專利名稱：敗醬科植物及其提取物在制備治療前列腺增生的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的新用途，具體地，是敗醬科植物及其提取物在制備治療前列腺增生的藥物中的用途，屬藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
隨著老齡化社會(huì)進(jìn)程的加快，許多老年疾病的發(fā)病率逐漸上升，其中，男性前列腺增生是發(fā)生幾率較多的常見病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，良性前列腺增生(BPH)患者約占老年男性的20％左右，其發(fā)病率也與種族、地區(qū)有一定關(guān)系，東方人的發(fā)生幾率小于西方民族，國外BPH的發(fā)病率明顯高于國內(nèi)，一般有前列腺增生家族史的人群中發(fā)病率偏高，約占1/2以上。
多年來的研究表明，良性前列腺增生發(fā)病機(jī)制與體內(nèi)激素比例失調(diào)，雙氫睪酮在前列腺內(nèi)聚積有關(guān)，前腺增生后，可壓迫腺體中的尿道，引起排尿困難，長(zhǎng)期不能緩解易發(fā)生雙側(cè)輸尿管、腎孟積水，病癥晚期腎實(shí)質(zhì)萎縮，可引起尿毒癥。在有效的治療藥物問世以前，手術(shù)是治療該病的主要手段，也是病癥嚴(yán)重者所選擇的治療方法，效果較好，但仍有發(fā)生性功能障礙、尿失禁等不良預(yù)后。隨著前列腺治療藥物的不斷開發(fā)，非手術(shù)治療受到多數(shù)人的青睞，已逐漸降低了手術(shù)的幾率，目前治療良性前列腺增生市場(chǎng)藥物種類雖然較多，但主要由α受體抑制劑、抗雄性激素藥物和植物性藥物三大類組成。
α-受體抑制劑臨床應(yīng)用的α-受體抑制劑主要有酚芐明、坦洛新、特拉唑嗪、多沙唑嗪、阿夫唑嗪等，在國外該類藥物占據(jù)BPH市場(chǎng)中60％以上的份額，在我國約占30％左右，是前列腺增生市場(chǎng)中主要品種之一，其中，鹽酸酚芐明屬于非選擇性α腎上腺素受體抑制劑，該藥能使收縮的前列腺肌體組織松弛，尿路梗塞得到顯著緩解，具有見效快、持續(xù)時(shí)間短，效果好的特點(diǎn)，其不足之處是對(duì)少數(shù)心血管病人有一定的影響，限制了部分老年人的使用，影響了臨床與市場(chǎng)推廣。特拉唑嗪是第二代長(zhǎng)效選擇性α1-受體抑制劑，由美國雅培公司開發(fā)成功，特拉唑嗪對(duì)心肌磷酸二酯酶具有一定的活性，通過抑制血管平滑肌，使全身小動(dòng)脈和小靜脈血管舒張，達(dá)到減小血管阻力目的，同時(shí)兼有降低總膽固醇、低密度脂蛋白，調(diào)節(jié)血脂作用。鹽酸坦洛新系第三代超選擇性長(zhǎng)效α1的抑制劑，亦稱坦索羅辛，由日本山之內(nèi)制藥研發(fā)成功，該藥能特異地抑制前列腺平滑肌的收縮，迅速緩解BPH臨床癥狀，療效好，不良反應(yīng)更少，上市后銷售額快速增長(zhǎng)，是目前國內(nèi)外暢銷品種?？剐坌约に厮幬镏饕?α-還原酶抑制劑和雄性激素受體拮抗劑。該類藥物能抑制雙氫睪酮(DHT)濃度，提高前列腺素水平，使上皮及基質(zhì)細(xì)胞萎縮，能有效減小增生的前列腺體積，從根本上改善增生癥狀。主要品種是非那雄胺、依立雄胺和舍尼通。
上述藥物多具有一定的毒副作用，且價(jià)格高。在植物藥中尋找治療前列腺增生是成了一種可能。蜘蛛香，敗醬科纈草屬植物Valeriana jatamansi Jones的根莖及根，性熱，味辛，入熱經(jīng)。具有理氣止痛，活血，散寒，調(diào)經(jīng)功能。目前尚無蜘蛛香及同科纈草屬植物治療前列腺增生的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種藥物的新用途。進(jìn)一步地，是敗醬科植物及其提取物在制備治療前列腺增生的藥物中的用途，本發(fā)明還提供了含有敗醬科植物及其提取物為活性成分的藥物組合物及其制備方法。
