專利名稱：提高藥劑經皮流通量的方法和裝置的制作方法
技術領域：
本發(fā)明一般涉及用于經皮遞送和取樣藥劑的裝置。更具體而言，本發(fā)明涉及由體表經皮遞送藥劑和從體表經皮取樣藥劑，所述試劑例如葡萄糖、其它身體分析物和濫用的物質例如乙醇和非法藥品。
背景技術：
對經由穿過體表遞送來經皮給藥人體有益劑尤其是例如高分子量的肽和寡核苷酸和疫苗的興趣持續(xù)增加，同時這些醫(yī)學有益劑的數量也增加了，并且逐漸能夠以大量和純的形式獲得。術語“生物活性劑”、“藥劑”、“物質”和“藥物”在本文中可替換地使用，廣泛地包括在哺乳動物中產生局部或全身效應或給藥試驗動物的生理學或藥理學活性物質，所述哺乳動物包括人類和靈長類、鳥類、有價值的馴養(yǎng)的家用、運動或農場用動物，所述試驗動物例如小鼠、大鼠、天竺豬等。所述術語也包括可經由皮膚取樣的物質例如葡萄糖、在組織中發(fā)現(xiàn)的其它身體分析物、間隙液和/或血液、乙醇、合法物質和非法藥品等。
所述藥劑的經皮遞送仍面臨明顯的問題。例如在許多實例中，由于這樣的藥劑的大尺寸/分子量和/或不能穿過存在于皮膚中的天然通道(毛孔、毛發(fā)濾泡等)，它們穿透皮膚的遞送或流動速度不足以產生想要的治療效果。而且，小的(例如200至500道爾頓)水溶性藥劑分子的被動流量通常受到限制。
增加經皮遞送藥劑的一種方法是應用電流穿過體表，其通常指“電轉運”。如本領域已知，“電轉運”通常指遞送有益劑例如藥物或藥物前體穿過體表例如皮膚、粘膜、指甲等。藥劑的轉運是通過應用電勢誘導的或增加的，該電勢產生能遞送或增加遞送藥劑的應用電流。
電轉運藥劑穿過體表可以以多種方式實現(xiàn)。一種廣泛使用的電轉運方法，離子電滲療法，包括電誘導轉運帶電離子。電滲，另外一種電轉運方法，包括在電場作用下移動含有藥劑的溶液穿過細胞膜。電穿刺術，也是另一種電轉運類型，包括給細胞膜應用高壓電脈沖遞送藥劑穿過毛孔。在許多情況下，可同時存在多于一種這些方法以達到不同的程度。
因此，在本文中給出的術語“電轉運”指其最廣泛可能的解釋，包括至少一種帶電的或不帶電的藥劑或其混合物的誘導的或增強的電轉運，而不考慮其中藥劑實際上被轉運的具體機理。
相對于被動或非電動輔助經皮遞送，電轉運遞送通常增加藥劑的遞送，特別是大分子量種類(例如多肽)。然而，在經皮給藥過程中，經皮給藥速率的增加和多肽降解的減少也是高度令人期望的。
增加藥劑的經皮遞送速率的一個方法包括預處理皮膚或共遞送有益劑、皮膚滲透增強劑。在本文廣泛使用的術語″滲透增強劑″描述當將藥劑應用于體表以遞送穿過體表時能增強其中藥劑的流量的物質。該機理可包括在電轉運過程中降低藥劑穿過的通道-體表的電阻、增加體表的選擇通透性和/或滲透性、建立穿過體表的親水性通道和/或降低藥劑的降解(例如被皮膚酶類降解)。
已經有許多嘗試來機械性擊穿皮膚以便增加經皮遞送的流量，例如公開于已公布的Ganderton等人U.S.專利3,814,097、已公布的Gross等人的5,279,544、已公布的Lee等人的5,250,023、已公布的Gerstel等人的3,964,482、已公布的Kravitz等人的U.S.專利Re25,637和PCT公布的WO 96/37155。公開的裝置典型地通常利用管狀或圓柱狀結構，盡管Gerstel并沒有公開使用其它形狀以刺穿皮膚外片材。在這些文獻中公開的刺穿元件通常垂直地從薄的平面部件例如墊或金屬片延伸。
最近，已嘗試制備在皮膚中使用的這種裝置中固定小刺穿元件，以便保持藥物傳遞通道開放，該通道是由微突出物切穿角質層獲得的。參見，例如PCT公布WO 97/48440。遺憾的是，因為微突出物非常小的尺寸，在突出物上形成倒刺和類似的固定元件的結構是技術挑戰(zhàn)，而且增加成本。
公開于PCT公布的WO 97/48440中的微突出物陣列是在其中具有多個轉運藥物開口的薄金屬片材形式。該片材有皮膚鄰接面和皮膚遠中面。多個蝕刻的和穿刺的微突出物從片的遠表面大致垂直地延伸。將適于包含(在遞送藥劑的情況下)或接收(在取樣藥劑的情況下)儲存器置于該片材皮膚遠中面上。然后使用粘合涂蓋層或類似的固定裝置將所述微突出物陣列和所述藥劑儲存器片材壓在皮膚表面，如在公布的WO 97/48440的

圖1中顯示的。
如在上述公布中的圖1中圖解的和在說明書中討論的，將具有從皮膚遠中面延伸的微突出物4的片材部件6放置在具有穿透皮膚表面的微突出物4的皮膚上。藥劑儲存器27顯示在片材6的皮膚遠端上。使用有粘合涂布在其上的至少一個外周表面9的涂蓋3，使該結構處于皮膚30上。而且，可將微突出物裝配成包括多種皮膚保持元件，其也有助于保留皮膚內的微突出物。
在圖1中顯示的裝置的藥劑儲存器27通常由軟的順從性材料例如凝膠組成。這樣的軟順從性，和甚至可流動性材料優(yōu)選用于與片材膜6連接，因為凝膠材料可易于流進片材膜的開口以便進入直接接觸皮膚30。
如在U.S.專利10/045,842和U.S.專利公布2002/0193729、2002/0177839和2002/0128599中公開的，將其全部引入作為參考，用將所述活性劑涂層在微突出物上遞送代替包含在物理儲存器是可能的。這樣除去了分離物理儲存器研發(fā)特定地用于儲存器的藥劑或組合物的必需性。
然而，涂層的微突出物的一個缺點是在將微突出物插入和穿透皮膚(即角質層)期間從微突出物上物理轉移涂層的危險性。當將微突出物插入皮膚時，皮膚組織推動和揉擦微突出物和置于其上的任何涂層。因此，當某些或所有的涂層沒有插入皮膚、沒有露置于間隙液和沒有溶解時，有可能逐出某些或所有的涂層，因此涂層沒有能夠有效地釋放進入皮膚。
微突出物陣列的現(xiàn)有技術實例顯示在圖1中。微突出物陣列10由已經形成的或蝕刻的有微突出物12的片材14組成。蝕刻方法或成型方法形成微突出物12和開口16。然后將該微突出物12彎曲離開片材14的平面。
如在圖1中顯示的，在微突出物12上的任一表面都沒有受到保護。因而，如果將微突出物陣列10放置在或插入到體表，暴露的微突出物12的所有面與體表和下面的組織接觸。如果該微突出物12有排列在其上的涂層18，如圖12中所示，則這樣的接觸可移除和擊穿涂層18。
當藥劑與間隙液接觸時，將導致基本量的藥劑不能遞送到足夠深的組織中。沒有這樣的接觸，如果涂層中有藥劑，則幾乎沒有藥劑被釋放并被有效地接受。
發(fā)明簡述本發(fā)明顯著降低或克服了使用微突出物陣列經皮遞送生物活性劑的現(xiàn)有技術涂層的微突出物的限制，該微突出物陣列有多個微突出物，微突出物具有用含有至少一種生物活性劑的固體、基本上干的涂層涂布的內部區(qū)域，其中微突出物可插入或穿透組織(或角質層)，而基本上沒有將涂層暴露而與組織物理接觸。選擇效力足夠強的生物活性劑，以使得當生物活性劑從多個皮膚穿刺微突出物的固體涂層上遞送時，其是有效的。優(yōu)選地，涂層具有足夠的水溶性以便當將微突出物放置在患者組織內時，涂層易于快速溶解而釋放生物活性劑。
因此，本發(fā)明的一個實施方案包括微突出物陣列，其具有至少第一個和第二個微突出物，所述第一個和第二個微突出物具有內表面和外表面，第一個微突出物的內表面與第二個微突出物的內表面基本上平行，由此在它們之間形成基本上一致的空隙；和布置在第一個和第二個微突出物內表面中至少之一上的生物相容性涂層，在第一個和第二個微突出物插入到組織內期間，第一個和第二個微突出物適于基本上限制涂層與生物組織的接觸。優(yōu)選地，生物相容性涂層布置在第一個和第二個微突出物的各自內表面上。
在優(yōu)選的實施方案中，至少所述第一個微突出物包括至少一個開口。
