專利名稱：用于制備速熔片的高度可塑性顆粒的制作方法
相關(guān)申請的參考本申請要求2003年5月7日提交的美國臨時(shí)申請US60/468,449的利益，將該文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。
背景技術(shù)：
術(shù)語″吞咽困難″指的是難以吞咽，它通常適用于所有年齡組中。按照一項(xiàng)研究，存在吞咽困難問題的人在一般人群中約達(dá)到35％和另外30-40％的中老年住院患者以及所有處于長期醫(yī)療設(shè)備護(hù)理的人中的18-22％[例如，參見Sastry，S.等《今日藥物科學(xué)與技術(shù)》(Pharm.Sci.& Tech.Today)3138-145，2000]。與難以吞咽片劑相關(guān)的通常的主訴在于片劑的大小、表面、形式和味道(根據(jù)主訴的頻率)。老年醫(yī)學(xué)和兒科患者以及不易于接觸到水的旅行患者優(yōu)選可以不使用水服用且易于吞咽的劑型。另一種研究已經(jīng)證實(shí)估計(jì)有50％的人群存在吞咽片劑困難[Seager，H.《藥物與藥理學(xué)雜志》(J.Pharm.Pharmacol.)50375-382，1998]。可以被口腔中的唾液崩解、溶解或懸浮而易于吞咽的固體劑型可以對兒科和老年醫(yī)學(xué)人群以及優(yōu)選易于可吞咽劑型便利性的其他患者提供了有益性。
在最近十年過程中，不再需要攝取水而使片劑在口腔中崩解的速溶片技術(shù)已經(jīng)引起了巨大的關(guān)注。這種速溶片的新技術(shù)也稱作快速分散、快速溶解、快速熔化和/或快速崩解片。速溶片通常崩解成小顆粒，而這些小顆粒緩慢在口腔中溶解。速溶片的崩解時(shí)間在幾秒到1分鐘以上之間改變，這取決于片劑的配方和大小。速溶片為患者提供了除必須使用水服用的傳統(tǒng)片劑或膠囊和一般量較大且劑量準(zhǔn)確度較低的液體劑型外的選擇。中老年人、兒童和許多難以吞咽的其他人特別需要速溶片。
本文所用的術(shù)語″速熔片″指的是一種新制劑，其中固體片劑崩解成小顆粒，產(chǎn)生易于吞咽或在口腔中完全溶解的糊樣結(jié)構(gòu)。由于術(shù)語″速溶片″和″快速崩解片″已經(jīng)在文獻(xiàn)中廣泛使用，所以它們在本文中也指本發(fā)明的背景技術(shù)方面和其它方面。本文所用的術(shù)語″FDT″指的是″速溶片″或″快速崩解片″。
用于制備速溶片的方法預(yù)先已經(jīng)有幾種技術(shù)用于生產(chǎn)商購FDTs。例如，ZYDIS_(CardinalHealth；Dublin，OH)、QRASOLV_和DURASOLV_(Cima Labs，Inc.；EdenPrairie，MN)和WOWTABX_(Yamanouchi Pharma Technologies，Inc.；PaloAlto，CA)技術(shù)已經(jīng)用于制備美國市場上的產(chǎn)品。盡管這些技術(shù)滿足了一定程度的FDTs的具體要求，但是它們中沒有一種具有所有的所需特性。例如，為了使片劑的多孔結(jié)構(gòu)達(dá)到最大限度，目前的FDT技術(shù)在片劑中使用了適當(dāng)?shù)谋澜鈩┖?或高度水溶液的賦形劑。文獻(xiàn)中已經(jīng)綜述了目前可得到的技術(shù)[例如，參見Sastry，S.上文Habib，W.等《藥物與藥理學(xué)雜志》(J.Pharm.Pharmacol.)50375-382，1998；和Bogner，R.等《美國藥劑師》(U.S.Pharmacist)2734-43，2002]。通常按照用于制備FDTs中的方法將這些技術(shù)分類，即冷凍干燥、模制或壓制法。
