yī)囑。
本制劑半成品已達(dá)到滅菌目的，明膠與甘油選用藥用級別，符合衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)要求，化膠、壓丸、干燥、精選、清洗與包裝車間凈化級別均為300000級，在此條件下制備的較膠囊一般均能達(dá)到衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)要求。包裝后經(jīng)按衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)檢驗，內(nèi)部控制衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)為細(xì)菌數(shù)、霉菌數(shù)、大腸桿菌及活螨均符合規(guī)定。
本發(fā)明所指紅曲為曲霉科真菌紫色紅曲霉Monascus purpureus Went寄生在禾本科植物稻Oryza sativa L.的種仁上而成的紅曲米。取原藥材，篩去灰屑，除雜，備用。紅曲原料有專門的生產(chǎn)廠家生產(chǎn)，其原料來源較廣。
蜂蠟為蜜蜂科昆蟲中華Apis cerana Fabricius或意大利蜂Apismellifera Linnaeus分泌的蠟。將蜂巢水中加熱，濾過，冷凝取蠟或再精制而成。
氫化大豆油(起酥油)應(yīng)符合《中華人民共和國行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》SB/T10073-92收載起酥油項下的有關(guān)規(guī)定。
色拉油為菜籽毛油經(jīng)脫酸\脫色\脫臭、等工序加工精制現(xiàn)而成的高級食用植物油。它應(yīng)符合中華人民共和國商業(yè)部提出的《菜籽色拉油國家標(biāo)準(zhǔn)》中“菜籽色拉油”項下有關(guān)規(guī)定。
甘油為1，2，3-丙三醇。含C3H8O3不得少于95.0％。它應(yīng)符合《中國藥典》2000年版二部“甘油”項下(P86)有關(guān)規(guī)定。
明膠為動物的皮、骨、腱與韌帶中含有的膠原，經(jīng)部分水解后得到的一種制品。它應(yīng)符合《中國藥典》2000年版二部385頁明膠項下的有關(guān)規(guī)定。
水應(yīng)符合《中國藥典》2000年版二部附錄186頁附錄XVI制劑用水項中純化水的有關(guān)規(guī)定。
紅氧化鐵應(yīng)符合《中國藥典》2000年版二部261～262頁“紅氧化鐵”項下有關(guān)規(guī)定。
按制備工藝，進行了中試規(guī)模的工藝試驗，共投料3批，三批中試產(chǎn)品檢測數(shù)據(jù)見下表
中試生產(chǎn)的研究結(jié)果表明降血脂軟膠囊的工藝是合理的、可行的。
權(quán)利要求
1.一種降血脂軟膠囊，其特征在于它是用含有紅曲浸膏粉以及分散基質(zhì)的原料制成軟膠囊內(nèi)容物，用含有明膠、甘油、水、紅氧化鐵的制膠原料制成軟膠囊膠皮，將內(nèi)容物與膠皮通過壓丸制成降血脂軟膠囊。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降血脂軟膠囊，其特征在于分散基質(zhì)為色拉油、花生油、食用菜油、蜂蠟、氫化大豆油、聚乙二醇類的一種或多種配合使用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的降血脂軟膠囊，其特征在于分散基質(zhì)與紅曲浸膏粉的用量比是1.7～1.8∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的降血脂軟膠囊，其特征在于蜂蠟、氫化大豆油的用量分別是軟膠囊內(nèi)容物重量的1.5％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降血脂軟膠囊，其特征在于制膠原料的用量是明膠∶甘油∶水∶紅氧化鐵＝100∶45～55∶100～120∶2～3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降血脂軟膠囊，其特征在于制成軟膠囊內(nèi)容物的原料及重量配比的優(yōu)選方案是紅曲 1290色拉油調(diào)總量至600
