專利名稱：藥物組合物的制作方法
相關申請的交叉參考本申請要求美國臨時專利申請NO.60/512,725的優(yōu)先權利益，在此將其全文引入作為參考。
背景技術：
本發(fā)明涉及改進的制劑，其用于治療上下呼吸道和肺部的反應性疾病，例如過敏性鼻炎和哮喘，通過口服或鼻內施用一定量的有效治療該疾病的皮質類固醇、β激動劑或其組合到那些通道和肺部。
定量吸入器是對肺疾病例如哮喘的治療中用于遞送藥物至呼吸道的最常用設備。該MDI設備通常包括制劑、計量閥、容器和制動器。通過對制劑液相的霧化，藥物作為精細微滴的氣霧劑被遞送到患者。霧化驅動力是由制動器噴嘴內的推進劑蒸發(fā)而提供。
產品的空氣動力學粒徑分布(PSD)是需要仔細控制的重要參數(shù)，因為其決定了該氣霧劑將在呼吸道何處沉積并且其與所遞送的藥物功效密切相關。直徑小于或等于5μm的氣霧劑微滴被視為是可吸入的并且具有達到下部呼吸道的最大可能性。通常用于肺的局部治療的藥物目標尺寸為2-5μm。
MDI’s具有與液體制劑接觸的組件，例如罐和計量閥內部。包裝材料與制劑的任何物理或化學反應都可能影響產品性能，例如減少在遞送藥物至肺部時活性成分的PSD。例如，若液體制劑與閥元件的接觸是顯著的，例如當該罐儲存于閥門下方，則來自閥元件的材料更加有可能溶解或浸出至產品中。這些可浸出材料，例如非揮發(fā)性材料Plastanox 2246、脫氫樅酸、Irganox 245和Irganox 259，則會促進質量中值空氣動力學直徑(MMAD)的增加以及通過與藥物相互作用和/或減少噴霧蒸發(fā)速率而促使產品的精細顆粒劑量(FPD)的相應降低。
因此，需要用于治療哮喘和過敏癥的制劑不具有前述關于可浸出材料的弱點。
發(fā)明概要因此，本發(fā)明公開了一種計量吸入器，其具有計量閥以遞送包含氣霧劑懸浮液制劑的劑量，所述氣霧劑懸浮液制劑包括有效量的莫米松糠酸酯，福莫特羅或其結合；懸浮液介質選自1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，1，1，1，2-四氟乙烷；和乙醇溶劑；其中所述制劑包含少于約500μg的非揮發(fā)性殘余物，由紫外光光譜法測定。
本發(fā)明的書面說明莫米松糠酸酯(Nasonex的活性組分)是抗炎劑皮質類固醇，具有化學名9，21-二氯-11(β)，17-二羥基-16(α)-甲基孕烷-1，4-二烯-3，20-二酮17-(2糠酸酯)。MDI的每次動作該組分存在量為約25-約500微克。該產品可獲自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey。
富馬酸福莫特羅是選擇性β2-腎上腺素能支氣管擴張藥。其化學名為(±)-2-羥基-5-[(1RS)-1-羥基-2-[[(1RS)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-氨基]乙基]甲酰苯胺富馬酸酯二水合物。每次動作該組分的存在量可以為約3-約50微克。該產品可商購于NovartisCorporation，East Hanover，New Jersey and Schering-PloughCorporation，Kenilworth，New Jersey，其商標為Foradil。
本領域中基于推進劑的藥物氣霧劑制劑通常采用液體含氯氟烴混合物作為推進劑，盡管其它很多人采用單一推進劑。如本領域所知，該推進劑用作活性成分和賦形劑載體。一氟三氯甲烷、二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷是用于通過吸入施用的氣霧劑中最常用的推進劑。然而，這種含氯氟烴(CFCs)牽涉到破壞臭氧層并且其生產過時。據稱非CFC推進劑對臭氧的危害比許多含氯氟烴推進劑更小。非CFC推進劑體體系必須滿足壓力計量吸入器的幾個準則。其必須是非毒性、穩(wěn)定且與藥物和閥/制動器中其它主要元件不發(fā)生反應。已發(fā)現(xiàn)一種適合的推進劑是CF3CHFCF3，也已知為HFA227、HFC227或1，1，1，2，3，3，3七氟丙烷。用于計量吸入器的另一種推進劑是CF3CH2F，也已知為1，1，1，2-四氟乙烷或HFA134a。兩者均被視為在本發(fā)明范圍內。
