專利名稱：：一氧化碳的治療性輸送的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于向人和其它哺乳動物治療性地輸送一氧化碳的藥物組合物和化合物。該組合物和化合物的另一用途是用于器官灌注。
背景技術(shù)：
：哺乳動物細胞通過組成型(HO-2)和誘導型(HO-1)血紅素加氧酶1，2的家族引起的血紅素內(nèi)源性降解，可經(jīng)常產(chǎn)生一氧化碳(CO)氣體。CO最初被描述為假定的神經(jīng)信使3，現(xiàn)在被認為是多能信號分子，其在發(fā)生于心血管、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)中的各種生理學和病理生理學過程中具有必要的調(diào)控作用。實際上，由血紅素加氧酶在血管壁中產(chǎn)生的CO具有血管舒張性質(zhì)，并通過可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激表現(xiàn)出抑制血管收縮以及抑制急性和慢性高血壓4-10。內(nèi)源性CO在肝臟循環(huán)中呈現(xiàn)調(diào)節(jié)正旋音調(diào)(sinusoidaltone)11、控制血管平滑肌細胞的增殖12以及抑制移植心臟的排斥反應(yīng)13。血紅素加氧酶來源的CO的生物學作用通過將該氣體在外部應(yīng)用于體外和體內(nèi)系統(tǒng)時所觀察的藥理學效應(yīng)而得到證實。據(jù)報道在10至500p.p.m.的濃度范圍內(nèi)，CO氣體可介導有效的抗炎性效果14、防止內(nèi)皮細胞凋亡15、抑制人氣管平滑肌細胞增殖16和促進針對含氧高的和缺血性肺損傷的保護17，18。鑒于血紅素加氧酶途徑在控制細胞的自動調(diào)節(jié)19和歸因于CO而顯現(xiàn)的多效性20中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，可以設(shè)想該雙原子氣體可作為用于治療血管機能障礙和免疫相關(guān)病狀的治療工具。在本發(fā)明中，提出了三種不同的用于檢測CO的治療潛力的方法1)直接給藥CO氣體20；2)使用受肝酶分解代謝的前體藥物(即二氯甲烷)以產(chǎn)生CO21；和3)借助于特異CO載體轉(zhuǎn)運和釋放CO22。一些研究者將他們的工作集中在最新的策略方法，即據(jù)報道某種過渡羰基金屬具有在合適的條件下釋放CO的能力并具有在生物系統(tǒng)中作為CO釋放分子(CO-RMs)的功能。具體地說，顯示出CO-RMs在分離的動脈組織中誘導血管舒張，并通過特殊機理防止體內(nèi)冠狀動脈血管收縮以及急性高血壓，所述機理可通過HO-1/CO途徑的活化作用進行模擬23。有趣的是，過渡金屬的化學多功能性允許通過與金屬中心配位的生物配體對它們進行有效地修飾，以便使得分子毒性更小、水溶性更強，并調(diào)節(jié)CO的釋放。最近據(jù)報道三羰基氯(甘氨酸根合)釕(II)(本文稱為CORM-3)，新合成的水溶性形式的的羰基金屬，它在體外、離體和體內(nèi)生物學模型中釋放CO，保護心肌細胞和組織免受局部缺血-再灌注損傷以及心臟異體排斥反應(yīng)24，25。該研究的一部分已被國際專利申請WO02/092075(參考文獻25)公開。就CORM-3而言，氯化物和甘氨酸配體是不穩(wěn)定的，并且它們被存在于細胞或血漿環(huán)境中的高親合性配體(即谷胱甘肽)的替換，表現(xiàn)為可加快CO從金屬中心上解離27。當被添加到含有肌紅蛋白(Mb)的溶液中時，CO從CORM-3的釋放加快了，因為在1-2分鐘內(nèi)每摩爾化合物釋放1摩爾CO24。因此，CORM-3屬于非常迅速地釋放CO的化合物范疇(“快釋放物”)，其可理想地用于其中CO作為信號媒介質(zhì)(即神經(jīng)傳遞、急性高血壓、心絞痛、局部缺血-再灌注)的幾種臨床應(yīng)用中；然而，鑒定以慢動力學釋放CO的化合物(“慢釋放物”)，將實現(xiàn)藥物的設(shè)計，該藥物可更多能地用于某些需要CO的持續(xù)、長久效果的慢性疾病(即關(guān)節(jié)炎、炎癥、癌、器官保存；慢性高血壓；膿毒性休克、球囊血管成形術(shù)后再狹窄的預防、手術(shù)后腸梗阻)的治療。在過渡金屬羰基化物研究中的一個有趣的實例，可通過為放射顯像技術(shù)而特別設(shè)計的羰基進行說明，其中所述過渡金屬羰基化物用于不涉及CO治療用途的醫(yī)療應(yīng)用。最近描述的锝(I)配合物[99mTc(OH2)3-(CO)3]+作為用于锝-99m放射性藥物的前體而引起眾多興趣28。許多生物分子，例如，肽、scFV以及CNS受體配體，已經(jīng)通過該方法用锝進行標記，證實了[99mTc(OH2)3-(CO)3]+用于放射性藥物應(yīng)用的潛力29。在作為還原劑的CO和BH4-存在下，該化合物可在一個步驟中從水性[99mTcO3]-進行制備30。然而，依賴于氣態(tài)一氧化碳的[99mTc(OH2)3-(CO)3]+的公開制劑，并不適合商業(yè)化放射性藥物“試劑盒”的用途。最近的研究報道了首例在生理學介質(zhì)中的商業(yè)上可行的[99mTc(OH2)3-(CO)3]+制劑，其使用基于硼的羰基化劑，硼烷碳酸鉀(K2[H3BCO2])，它同時作為CO源和還原劑31?，F(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開或提示了硼烷碳酸鹽(boranocarbonate)的生理學效應(yīng)。EP-A-34238和EP-A-181721描述了胺-羧基硼烷(carboxborane)的抗腫瘤和抗高脂血癥活性。US-A-4312989公開了使用胺-硼烷來抑制炎癥過程。US-A-5254706公開了用于抗腫瘤、抗炎和抗高脂血癥活性的亞磷酸-硼烷化合物。W093/05795討論了有機硼化合物有效地抗骨質(zhì)疏松的用途，還提示了抗炎、抗高脂血癥和抗腫瘤藥活性。公開的化合物主要是氨基-硼烷類別的化合物，但也測試了Na2BH3COO。Hall等人的“MetalBasedDrugs”，Vol.2，No.1，1995，描述了嚙齒動物中無環(huán)的胺-羧基硼烷的抗炎癥活性。由于硼自身的可能效應(yīng)或因為氨基-硼烷類似于天然的α-氨基酸，這些文件顯示了對硼化物中的興趣，發(fā)明概述通過下列詳細的實驗數(shù)據(jù)作為例證，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)硼烷碳酸鹽化合物可用于將CO輸送到生理學靶標以便提供生理效應(yīng)。因此本發(fā)明提供了給藥于人或其他哺乳動物以釋放一氧化碳的藥物組合物，包括適用于提供CO以發(fā)揮生理效應(yīng)的硼烷碳酸鹽化合物或離子和至少一種藥學上可接受的載體。硼烷碳酸鹽是被不準確地描述為硼烷及硼烷衍生物的羧酸鹽加合物的化合物集團。硼烷碳酸鹽通常含有連接硼原子的-COO-或COOR形式(其中R是H或其它基團)的基團，所以它們被稱為硼烷羧酸鹽或羧基硼烷，但似乎優(yōu)選術(shù)語硼烷碳酸鹽。參考文獻31中描述了化合物K2(H3BCOO)和相關(guān)的K(H3BCOOH)，其中化合物K2(H3BCOO)被用于生產(chǎn)Tc羰基。因此，硼烷碳酸鹽一般具有包含下列部分的分子結(jié)構(gòu)上述結(jié)構(gòu)優(yōu)選具有連接硼的三個氫原子(BH3-CO-)，因為據(jù)信這利于CO釋放。