本發(fā)明提供了敗醬科植物及其提取物在制備治療前列腺增生的藥物中的用途。
其中，所述的敗醬科植物為敗醬科纈草屬Valeriana植物或黃花敗醬Patriniascabiosaefolia Fisch.的根莖及根。
其中，所述的敗醬科纈草屬植物是纈草為敗醬科纈草屬植物纈草Valeriana officinalis L的根和根莖；蜘蛛香為敗醬科纈草屬植物Valeriana jatamansi Jones的根莖及根、黑水纈草Valeriana amurensis Smir.ex Kom.或?qū)捜~纈草Valeriana officinalis L.var.latifolia Miq.的根莖及根。
進(jìn)一步地，所述的纈草屬植物是蜘蛛香。
其中，所述的敗醬科植物提取物為水提取物或有機(jī)溶劑提取物。
進(jìn)一步地，所述的有機(jī)溶劑是乙醇、石油醚、二氯甲烷中的一種。
本發(fā)明還提供了一種治療前列腺增生的藥物組合物，它是含有由敗醬科植物或其提取物為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成份制備而成藥劑。
其中，所述的藥劑是口服制劑、注射制劑。
本發(fā)明還提供了制備該藥物組合物的方法，它包括如下步驟a、稱取原料敗醬科植物，粉碎；b、以水、乙醇、石油醚、二氯甲烷為溶媒采用浸泡、煎煮、滲漉、蒸餾、超聲、超臨界流體提取方法制備的提取物；c、將b步驟制備的提取物加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用的制劑。
步驟b所述的溶媒是1％～990％乙醇或石油醚；所述的提取方法是浸漬法。
本發(fā)明藥物以敗醬科植物為原料，治療前列腺增生，藥效確切，可控性強(qiáng)，質(zhì)量穩(wěn)定，為臨床提供了一種新的選擇。
顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以作出其它多種形式的修改、替換或變更。
以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 本發(fā)明藥物的制備取蜘蛛香藥材粉碎成最粗粉，用3倍量90％乙醇浸漬24h，濾過，收集濾液，濾渣再加入2倍量90％乙醇浸漬24h，濾過，合并兩次濾液，40℃以下減壓濃縮，得干膏，收率為13.85％，總纈草素含量為3.11％。
所述蜘蛛香為敗醬科纈草屬植物Valeriana jatamansi Jones的根莖及根、黑水纈草Valeriana amurensis Smir.ex Kom.或?qū)捜~纈草Valeriana officinalis L.var.latifolia Miq.的根莖及根。
實(shí)施例2 本發(fā)明藥物的制備取蜘蛛香藥材粉碎成最粗粉，用3倍量60％乙醇浸漬24h，濾過，收集濾液，濾渣再加入2倍量60％乙醇浸漬24h，濾過，合并兩次濾液，40℃以下減壓濃縮，得干膏，加入淀粉，制顆粒、整粒，即得顆粒劑。
實(shí)施例3 本發(fā)明藥物的制備取蜘蛛香藥材粉碎成最粗粉，用3倍量70％乙醇浸漬24h，濾過，收集濾液，濾渣再加入2倍量70％乙醇浸漬24h，濾過，合并兩次濾液，40℃以下減壓濃縮，得干膏，加入淀粉，制顆粒，裝膠囊，得膠囊劑。
實(shí)施例4 本發(fā)明藥物的制備取蜘蛛香藥材粉碎成最粗粉，用4倍量60％乙醇浸漬24h，濾過，收集濾液，濾渣再加入2倍量70％乙醇浸漬24h，濾過，合并兩次濾液，40℃以下減壓濃縮，得干膏，精制，加入注射用水，調(diào)節(jié)滲透壓，制備成注射液。
