專利名稱：苯磺酸氨氯地平分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品，具體地說是苯磺酸氨氯地平分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
隨著人們生活水平的提高及膳食結(jié)構(gòu)、生活方式的改變，近年來高血壓病的發(fā)生率有逐步增高的趨勢。高血壓會引起患者心、腦、腎等器官損害，并與糖、脂質(zhì)代謝紊亂和糖尿病有密切關(guān)系，明顯降低患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重時甚至危及生命。因此，關(guān)于高血壓發(fā)病機(jī)理及治療藥物的研究越來越引起國內(nèi)外學(xué)者的重視。
現(xiàn)階段抗高血壓藥物的應(yīng)用，不再僅僅局限于簡單的降壓，還必須考慮降低血壓波動性(BPV)，增強(qiáng)壓力感受反射敏感性(BRS)，改善心率變異性(HRV)及血壓晝夜節(jié)律，從而防治高血壓并發(fā)癥，提高高血壓患者生活質(zhì)量，消除高血壓病危險因素。
自70年代末期鈣離子拮抗劑(calcium antagonists，CAS)開始用于臨床以來，經(jīng)過20多年的研究，證明CAS是治療心血管疾病的有效藥物。
鈣拮抗劑是一類能選擇性阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上的慢通道進(jìn)入細(xì)胞，即減少收縮力，減少心肌Ca2+內(nèi)流、阻斷心肌細(xì)胞膜興奮—收縮藕聯(lián)，降低心肌能量及氧耗的藥物。自第一代藥物如硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓等問世以來， 己被廣泛地應(yīng)用于心血管疾病的治療中。其中作為二氫吡啶類鈣拮抗劑，苯磺酸氨氯地平片在保留鈣拮抗劑優(yōu)點的基礎(chǔ)上，較好地克服了以往鈣拮抗劑藥代動力學(xué)的缺陷，具有血藥濃度達(dá)峰平緩、半衰期長，生物利用度高等特點，因此，國外專家將其作為第三代鈣拮抗劑的代表藥物。氨氯地平已被視為具備上述特征的典型代表。
氨氯地平持久的抗心肌缺血作用歸功于起效和消除均平緩的特點。氨氯地平在充血性心力衰竭患者中具有良好的耐受性，這在己經(jīng)接受利尿劑、地高辛治療的118位高血壓患者試驗中得到證實，與對照組比較，使用氨氯地平后，患者的運動耐受時間顯著延長。
國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，54.5％高血壓病例人存在胰島素敏感性降低，而氨氯地平可明顯改善胰島素敏感性降低的高血壓病人的胰島素敏感性，其機(jī)理可能是氨氯地平有效地抑制心肌和血管平滑肌的Ca2+跨膜內(nèi)流，擴(kuò)張血管平滑肌，增加骨骼血流量，提高機(jī)體胰島素受體前水平對胰島素的敏感性，從而改善了周圍組織對葡萄糖的利用。
此外，氨氯地平能有效降低高血壓患者的血壓，但不影響腦血流量。同時，可抑制血小板聚集，對糖尿病、高脂血癥、腎臟損害無任何副作用，迄今為止，無藥物相互作用的報道。且氨氯地平降壓療效可靠，每天一次服用氨氯地平能有效控制24小時血壓，不同時間服藥不影響其降壓效應(yīng)，睡前服藥不會引起夜間血壓過度降低。與其他藥物比較，氨氯地平的給藥時間有更大的靈活性。
苯磺酸氨氯地平片由輝瑞公司開發(fā)成功并于1990年上市，臨床上用于治療高血壓與心絞痛。其商品名為絡(luò)活喜，目前已成為全球銷售額最高的一個高血壓治療藥物。1995年的世界銷售額為12.64億美元，1996年為17.95億美元，1997年為22.17億美元，1998年為25.75億美元，1999年為30.30億美元。2000年絡(luò)活喜國內(nèi)銷售額占抗高血壓藥銷售額的15％強(qiáng)。
