專利名稱：一種外科術(shù)后防粘連的新材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及外科術(shù)后防止組織之間粘連的一種新材料，特別是由可生物降解的天然高分子聚多糖及環(huán)糊精材料與溶劑組成的新材料。
術(shù)后粘連是有手術(shù)史以來國內(nèi)外尚未解決的醫(yī)學(xué)難題之一。每年有大量各種類型的手術(shù)病例，而幾乎所有手術(shù)都涉及到組織之間防粘連的問題。術(shù)后粘連不僅可以引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，如腹部、盆腔手術(shù)后可引起粘連性腸梗阻，開顱手術(shù)后因局部粘連而致術(shù)后癲癇，甲狀腺術(shù)后可致繼發(fā)性喉返神經(jīng)損傷等，而且也是再次手術(shù)時并發(fā)癥明顯增高的主要原因之一，如腸道腺管損傷，喉返神經(jīng)及甲狀旁腺損傷等。目前在臨床上使用的透明質(zhì)酸鈉和幾丁質(zhì)膠存在純度不夠高，防粘連效果不夠理想，使用不方便，應(yīng)用面窄等問題。在預(yù)防術(shù)后粘連的研究中，過去僅限于腹腔手術(shù)預(yù)防粘連性腸梗阻。曾經(jīng)用腹腔內(nèi)置硅油、中分子右旋糖酐及鏈激酶等方法，但均無明顯效果。硅油不能被人體吸收，盡管對機(jī)體刺激性小，但長期滯留于腹腔內(nèi)，可產(chǎn)生刺激可引起滲出，而導(dǎo)致粘連。中分子右旋糖酐由于是高滲液體，對組織具有刺激性，使組織充血水腫，滲出增加而致粘連。鏈激酶是從留滯于腹腔內(nèi)的微孔小管注入，以期溶解纖維蛋白，但由于只能小量注入，管孔易被阻塞及小管易位等諸多因素，療效也不顯著。臨床上長期期待一種方便、安全、有效的防粘連的新材料和新方法問世。因此，開發(fā)具有廣泛防粘連作用的生物可吸收醫(yī)用器械，解決外科術(shù)后粘連，減少手術(shù)并發(fā)癥，提高手術(shù)療效，減少病人的醫(yī)療費(fèi)用，具有巨大的市場前景和良好的社會效益。
隨著高分子科學(xué)的發(fā)展，高分子材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛，特別是可生物降解的高分子材料，在可生物降解型高分子材料中，研究最多、應(yīng)用范圍最廣的是脂肪族聚酯。在脂肪族聚酯中應(yīng)用最多的是聚DL-乳酸(PDLLA)\聚L-乳酸(PLLA)\聚乙醇酸(PGA)聚ε-己內(nèi)酯(PCL)聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)的均聚及共聚物等。在我們前期的工作中，我們成功地用聚DL-乳酸(PDLLA)類材料制備成的膜材料用來防止術(shù)后粘連(朱曉明，術(shù)后防粘連方法，中國專利，公開號1241442；袁明龍等，一種外科術(shù)后防粘連的新材料，專利號，021334447)。可降解材料在外科術(shù)后的應(yīng)用均以薄膜的形式進(jìn)入體內(nèi)，通過屏障效應(yīng)防止術(shù)后粘連，文獻(xiàn)的研究結(jié)果及我們的試驗也表明該方法行之有效。但眾所周知，人體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，術(shù)后的創(chuàng)面也是各不相同，在不同部位對膜的形狀及厚薄要求也不完全相同，雖然可制備不同規(guī)格的膜，但也不能完全解決這一問題，最理想的是用一種新材料，讓其在需防粘連的部位根據(jù)實際情況臨時成膜，并可根據(jù)創(chuàng)面情況調(diào)節(jié)膜的形狀及厚薄，關(guān)于這方面的工作，我們以聚乳酸類材料制備出防粘連凝膠，已申請中國專利(袁明龍等，一種外科術(shù)后防粘連的新材料，專利號，031356362)。
本發(fā)明的目的在于提供一種外科術(shù)后防粘連的新材料，該材料由可生物降解的天然高分子聚多糖及環(huán)糊精材料與溶劑組成的新材料，利用超分子原理，制備出聚多糖-環(huán)糊精的超分子水凝膠體系作為醫(yī)用防粘材料，在使用時只需把其涂抹在需防粘連的部位，涂抹的厚度根據(jù)需要可以調(diào)整，該材料在涂抹在需防術(shù)后粘連的部位時，能以人體需防粘連的部位為模具在短時間內(nèi)形成膜，該膜與術(shù)后需防粘連的部位吻合非常好，由于選用的是可降解的材料，材料在約一個月后開始降解，最終完全降解，從而達(dá)到防粘連的目的。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的將聚多糖配成溶液，稱為A組分，將環(huán)糊精及鈣離子材料配成溶液，稱為B組分，即產(chǎn)品由A、B兩種組分組成。使用時將A組分通過涂抹(或注射)需防粘連的部位，然后將B組分噴灑其上，B組分中的環(huán)糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的“蛋廂-項鏈”狀結(jié)構(gòu)(見說明書附圖)，產(chǎn)生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜。成膜迅速，柔軟度好。