實(shí)施例5 本發(fā)明藥物提取溶劑篩選試驗(yàn)取蜘蛛香根莖粉末(60目)4份，每份1Kg，分別加甲醇、二氯甲烷、氯仿、石油醚，超聲提取1小時(shí)，濾過，30℃減壓回收溶劑，得總纈草素提取物，用電位滴定法測(cè)定總纈草素含量，結(jié)果見表1表1 不同溶劑提取結(jié)果表

實(shí)施例6 本發(fā)明藥物原料最佳提取方法篩選試驗(yàn)取蜘蛛香最粗粉兩份，每份1Kg，一份用90％乙醇潤(rùn)濕，密閉1h，裝入滲漉筒，加入90％乙醇浸泡24h，滲漉，收集滲漉液。另一份先用90％乙醇浸漬24h，濾過，再加入90％乙醇浸漬24h，濾過，合并兩次濾液。測(cè)定總纈草素含量和干膏收率，結(jié)果見表。
表2 提取方法的調(diào)整

通過上述試驗(yàn)說明，本發(fā)明原料以水、乙醇、石油醚、二氯甲烷為溶媒采用浸漬、煎煮、滲漉、蒸餾、超聲、超臨界流體等提取方法制備的提取物均能達(dá)到本發(fā)明的效果，其中浸漬法有其中更優(yōu)選的提取方法。
以下通過藥效學(xué)試驗(yàn)證明本發(fā)明的有益效果。
試驗(yàn)例1 本發(fā)明藥物對(duì)丙酸睪酮致大小鼠前列腺增生的影響1.實(shí)驗(yàn)材料1.1受試藥物本發(fā)明藥物，由實(shí)施例1制備。在實(shí)驗(yàn)中以相當(dāng)于原生藥量g/100ml表示百分比濃度，以原生藥量g/kg·b.w.(體重)表示給藥劑量。
1.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
SD大鼠，昆明種小鼠清潔級(jí)(二級(jí))合格動(dòng)物，生產(chǎn)許可證號(hào)SCXK(川)2004-16號(hào)。動(dòng)物數(shù)依實(shí)驗(yàn)內(nèi)容而定，由四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所提供。
1.3藥物及試劑非那雄胺片(保列治)杭州默沙東制藥有限公司進(jìn)口分裝。規(guī)格每片5mg，批號(hào)245089，有效期至2007.09。
丙酸睪酮注射液廣州明興制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格1ml25mg，批號(hào)040401，有效期至2007.03。
戊巴比妥鈉由中國醫(yī)藥(集團(tuán))上?；瘜W(xué)試劑公司進(jìn)口分裝，含量≥95.0％，批號(hào)F20020915，規(guī)格25g/瓶。
橄欖油成都科龍化工試劑廠生產(chǎn)，批號(hào)040718，規(guī)格500ml/瓶。
甲醛汕頭市西隴化工廠生產(chǎn)，規(guī)格每瓶500ml，批號(hào)040526。
3.4實(shí)驗(yàn)環(huán)境條件本實(shí)驗(yàn)在四川省中醫(yī)管理局重點(diǎn)機(jī)構(gòu)、四川省新藥篩選與藥理研究中心，應(yīng)用設(shè)施符合SPF(三)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行。室內(nèi)通過自動(dòng)空調(diào)器控制室溫在19～21℃，相對(duì)濕度50～65％，日光與熒光結(jié)合照明，12hr明，12hr暗。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分籠飼養(yǎng)，小鼠每籠不超過5只。自由飲水，常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)全價(jià)飼料，定時(shí)定量喂養(yǎng)(每天下午4點(diǎn)左右)。食量大鼠30g/200g·b.w.，小鼠6g/20g·b.w.。