由于普通片給老人和吞咽困難的患者帶來了不便，且由于苯磺酸氨氯地平難溶于水，參考其它同類藥如尼莫地平有分散片這種劑型，分散片是一種優(yōu)良的速溶速效新劑型，是目前國內(nèi)研發(fā)的新熱點，市場前景非常樂觀。分散片不但具有服用方便，吸收快，生物利用度高和不良反應(yīng)小等獨特性能，同時也可采用普通片劑生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)，現(xiàn)已日益引起人們的關(guān)注。
據(jù)預(yù)測，至本世紀(jì)末下世紀(jì)初，世界所有銷售藥品中約10％將以新穎釋藥劑型出現(xiàn)，其市場銷售份額預(yù)計每年增長1％，分散片這一速溶速效新劑型可望得到更快發(fā)展。由于分散片性能獨特頗受重視，近年來國外開發(fā)的藥物品種逐漸增多，已有數(shù)十個品種上市。但至今尚未見苯磺酸氨氯地平分散片在國內(nèi)外報導(dǎo)和上市。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種苯磺酸氨氯地平分散片及其制備方法，它既有生產(chǎn)設(shè)備簡單，便于包裝、儲存及運輸和攜帶的優(yōu)點，又有口服液或顆粒劑的服用方便的長處。
本發(fā)明是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了多次大量的實驗，特別是在處方篩選中對輔料的種類和用量進(jìn)行大量的篩選，最后確定出能制得的片面光潔、分散均勻性好、崩解快(30秒崩解完全)的配方和制備方法，本發(fā)明的配方是按以下原料的重量份組配苯磺酸氨氯地平6～7，微晶纖維素70～100，無水乳糖20～40，羧甲基淀粉鈉14～16，微粉硅膠2～4，硬脂酸鎂0.8～1.0。
制備方法是將苯磺酸氨氯地平粉碎，干燥后過100目篩，備用；將輔料微晶纖維素、無水乳糖、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂分別粉碎后干燥、過100目篩，備用；將上述主料、輔料按等量遞加法混合均勻，測定含量，合格后，求出理論片重，按理論片重直接壓片，包裝，即得。
本發(fā)明的苯磺酸氨氯地平分散片與普通片相比，既有普通片劑的生產(chǎn)設(shè)備簡單，便于包裝、儲存及運輸和攜帶的優(yōu)點，又有口服液或顆粒劑的服用方便的長處，可用水沖服。并且具有崩解迅速，與進(jìn)口產(chǎn)品生物等效，價格低，具有良好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)特點，更適合中國患者。降壓有效、安全。每日一次，24小時持續(xù)平穩(wěn)降壓，能夠很好的保護(hù)靶器官、廣泛使用于各類高血壓患者，對腎臟功能無損害，對代謝無影響，聯(lián)合用藥尚未發(fā)現(xiàn)藥物配伍禁忌。因此，本發(fā)明的苯磺酸氨氯地平分散片為臨床醫(yī)師和患者，特別是吞咽困難者提供更多的選擇，具有較好的臨床應(yīng)用前景。
工藝方面最終確定的制備工藝采用的直接壓片法，制備省時省力，但要求所用輔料流動性好，故要求所用輔料要完全干燥，所以采用了流動性好的適用于干法壓片的微晶纖維素和無水乳糖。由于主料與輔料含量差別較大，故混合時采用了等量遞加法充分混合均勻。
本發(fā)明的苯磺酸氨氯地平分散片穩(wěn)定性評價將按處方制備的苯磺酸氨氯地平分散片(批號030306)照藥物穩(wěn)定性影響因素的試驗方法，經(jīng)光照4500lx，高溫60℃，相對濕度RH 92.5％條件下考察10天，考察各項指標(biāo)，結(jié)果如下表高溫(60℃)考察結(jié)果