也可優(yōu)選其中羧酸鹽基團連接了硼的結(jié)構(gòu)，即COO-、-COOH-、-COOX，其中X可以是藥學上可接受的任何適宜的酯化基團。藥物組合物中的硼烷碳酸鹽化合物優(yōu)選具有通式BHx(COQ)yZz的陰離子，其中-x是1、2或3y是1、2或3z是0、1或2x+y+z＝4，每個Q是O-，代表羧酸根陰離子形式，或是OH、OR、NH2、NHR、NR2、SR或鹵素，其中該或每個R是烷基(優(yōu)選1至4個碳原子的烷基)，每個Z是鹵素、NH2、NHR′、NR′2、SR′或OR′，其中該或每個R′是烷基(優(yōu)選1至4個碳原子的烷基)。由于該通式類似于硼烷(borano)陰離子BH4-，因此該結(jié)構(gòu)通常是陰離子。當一個(COQ)以(COO-)存在時，它可以是二價陰離子。如果該結(jié)構(gòu)是陰離子，則需要陽離子?？墒褂萌魏紊韺W上適宜的陽離子，特別是金屬陽離子，例如堿金屬陽離子，如K+或Na+，或是堿土金屬陽離子，例如Ca++或Mg++。或者可使用非金屬陽離子，例如NR4+，其中每個R是H或烷基(優(yōu)選1至4個碳原子的)，或是PR4+，其中R是烷基(優(yōu)選1至4個碳原子的烷基)。陽離子以達到化合物所預期的溶解度進行選擇。y優(yōu)選是1。x優(yōu)選是3。在組合物中，硼烷碳酸鹽優(yōu)選是可溶的，并以適宜的溶劑存在于溶液中，例如水性溶劑。其它可能的溶劑是乙醇、DMSO、DMF和其它生理學上相容的溶劑。本發(fā)明中使用的硼烷碳酸鹽在提供CO的能力上存在差異。CO釋放可以是依賴于pH和溫度的。低pH引起更多或更快的釋放。因此用于選擇用于特殊應(yīng)用的合適釋放速率的化合物范圍是可得到的。慢釋放可耗費數(shù)小時或數(shù)天的長時間?？商峁┖腥芙釩O的溶液，其已被硼烷碳酸鹽釋放?；蛘?，可通過改變條件(如pH或溫度)或與通過另一種物質(zhì)(如另一種溶劑，或水性生理學流體，例如血液或淋巴)接觸，或乃至在生理學釋放位點引發(fā)CO的釋放。一般地，本發(fā)明的藥物組合物釋放CO，使得以溶解形態(tài)將其提供到治療性靶標。然而，在許多情況中CO可被直接釋放到非溶劑的受體分子。顯然，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物能夠通過一種或多種上述的作用方式治療性地輸送CO。硼烷碳酸鹽化合物還可包含利于在合適位點釋放CO的靶部分。靶部分一般能將受體結(jié)合在特定的靶細胞表面上，以便促使在需要的位點釋放CO。該靶部分可以是能夠與靶細胞表面上存在的受體結(jié)合的調(diào)節(jié)配體的一部分，或者可以來源于另一個分子，例如直接針對特定受體的抗體，這個分子通過合適的連接體連接到配合物上。本發(fā)明的藥物組合物一般地含有藥學上可接受的賦形劑、載體、緩沖劑、穩(wěn)定劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它物質(zhì)。這些物質(zhì)應(yīng)該是無毒的，并且不應(yīng)該過度干擾活性成分的效力。載體或其它物質(zhì)的準確特性取決于給藥途徑，例如口服、靜脈內(nèi)、皮下、鼻、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、透皮的、經(jīng)粘膜的或栓劑途徑。用于口服給藥的藥物組合物可以是片劑、膠囊劑、粉劑或液態(tài)形態(tài)。片劑可包含固體載體，例如明膠或輔助劑或緩釋聚合物。液體藥物組合物通常包含液體載體，例如水、石油、動物油或植物油、礦物油或合成油?？砂睇}水、右旋糖或其它的糖類溶液，或二醇例如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。還可以包含藥學上可接受量的其它溶劑，特別是溶解組合物中含有的特定化合物所需要的溶劑。對于靜脈注射、皮膚注射或皮下注射，或者在患病位點注射，活性成分一般是以腸道外可接受的溶液形式，溶液是無熱原的并具有適宜的pH、等滲性和穩(wěn)定性。本領(lǐng)域相關(guān)的技術(shù)人員能很好地制備合適的溶液，例如使用等滲的載體例如氯化鈉注射液、林格氏注射液、加乳酸的林格氏注射液。根據(jù)需要可包含防腐劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、抗氧化劑和/或其它的添加劑。同時用于無針注射用的釋放系統(tǒng)也是已知的，因此可制備與這種系統(tǒng)一同使用的組合物。在用于通過任何途徑(包括但不限于口、鼻、粘膜、靜脈、皮膚、皮下和直腸)進行釋放的藥物組合物中，可在聚合球中將活性物質(zhì)微膠囊化，以至于暴露于體液，并及時延緩隨后的CO釋放。優(yōu)選以預防有效量或治療有效量(視情況而定，盡管預防也可以看作是治療)進行給藥，這充分表明對于個體是有利的。給藥的實際量、給藥的速度和時程取決于所治療的性質(zhì)和嚴重程度。治療處方，例如確定給藥量等，在普通醫(yī)生及其他藥劑師的職責范圍之內(nèi)，并且一般要考慮治療的病癥、單個病人的情況、釋放的位點、給藥方法以及醫(yī)師所知的其它因素。以上提到的技術(shù)和方法實例可在Remington′sPharmaceuticalSciences，16thedition，Osol，A.(ed)，1980中找到。當配制根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物時，必須考慮活性成分和/或溶劑的毒性。應(yīng)該考慮到醫(yī)藥效果和毒性之間的平衡。一般確定組合物的劑量和劑型以使提供的醫(yī)藥效果超過由于組分毒性而造成的任何危險。此外，提供了一種將CO導入哺乳動物的方法，包括給藥根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的步驟。有人認為CO至少部分地通過刺激或活化鳥苷酸環(huán)化酶而起作用。有人認為CO具有尤其是神經(jīng)遞質(zhì)和血管舒張劑的作用。因此，提供了用于刺激鳥苷酸環(huán)化酶活性而向哺乳動物釋放CO的方法。還提供了用于刺激神經(jīng)傳遞或血管舒張而向哺乳動物釋放CO的方法。然而本申請人不希望通過理論進行限制，并且不排除CO通過其它機理起作用的可能性。血紅素加氧酶1(HO-1)途徑被認為是代表了中樞的內(nèi)源性可誘導的防御系統(tǒng)，該系統(tǒng)針對的刺激包括UVA輻射、致癌物質(zhì)、局部缺血-再灌注損傷、內(nèi)毒素性休克和其它一些通過氧自由基產(chǎn)生表征的情況(32，19，2)。HO-1的保護作用歸因于產(chǎn)生了有效的抗氧化劑膽綠素和膽紅素以及作用于血管的氣體CO。HO-1的表達已經(jīng)與心臟異種移植存活率聯(lián)系起來(33)，還與抑制移植的動脈硬化(34)以及改善缺血后的心肌機能障礙(35)聯(lián)系起來。在大鼠急性炎癥的緩解期中還直接涉及HO-1(36)。其它的病理情況，例如腦和肝臟的出血性休克和膿毒病(37-39)，其特征在于誘導了HO-1基因，該基因似乎在抑制由這些病理生理學狀態(tài)引起的血管機能障礙中起了重要的作用。作為HO-1誘導的后果，CO產(chǎn)生的增加顯著地影響血管的收縮性并且減少整個有機體中急性高血壓(10，9)。