附圖是超分子水凝膠的蛋廂-項鏈結(jié)構(gòu)示意圖從而把手術(shù)創(chuàng)面與周圍組織隔開，達(dá)到防粘連的目的。本發(fā)明中所用的可生物降解的聚多糖主要是藻酸鹽，特別是海藻酸鈉，又名藻酸鈉、褐藻酸鈉，分子式(C6H7O6Na)n，是一類從海藻中提取的天然線性多糖，其中含有不同數(shù)量的1，4-連接的β-D-甘露醇糖醛酸(mannuronic acid)和L-古羅糖酸(L-gulonic acid)，其粘度范圍在5-2000mpa.s均可，其中最佳為5-500mpa.s，在A組分中的含量為0.1-90％，其中最佳為0.1-30％。
本發(fā)明中所用的環(huán)糊精為環(huán)狀糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用于淀粉而生成的七個葡萄糖以a-1，4-糖苷鍵結(jié)合的環(huán)狀低聚糖，分子式(C6H10O5)7，在B組分中的含量為0.05-90％，其中最佳為0.05-30％。本發(fā)明中所用的鈣離子為水溶性無機(jī)鈣鹽，如氯化鈣等，在B組分中的含量為0.01-90％，其中最佳為0.01-30％。
本發(fā)明中所用的溶劑主要是水、1-十二烷基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮、丁酮、二甲基亞砜、癸基甲基亞砜、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、乙醇、二甲基甲酰胺、己內(nèi)酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)、油酸、丙二醇等，可以是其中的一種單獨使用或兩種及兩種以上混合使用。材料在溶劑中的溶解可以在室溫進(jìn)行，也可以加熱或攪拌，材料在溶劑中的濃度為0.1-90％(w/v)，其中最佳濃度為20-99％。
本發(fā)明的實施例如下材料的粘度用旋轉(zhuǎn)粘度計法測定。
產(chǎn)品濃度按聚合物量(w)/溶劑量(v)*100％計算。
實施例一
取50克粘度范圍在100mpa.s的海藻酸鈉，溶于水及丙二醇混合溶劑中，配成2％的水溶液即得A組分；取環(huán)糊精50克溶于0.1NCaCl2水溶液配成1％的溶液制得B組分。用于外科術(shù)后防止粘連，使用時將A組分通過涂抹(或注射)需防粘連的部位，然后將B組分噴灑其上，B組分中的環(huán)糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的“蛋廂-項鏈”狀結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜。動物及臨床試驗結(jié)果證實，形成的膜把手術(shù)創(chuàng)面與周圍組織隔開，從而防止粘連。
實施例二取50克粘度范圍在200mpa.s的海藻酸鈉，溶于水中，配成2％的水溶液即得A組分；取環(huán)糊精50克溶于0.1NCaCl2水溶液配成1％的溶液制得B組分。用于外科術(shù)后防止粘連，使用時將A組分通過涂抹(或注射)需防粘連的部位，然后將B組分噴灑其上，B組分中的環(huán)糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的“蛋廂-項鏈”狀結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜。動物及臨床試驗結(jié)果證實，形成的膜把手術(shù)創(chuàng)面與周圍組織隔開，從而防止粘連。
實施例三取50克粘度范圍在500mpa.s的海藻酸鈉，溶于水中，配成2％的水溶液即得A組分；取環(huán)糊精50克溶于1％NCaCl2水溶液配成2％的溶液制得B組分。用于外科術(shù)后防止粘連，使用時將A組分通過涂抹(或注射)需防粘連的部位，然后將B組分噴灑其上，B組分中的環(huán)糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的“蛋廂-項鏈”狀結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜。動物及臨床試驗結(jié)果證實，形成的膜把手術(shù)創(chuàng)面與周圍組織隔開，從而防止粘連。