2、試驗(yàn)方法與結(jié)果2.1對(duì)丙酸睪酮致大鼠前列腺增生的影響(1)本發(fā)明藥物對(duì)丙酸睪酮致大鼠前列腺增生的影響取雄性健康大鼠60只，體重250～300g，隨機(jī)取10只大鼠游離但不切除睪丸作為空白對(duì)照組。另50只動(dòng)物ip 0.35％戊巴比妥鈉35mg/kg，待動(dòng)物麻醉后，無菌操作下摘除雙側(cè)睪丸。為防感染，手術(shù)后im青霉素鈉20萬單位/kg·d×3d。術(shù)后7天，眶靜脈叢取血，分離血清，用放免法測(cè)定相應(yīng)激素水平。然后將動(dòng)物隨機(jī)分為5組(具體分組及劑量見表3)，sc 0.2％丙酸睪酮橄欖油溶液1.0mg/kg。給丙酸睪酮當(dāng)日起ig給藥，每天1次，連續(xù)30天，末次給藥后24小時(shí)處死大鼠，取前列腺各葉、精液囊，以感量1mg天平稱濕重，取一側(cè)頭葉和腹葉測(cè)定臟器激素水平，另一側(cè)頭葉和腹葉固定于10％甲醛液中常規(guī)石蠟制片，HE鏡檢。在圖像分析系統(tǒng)下觀察前列腺組織結(jié)構(gòu)變化及作半定量檢測(cè)。另取大鼠血清用放免法測(cè)定相應(yīng)激素水平。結(jié)果見表3
表3本發(fā)明藥物對(duì)丙酸睪酮致大鼠前列腺增生相關(guān)器官濕重的影響

##P＜0.01，與空白組比較；**P＜0.01與模型組比較由表3可知，模型組凝固腺指數(shù)、腹葉指數(shù)、背葉指數(shù)、精囊指數(shù)與空白組比較均有顯著性差異(P＜0.01)，說明造模成功。本發(fā)明藥物各劑量組與模型組比較，均有顯著性差異(P＜0.01)，說明本發(fā)明藥物對(duì)丙酸睪酮致大鼠前列腺增生有明顯的抑制作用。
2.2對(duì)丙酸睪酮致小鼠前列腺增生的影響取雄性健康小鼠60只，體重35～40g，將動(dòng)物隨機(jī)分為6組(具體分組及劑量見表4)，除空白組外，各組動(dòng)物sc 0.2％丙酸睪酮橄欖油溶液1.0mg/kg。給丙酸睪酮當(dāng)日起ig給藥，每天1次，連續(xù)30天，空白組、模型組ig給藥組同體積生理鹽水，末次給藥后24小時(shí)處死小鼠，取前列腺各葉、精液囊，以感量1mg天平稱濕重，取一側(cè)頭葉和腹葉測(cè)定臟器激素水平，另一側(cè)頭葉和腹葉固定于10％甲醛液中常規(guī)石蠟制片，HE鏡檢。在圖像分析系統(tǒng)下觀察前列腺組織結(jié)構(gòu)變化及作半定量檢測(cè)。結(jié)果見表4。
表4本發(fā)明藥物對(duì)丙酸睪酮致小鼠前列腺增生相關(guān)器官濕重的影響

#P＜0.05，##P＜0.01與空白組比較；*P＜0.05，**P＜0.01與模型組比較由表4可知，模型組凝固腺指數(shù)、腹葉指數(shù)、背葉指數(shù)、精囊指數(shù)與空白組比較均有顯著性差異(P＜0.01或P＜0.05)，說明造模成功。本發(fā)明藥物各劑量組與模型組比較，除本發(fā)明藥物中、小劑量組對(duì)腹葉指數(shù)無顯著影響外，均有顯著性差異(P＜0.01或P＜0.05)，說明本發(fā)明藥物對(duì)丙酸睪酮致小鼠前列腺增生有明顯的抑制作用。
試驗(yàn)例2 纈草提取物對(duì)大鼠前列腺組織5-α還原酶活性的抑制作用取蜘蛛香粗粉100g，分別以石油醚、二氯甲烷、乙醇為溶媒超聲提取1小時(shí)，濾過，30℃減壓回收溶劑，得總纈草素提取物(A、B、C)；取黃花敗醬(Patriniascabiosaefolia Fisch.)100g，以乙醇為溶媒同法制得提取物(D)；將二氯甲烷為溶媒制得的樣品在100℃下加熱處理1小時(shí)(E)；取蜘蛛香粗粉100g以乙醇為溶媒冷浸48小時(shí)得提取物(F)。
取大鼠前列腺組織，加入勻漿緩沖液，勻漿緩沖液的組成為0.88M蔗糖，1.5MmCaCl2，組織勻漿液經(jīng)高速離心(10000rpm，15min，4℃)，取上清液與待測(cè)提取物樣品或陽性藥物(保列治)反應(yīng)30分鐘，加入100nM睪酮、2mM NADPH，在450nm條件下測(cè)定吸光值，并計(jì)算抑制率抑制率(％)＝(A0-A1)/A0×100，結(jié)果見下表5