將動物暴露于含低濃度CO的周圍空氣中或轉(zhuǎn)染HO-1基因，導致防止了體內(nèi)氧過多引起的肺損傷，這是一種通過減弱嗜中性粒細胞炎癥和肺凋亡(細胞死亡)而介導的機理(17，40)。外源性CO氣體也具有體外和體內(nèi)抑制原炎癥性細胞因子以及調(diào)節(jié)抗炎癥的分子IL-10表達的能力(14)。因此，根據(jù)給藥本發(fā)明的CO藥可以用于治療所有這些情況，用于調(diào)節(jié)炎癥狀態(tài)和緩減包括癌的其它病理生理學情況。因此，本發(fā)明提供了一種向哺乳動物導入CO的方法，包括用本發(fā)明的藥物組合物進行給藥的步驟，用于治療例如與肺有關(guān)的急性和慢性高血壓、輻射損傷、內(nèi)毒素性休克、炎癥、與炎癥相關(guān)的疾病例如哮喘和類風濕性關(guān)節(jié)炎、小腸疾病、氧過多引起的損傷、細胞凋亡、癌、移植排斥反應(yīng)、手術(shù)后腸梗阻、動脈硬化、缺血后的器官損傷、心肌梗塞、心絞痛、出血性休克、膿毒病、陰莖勃起功能障礙和成人呼吸窘迫綜合癥，以及在球囊血管成形術(shù)(治療球囊血管成形術(shù)后的再狹窄)和動脈移植過程中。例如，在球囊血管成形術(shù)中它有利于釋放CO的化合物在球囊血管成形術(shù)之前和/或之后的局部釋放。或者，支架(stent)具有包含釋放CO的化合物的涂層。在制備用于對生理學靶標特別是哺乳動物釋放CO以提供生理作用的藥物中，本發(fā)明還提供了一種如本文所述的硼烷碳酸鹽化合物或離子，其中生理作用例如用于刺激神經(jīng)傳遞或血管舒張，或者用于治療任何高血壓，例如與肺有關(guān)的急性和慢性高血壓、輻射損傷、內(nèi)毒素性休克、炎癥、與炎癥相關(guān)的疾病例如哮喘和類風濕性關(guān)節(jié)炎、小腸疾病、氧過多引起的損傷、細胞凋亡、癌、移植排斥反應(yīng)、手術(shù)后腸梗阻、動脈硬化、鐮狀細胞性貧血或鐮狀紅細胞病、缺血后的器官損傷、心肌梗塞、心絞痛、出血性休克、膿毒病、陰莖勃起功能障礙和成人呼吸窘迫綜合癥，在例如球囊血管成形術(shù)和動脈移植的過程中。這種該藥物適合通過口服、靜脈內(nèi)、皮下、鼻、吸入器、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、透皮的、經(jīng)粘膜的或者栓劑途徑進行給藥。另一方面，本發(fā)明提供了治療哺乳動物的方法，包括通過作為生理學有效試劑的CO刺激神經(jīng)傳遞、血管舒張或平滑肌舒張，或治療任何高血壓、輻射損傷、內(nèi)毒素性休克、炎癥、與炎癥相關(guān)的疾病、氧過多引起的損傷、細胞凋亡、癌、移植排斥反應(yīng)、手術(shù)后腸梗阻、動脈硬化、缺血后的器官損傷、心肌梗塞、心絞痛、出血性休克、膿毒病、陰莖勃起功能障礙和成人呼吸窘迫綜合癥、血管再狹窄、肝硬化、心臟肥大、心力衰竭以及潰瘍性結(jié)腸炎，或通過給藥有利于CO發(fā)揮生理作用的硼烷碳酸鹽化合物或離子，在球囊血管成形術(shù)、動脈移植或移植器官的存活中的治療。這些是與CO作用相關(guān)的治療。優(yōu)選地，治療方法是通過作為生理學有效試劑的CO來刺激神經(jīng)傳遞、血管舒張或平滑肌舒張，或治療任何急性或慢性全身性高血壓、輻射損傷、內(nèi)毒素性休克、氧過多引起的損傷、細胞凋亡、癌、移植排斥反應(yīng)、手術(shù)后腸梗阻、動脈硬化、缺血后的器官損傷、心肌梗塞、心絞痛、出血性休克、膿毒病、陰莖勃起功能障礙、血管再狹窄、肝硬化、心臟肥大、心力衰竭以及潰瘍性結(jié)腸炎，或在球囊血管成形術(shù)、動脈移植或移植器官的存活中的治療。更優(yōu)選地，治療方法是通過作為生理學有效試劑的CO刺激神經(jīng)傳遞、血管舒張或平滑肌舒張，或治療任何急性或慢性全身性高血壓、氧過多引起的損傷、由CO促進細胞凋亡的效應(yīng)引起的癌、移植排斥反應(yīng)、手術(shù)后腸梗阻、缺血后的器官損傷、心絞痛、出血性休克、陰莖勃起功能障礙、肝硬化、心臟肥大、心力衰竭以及潰瘍性結(jié)腸炎，或在球囊血管成形術(shù)或動脈移植中的治療。具體地，方法可以是治療任何氧過多引起的損傷、由CO促進細胞凋亡的效應(yīng)引起的癌、移植排斥反應(yīng)、手術(shù)后腸梗阻、缺血后的器官損傷、心絞痛、出血性休克、陰莖勃起功能障礙、肝硬化、心臟肥大、心力衰竭以及潰瘍性結(jié)腸炎，或在球囊血管成形術(shù)或動脈移植中的治療。通過“平滑肌舒張”意思是除了通過血管舒張之外的治療條件，例如慢性肛裂、肛門內(nèi)括約肌病和肛門直腸病。可以應(yīng)用本發(fā)明進行的更具體的治療是抑制動脈移植后的動脈粥樣硬化團、缺血性肺損傷，預防灌注誘導心肌損害，還可實現(xiàn)CO的促進細胞凋亡的效應(yīng)(如在癌治療中)。本發(fā)明還提供了這里所述的硼烷碳酸鹽化合物或離子在治療中的應(yīng)用，例如能存活的哺乳動物器官的體外灌注，例如在用于移植手術(shù)的器官的儲存和/或運輸中。出于這種目的，硼烷碳酸鹽是溶解的形式，優(yōu)選溶解于水性溶液中。能存活的器官可以是含活細胞的任何組織，例如心臟、腎、肝臟、皮膚或者肌瓣等。例如，可處理分離的器官，如離體器官或分離自供血的原位器官。器官可以是，例如，循環(huán)器官、呼吸器官、泌尿器官、消化器官、生殖器官、神經(jīng)器官、肌肉或皮瓣或含有活細胞的人造器官。具體地說，器官可以是心臟、肺、腎或肝臟。然而，受處理的身體組織不限于并可以是任何人或哺乳動物組織，無論是離體的或身體內(nèi)原位的。我們還相信本發(fā)明所述的組合物可用于對離體或分離的器官釋放CO，以使降低器官組織的缺血性損傷。在本發(fā)明中，文中所述的硼烷碳酸鹽可與鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑或穩(wěn)定劑進行聯(lián)合使用，以向生理學靶標輸送CO，以致提供增強的生理作用。在單個組合物中，該藥物制劑可包含硼烷碳酸鹽和鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑/穩(wěn)定劑，或?qū)蓚€組分進行單獨配制，以用于同時或順序地給藥因此本發(fā)明提供將CO作為治療劑導入哺乳動物的方法，包括a)給藥能提供適用于生理作用的CO的硼烷碳酸鹽；和b)給藥鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑或穩(wěn)定劑。在這個方面中，該方法具體應(yīng)用于治療急性或慢性全身性高血壓、肺動脈高血壓、移植排斥反應(yīng)、手術(shù)后腸梗阻、動脈硬化、缺血后器官損傷、心肌梗塞、陰莖勃起功能障礙、血管再狹窄、肝硬化、心臟肥大、心力衰竭、慢性肛裂、肛門內(nèi)括約肌病、肛門直腸病以及潰瘍性結(jié)腸炎，或者用于球囊血管成形術(shù)或動脈移植中的治療。優(yōu)選地，可先給藥穩(wěn)定劑/刺激劑，隨后給藥硼烷碳酸鹽，但該順序可以顛倒。鳥苷酸環(huán)化酶穩(wěn)定劑/刺激劑化合物可以是任何刺激鳥苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生或穩(wěn)定鳥苷酸環(huán)化酶的化合物，具體地是鳥苷酸環(huán)化酶的活性形式?？墒褂脝蝹€組合物或可使用化合物的組合用于同時或順序地給藥，即各種方面包含/使用至少一種鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑/穩(wěn)定劑。