在另一個實施方案中，所述第一個和第二個微突出物分別包括至少一個開口。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述微突出物部件包括布置在第一個和第二個微突出物之間的支撐物(brace)，所述支撐物與第一個和第二個微突出物連接以提高其穩(wěn)定性。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述第一個和第二個微突出物由選自下列的材料構成不銹鋼、鈦、鎳鈦合金和類似的生物相容性材料。
在另一個實施方案中，所述第一個和第二個微突出物由非導電性材料構成。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述第一個和第二個微突出物用非導電性材料涂布。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述第一個和第二個微突出物具有小于約1000微米的長度。
優(yōu)選地，生物相容性涂層通過將涂層制劑涂布在微突出物部件上而制得。
在本發(fā)明的一個實施方案中，涂層制劑包括至少一種選自下列的生物活性劑激素釋放激素(LHRH)、LHRH類似物、加壓素、去氨加壓素、促皮質激素(ACTH)、ACTH類似物、降鈣素、加壓素、脫氨[Val4，D-Arg8]精氨酸加壓素、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生長激素釋放因子(GHRF)、胰島素、胰島素調理素、降鈣素、奧曲肽、內啡肽、TRN、NT-36(化學名N-[[(s)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]羰基]-L-組氨?；?L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、生長抑素、緩激肽、生長激素、血小板衍生的生長因子釋放因子、木瓜凝乳蛋白酶、縮膽囊肽、絨促性素、依前列醇、水蛭肽、干擾素、白介素、尿促性素、催產素、鏈激酶、組織纖維蛋白溶酶原激活劑、尿激酶、ANP、ANP清除抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、抗利尿激素激動劑、緩激肽拮抗劑、西利酶、CSI、降鈣素基因相關肽(CGRP)、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制劑、IGF-1、神經元營養(yǎng)因子、集落刺激因子、甲狀旁腺素和激動劑、甲狀旁腺素拮抗劑、前列腺素拮抗劑、噴替吉肽、蛋白質C、蛋白質S、腎素抑制劑、胸腺素α-1、血栓溶解劑、TNF、加壓素拮抗劑類似物、α-1抗胰蛋白酶(重組體)、TGF-β、磺達肝素、阿地肝素、達肝素、去纖苷、依諾肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞維肝素、亨扎肝素、戊聚糖聚硫酸酯、寡核苷酸和寡核苷酸衍生物、阿侖膦酸、氯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替魯膦酸、唑來膦酸、阿加曲班、RWJ 445167和RWJ-671818。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，涂層制劑包括至少一種選自下列的疫苗流感疫苗、萊姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、小痘疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗、白喉疫苗、重組蛋白疫苗、DNA疫苗和治療癌癥的疫苗。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，涂層制劑包括至少一種選自下列的緩沖劑抗壞血酸、檸檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、羥基丙二酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、丙烷三羧酸、丙二酸、己二酸、檸康酸、戊二酸、衣康酸、甲基富馬酸、檸蘋酸(citramalic acid)、二甲基丙酸、甲基巴豆酸、甘油酸、甲基丙烯酸、異巴豆酸、巴豆酸、當歸酸、β-羥基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸及其混合物。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，涂層制劑包括至少一種選自下列的表面活性劑月桂兩性乙酸鈉(sodium lauroamphoacetate)、十二烷基硫酸鈉(SDS)、西吡氯銨(CPC)、十二烷基三甲基氯化銨(TMAC)、苯扎氯銨、聚山梨酯和其它脫水山梨醇衍生物。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，涂層制劑包括至少一種選自下列的聚合材料羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)和乙基羥基-乙基纖維素(EHEC)。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，涂層制劑包括至少一種選自下列的親水性聚合物羥乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，涂層制劑包括至少一種選自下列的生物相容性載體人白蛋白、生物工程化人白蛋白、多谷氨酸、多天冬氨酸、多組氨酸、戊聚糖聚硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和木蘇糖。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，涂層制劑包括至少一種選自下列的穩(wěn)定劑還原性糖、非還原性糖和多糖。
優(yōu)選地，所述非還原性糖選自蔗糖、海藻糖、木蘇糖和棉子糖。
優(yōu)選地，所述多糖選自葡聚糖、可溶淀粉、糊精和胰島素。
優(yōu)選地，所述還原性糖選自芹糖、阿拉伯糖、來蘇糖、核糖、木糖、洋地黃毒糖、巖藻糖、櫟醇、金雞納糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金縷梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖、櫻草糖、巢菜糖、蕓香糖、海蔥雙糖、纖維二糖、龍膽二糖、乳糖、乳果糖、麥芽糖、蜜二糖、槐糖和松二糖。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，涂層制劑包括至少一種選自下列的血管收縮藥阿米福林、咖啡氨醇、環(huán)噴他明、去氧腎上腺素、腎上腺素、苯賴加壓素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑林、異腎上腺素、奧托君、鳥氨加壓素、羥甲唑啉、苯福林、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、偽麻黃堿、四氫唑啉、曲馬唑啉、異庚胺、泰馬唑啉、加壓素、賽洛唑啉及其混合物。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，涂層制劑包括至少一種選自下列的通路開放調節(jié)劑滲透劑、兩性離子化合物和抗炎劑。