實施例四取50克粘度范圍在20mpa.s的海藻酸鈉，溶于水及2-吡咯烷酮混合溶劑中，配成5％的水溶液即得A組分；取環(huán)糊精50克溶于0.1NCaCl2水溶液配成1％的溶液制得B組分。用于外科術(shù)后防止粘連，使用時將A組分通過涂抹(或注射)需防粘連的部位，然后將B組分噴灑其上，B組分中的環(huán)糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的“蛋廂-項鏈”狀結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜。動物及臨床試驗結(jié)果證實，形成的膜把手術(shù)創(chuàng)面與周圍組織隔開，從而防止粘連。
實施例五取50克粘度范圍在100mpa.s的海藻酸鈉，溶于水及丙酮混合溶劑中，配成5％的水溶液即得A組分；取環(huán)糊精50克溶于0.1NCaCl2水溶液配成1％的溶液制得B組分。用于外科術(shù)后防止粘連，使用時將A組分通過涂抹(或注射)需防粘連的部位，然后將B組分噴灑其上，B組分中的環(huán)糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的“蛋廂-項鏈”狀結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜。動物及臨床試驗結(jié)果證實，形成的膜把手術(shù)創(chuàng)面與周圍組織隔開，從而防止粘連。
實施例六取50克粘度范圍在20mpa.s的海藻酸鈉，溶于水及乙醇混合溶劑中，配成5％的水溶液即得A組分；取環(huán)糊精50克溶于0.1NCaCl2水溶液配成1％的溶液制得B組分。用于外科術(shù)后防止粘連，使用時將A組分通過涂抹(或注射)需防粘連的部位，然后將B組分噴灑其上，B組分中的環(huán)糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的“蛋廂-項鏈”狀結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜。動物及臨床試驗結(jié)果證實，形成的膜把手術(shù)創(chuàng)面與周圍組織隔開，從而防止粘連。
實施例七取50克粘度范圍在800mpa.s的海藻酸鈉，溶于水中，配成0.5％的水溶液即得A組分；取環(huán)糊精50克溶于0.1NCaCl2水溶液配成1％的溶液制得B組分。用于外科術(shù)后防止粘連，使用時將A組分通過涂抹(或注射)需防粘連的部位，然后將B組分噴灑其上，B組分中的環(huán)糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的“蛋廂-項鏈”狀結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜。動物及臨床試驗結(jié)果證實，形成的膜把手術(shù)創(chuàng)面與周圍組織隔開，從而防止粘連。
實施例八取50克粘度范圍在20mpa.s的海藻酸鈉，溶于水中，配成20％的水溶液即得A組分；取環(huán)糊精50克溶于0.1NCaCl2水溶液配成10％的溶液制得B組分。用于外科術(shù)后防止粘連，使用時將A組分通過涂抹(或注射)需防粘連的部位，然后將B組分噴灑其上，B組分中的環(huán)糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的“蛋廂-項鏈”狀結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜。動物及臨床試驗結(jié)果證實，形成的膜把手術(shù)創(chuàng)面與周圍組織隔開，從而防止粘連。
實施例九取50克粘度范圍在20mpa.s的海藻酸鈉，溶于水中，配成50％的水溶液即得A組分；取環(huán)糊精50克溶于0.1NCaCl2水溶液配成30％的溶液制得B組分。用于外科術(shù)后防止粘連，使用時將A組分通過涂抹(或注射)需防粘連的部位，然后將B組分噴灑其上，B組分中的環(huán)糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的“蛋廂-項鏈”狀結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜。動物及臨床試驗結(jié)果證實，形成的膜把手術(shù)創(chuàng)面與周圍組織隔開，從而防止粘連。
實施例十取50克粘度范圍在90mpa.s的海藻酸鈉，溶于水中，配成3％的水溶液即得A組分；取環(huán)糊精50克溶于0.1NCaCl2水溶液配成5％的溶液制得B組分。用于外科術(shù)后防止粘連，使用時將A組分通過涂抹(或注射)需防粘連的部位，然后將B組分噴灑其上，B組分中的環(huán)糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的“蛋廂-項鏈”狀結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜。動物及臨床試驗結(jié)果證實，形成的膜把手術(shù)創(chuàng)面與周圍組織隔開，從而防止粘連。