實例包括(3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)-1-芐基-吲唑)(YC-1)、4-嘧啶胺-5-環(huán)丙基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]嘧啶-3-基](BAY41-2272)、BAY50-6038(鄰位-PAL)、BAY51-9491(間位PAL)以及BAY50-8364(對位PAL)。附圖9顯示鄰位、間位、對位PAL的結(jié)構(gòu)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些化合物可結(jié)合鳥苷酸環(huán)化酶上的活性位點，以及任何類似于結(jié)合該位點的化合物可作為鳥苷酸環(huán)化酶穩(wěn)定劑/刺激劑。也可使用NO供體和1-苯甲基-3-(31-乙氧羰基)苯基-吲唑、1-苯甲基-3-(31-羥甲基)苯基-吲唑、1-苯甲基-3-(51二乙氨基甲基)-呋喃基-吲唑、1-苯甲基-3-(51-甲氧基甲基)呋喃基-吲唑、1-苯甲基-3-(51-羥甲基)呋喃基-6-甲基-吲唑、1-苯甲基-3-(51-羥甲基)-呋喃基-吲唑-苯甲基-3-(51-羥甲基)-呋喃-吲唑、1-苯甲基-3-(51-羥甲基)-呋喃基-6-氟-吲唑、1-苯甲基-3-(51-羥甲基)-呋喃基-6-甲氧基-吲唑，以及1-苯甲基-3-(51-羥甲基)-呋喃基-5，6-亞甲基二氧吲唑或其藥學上可接受的鹽。出于涉及在先的專利申請和專利權(quán)的原因，申請人希望從本發(fā)明的權(quán)利要求聲稱的任何方面所給出保護中排除下列兩種化合物的用途-I.K2(H3BCOO)其中R、R′＝H、烷基、全氟烴基。因此任選地并且臨時性地實施該排除。本申請自始至終涉及的醫(yī)療包括人的和獸的治療，因此涉及的藥物組合物包括用于人或獸治療的組合物?，F(xiàn)在描述舉例說明本發(fā)明的實驗數(shù)據(jù)。在隨后的附圖中，圖1至8是顯示下列實施例1至8的實驗結(jié)果圖。圖9是以上提到的化學式。圖10和圖11是顯示下列實施例9和10的結(jié)果圖實施例1至8試劑如前所述，由Clark和合作者合成了三羰基氯合(甘氨酸根合)釕(II)([Ru(CO)3Cl(甘氨酸酯)]或CORM-3)24。如前所述，由Alberto和合作者合成了硼烷碳酸二鈉鹽(Na2[H3BCO2]，這里指示為“CORM-A1”)31。硼氫化鈉(NaBH4)和所有其它試劑來自SigmaChemicals(Poole，Dorset)。鈍性CORM-A1的制備及其作為陰性對照的用途前文已經(jīng)描述了水性溶液中硼烷碳酸鹽的化學性質(zhì)31。該化合物在堿性pH的蒸餾水中是相對穩(wěn)定的。當pH接近更為生理的條件(pH＝7.4)時，化合物開始釋放CO，并且CO釋放速率在酸性pH時是非常快的?；谶@種事實，我們通過將化合物與酸反應(yīng)，生成了鈍性形態(tài)的CORM-A1(iCORM-A1)。具體地說，將小量等分(10μl)的濃鹽酸(10M)加入1mlCORM-A1的水溶液(100mM終濃度)。反應(yīng)引起氣體(可能是CO)的快速產(chǎn)生；然后使用氮氣氣流對溶液進行鼓泡，以便除去最終溶解的殘留CO氣體。在實施了對CO釋放(即Mb分析)和生物療效(即血管舒張)進行量化的實驗中，將等分的該溶液作為CORM-A1的陰性對照。由于硼是CORM-A1的組分，并因為在從水性溶液中的CORM-A1釋放CO的期間可形成硼氫化物，也可利用硼氫化鈉(NaBH4)作為一些實驗中的陰性對照。CO釋放的檢測根據(jù)前述的方法23，通過測定脫氧肌紅蛋白(Mb)轉(zhuǎn)化為一氧化碳肌紅蛋白(MbCO)的分光光度法來評價CO從CORM-A1中釋放。通過在37℃隨時間測量540nm的吸光度(消光系數(shù)＝15.4M-1cm-1)對MbCO的生成量進行量化。通過將蛋白質(zhì)溶于0.04M磷酸鹽緩沖液(pH＝7.4)臨時制備肌紅蛋白溶液(終濃度約50μmol/L)。每次讀數(shù)之前加入連二亞硫酸鈉(0.1％)以使氧化的肌紅蛋白轉(zhuǎn)化為還原的肌紅蛋白。根據(jù)不同化學和物理條件，也可使用pH＝5.5或室溫(室溫)時的Mb實施一些實驗，以便檢測CO從CORM-A1的釋放的動力學。制備分離的動脈環(huán)研究血管舒張從雄性Lewis大鼠中分離出胸動脈的橫切環(huán)部分，并按前述的方法10在37℃下將其在2g的張力下懸浮在裝有含氧的Krebs-Henseleit緩沖液的器官浴中。在用苯腎上腺素(3μM)預收縮的動脈環(huán)中評價CORM-A1(40、80和160μM)的舒張反應(yīng)。通過將等量的鈍性化合物(iCORM-A1)或硼氫化鈉(NaBH4)加入器官浴中對對照環(huán)進行類似地處理。也可通過比較CORM-A1和CORM-A3隨時間對血管舒張地作用得以實施實驗。實施例1.通過CO氣體，肌紅蛋白(Mb)向一氧化碳肌紅蛋白的轉(zhuǎn)化處于還原態(tài)的肌紅蛋百(Mb)顯示在555nm處具有最大吸收峰值的特征光譜(參見圖1，虛線)。當用CO氣體(1％)鼓泡給Mb溶液(50μM)1min時，觀察到一氧化碳肌紅蛋白(MbCO)的快速轉(zhuǎn)化。如圖1所示，MbCO顯示分別在540和576nm處具有兩個最大吸收峰值的特征光譜(實線)。以前已經(jīng)研究了該方法，以監(jiān)控和檢測CO從CO-RMs的釋放量23，并可用于檢測各種條件例如不同pH和溫度下如何影響CO釋放的動力學(參見實施例4)。實施例2.通過CORM-A1，肌紅蛋白(Mb)向一氧化碳肌紅蛋白的轉(zhuǎn)化將CORM-A1(60μM)加入含有還原的Mb(pH＝7.4，溫度＝37℃)溶液中，導致隨時間逐漸產(chǎn)生MbCO。如圖2所示，在溫育210min后，還原的Mb(實心正方形)的標準光譜轉(zhuǎn)變?yōu)樘卣鞴庾V(空的倒三角形)。含有星號的跡線表示當Mb通過如材料與方法(MaterialsandMethods)中所述的CO氣體(陽性對照)進行飽和時的MbCO光譜。實施例3.室溫下CO從CORM-A1釋放的動力學在將CORM-A1加入Mb溶液后產(chǎn)生MbCO的量，可通過測量已知MbCO的消光系數(shù)(ε＝15.4M-1cm-1)的540nm處的吸光度進行量化。在室溫下將三種不同濃度的CORM-A1加入含有Mb的溶液中，并隨時間計算產(chǎn)生的MbCO。使用一相指數(shù)相關(guān)性(GraphPadPrism)的非線性回歸分析導致三條曲線(r2＞0.99)的最佳擬合。如圖3所示，從CORM-A1產(chǎn)生的MbCO量以依賴于濃度的方式按照確定的動力學而增加。對于各個圖，所計算出的Ymax(16.7±1.2，33.1±1.4和48.2±2.5)與所用到的CORM-A1的三種濃度(分別是15.6，31.1和46.7μM)非常一致。這表明在水性溶液中導致CO從CORM-A1形成的反應(yīng)隨時間而趨向完成，并表明每摩爾化合物釋放一摩爾CO。在室溫下，CORM-A1來自擬合曲線的平均半衰期是112±3min。實施例4.溫度和pH對CO從CORM-A1釋放速率的影響在不同pH和溫度下檢測CO從CORM-A1的釋放速率。在三種不同條件下將CORM-A1(60μM)加入Mb溶液中1)室溫(室溫)和pH＝7.4；2)37℃和pH＝7.4；和3)37℃和pH＝5.5。