冷凍干燥法冷凍干燥(凍干)為從含有形成結(jié)構(gòu)的賦形劑的冷凍藥物溶液或冷凍藥物混懸液中除去溶劑的方法。所得片劑通常極輕且具有允許快速溶解的多孔和可塑性結(jié)構(gòu)。當(dāng)置于舌上時(shí)，該單元幾乎即刻釋放混入的藥物。在非升溫下進(jìn)行全部冷凍干燥法，由此消除了可能影響加工過程中藥物穩(wěn)定性的不良熱作用。當(dāng)以干態(tài)貯存時(shí)，這種劑型在貯存期限過程中存在相對少的穩(wěn)定性問題。ZYDIS技術(shù)描述在美國專利US4,371,516(授權(quán)給Gregory等)和美國專利US 5,738,875(授權(quán)給Yarwood等)。冷凍干燥為相對昂貴的生產(chǎn)方法且最終劑型極脆，從而在泡罩包中缺乏物理抗性。此外，這種手段不允許容納大量活性藥物。另外，水溶性藥物可以形成低共熔混合物，這些混合物不足以冷凍成在除去溶劑后支持其自身必不可少的剛性結(jié)構(gòu)，可能導(dǎo)致冷凍干燥的團(tuán)塊碎裂，且因這一原因，所以通常將水溶液藥物的劑量限定到60mg[Seager，H.，上文]。
模制法模制片的主要成分一般為水溶性組分。用溶劑(通常為水或乙醇)濕潤粉末混合物且然后將該混合物壓制成模板以形成濕團(tuán)(壓模)。在低于用于常規(guī)片劑壓制的壓力下將濕團(tuán)模制成片劑。溶劑通過風(fēng)干蒸發(fā)。因?yàn)槟Ｖ破旅苄缘陀趬褐破?，所以產(chǎn)生了促進(jìn)溶解的高度多孔性結(jié)構(gòu)。為了改善速溶，通常必須將粉末摻合物壓過極細(xì)的篩。近來，還直接由溶解或分散有藥物的熔化基質(zhì)(加熱模制)或通過在環(huán)境溫度下從藥物溶液或混懸液中蒸發(fā)溶劑(非真空凍干)制備了模制劑型[Dobetti，L.，《北美制藥技術(shù)》 (Pharmaceutical Technology North America)增刊(《藥物遞送》(Drug Delivery)).44-50，2001]。因?yàn)榉稚⒒|(zhì)中的主要成分一般由水溶性糖類制成，所以模制片更快速地崩解且提供改善的味道。令人遺憾的是，模制片一般不具有明顯的機(jī)械強(qiáng)度。例如，參見美國專利US 5,082,667(授權(quán)給Van Scoik)。在片劑操作和開放泡罩袋的過程中模制片受到侵蝕和破損的機(jī)會較高。通過使用非常規(guī)的設(shè)備和/或多步驟法，已經(jīng)通過模制技術(shù)制備了具有足夠機(jī)械強(qiáng)度和良好崩解性的FDTs。然而，使用非常規(guī)的手段，要求在機(jī)器方面進(jìn)行更大的投資。與通過冷凍干燥制備的FDTs相比，模制片更便于和有效地以工業(yè)化規(guī)模進(jìn)行生產(chǎn)，不過，崩解時(shí)間無法與凍干劑型的崩解時(shí)間相比擬。
壓制法使用制備速溶片的常規(guī)壓片機(jī)因低生產(chǎn)成本和技術(shù)轉(zhuǎn)讓方面的便利性而及其具有吸引力。然而，按照制備常規(guī)片劑設(shè)計(jì)了壓片機(jī)。當(dāng)制備常規(guī)片劑時(shí)，維持片劑的高度多孔性并非是主要關(guān)注的問題。將高壓制力用于確保片劑強(qiáng)度。已經(jīng)嘗試了許多策略用于使用壓片機(jī)實(shí)現(xiàn)高度多孔性和足夠的片劑強(qiáng)度。壓制法最廣泛地用于制備FDTs。三種廣泛使用的手段為制粒法、特定賦形劑法以及壓制和隨后處理的方法。因?yàn)楸景l(fā)明涉及壓制法，所以下文中將詳細(xì)描述上述手段。
制粒法濕法制粒、干法制粒、噴霧干燥和快速加熱法是用于獲得制備FDTs的顆粒的所有的不同方法。下文中簡要討論這些方法。