生產本發(fā)明制劑的方法優(yōu)選利用HFA227或HFA123a或其結合，結合莫米松糠酸酯且非必需地結合富馬酸福莫特羅，液體賦形劑、和表面活性劑。賦形劑促進藥物與推進劑的相容性并也將排放壓力降低至可接受的范圍，即約2.76-5.52×105牛頓/米2絕對壓力(40-80psi)，優(yōu)選3.45-4.83×105牛頓/米2絕對壓力(50-70psi)。所選賦形劑必須與該藥物不反應，相對無毒，且應具有低于約3.45×105牛頓/米2絕對壓力(50psi)的蒸汽壓。
如以下所用術語“中等鏈脂肪酸”指以-COOH基團封端且具有6-12個碳原子，優(yōu)選8-10個碳原子的烷基鏈。術語“短鏈脂肪酸”指以-COOH基團封端且具有4-8個碳原子的烷基鏈。術語“醇”包括C1-C3醇，例如甲醇、乙醇和異丙醇。
優(yōu)選的賦形劑是商品名為Miglyol840(來自Huls America，Inc.Piscataway，N.J.)的中等鏈脂肪酸的丙二醇二酯；商品名為Miglyol812(來自Huls)的中等鏈脂肪酸的甘油三酯；商品名為Vertrel 245(來自E.I.DuPont de Nemours and Co.Inc.Wilmington，Del.)的全氟二甲基環(huán)丁烷；商品名為八氟環(huán)丁烷(來自PCR Gainsville，F(xiàn)la)的全氟環(huán)丁烷；商品名為EG 400(來自BASF Parsippany，N.J.)的聚乙二醇；薄荷醇(來自PluessStauffer International Stanford，Conn.)；商品名為lauroglycol(來自Gattefosse Elmsford，N.Y.)的丙二醇單月桂酸酯；商品名Transcutol(來自Gattefosse)的二乙二醇單乙醚；商品名Labrafac Hydro WL 1219(來自Gattefosse)的中等鏈脂肪酸的多羥基乙酸化(polyglycolized)甘油酯；醇，例如乙醇、甲醇和異丙醇；可獲得的桉葉油(來自Pluses-StaufferInternational)；和其混合物。
表面活性劑經常包含于氣霧劑制劑中，其目的是例如幫助維持藥物的穩(wěn)定懸浮液以及潤滑計量閥。本發(fā)明的制劑不需要表面活性劑來維持容易達到的可分散性(例如通過使用前立即溫和地攪動)，因為該藥物在推進劑中形成松散絮狀物并且未表現(xiàn)出沉淀或壓縮的傾向。在穩(wěn)定儲存的HFA227的情況下，該藥物顆粒保持懸浮于其絮凝狀態(tài)中。因此，可非必需地將表面活性劑加入以降低藥物和推進劑之間的表面和交界面張力。在該藥物、推進劑和賦形劑形成懸浮液時，可需要或不需要表面活性劑。在藥物、推進劑和賦形劑形成溶液時，可需要或不需要表面活性劑，部分取決于特定藥物和賦形劑的溶解性。
該表面活性劑可以是任何合適的、無毒性化合物，其與該藥物不發(fā)生反應并且實質上了降低藥物、賦形劑和推進劑之間的表面張力，并且/或作為閥潤滑劑。優(yōu)選的表面活性劑是油酸，商品名為Mednique6322和Emersol 6321(來自Cognis Corp.，Cincinnati，Ohio)；氯化十六烷基吡啶(來自Arrow Chemical，Inc.Westwood，N.J.)；大豆卵磷脂，商品名為Epikuron 200(來自Lucas Meyer Decatur，it).)；聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇醚單硬脂酸酯，商品名Tween 20(來自ICISpecialty Chemicals，Wilmington，Del.)；聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇醚單硬脂酸酯，商品名Tween 60(來自ICI)；聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇醚單硬脂酸酯，商品名Tween 8O(來自ICI)；聚氧乙烯(10)硬脂基醚，商品名Brij 76(來自ICI)；聚氧乙烯(2)油基醚，商品名Brij 92(來自ICI)；聚氧乙烯-聚氧丙烯-乙二胺嵌段共聚物，商品名Tetronic 150 R1(來自BASF)；聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，商品名Pluronic L-92，Pluronic L-121 endPluronic F 68(來自BASF)；蓖麻油乙氧基化物，商品名Alkasurf C0-40(來自Rhone-PoulencMississauga Ontario，Canada)；及其混合物。
優(yōu)選乙醇的某種最低水平提供藥物從計量分配器一致且可預測的遞送。最低水平為約總制劑的1％重量，其得到最低限度的可接受藥物遞送。乙醇量的增加通常改善藥物遞送特性。然而，為防止制劑中藥物晶體生長，優(yōu)選限制乙醇濃度。實驗數(shù)據表明莫米松糠酸酯與乙醇的重量比在防止顆粒尺寸增加方面是重要的。
本發(fā)明進一步涉及莫米松糠酸酯在用于口服或經鼻MDI懸浮液中穩(wěn)定性和性能方面的質量改善。該莫米松可單獨使用或與其它藥物物質合用，例如福莫特羅。該改善的制劑具體地涉及使用具有低非揮發(fā)性殘余物(以后稱之為“NVR”)的閥門。對于莫米松糠酸酯MDI，該藥物產品的質量與該閥門元件中NVR數(shù)量相關。
莫米松糠酸酯MDI產品與包含具有高水平的可滲出物和/或潤滑劑即硅油的材料的閥門進行長時間接觸，導致所發(fā)射出氣霧劑噴劑中產生的細微粒百分比(％FP)不可接受的降低。事實上，發(fā)現(xiàn)產品中這些NVR材料水平和精細微粒百分比降低之間有直接關聯(lián)。
當NVR以以下方式表達時，觀察NVR與％FP減少之間的關聯(lián)1)總NVR(按重量確定)2)由UV/Vis光譜法檢測的NVR3)閥門可萃提物(潛在的NVR材料)4)閥門潤滑劑水平以下給出NVR對％FP的影響的實施例
實施例1對于在25℃和40℃以倒置定位儲存6個月的樣品，確定了溫度對總NVR(按重量確定)和％FP的影響，得出以下結果溫度總NVR％FP的減少量25℃ 1.73mg ＜5％40℃ 3.31mg ＞10％實施例2定位對紫外/可見(“UV/V”)光的影響是在40℃和75％相對濕度儲存6個月后可檢測的NVR(由HPLC測定)和％FP。
定位UVN NVR％FP倒置 550μg 45直立 360μg 55實施例3在以倒置定位和在40℃和75％相對濕度儲存6個月后閥門彈性體對可萃提物和％FP的影響。在接觸產品之前在閥門上確定該可萃提物并由UV/Vis.HPLC檢測測定。
彈性體可萃提物％FP的減少量氯丁橡膠 6mg/閥門＞10％EPDM ＜＜6mg/閥門＜5％實施例4 執(zhí)行測試并產生如下結果。
很明顯，隨著硅酮水平上升，精細微粒百分比顯著下降。此外與閥門持續(xù)接觸的倒置樣品在％FP方面比直立樣品顯示出更多變化。
實施例5閥門潤滑油(硅油)水平對％FP的影響(初始儲存)。在與產品接觸之前確定閥門上的可萃提物并且通過UV/V如HPLC測量。
硅酮水平％FP＞＞50μg/閥門 41％＜50mg/閥門 57％不僅包含低NVR的產品證實了更高的精細微粒百分比與改進的粒徑穩(wěn)定性(即％FP隨時間變化更小)，而且該產品還展示了在計量腔中改進的劑量保持力和劑量含量均勻性，如以下實施例所示。