如實施例3中所述，在不同時點計算MbCO的濃度，并且將非線性回歸分析用于獲得三條曲線的最佳擬合。如圖4所示，CO從CORM-A1的釋放速率通過提高溫度和通過降低pH而得到顯著地加快。具體地說，可計算出CORM-A1的半衰期在室溫/pH＝7.4是104min(三角形)，在37℃/pH＝7.4是18.5min(菱形)，以及在37℃/pH＝5.5是1.2min(方形)。實施例5.比較CORM-A1及其鈍性形態(tài)(iCORM-A1)釋放CO的能力如材料和方法(MaterialsandMethods)章節(jié)中所述，當將CORM-A1加入酸性溶液時，CO快速地流失。該過程允許產(chǎn)生鈍性化合物(iCORM-A1)，所述化合物可作為用于測試這些分子的生物活性的理想陰性對照。為了證實iCORM-A1可有效地失去其釋放CO的全部能力，在pH＝7.4/室溫時將化合物(60μM)加入含有Mb(50μM)的溶液中，并隨時間計算生成的MbCO。如圖5所示，iCORM-A1(圓形)不能產(chǎn)生任何可檢測的MbCO，表明化合物已經(jīng)被完全鈍化。顯示了CORM-A1(方形)對MbCO形成的影響，用于比較。實施例6.比較CORM-A1和CORM-3的引發(fā)血管舒張的能力已經(jīng)表明CORM-3([Ru(CO)3Cl(甘氨酸酯)])在分離的血管中快速和顯著地促進舒張，并且已經(jīng)證實該效果受CO介導27。從最近的研究中也可得知CO從CORM-3到Mb或在生物系統(tǒng)中的釋放發(fā)生得非?？?約5min)24，27，這符合在分離的血管中觀測的快速的藥理學效果。就CORM-A1而言，在生理pH下CO的釋放(18.4min)低于實施例5中的顯示值。因此，可期望CORM-A1的藥理學作用將反映它的生物化學性質(zhì)。實際上，如圖6所示，與CORM-3(80μM)相比，CORM-A1(80μM)對舒張產(chǎn)生很低的影響。具體地說，加入到用苯腎上腺素(Phe)預收縮的動脈環(huán)中的CORM-3(實線)，在4-5分鐘中可促進75％的舒張，然而CORM-A1(虛線)導致漸進的血管舒張，在將化合物加入器官浴后33分鐘血管舒張是最高的(96％)。實施例7.CORM-A1對血管舒張的依賴濃度的影響通過遞增的CORM-A1的濃度(40、80和160μM)對預收縮的動脈環(huán)進行處理，并在不同時間點計算血管舒張的百分率。如圖7所示，CORMA-1以依賴濃度的方式隨時間引起顯著的舒張。例如，從曲線圖中可以看出，下列各項是10分鐘后，與對照相比的由不同濃度的CORM-A1引發(fā)的舒張百分率40μMCORM-A1是21.0±2.3％，80μMCORM-A1是40.2±3.4％，160μMCORM-A1是74.9±1.8％。將數(shù)據(jù)表示成各組的6個獨立試驗的平均值±S.E.M.。實施例8.CO介導CORM-A1的血管舒張性質(zhì)將預收縮的動脈環(huán)通過80μMCORM-A1、iCORM-A1(鈍性化合物)或NaBH4進行處理，這可用作額外的陰性對照(具體參見材料與方法)。如圖8所示，只有CORM-A1促進漸進和強烈的血管舒張，然而iCORM-A1和NaBH4都是完全無效的。這些結(jié)果清楚地表明CO從CORM-A1的釋放是導致觀測的藥理學效應(yīng)的直接原因。將數(shù)據(jù)表示成各組的6個獨立試驗的平均值±S.E.M.。實施例9和10。實驗之前，將化合物溶于蒸餾水中來制備硼烷碳酸鈉(CORM-A1，100mM)儲液。從Sigma-Aldrich(Poole，Dorset)購買3-(5′-羥甲基-2′-呋喃基)-1-苯甲基-吲唑(YC-1)，并在二甲基亞砜(DMSO)中進行制備。全部數(shù)據(jù)表示成平均值±s.e.m.。通過Student的雙尾t檢驗(Student′stwo-tailedt-test)進行評價分析組之間的差異，當比較多于兩種的處理時運用方差分析(ANOVA)。在P＜0.05時認為結(jié)果具有統(tǒng)計顯著性。制備分離的動脈環(huán)研究血管舒張從雄性Lewis大鼠中分離胸動脈的橫切環(huán)部分，按前述方法(10)在37℃下將其在2g的張力下懸浮在裝有含氧的Krebs-Henseleit緩沖液的器官浴中。在用苯腎上腺素(1μmol/L)預收縮的動脈環(huán)中，評價CORM-A1(20μM)在存在或缺乏YC-1(1μM終濃度)時的舒張反應(yīng)。在使用苯腎上腺素收縮之前30min，將YC-1加入分離的動脈環(huán)中。動物實驗CORM-A1和YC-1對血壓的影響通過肌肉注射1ml/kg的枸櫞酸芬太尼對Lewis大鼠(280-350g)進行麻醉。然后外科植入特別設(shè)計的股動脈和靜脈導管，并根據(jù)前述方法[23]使用多幅波動描記器連續(xù)監(jiān)測平均動脈壓(MAP)。靜脈注射(i.v.)50μmolkg-1之后，隨時間評價CORM-A1對平均動脈壓(MAP)的影響。通過在添加CORM-A1丸劑之前的5min對動物給藥YC-1(1.2μmolkg-1，i.v.)，進行類似的實驗。也可單獨使用YC-1實施對照實驗。實施例9.CORM-A1和YC-1對動脈血管舒張的影響用CORM-A1對預收縮的動脈環(huán)進行處理，并在不同時點計算血管舒張百分率。如圖10所示，20min后20μM的CORMA-A1引起13±4.9％的舒張；有趣地是，在用YC-1(1μM)預處理血管后，檢測到更明顯和更有效的舒張反應(yīng)(61±6.2％)。應(yīng)當指出在單獨用YC-1預處理的和用苯腎上腺素收縮的對照血管中，隨時間只有少量的舒張反應(yīng)(20min后是2.8±1.1％)。在1μM和10μMCORM-A1時，用YC-1預處理的血管的舒張反應(yīng)也是非常顯著的(分別是35±9.8％和51±3.3％)。將數(shù)據(jù)表示成各組的6個獨立試驗的平均值±s.e.m.。*P＜0.05對只有CORM-A1或只有YC-1。實施例10.CORM-A1和CORM-A3對平均動脈壓的影響將股動脈和靜脈導管外科植入被麻醉的Lewis大鼠中，并根據(jù)我們前文所述[23]連續(xù)地監(jiān)測血壓。圖11表示體內(nèi)CORM-A1和YC-1對平均動脈壓(MAP)的影響。將化合物作為丸劑，以CORM-A1的50μmol/kg和YC-1的1.2μmolkg-1的終濃度進行靜脈注射。當兩種化合物進行聯(lián)合給藥時，在CORM-A1注射之前10min給藥YC-1。正如所示，CORM-A1對MAP隨時間產(chǎn)生漸進和持續(xù)的降低；例如，在CORM-A1注射之后60min，MAP從最初的基線值降低至6.3±1.5mmHg。單獨注射YC-1也可對血壓產(chǎn)生影響；然而，MAP的降低只是短暫的，10min之后達到最大的5.5±1.0mmHg，并在注射后50min回到基礎(chǔ)水平。有趣的是，聯(lián)合CORM-A1和YC-1可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，導致快速和強烈的血壓過低。事實上，10min之后MAP顯著地降低至16.1±5.6mmHg，并對于剩余的實驗維持該水平。將數(shù)據(jù)表示成各組的5個獨立試驗的平均值±s.e.m.。*P＜0.05對基線(-10min)；tP＜0.05對只有CORM-A1或只有YC-1。