a濕法制粒美國專利US 6,149,938(授權(quán)給Bonadeo等)中提出了通過在流化床中進(jìn)行濕法制粒生產(chǎn)快速崩解的口腔溶解片的方法。發(fā)明者要求保護(hù)即使片劑中存在的泡騰劑低于5％也仍然可以獲得相似快速的崩解時(shí)間的技術(shù)方案。此外，他們發(fā)現(xiàn)可以僅使用酸性成分的泡騰劑對而獲得快速崩解時(shí)間。他們提示使用作為干燥混合物的多元醇(例如甘露糖醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、赤蘚醇和乳糖醇)、1-30％可食用酸和活性組分。用由占最終重量1-10％組成的水溶性或水可分散的聚合物(例如聚(乙二醇)、角叉菜膠和乙基纖維素)的水溶液在流化床中對該混合物進(jìn)行濕法制粒。獲得了具有高多孔性和低表觀密度的顆粒且據(jù)報(bào)導(dǎo)用這類顆粒制備的片劑在唾液中具有3-30秒的快速崩解時(shí)間。
美國專利US 6,316,029(授權(quán)給Jain等)提出了難溶性活性組分的快速崩解片。首先，通過機(jī)械研磨、沉淀或任意其它合適的粉碎法形成納米粒。使低于2,000nm的那些納米粒附加到表面穩(wěn)定劑上，諸如非離子型和離子型表面活性劑。使用流化床用至少一種藥物上可接受的水溶性或水可分散性賦形劑對顆粒制粒；將該顆粒制成片劑。這些片劑在3分鐘內(nèi)完全崩解或溶解。
b.干法制粒美國專利US 5,939,091(授權(quán)給Eoga等)中提出了通過干法制粒制備FDTs的方法。較高密度的堿土金屬鹽和水溶性碳水化合物無法提供快速崩解和平滑的口感。低密度堿土金屬鹽和水溶性碳水化合物難以壓制且可能導(dǎo)致含量均勻性不夠。因此，預(yù)先壓緊低密度堿土金屬鹽或水溶性碳水化合物并將所得顆粒壓制成可以快速溶解的片劑。在這種方法中，預(yù)先通過以約1.0kN/cm-約9.0kN/cm的速度施加力將具有0.2-0.55g/ml密度的粉末物質(zhì)壓緊以便將密度增加至0.4-0.75g/ml。將所得顆粒壓制成片劑。
c.噴霧干燥噴霧干燥提供了除去溶劑并產(chǎn)生多孔和可塑性細(xì)粉的快速而經(jīng)濟(jì)的方式。美國專利US 6,207,199(授權(quán)給Allen等)中提出了用于通過噴霧干燥技術(shù)形成速溶片的顆粒支持物基質(zhì)。在這種顆粒支持物基質(zhì)中的成分包括由帶相同凈電荷的兩種多肽成分(優(yōu)選未水解的明膠和水解的明膠)、填充劑(甘露糖醇)和揮發(fā)劑組成的支持劑。將上述成分的混合物噴霧干燥而獲得多孔顆粒。通過混入揮發(fā)劑(在大部分情況中為乙醇)，在噴霧干燥過程中小滴的表面張力進(jìn)一步降低且生成了更多的孔和通道。當(dāng)與填充劑合并時(shí)，基質(zhì)的溶解性進(jìn)一步增加(約幾秒內(nèi))?？梢匀芜x包括少量泡騰劑以便進(jìn)一步加速溶出率。為了有助于在操作過程中保持片劑的完整性，還可以在外部施加聚合物的薄包衣層?？梢詫⒒钚越M分微囊化或納米囊化以便進(jìn)一步遮蓋味道。
d.快速加熱法Fuisz等已經(jīng)介紹了制備FDTs的剪切成形技術(shù)。如PCT公開號WO95/34293和美國專利US 6,048,541中所述的這種技術(shù)應(yīng)用了獨(dú)特的紡絲機(jī)理生產(chǎn)了絲狀晶體結(jié)構(gòu)，與棉花糖極為類似。在這種方法中，對原料同時(shí)施加離心力和溫度梯度。通過這種條件生成內(nèi)流以便促使流動的物質(zhì)團(tuán)離開安裝在紡絲頭周邊的開口。將該物質(zhì)團(tuán)冷卻，此時(shí)它離開開口而形成分離的纖維結(jié)構(gòu)，正如在棉花糖中觀察到的。紡絲速度約為3,000-4,000rpm且溫度梯度約為180-250℃。載體物質(zhì)包括糖類、多糖類及其混合物。產(chǎn)生的絲需要重結(jié)晶而形成具有自我結(jié)合特性的自由流動顆粒。