優(yōu)選地，所述抗炎劑選自倍他米松21-磷酸二鈉鹽、曲安奈德21-磷酸二鈉、氫可他酯鹽酸鹽、氫化可的松21-磷酸二鈉鹽、甲潑尼龍21-磷酸二鈉鹽、甲潑尼龍21-琥珀酸鈉鹽、帕拉米松磷酸二鈉和潑尼松龍21-琥珀酸鈉鹽。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述包括抗凝血劑的通路開放調節(jié)劑選自檸檬酸、檸檬酸鹽、糊精硫酸鈉、阿司匹林和EDTA。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，涂層制劑包括至少一種選自下列的助溶劑/復合劑α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、葡萄糖基-α-環(huán)糊精、麥芽糖基-α-環(huán)糊精、葡萄糖基-β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、2羥丙基-γ-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、磺基丁基醚-α-環(huán)糊精、磺基丁基醚-β-環(huán)糊精和磺基丁基醚-y-環(huán)糊精。最優(yōu)選的助溶劑/復合劑為β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精和磺基丁基醚7-β-環(huán)糊精。
在優(yōu)選的實施方案中，涂層制劑具有小于約500厘泊且大于3厘泊的粘度。
優(yōu)選地，涂層的厚度小于100微米。
附圖簡述圖1是現(xiàn)有技術中微突出物陣列的透視圖，該微突出物陣列沒有摻入任何防護性特征；圖2是現(xiàn)有技術中含有藥劑涂層的微突出物陣列的透視圖，其類似于圖1中顯示的微突出物陣列；圖3A是本發(fā)明一個實施方案的透視圖，其中微突出物具有標準空心的針狀結構和縱向的狹縫；圖3B是本發(fā)明一個實施方案的透視圖，其中微突出物具有標準空心的針狀結構和多個延伸穿過壁的穿孔；圖3C是本發(fā)明一個實施方案的透視圖，其中微突出物包括具有標準空心的針狀結構的多孔的陶瓷材料；
圖3D是本發(fā)明另一實施方案的透視圖，其中微突出物包括具有標準空心的針狀結構的多孔的陶瓷材料；圖4是根據本發(fā)明的片材的頂部平面圖，其圖解了在微突出物被彎曲以與片材垂直之前已經在片材外蝕刻的多個微突出物；圖5是圖4中顯示的根據本發(fā)明的片材的透視圖，其中微突出物已經被彎曲而與片材的平面基本上垂直；圖6是根據本發(fā)明的另一平片材的頂部平面圖，其圖解了多個具有蝕刻到本發(fā)明微突出物體內的狹縫的微突出物；圖7是圖6中顯示的根據本發(fā)明的片材的透視圖，其中微突出物已經被彎曲而與片材的平面基本上垂直；圖8是本發(fā)明的一個實施方案的透視圖，其類似于圖5中顯示的實施方案，但是其還包括連接在每對微突出物的尖端之間的支撐物；圖9是本發(fā)明一個實施方案的透視圖，其類似于圖7中顯示的實施方案，但是其還包括連接在每對微突出物的尖端之間的支撐物；圖10A是本發(fā)明實施方案的平面圖，其顯示了具有多組蝕刻到平片材內的小孔的平片材；和圖10B是在片材被修飾形成在成組小孔中央的多個微突出物之后在圖10A顯示的平片材的透視圖。
發(fā)明詳述在詳細描述本發(fā)明之前，應當理解本發(fā)明并不限于如本文的具體示范性材料、方法或結構，當然可以改變。因此，盡管類似用于或等同于本文描述的那些的大量材料和方法也可用于本發(fā)明的實踐中，但是優(yōu)選的材料和方法在本文中描述。
也應當理解，本文使用的術語僅用于描述本發(fā)明實施方案的目的，而不意味著作限定。
除非另有限定，本文使用的所有技術和科學術語具有與屬于本發(fā)明技術領域的普通技術人員通常理解的相同的含義。
而且，本文引用的所有出版物、專利和專利公布，無論是在以前或在以后，都在此將其全部引入作為參考。
最后，除非內容有清楚的標明，在本文說明書和附加的權利要求中所使用的單數形式“一個”和“所述(該)”包括復數意思。因此，例如，術語″活性劑″包括兩種或多種這樣的藥劑，術語″微突出物″包括兩個或多個這樣的微突出物等。
定義如本文使用的術語“體表”通常指動物或人的皮膚、粘膜和指甲，以及植物的外表面。
入本文使用的術語“經皮遞送”指將藥劑遞送到和/或穿透皮膚用于局部或全身治療。
如本文使用的術語“經皮遞送流通量”指經皮給藥的速率。
如本文使用的術語“共遞送”指經皮給藥補充的藥劑，其是在遞送藥劑之前、經皮遞送流動之前或期間、經皮遞送流動藥劑期間、在經皮遞送流動藥劑期間和之后、和/或在經皮遞送流動藥劑之后。而且，可將兩種或多種生物活性劑制劑成本發(fā)明的涂層制劑，形成共遞送生物活性劑。
如本文使用的術語“生物活性劑”和“藥劑”指含有藥物的物質或混合物的組合物，當以治療有效量給藥時，藥物以可藥用有效量存在。這樣的活性劑的實例包括，但不限于小分子量化合物、多肽、蛋白、寡核苷酸、核酸和多糖。
“生物活性劑”的其它實例包括而不限于促黃體生成激素釋放激素(LHRH)、LHRH類似物(例如戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和napfarelin、尿促性素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、加壓素、去氨加壓素、促皮質激素(ACTH)、ACTH類似物例如ACTH(1-24)、降鈣素、加壓素、脫氨[Val4，D-Arg8]精氨酸加壓素、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生長激素釋放因子(GHRF)、胰島素、胰島素調理素、降鈣素、奧曲肽、內啡肽、TRN、NT-36(化學名N-[[(s)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]羰基]-L-組氨?；?L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、生長抑素、緩激肽、生長激素、血小板衍生生長因子釋放因子、木瓜凝乳蛋白酶、縮膽囊肽、絨促性素、依前列醇(血小板聚集抑制因子)、胰高血糖素、水蛭肽、干擾素、白介素、尿促性素(尿促卵泡素(FSH)和LH)、催產素、鏈激酶、組織纖維蛋白溶酶原激活劑、尿激酶、ANP、ANP清除抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、抗利尿激素激動劑、緩激肽拮抗劑、西利酶、CSI類、降鈣素基因相關肽(CGRP)、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制劑、IGF-1、神經營養(yǎng)因子、集落刺激因子、甲狀旁腺素和激動劑、甲狀旁腺素拮抗劑、前列腺素拮抗劑、噴替吉肽、蛋白質C、蛋白質S、腎素抑制劑、胸腺素α-1、溶栓劑、TNF、加壓素拮抗劑類似物、α-1抗胰蛋白酶(重組體)、TGF-β、磺達肝素、阿地肝素、達肝素、去纖苷、依諾肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞維肝素、亨扎肝素、戊聚糖聚硫酸酯、寡核苷酸和寡核苷酸衍生物例如formivirsen、阿侖膦酸、氯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替魯膦酸、唑來膦酸、阿加曲班、RWJ 445167和RWJ-671818。
所述生物活性劑也可以以多種形式存在，例如游離堿、游離酸、帶電荷的或不帶電荷的分子、分子絡合物組分或非刺激性的、可藥用鹽。而且，也可應用易于在體內pH下、酶等條件下水解的活性劑(例如醚、酯、酰胺等)的簡單衍生物。