因此本發(fā)明提供作為可以具有選擇性的化學性質(zhì)的CO載體的水溶性化合物和基于CO釋放的提供新的治療方法。該方法顯著地優(yōu)于吸入CO，因為它可避免CO氣體對氧運輸和釋放的全身影響所涉及的問題發(fā)生。此外，具有CO釋放“快”或“慢”動力學的穩(wěn)定化合物的設(shè)計是非?？尚械?，其中該化合物能選擇性靶向器官，并只作用于身體的有限區(qū)。水溶性化合物用途的一個應(yīng)用是身體條件適合需要局部應(yīng)用Co。例如，在球囊血管成形術(shù)期間為了保護血管組織和防止血管再狹窄，可在球囊血管成形術(shù)過程之前將供給CO的化合物應(yīng)用于血管?；蛘?，可用特殊的硼烷碳酸鹽化合物對血管支架進行包被，該化合物具有向受損血管緩慢釋放CO并抑制平滑肌細胞增殖的能力。CO釋放的動力學受溫度影響的化合物也可作為防腐液的輔助劑被離體使用，該防腐液通?？捎糜谠谝浦睬氨４嫫鞴?。已經(jīng)廣泛報道了HO-1針對器官排斥的保護作用，并且處理器官而不是受體的觀念將非常有利于移植的臨床試驗。參考文獻1.TenhunenR，MarverHS，SchmidR.Microsomalhemeoxygenase.Characterizationoftheenzyme.JBiolChem.1969；2446388-6394.2.MainesMD.Thehemeoxygenasesystemaregulatorofsecondmessengergases.AnnuRevPharmacolToxicol.1997；37517-554.3.VermaA，HirschDJ，GlattCE，RonnettGV，SnyderSH.Carbonmonoxideaputativeneuralmessenger.Science.1993；259381-384.4.SacerdotiD，EscalanteB，AbrahamNG，McGiffJC，LevereRD，SchwartzmanML.Treatmentwithtinpreventsthedevelopmentofhypertensioninspontaneouslyhypertensiverats.Science.1989；243388-390.5.MarksGS，BrienJF，NakatsuK，McLaughlinBE.Doescarbonmonoxidehaveaphysiologicalfunction？TrendsPharmacolSci.1991；12185-188.6.CoceaniF，KelseyL，SeidlitzE，MarksGS，McLaughlinBE，VremanHJ，StevensonDK，RabinovitchM，AckerleyC.Carbonmonoxideformationintheductusarteriosusinthelambimplicationsfortheregulationofmuscletone.BrJPharmacol.1997；120599-608.7.JohnsonRA，ColombariE，ColombariDSA，LavesaM，TalmanWT，NasjlettiA.Roleofendogenouscarbonmonoxideincentralregulationofarterialpressure.Hypertension.1997；30962-967.8.WangR，WangZZ，WuLY.Carbonmonoxide-inducedvasorelaxationandtheunderlyingmechanisms.BrJPharmacol.1997；121927-934.9.MotterliniR，GonzalesA，F(xiàn)orestiR，ClarkJE，GreenCJ，WinslowRM.Hemeoxygenase-1-derivedcarbonmonoxidecontributestothesuppressionofacutehypertensiveresponsesinvivo.CircRes.1998；83568-577.10.SammutIA，F(xiàn)orestiR，ClarkJE，ExonDJ，VeselyMJJ，SarathchandraP，GreenCJ，MotterliniR.Carbonmonoxideisamajorcontributortotheregulationofvasculartoneinaortasexpressinghighlevelsofhaemeoxygenase-1.BrJPharmacol.1998；1251437-1444.11.SuematsuM，GodaN，SanoT，KashiwagiS，EgawaT，ShinodaY，IshimuraY.Carbonmonoxideanendogenousmodulatorofsinusoidaltoneintheperfusedratliver.JClinInvest.1995；962431-2437.12.MoritaT，MitsialisSA，KoikeH，LiuYX，KourembabasS.Carbonmonoxidecontrolstheproliferationofhypoxicvascularsmoothmusclecells.JBiolChem.1997；27232804-32809.13.SatoK，BallaJ，OtterbeinL，SmithRN，BrouardS，LinY，CsizmadiaE，SevignyJ，RobsonSC，VercellottiG，ChoiAM，BachFH，SoaresMP.Carbonmonoxidegeneratedbyhemeoxygenase-1suppressestherejectionofmouse-to-ratcardiactransplants.JImmunol.2001；1664185-4194.14.OtterbeinLE，BachFH，AlamJ，SoaresM，TaoLuH，WyskM，DavisRJ，F(xiàn)lavellRA，ChoiAM.Carbonmonoxidehasanti-inflammatoryeffectsinvolvingthemitogen-activatedproteinkinasepathway.NatMed.2000；6422-8.15.BrouardS，OtterbeinLE，AnratherJ，TobiaschE，BachFH，ChoiAM，SoaresMP.Carbonmonoxidegeneratedbyhemeoxygenase1suppressesendothelialcellapoptosis.JExpMed.2000；1921015-1026.16.SongR，MahidharaRS，LiuF，NingW，OtterbeinLE，ChoiAM.Carbonmonoxideinhibitshumanairwaysmoothmusclecellproliferationviamitogen-activatedproteinkinasepathway.AmJRespirCellMolBiol.2002；27603-610.17.OtterbeinLE，MantellLL，ChoiAMK.Carbonmonoxideprovidesprotectionagainsthyperoxiclunginjury.AmJPhysiol.1999；276L688-L694.18.FujitaT，TodaK，KarimovaA，YanSF，NakaY，YetSF，PiuskyDJ.Paradoxicalrescuefromischemiclunginjurybyinhaledcarbonmonoxidedrivenbyderepressionoffibrinolysis.NatMed.2001；7598-604.19.ForestiR，MotterliniR.Thehemeoxygenasepathwayanditsinteractionwithnitricoxideinthecontrolofcellularhomeostasis.FreeRadRes.1999；31459-475.20.OtterbeinLE.Carbonmonoxideinnovativeanti-inflammatorypropertiesofanage-oldgasmolecule.AntioxidRedoxSignal.2002；4309-319.21.ChauveauC，BouchetD，RousselJC，MathieuP，BraudeauC，RenaudinK，TessonL，SoulillouJP，IyerS，BuelowR，AnegonI.Genetransferofhemeoxygenase-1andcarbonmonoxidedeliveryinhibitchronicrejection.AmJTransplant.2002；2581-592.22.MotterliniR，F(xiàn)orestiR，GreenCJ.Studiesonthedevelopmentofcarbonmonoxide-releasingmolecnlespotentialapplicationsforthetreatmentofcardiovasculardysfunction.InCarbonMonoxideandCardiovascularFunctions.WangR，ed.2002.CRCPress，BocaRaton，F(xiàn)lorida.23.MotterliniR，ClarkJE，F(xiàn)orestiR，SarathchandraP，MannBE，GreenCJ.Carbonmonoxide-releasingmoleculescharacterizationofbiochemicalandvascularactivities.CircRes.2002；90E17-E24.24.ClarkJE，NaughtonP，ShureyS，GreenCJ，JohnsonTR，MannBE，F(xiàn)orestiR，MotterliniR.Cardioprotectiveactionsbyawater-solublecarbonmonoxide-releasingmolecule.CircRes.2003；93e2-e8.25.MannBE，MotterliniR.Therapeuticdelivetyofcarbonmonoxide.PCT.2002；WO02092075.26.JohnsonTR，MannBE，ClarkJE，F(xiàn)orestiR，GteenCJ，MotterliniR.Metalcarbonylsanewclassofpharmaeeuticals？AngewChemIntEdEngl.2003；Inpre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n)利要求19所述的方法，包括以CO作為生理有效試劑來刺激神經(jīng)傳遞、血管舒張或平滑肌舒張，或者治療任何急性或慢性全身性高血壓、氧過多引起的損傷、由CO促進細胞凋亡的效應(yīng)引起的癌、移植排斥反應(yīng)、手術(shù)后腸梗阻、缺血后的器官損傷、心絞痛、出血性休克、陰莖勃起功能障礙、肝硬化、心臟肥大、心力衰竭以及潰瘍性結(jié)腸炎，或者球囊血管成形術(shù)或動脈移植中的治療。22.根據(jù)權(quán)利要求19、20或21中任意一項所述的方法，其中包括通過口服、靜脈內(nèi)、皮下、鼻、吸入器、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、透皮的、經(jīng)粘膜的或者栓劑的途徑進行給藥。23.根據(jù)權(quán)利要求19至22中任意一項所述的方法，其中硼烷碳酸鹽化合物或離子的分子結(jié)構(gòu)包括下列部分24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中硼烷碳酸鹽化合物或離子包括BH3-CO-部分。25.根據(jù)權(quán)利要求23或24所述的方法，其中硼烷碳酸鹽是通式BHx(COQ)yZz的化合物或陰離子，其中-x是1、2或3y是1、2或3z是0、1或2x+y+z＝4，每個Q是O-，代表羧酸根陰離子形式，或是OH、OR、NH2、NHR、NR2、SR或鹵素，其中該或每個R是烷基(優(yōu)選1至4個碳原子的烷基)，每個Z是鹵素、NH2、NHR′、NR′2、SR′或OR′，其中該或每個R′是烷基(優(yōu)選1至4個碳原子的烷基)。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中z是0。27.根據(jù)權(quán)利要求25或26所述的方法，其中y是1。28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中x是3。29.根據(jù)權(quán)利要求25至28中任意一項所述的方法，其中硼烷碳酸鹽是具有至少一個O-或OR形式的Q的陰離子，并且所述的成分包括至少一個金屬陽離子。30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中該或每個金屬陽離子是堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子。31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中硼烷碳酸鹽是Na2(H3BCO2)。32.根據(jù)權(quán)利要求19至31中任意一項所述的方法，其中所述的藥物還包括鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑或穩(wěn)定劑。33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑或穩(wěn)定劑是不與硼烷碳酸鹽化合物或離子結(jié)合的分子或離子。34.權(quán)利要求32或33所述的方法，其中鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑或穩(wěn)定劑是YC-1。35.根據(jù)權(quán)利要求32至34中任意一項所述的方法，包括以硼烷碳酸鹽化合物或離子以及鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑或穩(wěn)定劑同時或順序地給藥。36.根據(jù)權(quán)利要求19至35中任意一項所述的用途，其中硼烷碳酸鹽化合物或離子不同于I.K2(H3BCOO)其中R、R’＝H、烷基、全氟烴基。37.一種離體處理可存活的哺乳動物器官或分離的哺乳動物器官的方法，包括將所述的器官與含有適用于提供CO來發(fā)揮生理作用的硼烷碳酸鹽化合物或離子的藥物組合物進行接觸。