具體賦形劑法這些方法集中在選擇諸如水不溶性鈣鹽這類具體的賦形劑、具體的崩解劑組合和具體的糖組合作為FDTs中的主要成分。
a.鈣鹽作為具體的賦形劑美國專利US 6,596,311(授權(quán)給Dobetti)提出了使用不溶性無機(jī)賦形劑作為快速崩解片的主要成分的制劑。按照該參考文獻(xiàn)的記載，片劑在口腔中崩解取決于所用崩解劑和無機(jī)賦形劑的量。如果使用水溶性賦形劑，那么崩解還取決于水不溶性與水溶性賦形劑之間的相對比例。還發(fā)現(xiàn)在其制劑中，可以施加充分壓制以形成具有強(qiáng)拉伸強(qiáng)度和低脆性的片劑。據(jù)報(bào)導(dǎo)使用高壓制力不會顯著影響崩解率。基本上水不溶性成分包括水不溶性賦形劑、水不溶性藥物(包衣的或不包衣的)和水不溶性潤滑劑和助流劑。水不溶性賦形劑包括不溶性無機(jī)鹽(例如磷酸二鈣或三代磷酸鈣)有機(jī)填充劑(例如微晶纖維素)。
b.基于糖的賦形劑基于糖的賦形劑，如山梨醇、甘露糖醇、葡萄糖、木糖醇、果糖、麥芽糖、異麥芽糖、麥芽糖醇、乳糖醇、淀粉水解產(chǎn)物和聚葡萄糖已經(jīng)因其高度水溶性和甜性、令人愉快的口感和良好的遮味性而廣泛用作填充劑。近來用于速溶片的所有配方均在其配方中混入了一定的糖物質(zhì)[Chang，R.-K.等《藥物研發(fā)與技術(shù)》(Pharmaceutical Development and Technology)，2452-58，2000]。
其它建議描述在美國專利US 5,576,014(授權(quán)給Mizumoto等)、6,589,554(授權(quán)給Mizumoto等)和6,465,009(授權(quán)給Liu等)中，它們涉及Yamanouchi Pharmaceutical Co.的所謂WOWTAB_技術(shù)。這項(xiàng)技術(shù)使用常規(guī)制粒和壓片技術(shù)，應(yīng)用低和高模壓加工性糖類的組合生產(chǎn)了速溶片。正如這些參考文獻(xiàn)中所述，將糖類分成兩組具有高和低模壓加工性的糖類。具有″低模壓加工性″的糖類為那些產(chǎn)生具有0-2kg硬度的片劑的糖，此時(shí)在10-50kg/cm2壓力下使用8mm直徑?jīng)_模壓制150mg這類糖。典型的低模壓加工性糖類包括乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖和木糖醇。具有″高模壓加工性″的糖類為那些在相同條件下制備時(shí)產(chǎn)生具有2kg以上硬度的片劑的糖。典型的高模壓加工性糖類由麥芽糖、麥芽糖醇、山梨醇和寡糖類組成。當(dāng)通過壓制具有低模壓加工性的糖或具有高模壓加工性的糖制備片劑時(shí)，據(jù)報(bào)導(dǎo)不能同時(shí)獲得足夠的硬度和在口腔中快速崩解的所需特性。此外，如果在壓片前混合具有低模壓加工性的糖和具有高模壓加工性的糖(物理混合物)，那么不能獲得在口腔中快速崩解和溶解。按照這些參考文獻(xiàn)中的記載，沒有一種單一的糖可以制備具有高強(qiáng)度和快速崩解特性的片劑。由于這一原因，所以用具有高模壓加工性的糖作為粘合劑對具有低模壓加工性的糖進(jìn)行制粒。將低模壓加工性糖類用作主要成分。高模壓加工性與低模壓加工性的摻合比例在2-20％重量的范圍，優(yōu)選5-10％重量。在這些系統(tǒng)中直到片重的50％(w/w)可以為活性組分。要求保護(hù)通過壓制這些顆粒制備的在放入口腔中時(shí)表現(xiàn)出足夠硬度和快速崩解和溶解的片劑。