如本文使用的術語“生物活性劑”也指含有“疫苗”或其它免疫活性劑和另外的藥劑的物質或混合物的組合物，所述另外的藥劑是當以免疫有效量給藥時，其能觸發(fā)免疫活性劑的產物和能直接或間接有免疫活性的藥劑。
如本文使用的術語“疫苗”指常用的或市售獲得的疫苗，包括但不限于流感疫苗、萊姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、小痘疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗、白喉疫苗、重組蛋白疫苗、DNA疫苗和治療癌癥的疫苗。因此，術語“疫苗”包括，但不限于蛋白類、多糖類、低聚糖類、脂蛋白類形式的抗原類，減弱的或滅活的病毒例如細胞巨化病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳頭瘤病毒、風疹病毒和水痘帶狀皰疹，減弱的或殺死的細菌例如百日咳桿菌、破傷風桿菌、白喉桿菌、A組鏈球菌屬、嗜肺性軍團病桿菌、腦膜炎奈瑟球菌(neisseria meningitides)、銅綠色假單孢菌(pseudomonas aeruginosa)、肺炎鏈球菌、蒼白密螺旋體和霍亂弧菌及其混合物。
應當理解可將多于一種生物活性劑加入到本發(fā)明的涂層制劑和涂層中，使用的術語“生物活性劑”(或“活性劑”)決不排除使用兩種或多種這樣的活性劑。
當生物活性劑是藥用活性劑時，將使用術語“生物有效量”或“生物有效比率”，其是指需要達到想要的治療效果，通常是有益效果的藥用活性劑的用量或比率。在本發(fā)明的涂層中應用的活性劑的用量是能夠遞送治療有效量的活性劑以獲得想要的治療效果的必需量。實際上，該量可根據遞送藥物的具體藥理學活性、被治療疾病的嚴重程度、想要的治療效果和遞送的藥劑從從涂層釋放進入皮膚組織的釋放動力學在很大范圍內改變。
當生物活性劑是免疫活性劑時，也將使用術語“生物有效量”或“生物有效比率”，其是指需要刺激或引發(fā)想要的免疫效果，通常是有益效果的免疫活性劑的用量或比率。在本發(fā)明的涂層中應用的活性劑的用量是能夠遞送有效量的活性劑以獲得想要的免疫效果的必需量。實際上，該量可根據遞送的具體免疫活性劑、遞送位點和遞送活性劑進入皮膚組織的溶解和釋放動力學而在很大范圍內內改變。
如本文使用的術語“劑”和“物質”還包括包括可經由皮膚取樣的物質例如葡萄糖、在組織中發(fā)現(xiàn)的其它身體分析物、間隙液和/或血液、乙醇、合法物質和非法藥品等。
如本文使用的術語“微突出物”是指刺穿部件，其適于刺穿或切開活體動物尤其是哺乳動物，更尤其是人的皮膚角質層進入下表皮層或表皮層和真皮層。因此，術語“微突出物”包括這樣的通常稱為顯微手術刀片、柳葉刀、顯微針等的突出部分。
如本文詳細討論的，在本發(fā)明的一個實施方案中，所述微突出物優(yōu)選具有小于1000微米，更優(yōu)選小于250微米的突出長度。
如本文使用的術語“微突出物陣列”指以陣列排列的用于刺穿角質層的多個微突出物。如本文所詳細討論的，微突出物陣列可這樣形成從薄的片材蝕刻或沖壓出多個微突出物，并將所述微突出物折疊或彎曲離開所述片材平面而形成一定結構。
如本文使用的術語“生物相容性涂層”和“涂層”指應用于涂布微突出物的組合物。在本發(fā)明的至少一個實施方案中，所述涂層在其中包括至少一種活性劑，和任選地一種生物相容性載體。根據本發(fā)明，根據涂層的粘合性、它的穩(wěn)定性、它在表皮層快速溶解的能力、和當它基本上在微突出物上干燥后能形成保留可溶性組分和不溶性組分的能力選擇所述涂層。
如上指出的，在一個實施方案中，本發(fā)明包括用于經由角質層形成微狹縫從而用于經皮遞送生物活性以及穿透角質層或經由角質層取樣的裝置，所述裝置包括具有外部區(qū)域和內部區(qū)域的微突出物部件，內部區(qū)域具有置于其上的生物相容性涂層，該涂層包括至少一種藥劑，在微突出物插入到角質層內期間該突出物部件適于基本上限制涂層與角質層的接觸。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述裝置包括多個微突出物，每個微突出物都有內部區(qū)域，內部區(qū)域用含有至少一種活性劑的固體、基本上干燥的涂層涂布，其中所述微突出物能插入和穿透組織(或角質層)而基本上沒有使涂層暴露而與組織物理接觸。
現(xiàn)在參見圖3A，顯示了可在本發(fā)明范圍內應用的一個實施方案微突出物20。如在圖3A中所示，微突出物20具有類似于標準空的注射器針頭的形狀。該微突出物20也包括從尖端24向后延伸的狹縫22。根據本發(fā)明，該狹縫22可在微突出物20的長度范圍內部分或全部延伸。
在優(yōu)選的實施方案中，如在圖3A中所示，該狹縫22縱向延伸，并優(yōu)選布置成與微突出物20的縱軸基本平行。在沒有顯示的另外的實施方案中，狹縫22可呈螺旋形延伸或基本上垂直于縱軸延伸。在描述的實施方案中，也可應用多于一個狹縫。
根據本發(fā)明，涂層制劑(在下文詳細描述)布置在微突出物20的內部區(qū)域26上，干燥形成固體涂層28。當將具有涂層的微突出物20插入到皮膚內(即插入和/或穿透角質層)時，皮膚和皮下組織與涂層的接觸是基本上受限制的，通過狹縫22所提供的手段，來自周圍組織的間隙液可以與涂層28接觸，由此溶解涂層28和釋放置于其中的任何藥劑。
現(xiàn)在參見圖3B，顯示了本發(fā)明的另一個實施方案微突出物30。如在圖3B中所示，微突出物30有類似于在圖3A中顯示的微突出物20的形狀。然而，在該實施方案中，微突出物30包括多個延伸穿過微突出物30的壁34的穿孔32來代替狹縫。
如圖3B中所示，內部區(qū)域36用涂層制劑類似地涂布以形成固體涂層28。根據本發(fā)明，當將微突出物30插入到皮膚內時，類似地，皮膚和皮下組織與涂層的接觸基本上受到限制；通過在微突出物30的壁34內的穿孔32所提供提供的手段，來自周圍組織的間隙液可以與涂層28接觸，由此溶解涂層28和釋放置于其中的任何藥劑。
在一個實施方案中，微突出物20、30由不銹鋼、鈦、鎳鈦合金或類似的生物相容性材料構成。
在另一個實施方案中，微突出物20、30由非導電性材料例如聚合物構成。或者，所述微突出物20、30用非導電性材料例如Parylene或疏水性材料例如Teflon、硅或其它低能量材料涂布。
優(yōu)選地，微突出物20、30具有小于約1000微米，更優(yōu)選地，小于約500微米的長度，和約20-200微米的外直徑。
根據本發(fā)明，涂布到微突出物20、30上以形成固體生物相容涂層28的涂層制劑可包括水性或非水性制劑。