實施例6具有包含高NVR(高硅酮水平和/或高可萃提物水平)的閥門的莫米松糠酸酯MDI產品已顯示了在放置產品于閥門上方后該劑量從計量腔中的實質性滲漏(即首要(prime)損失“LOP”)。這導致產品不能滿足患者應用測試的需要。另一方面，當莫米松糠酸酯MDI產品由具有低NVR(低硅酮水平和/或低可萃提物水平)的閥門組成時，該劑量保持在計量腔內并且該產品符合患者應用測試的要求。本領域熟練人員將認識到，閥門在閥門頸部包含預萃提墊圈將是優(yōu)選的。
實施例7
在40℃使用高硅酮水平和/或高可萃提物水平閥門，儲存閥門關閉之后，該產品的藥物劑量均勻度(DDU)可被所示閥門材料影響，％標示量(label claim)(％LC)實質性地下降。同時，對于閥門中包含低硅酮水平和/或低可萃提物水平的產品而言，該％LC(初始獲得的)得以維持。在莫米松糠酸酯MDI的情況下，以下NVR水平產生可接受的產品總NVR(按重量確定)＜3mg/罐由UV/Vis光譜法檢測的NVR＜500μg/罐閥門可萃提物(潛在的NVR材料)＜6mg/罐閥門潤滑劑水平＜50μg/罐在高于以上的水平，有時發(fā)現(xiàn)該產品不可接受。
本發(fā)明的多種實施方案的上述說明是本發(fā)明多種方面的代表，并且無意于排他性或限制所公開的精確形式。無疑本領域熟練人員將可作出很多修飾和變化。本發(fā)明的范圍將僅由所附權利要求進行充分限定。
權利要求
1.一種計量吸入器，其具有計量閥以遞送包含氣霧劑懸浮液制劑的劑量，所述氣霧劑懸浮液制劑包括有效量的選自以下的化合物莫米松糠酸酯，莫米松糠酸酯一水合物，福莫特羅，富馬酸福莫特羅和/或上述任一的組合；懸浮液介質選自1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，1，1，1，2-四氟乙烷；和乙醇溶劑；其中所述制劑包含少于約500μg的非揮發(fā)性殘余物，由紫外光光譜法測定。
2.根據權利要求1的計量吸入器，其中當該計量吸入器動作時遞送的劑量包含約50μg-約400μg的化合物莫米松糠酸酯。
3.根據權利要求1的計量吸入器，其中在所述計量吸入器的動作時遞送的莫米松糠酸酯的中值粒徑保持小于約5微米。
4.根據權利要求1的計量吸入器，其中該制劑的每一制劑具有小于約3mg重量的非揮發(fā)性殘余物。
5.根據權利要求1的計量吸入器，其中該制劑在該計量閥中具有小于約6mg的閥門可萃提物。
6.根據權利要求1的計量吸入器，進一步包括潤滑劑，其中該制劑在該閥門中具有小于約100μg的潤滑劑。
7.根據權利要求6的計量吸入器，其中該制劑在閥門中具有小于約50μg的潤滑劑。
8.根據權利要求1的計量吸入器，其中當該計量吸入器動作時遞送的劑量包含約6μg-約12μg的化合物福莫特羅。
9.根據權利要求8的計量吸入器，其中在所述計量吸入器的動作時遞送的福莫特羅的粒徑保持小于約5微米。
10.根據權利要求1的計量吸入器，進一步包括表面活性劑。
11.根據權利要求1的計量吸入器，其中當該計量吸入器動作時遞送的劑量包含約50μg-約400μg的化合物莫米松糠酸酯并且其中當該計量吸入器動作時遞送的劑量包含約6μg-約12μg的化合物福莫特羅。
12.根據權利要求11的計量吸入器，其中在所述計量吸入器的動作時遞送的福莫特羅和莫米松糠酸酯的粒徑保持小于約5微米。
全文摘要
公開了一種計量吸入器，其具有計量閥以遞送包含氣霧劑懸浮液制劑的劑量，所述氣霧劑懸浮液制劑包括有效量莫米松糠酸酯，福莫特羅或其組合；懸浮液介質選自1，1，1，2，3，3，3－七氟丙烷，1，1，1，2－四氟乙烷；和乙醇溶劑；其中所述制劑包含少于約500μg的非揮發(fā)性殘余物，由紫外光光譜法測定。
文檔編號A61L9/04GK1870976SQ200480030974
公開日2006年11月29日 申請日期2004年10月18日 優(yōu)先權日2003年10月20日
發(fā)明者J·貝里, J·K·舍爾伍德, S·喬里, J·A·塞凱拉 申請人:先靈公司