上述藥效學(xué)試驗(yàn)可知，本發(fā)明纈草提取物中蜘蛛香的不同提取物，均對(duì)大鼠前列腺組織5-α還原酶活性有較好的抑制作用，尤其是蜘蛛香的石油醚提取物，具有較好的抑制活性。此外，同屬其它植物纈草、黑水纈草或?qū)捜~纈草及同科植物黃花敗醬均具有較好的活性，可推知敗醬科植物均具有相同的藥理活性。綜上，本發(fā)明藥物治療前列腺增生，藥效確切，可控性強(qiáng)，質(zhì)量穩(wěn)定，為臨床提供了一種新的選擇。
權(quán)利要求
1.敗醬科植物及其提取物在制備治療前列腺增生的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述的敗醬科植物為敗醬科纈草屬Valeriana植物或黃花敗醬Patrinia scabiosaefolia Fisch.的根莖及根。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于所述的敗醬科纈草屬植物是纈草為敗醬科纈草屬植物纈草Valeriana officinalis L.的根和根莖；蜘蛛香為敗醬科纈草屬植物Valeriana jatamansi Jones的根莖及根、黑水纈草Valeriana amurensis Smir.ex Kom.或?qū)捜~纈草Valeriana officinalis L.var.latifolia Miq.的根莖及根。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于所述的敗醬科纈草屬植物是蜘蛛香。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述的敗醬科植物提取物為水提取物或有機(jī)溶劑提取物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于所述的有機(jī)溶劑是乙醇、石油醚、二氯甲烷中的一種。
7.一種治療前列腺增生的藥物組合物，它是含有由敗醬科植物或其提取物為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成份制備而成藥劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的治療前列腺增生的藥物組合物，其特征在于所述的藥劑是口服制劑、注射制劑。
9.一種制備權(quán)利要求7或8所述的藥物組合物的方法，它包括如下步驟a、稱取原料敗醬科植物，粉碎；b、以水、乙醇、石油醚、二氯甲烷為溶媒采用浸漬、煎煮、滲漉、蒸餾、超聲、超臨界流體提取方法制備的提取物；c、將b步驟制備的提取物加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用的制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于步驟b所述的溶媒是1％～99％乙醇或石油醚；步驟b所述的提取方法是浸漬法。
全文摘要
本發(fā)明提供了敗醬科植物及其提取物在制備治療前列腺增生的藥物中的用途，本發(fā)明還提供了含有敗醬科植物的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明藥物治療前列腺增生，藥效確切，可控性強(qiáng)，質(zhì)量穩(wěn)定，為臨床提供了一種新的選擇。
文檔編號(hào)A61P13/00GK1857337SQ200510020820
公開日2006年11月8日 申請(qǐng)日期2005年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月29日
發(fā)明者肖丹 申請(qǐng)人:肖丹