在至少一個實施方案中，生物相容性涂層28包括至少一種生物活性劑，其包括而不限于促黃體生成激素釋放激素(LHRH)、LHRH類似物(例如戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和napfarelin、尿促性素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、加壓素、去氨加壓素、促皮質激素(ACTH)、ACTH類似物例如ACTH(1-24)、降鈣素、加壓素、脫氨[Val4，D-Arg8]精氨酸加壓素、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生長激素釋放因子(GHRF)、胰島素、胰島素調理素、降鈣素、奧曲肽、內啡肽、TRN、NT-36(化學名N-[[(s)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]羰基]-L-組氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、生長抑素、緩激肽、生長激素、血小板衍生生長因子釋放因子、木瓜凝乳蛋白酶、縮膽囊肽、絨促性素、依前列醇(血小板聚集抑制因子)、胰高血糖素、水蛭肽、干擾素、白介素、尿促性素(尿促卵泡素(FSH)和LH)、催產素、鏈激酶、組織纖維蛋白溶酶原激活劑、尿激酶、ANP、ANP清除抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、抗利尿激素激動劑、緩激肽拮抗劑、西利酶、CSI類、降鈣素基因相關肽(CGRP)、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制劑、IGF-1、神經營養(yǎng)因子、集落刺激因子、甲狀旁腺素和激動劑、甲狀旁腺素拮抗劑、前列腺素拮抗劑、噴替吉肽、蛋白質C、蛋白質S、腎素抑制劑、胸腺素α-1、溶栓劑、TNF、加壓素拮抗劑類似物、α-1抗胰蛋白酶(重組體)、TGF-β、磺達肝素、阿地肝素、達肝素、去纖苷、依諾肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞維肝素、亨扎肝素、戊聚糖聚硫酸酯、寡核苷酸和寡核苷酸衍生物例如formivirsen、阿侖膦酸、氯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替魯膦酸、唑來膦酸、阿加曲班、RWJ 445167和RWJ-671818。
生物活性劑還可以包括常用和/或市售疫苗，包括但不限于流感疫苗、萊姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、小痘疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗、白喉疫苗、重組蛋白疫苗、DNA疫苗和治療癌癥的疫苗，例如蛋白類、多糖類、低聚糖類、脂蛋白類形式的抗原類，減弱的或滅活的病毒例如細胞巨化病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳頭瘤病毒、風疹病毒和水痘帶狀皰疹，減弱的或殺死的細菌例如百日咳桿菌、破傷風桿菌、白喉桿菌、A組鏈球菌屬、嗜肺性軍團病桿菌、腦膜炎奈瑟球菌、銅綠色假單孢菌、肺炎鏈球菌、蒼白密螺旋體和霍亂弧菌及其混合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，涂層制劑包括至少一種緩沖劑。這種緩沖劑的實例包括抗壞血酸、檸檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、羥基丙二酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、丙烷三羧酸、丙二酸、己二酸、檸康酸、戊二酸、衣康酸、甲基富馬酸、檸蘋酸、二甲基丙酸、甲基巴豆酸、甘油酸、甲基丙烯酸、異巴豆酸、β-羥基丁酸、巴豆酸、當歸酸、β-羥基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸及其混合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，涂層制劑包括至少一種表面活性劑，其可以是兩性離子的、兩性的、陽離子的、陰離子的、或非離子的，包括而不限于月桂兩性乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉(SDS)、西吡氯銨(CPC)、十二烷基三甲基氯化銨(TMAC)、苯扎氯銨、聚山梨酯例如吐溫20和吐溫80、其它的脫水山梨醇衍生物例如脫水山梨醇月桂酸酯和烷氧基化醇例如聚乙二醇單十二醚4(laureth-4)。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，涂層制劑包括至少一種具有兩親性性質的聚合材料或聚合物，其包括而不限于纖維素例如羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)、或乙基羥乙基纖維素(EHEC)和普流羅尼類(pluronics)。
在另一個實施方案中，涂層制劑包括選自下列的親水性聚合物羥乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物等聚合物。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，涂層制劑包括生物相容性載體，其可包括而不限于人白蛋白、生物工程化人白蛋白、多谷氨酸、多天冬氨酸、多組氨酸、戊聚糖聚硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和木蘇糖。
在另一個實施方案中，涂層制劑包括穩(wěn)定劑，其包括而不限于非還原性糖、多糖或還原性糖。用于本發(fā)明的方法和組合物的適宜的非還原性糖包括，例如蔗糖、海藻糖、水蘇糖或棉子糖。用于本發(fā)明的方法和組合物的適宜的多糖包括，例如葡聚糖、可溶淀粉、糊精和胰島素。用于本發(fā)明的方法和組合物的適宜的還原性糖包括，例如，單糖例如芹糖、阿拉伯糖、來蘇糖、核糖、木糖、洋地黃毒糖、巖藻糖、櫟醇、金雞納糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金縷梅糖、艾杜糖、艾杜糖、塔格糖等；和二糖例如櫻草糖、巢菜糖、蕓香糖、海蔥雙糖、纖維二糖、龍膽二糖、乳糖、乳果糖、麥芽糖、蜜二糖、槐糖和松二糖等。
在另一個實施方案中，涂層制劑包括血管收縮藥，其包括而不限于阿米福林、咖啡氨醇、環(huán)噴他明、去氧腎上腺素、腎上腺素、苯賴加壓素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、米多君、異腎上腺素、奧托君、鳥氨加壓素、羥甲唑啉、苯福林、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、偽麻黃堿、四氫唑啉、曲馬唑啉、異庚胺、泰馬唑啉、加壓素、賽洛唑啉及其混合物。最優(yōu)選的血管收縮藥包括腎上腺素、萘甲唑林、四氫唑啉、茚唑啉、美替唑啉、曲馬唑啉、泰馬唑啉、羥甲唑啉和賽洛唑啉。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，涂層制劑包括至少一種“通道開放調節(jié)劑”，其包括而不限于滲透劑(例如氯化鈉)、兩性離子化合物(例如氨基酸)、和抗炎劑例如倍他米松21-磷酸二鈉鹽、曲安奈德21-磷酸二鈉、氫可他酯鹽酸鹽、氫化可的松21-磷酸二鈉鹽、甲潑尼龍21-磷酸二鈉鹽、甲潑尼龍21-琥珀酸鈉鹽、帕拉米松磷酸二鈉和潑尼松龍21-琥珀酸鈉鹽、和抗凝劑例如檸檬酸、檸檬酸鹽(例如檸檬酸鈉)、糊精硫酸鈉、阿司匹林和EDTA。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，涂層制劑包括助溶劑/復合劑，其可包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、葡萄糖基-α-環(huán)糊精、麥芽糖基-α-環(huán)糊精、葡萄糖基-β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-γ-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、磺基丁基醚-α-環(huán)糊精、磺基丁基醚-β-環(huán)糊精和磺基丁基醚-y-環(huán)糊精。最優(yōu)選的助溶劑/復合劑為β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精和磺基丁基醚7β-環(huán)糊精。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，涂層制劑包括至少一種非水溶劑，例如乙醇、異丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲亞砜、丙三醇、N，N-二甲基酰胺和聚乙二醇400。