權(quán)利要求
1.一種外科術(shù)后防粘連的新材料，該材料由可生物降解的天然高分子聚多糖及環(huán)糊精材料與溶劑組成。即把聚多糖配成溶液，稱為A組分，將環(huán)糊精及鈣離子材料配成溶液，稱為B組分，即產(chǎn)品由A、B兩種組分組成。使用時將A組分通過涂抹(或注射)需防粘連的部位，然后將B組分噴灑其上，B組分中的環(huán)糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的“蛋廂-項鏈”狀結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜，成膜迅速，柔軟度好。從而把手術(shù)創(chuàng)面與周圍組織隔開，達(dá)到防粘連的目的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外科術(shù)后防粘連的新材料，其特征在于，所用的可生物降解的聚多糖主要是藻酸鹽，特別是海藻酸鈉，又名藻酸鈉、褐藻酸鈉，分子式(C6H7O6Na)n，是一類從海藻中提取的天然線性多糖，其中含有不同數(shù)量的1，4-連接的β-D-甘露醇糖醛酸(mannuronic acid)和L-古羅糖酸(L-gulonic acid)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的可生物降解聚多糖材料，其特征在于，材料的粘度范圍在5-2000mpa.s均可，其中最佳為5-500mpa.s，在A組分中的含量為0.1-90％，其中最佳為0.1-30％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外科術(shù)后防粘連的新材料，其特征在于，所用的環(huán)糊精為環(huán)狀糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用于淀粉而生成的七個葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結(jié)合的環(huán)狀低聚糖，分子式(C6H10O5)7，在B組分中的含量為0.05-90％，其中最佳為0.05-30％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外科術(shù)后防粘連的新材料，其特征在于，所用的鈣離子為水溶性無機(jī)鈣鹽，如氯化鈣等，在B組分中的含量為0.01-90％，其中最佳為0.01-30％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外科術(shù)后防粘連的新材料，其特征在于，所用的溶劑主要是水、1-十二烷基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮、丁酮、二甲基亞砜、癸基甲基亞砜、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、乙醇、二甲基甲酰胺、己內(nèi)酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)、油酸、丙二醇等，可以是其中的一種單獨使用或兩種及兩種以上混合使用。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于外科術(shù)后防止組織之間粘連的一種新材料，是由可生物降解的天然高分子聚多糖及環(huán)糊精材料與溶劑組成。即把聚多糖配成溶液，稱為A組分，將環(huán)糊精及鈣離子材料配成溶液，稱為B組分，即產(chǎn)品由A、B兩種組分組成。使用時將A組分通過涂抹(或注射)需防粘連的部位，然后將B組分噴灑其上，B組分中的環(huán)糊精和鈣離子通過自組裝與藻酸鹽形成獨特的“蛋廂－項鏈”狀結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生膠凝作用，即形成了柔軟的水凝膠隔離膜，成膜迅速，柔軟度好。從而把手術(shù)創(chuàng)面與周圍組織隔開，達(dá)到防粘連的目的。
文檔編號A61L31/14GK1981881SQ200510022280
公開日2007年6月20日 申請日期2005年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月14日
發(fā)明者李幫經(jīng), 袁明偉, 鄭玲, 袁明龍 申請人:四川琢新生物材料研究有限公司