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降血脂軟膠囊，其特征在于制成軟膠囊內(nèi)容物的原料及重量配比的最佳方案是紅曲 1290蜂蠟 9.0氫化大豆油9.0色拉油調(diào)總量至600
8.一種降血脂軟膠囊的制備方法，其特征在于包括如下步驟1)軟膠囊內(nèi)容物的制備取所備紅曲87.2％的紅曲，加入2～4倍量65％～85％的乙醇提取1～3次，每次提取1～3小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.25～1.30(55～60℃)的清膏，另將剩余紅曲粉碎成細(xì)粉，與清膏拌勻，干燥，粉碎，制成浸膏粉，加入分散基質(zhì)，調(diào)整總量并且混勻；2)膠料的制備取明膠、甘油、水、紅氧化鐵，投入化膠罐中，30～40℃冷浸30～40分鐘后逐漸升溫至70～75℃，攪拌4～5小時；3)壓丸調(diào)試壓丸機，明膠盒溫控60～65℃，噴體溫控40～45℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.7～0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對濕度20％～40％；4)干燥①定型干燥在轉(zhuǎn)籠內(nèi)轉(zhuǎn)動定型干燥1.5～2小時；②托盤干燥經(jīng)轉(zhuǎn)籠內(nèi)干燥的膠丸盛于料盤，移至溫度20～24℃、相對濕度20％～40％的干燥室內(nèi)涼24～48小時，并不斷翻動，測膠囊水分在5％～10％即為干燥適宜；5)精揀、清洗、包裝。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述降血脂軟膠囊的制備方法，其特征在于制備方法的最佳方案是1)軟膠囊內(nèi)容物的制備取紅曲1125份，加75％乙醇提取二次，第一次加三倍量提取3小時，第二次加二倍量提取2小時，濾過，合并濾液，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.25～1.30(55～60℃)的清膏，另將紅曲165份粉碎成細(xì)粉，與清膏拌勻，干燥，粉碎，制成浸膏粉，加入蜂蠟和氫化大豆油各9.0份，用色拉油調(diào)總量至600份，混勻，抽真空除氣泡，裝入膠囊機之藥料桶中備用；2)膠料的制備取明膠∶甘油∶水∶紅氧化鐵＝100∶45∶100∶2.0，投入化膠罐中，30℃冷浸30分鐘后逐漸升溫至70～75℃，攪拌5小時并同時抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機之膠料桶中備用；3)壓丸將保溫的膠料桶與常溫的藥料桶送至膠囊機上方，與機器連接，調(diào)試壓丸機，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對濕度20％～40％；4)干燥①定型干燥在轉(zhuǎn)籠內(nèi)轉(zhuǎn)動定型干燥2小時；②托盤干燥經(jīng)轉(zhuǎn)籠內(nèi)干燥的膠丸盛于料盤，移至溫度20～24℃、相對濕度20％～40％的干燥室內(nèi)涼48小時，并不斷翻動，測膠囊水分在5％～10％即為干燥適宜。
全文摘要
降血脂軟膠囊及其制備方法，屬藥物組合物及其制備方法。它是用含有紅曲浸膏粉以及分散基質(zhì)的原料制成軟膠囊內(nèi)容物，用含有明膠、甘油、水、紅氧化鐵的制膠原料制成軟膠囊膠皮，將內(nèi)容物與膠皮通過壓丸制成降血脂軟膠囊。它的制備方法是取大部分紅曲，加入2～4倍量65％～85％的乙醇提取1～3次，每次提取1～3小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.25～1.30(55～60℃)的清膏，另將剩余紅曲粉碎成細(xì)粉，與清膏拌勻，干燥，粉碎，加入分散基質(zhì)，調(diào)整總量并且混勻，制成軟膠囊。該軟膠囊改善了血脂康的劑型，豐富血脂康的品種，能滿足人們對血脂康劑型多樣化的需求。
文檔編號A61P9/10GK1813818SQ20051002235
公開日2006年8月9日 申請日期2005年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月22日
發(fā)明者代軍平, 楊帆 申請人:王幺光