優(yōu)選地，涂層制劑具有小于約500厘泊且大于3厘泊的粘度。
在本發(fā)明的一個實施方案中，當從微突出物的表面測量時，生物相容性涂層的厚度為小于100微米，更優(yōu)選小于50微米。
現(xiàn)在參見圖3C，顯示了本發(fā)明的另一個實施方案微突出物40。根據本發(fā)明，微突出物40具有類似于圖3A和3B中顯示的微突出物20、30的形狀和大小。然而，在該實施方案中，微突出物40由陶瓷或類似的材料制備。優(yōu)選地，陶瓷材料表現(xiàn)出高表面能，且具有約10-80％的總孔隙度。
在本發(fā)明的一個實施方案中，陶瓷材料具有的平均孔徑為約0.5-50微米。在圖3C顯示的實施方案中，所述孔隙度被多個狹縫42促進(或提高)。
如本領域普通技術人員所能理解的，可通過其它常規(guī)的制備方式獲得想要的孔隙度。還如本領域普通技術人員所能理解的，在制備陶瓷微突出物中使用的陶瓷材料的孔隙度和/或孔徑特征可基于應用的涂層制劑和/或遞送的具體藥劑的分子特征進行選擇。
如在圖3C中所示，所述微突出物40的內部區(qū)域44用涂層制劑類似地涂布以形成固體涂層28。根據本發(fā)明，當具有涂層的微突出物40插入到皮膚內時，類似地，皮膚和皮下組織與涂層的接觸基本上受到限制；通過所述多孔的陶瓷材料所提供的手段，來自周圍組織的間隙液可與涂層28接觸，然后溶解涂層28和釋放置于其中的任何藥劑。釋放的藥劑將從微突出物40的內部區(qū)域44中擴散出來，或者返回穿過多孔的陶瓷壁或者穿過微突出物40末端的開口46。
根據本發(fā)明，涂布在微突出物40上以形成固體涂層的涂層制劑可類似地包括任何上述涂層制劑。活性劑可類似地包括任何上述活性劑。
現(xiàn)在參見圖3D，顯示了本發(fā)明的另一個實施方案微突出物50，類似地，其優(yōu)選由多孔的陶瓷材料制備。根據本發(fā)明，微突出物50具有與在圖3B中顯示的微突出物30相似的形狀和大小，并包括多個穿孔52。然而，在該實施方案中，微突出物50包括固體穿孔邊緣54和一個或多個布置在接近穿孔邊緣54的開口56，其有助于布置在微突出物50的內部區(qū)域中的涂層28溶出。
根據本發(fā)明，開口56可包括多種形狀和大小以獲得想要的間隙液的流入和包含在涂層中的藥劑的釋放。在優(yōu)選的實施方案中，開口56為曲線狀或扇貝狀。
如在圖3D中所示，微突出物50的內部區(qū)域用涂層制劑類似地涂布以形成固體涂層28。根據本發(fā)明，當涂層的微突出物50插入到皮膚內時，類似地，皮膚和皮下組織與涂層的接觸基本上受到限制；通過所述穿孔52、開口56和多孔的陶瓷材料所提供的手段，來自周圍組織的間隙液可與涂層28接觸，由此溶解涂層28和釋放置于其中的任何藥劑。釋放的藥劑將從微突出物50的內部區(qū)域中擴散出來，返回穿過微突出物50的穿孔52、開口56或多孔的陶瓷壁。
根據本發(fā)明，類似地，應用到微突出物50的內部區(qū)域形成固體涂層的涂層制劑可包括任何前述的涂層制劑。類似地，活性藥劑可包括任何前述的藥劑。
優(yōu)選地，微突出物40、50具有小于約1000微米，更優(yōu)選小于約500微米的長度，和20-200微米的外直徑。
現(xiàn)在參見圖4，顯示了在制備本發(fā)明的第二個一般實施方案中的第一階段。微突出物陣列60A最初由薄片材61通過蝕刻掉材料以提供開口68來制備。如在圖4中所示，靠近蝕刻的開口68的是微突出物62和64。在該階段，微突出物62和64仍位于片材61的平面上。
現(xiàn)在參見圖5，顯示了微突出物陣列60B，其具有彎曲而離開片材61的平面并且被間隙66互相分隔開的微突出物62和64。如在圖5中所示，所述微突出物62、64優(yōu)選彎曲而基本上垂直于片材61，并且基本上布置為基本上相互平行。還如在圖5中所示，微突出物62和64包括面對面的內部表面67a、67b和外部表面65a、65b。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，在微突出物62、64彎曲而離開片材61后，將涂層制劑涂布到微突出物62、64的內表面67a、67b當中至少一個，更優(yōu)選兩個上以形成固體涂層。根據本發(fā)明，利用微突出物62、64的設計和定向，涂層受到保護而當微突出物62、64插入皮膚時免于受到逐出或刮擦。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，在微突出物62、64被彎曲而離開片材61的平面之前，將涂層制劑涂布到微突出物62和64上。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，也可將涂層制劑涂布到微突出物62、64的外表面65a、65b上以形成另外的涂層。
現(xiàn)在參見圖6和圖7，顯示了本發(fā)明微突出物陣列的另一個的實施方案的形成。如在圖6中所示，類似地，微突出物陣列70A是通過在材料71的片材中蝕刻出開口78而制備的?？拷_口78排布的是微突出物72、74。
現(xiàn)在參見圖7，類似地，微突出物72、74彎曲而基本上垂直于具有面對面的內表面77a、77b的片材71的平面。如在圖6和圖7中所示，微突出物72、74分別包括至少一個，優(yōu)選多個布置在每個微突出物72、74體內的開口79。
根據本發(fā)明，開口79可包括多種形狀和大小。在優(yōu)選的實施方案中，該開口的形狀是基本上矩形的。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，在微突出物72、74被彎曲而離開片材71后，將涂層制劑類似地涂布在微突出物72和74的兩個內表面77a、77b當中的至少一個，更優(yōu)選兩個上以形成固體涂層。在本發(fā)明的另一個實施方案中，再將微突出物72、74彎曲而離開片材71的平面之前，將涂層制劑涂布到每個微突出物72和74上。
根據本發(fā)明，在將微突出物陣列70B插入到皮膚內后，開口79促進了體內間隙液與涂層的接觸。開口79還促進了涂層的溶出和含有藥劑的涂層在體內的釋放，所述涂層位于被內表面77a、77b限定的微突出物72、74之間的受保護空間內。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，也可將涂層制劑涂布在微突出物72、74的外表面75a、75b上以形成另外的涂層。
現(xiàn)在參見圖8，顯示了本發(fā)明的另一個實施方案微突出物陣列60C。如在圖8中所示，微突出物陣列60C類似于在圖5中所示的陣列60B。然而，在該實施方案中，陣列60C包括支撐物80，其優(yōu)選固定在微突出物62和64的尖端。根據本發(fā)明，支撐物80提供了另外的結構鋼性，有助于保持在微突出物62、64之間的內表面67a、67b之間的距離(即間隙66)。