相對濕度92.5％考察結(jié)果

相對濕度75％考察結(jié)果

光照4500lx考察結(jié)果

本發(fā)明的放大試驗及初步質(zhì)檢結(jié)果采用本發(fā)明處方的原輔料組成和制備工藝，平行制備三批樣品，分別放大10000片，批號分別為030321、030323、030325，三批樣品投料量與收率見下表

三批樣品測定結(jié)果如下表
放大三批樣品測定結(jié)果

結(jié)果表明三批放大試驗重量差異、分散均勻性、脆碎度、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、含量測定結(jié)果均符合規(guī)定；結(jié)論從三批放大實驗可知，本處方和工藝穩(wěn)定，組方合理可行?；厥章矢?，適合工業(yè)生產(chǎn)。


圖1為本發(fā)明的工藝流程圖。
具體實施例方式
本發(fā)明的原輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

實施例1原料配方苯磺酸氨氯地平 6.93g微晶纖維素 100.00g無水乳糖 30.00g羧甲基淀粉鈉 15.00g微粉硅膠 3.00g硬脂酸鎂 0.80g制備方法將苯磺酸氨氯地平粉碎，干燥后過100目篩，備用；將輔料微晶纖維素、無水乳糖、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂分別粉碎后干燥、過100目篩，備用；將上述主料、輔料按等量遞加法混合均勻，測定含量，合格后，求出理論片重，按理論片重直接壓片，包裝，即得。
實施例2原料配方苯磺酸氨氯地平 6g微晶纖維素 70g無水乳糖20g羧甲基淀粉鈉14g微粉硅膠2g硬脂酸鎂0.85g制備方法按施例1的方法制備。
實施例3原料配方苯磺酸氨氯地平 7g微晶纖維素 80g無水乳糖 40g羧甲基淀粉鈉 16g微粉硅膠 4g硬脂酸鎂 1.0g制備方法按施例1的方法制備。
權(quán)利要求
1.一種苯磺酸氨氯地平分散片，其特征在于按以下原料的重量份組配苯磺酸氨氯地平6～7，微晶纖維素70～100，無水乳糖20～40，羧甲基淀粉鈉14～16，微粉硅膠2～4，硬脂酸鎂0.8～1.0。
2.權(quán)利要求1所述的苯磺酸氨氯地平分散片的制備方法，其特征在于將苯磺酸氨氯地平粉碎，干燥后過100目篩，備用；將輔料微晶纖維素、無水乳糖、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂分別粉碎后干燥、過100目篩，備用；將上述主料、輔料按等量遞加法混合均勻，測定含量，合格后，求出理論片重，按理論片重直接壓片，包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明是一種苯磺酸氨氯地平分散片及其制備方法。它是按以下原料的重量份組配苯磺酸氨氯地平6～7，微晶纖維素70～100，無水乳糖20～40，羧甲基淀粉鈉14～16，微粉硅膠2～4，硬脂酸鎂0.8～1.0。本發(fā)明的苯磺酸氨氯地平分散片與普通片相比，既有生產(chǎn)設(shè)備簡單，便于包裝、儲存及運輸和攜帶的優(yōu)點，又有口服液或顆粒劑的服用方便的長處，可用水沖服。其崩解迅速，與進(jìn)口產(chǎn)品生物等效，價格低，具有良好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)特點，更適合中國患者。能夠很好的保護(hù)靶器官、廣泛使用于各類高血壓患者，對腎臟功能無損害，對代謝無影響，聯(lián)合用藥尚未發(fā)現(xiàn)藥物配伍禁忌。本發(fā)明的苯磺酸氨氯地平分散片為臨床醫(yī)師和患者，特別是吞咽困難者提供更多的選擇，具有較好的臨床應(yīng)用前景。
文檔編號A61K31/4422GK1686121SQ20051001075
公開日2005年10月26日 申請日期2005年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月19日
發(fā)明者錢鋒昌 申請人:昆明金殿制藥有限公司