38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中硼烷碳酸鹽化合物或離子是如權(quán)利要求5至13的任意一項中所限定的。39.根據(jù)權(quán)利要求38或39所述的方法，其中所述的組合物還包括鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑或穩(wěn)定劑。40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑或穩(wěn)定劑是不與硼烷碳酸鹽化合物或離子結(jié)合的分子或離子。41.根據(jù)權(quán)利要求39或40所述的方法，其中鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑或穩(wěn)定劑是YC-1。42.一種醫(yī)療或獸醫(yī)移植體，其在移植部位以可釋放的形式攜帶適用于提供CO來發(fā)揮生理作用的硼烷碳酸鹽化合物或離子。43.根據(jù)權(quán)利要求38所述的移植體，其中硼烷碳酸鹽化合物或離子是如權(quán)利要求5至13的任意一項中所限定的。44.根據(jù)權(quán)利要求42或43所述的移植體，其中所述的藥物還包括鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑或穩(wěn)定劑。45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的移植體，其中鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑或穩(wěn)定劑是不與硼烷碳酸鹽化合物或離子結(jié)合的分子或離子。46.根據(jù)權(quán)利要求44或45所述的移植體，其中鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑或穩(wěn)定劑是YC-1。47.一種將CO作為治療劑導入哺乳動物的方法，包括a)給藥能提供適于發(fā)揮生理作用的CO的硼烷碳酸鹽化合物；和b)給藥鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑或穩(wěn)定劑。48.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，該方法以CO作為生理有效試劑用于刺激神經(jīng)傳遞、血管舒張或平滑肌舒張，或者用于治療任何高血壓、輻射損傷、內(nèi)毒素性休克、炎癥、與炎癥相關(guān)的疾病、氧過多引起的損傷、細胞凋亡、癌、移植排斥反應(yīng)、手術(shù)后腸梗阻、動脈硬化、缺血后的器官損傷、心肌梗塞、心絞痛、出血性休克、膿毒病、陰莖勃起機能障礙、成人呼吸窘迫綜合癥、血管再狹窄、肝硬化、心臟肥大、心力衰竭和潰瘍性結(jié)腸炎，或者用于球囊血管成形術(shù)、動脈移植或移植器官存活中的治療。49.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，該方法以CO作為生理有效試劑用于刺激神經(jīng)傳遞、血管舒張或平滑肌舒張，或者用于治療任何急性或慢性全身性高血壓、輻射損傷、內(nèi)毒素性休克、氧過多引起的損傷、細胞凋亡、癌、移植排斥反應(yīng)、手術(shù)后腸梗阻、動脈硬化、缺血后的器官損傷、心絞痛、出血性休克、膿毒病、陰莖勃起機能障礙、血管再狹窄、肝硬化、心臟肥大、心力衰竭和潰瘍性結(jié)腸炎，或者用于球囊血管成形術(shù)、動脈移植或移植器官存活中的治療。50.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，該方法以CO作為生理有效試劑用于刺激神經(jīng)傳遞、血管舒張或平滑肌舒張，或者用于治療任何急性或慢性全身性高血壓、氧過多引起的損傷、由CO促進細胞凋亡的效應(yīng)引起的癌、移植排斥反應(yīng)、手術(shù)后腸梗阻、缺血后的器官損傷、心絞痛、出血性休克、陰莖勃起功能障礙、肝硬化、心臟肥大、心力衰竭以及潰瘍性結(jié)腸炎，或者用于球囊血管成形術(shù)或動脈移植中的治療。51.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，該方法用于治療任何急性或慢性全身性高血壓、肺動脈高血壓、移植排斥反應(yīng)、手術(shù)后腸梗阻、動脈硬化、缺血后的器官損傷、心肌梗塞、陰莖勃起功能障礙、血管再狹窄、肝硬化、心臟肥大、心力衰竭、慢性肛裂、肛門內(nèi)括約肌病、肛門直腸病以及潰瘍性結(jié)腸炎，或者用于球囊血管成形術(shù)或動脈移植中的治療。52.根據(jù)權(quán)利要求47至51中任意一項所述的方法，其中硼烷碳酸鹽化合物或離子是如權(quán)利要求5至13的任意一項中所限定的。53.根據(jù)權(quán)利要求47至52中任意一項所述的方法，其中鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑或穩(wěn)定劑是不與硼烷碳酸鹽化合物或離子結(jié)合的分子或離子。54.根據(jù)權(quán)利要求47至52中任意一項所述的方法，其中鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑或穩(wěn)定劑是YC-1。55.一種藥物組合物，包括a)能提供適于發(fā)揮生理作用的CO的硼烷碳酸鹽化合物或離子；和b)鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑或穩(wěn)定劑。56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的組合物，其中硼烷碳酸鹽化合物或離子是如權(quán)利要求5至13的任意一項中所限定的。57.根據(jù)權(quán)利要求55或56所述的組合物，其中鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑或穩(wěn)定劑是不與硼烷碳酸鹽化合物或離子結(jié)合的分子或離子。58.根據(jù)權(quán)利要求55至57中任意一項所述的組合物，其中鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑或穩(wěn)定劑是YC-1。59.根據(jù)權(quán)利要求55至58中任意一項所述的組合物，它適合于硼烷碳酸鹽化合物或離子以及鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑或穩(wěn)定劑的同時給藥和順序給藥中的一種。全文摘要描述了給藥于人或其它哺乳動物以輸送一氧化碳的硼烷碳酸鹽。硼烷碳酸鹽是適用于提供CO來發(fā)揮生理效應(yīng)的硼烷碳酸鹽化合物或離子，并可通過鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑或穩(wěn)定劑進行給藥。生理效應(yīng)可以是刺激神經(jīng)傳遞、血管舒張或平滑肌舒張。文檔編號A61K31/416GK1878464SQ200480028949公開日2006年12月13日申請日期2004年8月4日優(yōu)先權(quán)日2003年8月4日發(fā)明者R·A·莫特利尼,R·A·阿爾伯托申請人:黑莫科姆有限公司,蘇黎世大學