現(xiàn)在參見圖9，顯示了本發(fā)明的另一個實施方案微突出物陣列70C。如在圖9中所示，微突出物陣列70C類似于在圖7中顯示的陣列70B，并且類似地，包括支撐物80，其優(yōu)選固定在微突出物72和74的尖端。
在微突出物62、64和72、74之間的間隙66優(yōu)選具有這樣的大小，能使得成對的微突出物(例如62、64)起單個穿透裝置作用，不發(fā)生任何“裝砂(coring)”，即當微突出物插入皮膚時在微突出物之間沒有組織插入。典型地，在各對微突出物之間的間隙66為約25微米至約250微米。
優(yōu)選地，微突出物62、64、72、74具有小于約1000微米，更優(yōu)選小于約500微米的長度。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，微突出物62、64、72、74由不銹鋼、鈦、鎳鈦合金或類似的生物相容性材料構成?；蛘?，微突出物62、64、72、74可用非導電性材料例如Parylene或疏水性材料例如Teflon、硅或其它低能材料涂布。
在另一個設定的實施方案中，微突出物62、64、72、74由非導電性材料例如聚合物制備。
根據本發(fā)明，可通過已知的方法將涂層制劑應用到微突出物62、64、72、74上。一種這樣的涂層方法包括浸漬涂布。浸漬涂布可描述為通過部分或完全將微突出物62、64、72、74浸漬在涂層溶液中來涂布微突出物的方法。通過使用部分浸漬技術，僅將涂層涂布到微突出物62、64、72、74的尖端是可能的。
另一種涂層方法包括輥涂布，其應用了類似于限定涂布微突出物62、64、72、74的尖端的輥涂層機理。該輥涂布方法公開于第10/099,604號美國申請(公開號2002/0132054)，在此將其全部引入作為參考。如在本申請中詳細描述的，輥涂布方法提供了光滑的涂層，其進一步限制了在皮膚刺穿期間涂層從微突出物62、64、72、74中的逐出。
根據本發(fā)明，微突出物62、64、72、74還可包括適于接受和/或提高涂層35的容量的手段，例如凹槽(沒有標出)、表面凹凸不平(沒有標出)或類似的修飾，其中該手段提供了增加的表面積，其上可沉積更大量的涂層。
在本發(fā)明內可應用的另一種涂層方法包括噴霧涂層。根據本發(fā)明，噴霧涂層可包括形成涂層組合物的氣霧混懸液。
也可應用的圖案涂層來涂布微突出物62、64、72、74。圖案涂層也可應用分配系統(tǒng)用于將液體沉積在微突出物表面上。適宜的精密度測定的液體分配器公開于美國專利5,916,524；5,743,960；5,741,554；和5,738,728中；在此將其全文引入作為參考。
可利用噴墨技術使用已知的電磁閥分配器、任選的流體驅動裝置和通常使用的電場控制的定位方法使用微突出物涂層制劑或溶液。也可使用其它來自印刷業(yè)的液體分散技術或類似的文獻中公開的液體分散技術來施加本發(fā)明的圖案涂層。
根據本發(fā)明，類似地，施加到微突出物62、64、72、74上以形成固體涂層的涂層制劑可包括任一前述的涂層制劑。類似地，活性劑可包括任一前述的活性劑。
現(xiàn)在參見圖10A，顯示了在制備本發(fā)明的另一個實施方案中第一步。片材90首先被蝕刻、穿孔或進行激光鉆孔以形成一個或多個小開口92的組92。根據本發(fā)明，所述開口包括多種不同尺寸和形狀。
第二步包括靠近組94的片材90的區(qū)域的變形或伸展以形成一個或多個微突出物96。然后優(yōu)選將涂層制劑置于一個或多個微突出物96的內部。干燥該制劑形成沿著一個或多個微突出物96的內表面的固體涂層。
如本領域普通技術人員所認識的，當將具有涂層的微突出物96插入組織內時，涂層受到保護而沒有暴露與周圍的組織物理接觸，微突出物96中的開口92允許隨后間隙液溶解涂層。
在本發(fā)明設想的另外的實施方案中，也可將涂層制劑涂布到微突出物96的外表面上。
盡管在圖10A中顯示的組94包括環(huán)形排布的開口92，開口92和其排布可包括多種大小和配置。顯然，環(huán)形形狀是最有效的，因為它有助于所有的開口92都合并到微突出物96內。
盡管沒有顯示，變形以形成每個微突出物的片材90的面積可比任何特定的組94大。這將致使開口92僅布置在微突出物96的尖端附近。
優(yōu)選地，所述微突出物96具有小于約1000微米，更優(yōu)選小于約500微米的長度，和小于200微米，更優(yōu)選小于100微米的最大直徑。
盡管本文公開的本發(fā)明的一般方案涉及保護含有被遞送藥劑的涂層的微突出物方案，本發(fā)明也可以用于取樣體液例如間隙液。在涂層中的所述藥劑可以是一種能增強產生想要的物質的藥劑，例如用于增強產生纖維囊泡癥試驗的汗水的毛果蕓香堿，和/或一種前述的抗凝血劑或抗愈合劑。
如本領域技術人員能理解的，本發(fā)明的微突出物可用于被動經皮遞送裝置和系統(tǒng)，例如描述于專利6,050,988、6,083,196、6,230,051和6,219,574的被動經皮遞送系統(tǒng)和描述于專利5,147,296、5,080,646、5,169,382和5,169,383的被動經皮遞送系統(tǒng)；特別地在此將其全部內容引入。
在不背離本發(fā)明的范圍和精神的情況下，本發(fā)明的多種變形和修改對本領域技術人員而言是顯而易見的。應當理解，本發(fā)明并非不適當地限定于本文列出的闡述性實施方案和實施例，這些實施例和實施方案代表最佳實例，本發(fā)明的范圍最佳地限定于本文如下列出的權利要求。
權利要求
1.用于插入生物表面內的微突出物部件，所述微突出物部件包括具有至少第一個和第二個微突出物的微突出物陣列，所述第一個和第二個微突出物具有內表面和外表面，所述第一個微突出物的內表面與第二個微突出物的內表面基本上平行，由此在它們之間形成基本上一致的空隙；和布置在所述第一個和第二個微突出物的內表面上的生物相容性涂層，在所述第一個和第二個微突出物插入生物表面內期間，所述第一個和第二個微突出物適于基本上限制所述涂層與生物表面的接觸。
2.權利要求1的微突出物部件，其中至少所述第一個微突出物包括至少一個開口。
3.權利要求1的微突出物部件，其中所述第一個和第二個微突出物分別包括至少一個開口。
4.權利要求1的微突出物部件，其中所述微突出物部件包括布置在所述第一個和第二個微突出物之間的支撐物，所述支撐物與所述第一個和第二個微突出物連接。
5.權利要求1的微突出物部件，其中所述第一個和第二個微突出物由選自下列的材料構成不銹鋼、鈦、鎳鈦合金和類似的生物相容性材料。
6.權利要求1的微突出物部件，其中所述第一個和第二個微突出物由非導電性材料構成。
7.權利要求1的微突出物部件，其中所述第一個和第二個微突出物用非導電性材料涂布。
8.權利要求1的微突出物部件，其中所述第一個和第二個微突出物具有小于約1000微米的長度。
9.權利要求1的微突出物部件，其中所述生物相容性涂層是通過將涂層制劑涂布在所述第一個和第二個微突出物上而制備的。
10.權利要求9的微突出物部件，其中所述涂層制劑包括至少一種選自下列的生物活性劑激素釋放激素(LHRH)、LHRH類似物、加壓素、去氨加壓素、促皮質激素(ACTH)、ACTH類似物、降鈣素、加壓素、脫氨[Val4，D-Arg8]精氨酸加壓素、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生長激素釋放因子(GHRF)、胰島素、胰島素調理素、降鈣素、奧曲肽、內啡肽、TRN、NT-36(化學名N-[[(s)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]羰基]-L-組氨?；?L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、生長抑素、緩激肽、生長激素、血小板衍生的生長因子釋放因子、木瓜凝乳蛋白酶、縮膽囊肽、絨促性素、依前列醇、水蛭肽、干擾素、白介素、尿促性素、催產素、鏈激酶、組織纖維蛋白溶酶原激活劑、尿激酶、ANP、ANP清除抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、抗利尿激素激動劑、緩激肽拮抗劑、西利酶、CSI、降鈣素基因相關肽(CGRP)、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制劑、IGF-1、神經元營養(yǎng)因子、集落刺激因子、甲狀旁腺素和激動劑、甲狀旁腺素拮抗劑、前列腺素拮抗劑、噴替吉肽、蛋白質C、蛋白質S、腎素抑制劑、胸腺素α-1、血栓溶解劑、TNF、加壓素拮抗劑類似物、α-1抗胰蛋白酶(重組體)、TGF-β、磺達肝素、阿地肝素、達肝素、去纖苷、依諾肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞維肝素、亨扎肝素、戊聚糖聚硫酸酯、寡核苷酸和寡核苷酸衍生物、阿侖膦酸、氯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替魯膦酸、唑來膦酸、阿加曲班、RWJ 445167和RWJ-671818。
11.權利要求9的微突出物部件，其中涂層制劑包括至少一種選自下列的疫苗流感疫苗、萊姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、小痘疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗、白喉疫苗、重組蛋白疫苗、DNA疫苗和治療癌癥的疫苗。
12.權利要求9的微突出物部件，其中所述涂層制劑包括至少一種選自下列的緩沖劑抗壞血酸、檸檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、羥基丙二酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、丙烷三羧酸、丙二酸、己二酸、檸康酸、戊二酸、衣康酸、甲基富馬酸、檸蘋酸、二甲基丙酸、甲基巴豆酸、甘油酸、甲基丙烯酸、異巴豆酸、巴豆酸、當歸酸、β-羥基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸及其混合物。
13.權利要求9的微突出物部件，其中所述涂層制劑包括至少一種選自下列的表面活性劑月桂兩性乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉(SDS)、西吡氯銨(CPC)、十二烷基三甲基氯化銨(TMAC)、苯扎氯銨、聚山梨酯和其它脫水山梨醇衍生物。
14.權利要求9的微突出物部件，其中所述涂層制劑包括至少一種選自下列的聚合材料羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)和乙基羥基-乙基纖維素(EHEC)。
15.權利要求9的微突出物部件，其中所述涂層制劑包括至少一種選自下列的親水性聚合物羥乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物。
16.權利要求9的微突出物部件，其中所述涂層制劑包括至少一種選自下列的生物相容性載體人白蛋白、生物工程化人白蛋白、多谷氨酸、多天冬氨酸、多組氨酸、戊聚糖聚硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和木蘇糖。
17.權利要求9的微突出物部件，其中所述涂層制劑包括至少一種選自下列的穩(wěn)定劑還原性糖、非還原性糖和多糖。
18.權利要求17的微突出物部件，其中所述非還原性糖選自蔗糖、海藻糖、木蘇糖和棉子糖。
19.權利要求17的微突出物部件，其中所述多糖選自葡聚糖、可溶淀粉、糊精和胰島素。
20.權利要求17的微突出物部件，其中所述還原性糖選自芹糖、阿拉伯糖、來蘇糖、核糖、木糖、洋地黃毒糖、巖藻糖、櫟醇、金雞納糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金縷梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖、櫻草糖、巢菜糖、蕓香糖、海蔥雙糖、纖維二糖、龍膽二糖、乳糖、乳果糖、麥芽糖、蜜二糖、槐糖和松二糖。
21.權利要求9的微突出物部件，其中所述涂層制劑包括至少一種選自下列的血管收縮藥阿米福林、咖啡氨醇、環(huán)噴他明、去氧腎上腺素、腎上腺素、苯賴加壓素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑林、異腎上腺素、奧托君、鳥氨加壓素、羥甲唑啉、苯福林、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、偽麻黃堿、四氫唑啉、曲馬唑啉、異庚胺、泰馬唑啉、加壓素、賽洛唑啉及其混合物。
22.權利要求9的微突出物部件，其中所述涂層制劑包括至少一種選自下列的通路開放調節(jié)劑滲透劑、兩性離子化合物和抗炎劑。
23.權利要求22的微突出物部件，其中所述抗炎劑選自倍他米松21-磷酸二鈉鹽、曲安奈德21-磷酸二鈉、氫可他酯鹽酸鹽、氫化可的松21-磷酸二鈉鹽、甲潑尼龍21-磷酸二鈉鹽、甲潑尼龍21-琥珀酸鈉鹽、帕拉米松磷酸二鈉和潑尼松龍21-琥珀酸鈉鹽。
24.權利要求22的微突出物部件，其中所述通路開放調節(jié)劑包括選自下列的抗凝血劑檸檬酸、檸檬酸鹽、糊精硫酸鈉、阿司匹林和EDTA。
25.權利要求9的微突出物部件，其中所述涂層制劑包括至少一種選自下列的助溶劑/復合劑α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、葡萄糖基-α-環(huán)糊精、麥芽糖基-α-環(huán)糊精、葡萄糖基-β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-γ-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、磺基丁基醚-α-環(huán)糊精、磺基丁基醚-β-環(huán)糊精和磺基丁基醚-γ-環(huán)糊精。最優(yōu)選的助溶劑/復合劑為β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精和磺基丁基醚7β-環(huán)糊精。
26.權利要求9的微突出物，其中所述涂層制劑具有小于約500厘泊且大于3厘泊的粘度。
27.權利要求1的微突出物，其中所述涂層具有小于100微米的厚度。
全文摘要
微突出物陣列，其具有至少第一個(62)和第二個(64)微突出物，所述第一個和第二個微突出物具有內表面(67a，b)和外表面(65a，b)，第一個微突出物的內表面與第二個微突出物的內表面基本上平行；和布置在第一個和第二個微突出物的內表面上的生物相容性涂層，在第一個和第二個微突出物插入到組織內期間，第一個和第二個微突出物適于基本上限制涂層與生物組織的接觸。
文檔編號A61B10/00GK1863572SQ200480028968
公開日2006年11月15日 申請日期2004年8月3日 優(yōu)先權日2003年8月4日
發(fā)明者P·S·L·王, P·達多娜 申請人:阿爾扎公司