c.崩解劑大部分速溶片劑使用一定類型的崩解劑。某些制劑使用泡騰劑對作為其崩解劑，而其它制劑使用崩解劑的組合。Dobetti(美國專利US6,596,311)中給出了用于藥物的不同類型非泡騰劑崩解劑的概述。
正如美國專利US 5,464,632(授權(quán)給Cousin等)中披露的，LaboratoiresPrographarm(France)的FLASHTAB_技術(shù)通過壓制顆粒賦形劑生產(chǎn)了片劑。在該項(xiàng)技術(shù)中使用的賦形劑包括兩組成分。一組為崩解劑，諸如羧甲基纖維素或不溶性網(wǎng)狀聚乙烯吡咯烷酮。另一組為溶脹劑，諸如羧甲基纖維素、淀粉、改性淀粉、羧甲基化淀粉、微晶纖維素和能夠直接壓制的糖類。通過干或濕制粒法制備賦形劑混合物。已知產(chǎn)生的片劑具有令人滿意的物理抗性且在口腔中1分鐘內(nèi)崩解。
美國專利US 5,178,878(授權(quán)給Wehling等)中提出了Cima Labs，Inc.的ORASOLV_技術(shù)。該參考文獻(xiàn)中披露了使用泡騰崩解劑制備速溶片的低壓壓制方法。泡騰崩解劑為在它們接觸水時(shí)釋放出氣體的化合物。最廣泛使用的泡騰崩解劑通常包括酸源和碳酸鹽源。酸源包括檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸和琥珀酸。碳酸鹽源包括碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸鉀。從反應(yīng)中放出的二氧化碳可以提供給患者一定的″嘶嘶″感，這是一種″陽性″器官感受感覺。該專利中描述的制劑包括泡騰崩解劑、微粒形式的藥物組分和其它諸如粘合劑和非泡騰崩解劑這類賦形劑。泡騰崩解劑的量一般約占片劑總重的20-25％。片劑中混入的藥物組分為微粒形式?？梢詫⑽⒘Ｖ瞥晌⒛一蚧|(zhì)型微粒。微粒形式還可以用于遮蓋藥物的味道和控制藥物釋放特性。因ORASOLV_片的軟和脆性而研發(fā)了防止片劑在運(yùn)輸和儲存過程中破碎的具體包裝系統(tǒng)，稱作PAKSOLVE且公開在美國專利US 6,311,462(授權(quán)給Amborn等)中。此外，由同一公司研發(fā)了DURASOLV_技術(shù)而提供了包裝在箔袋或瓶中的強(qiáng)度較大的片劑，正如美國專利US 6,024,981(授權(quán)給Khankari等)中所述。這種制劑中的關(guān)鍵組分為非直接壓制的填充劑和潤滑劑。稱作非直接壓制填充劑的極細(xì)填充劑用作主要組分?？梢杂米鞣侵苯訅褐铺畛鋭┑奈镔|(zhì)為非直接壓制糖類和糖醇類，諸如葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇、乳糖和蔗糖。非直接壓制填充劑的量通常約為總片重的60-95％。
壓緊和隨后的處理這些方法生產(chǎn)了首先在低壓下壓制的片劑且然后施用各種后處理，諸如升華、燒結(jié)和濕度處理，從而制成軟片。
a.升華在升華技術(shù)中，通過使用揮發(fā)性物質(zhì)實(shí)現(xiàn)快速崩解必不可少的高多孔性。惰性固體組分，諸如脲、碳酸銨、碳酸氫銨、六亞甲基四胺和樟腦易于揮發(fā)。當(dāng)將這些揮發(fā)性物質(zhì)壓制成片劑時(shí)，通過升華除去它們，產(chǎn)生多孔結(jié)構(gòu)。美國專利US 3,855,026(授權(quán)給Heinemann等)中披露了通過升華制備多孔片的方法。將揮發(fā)性佐劑的混合物制成片劑，隨后加熱這些片劑以除去佐劑，因?yàn)槠瑒┲袣埩康淖魟┛赡軐颊弋a(chǎn)生有害作用。美國專利US 5,762,961(授權(quán)給Roser等)中提出了另一種方法，該文獻(xiàn)中披露了通過升華生產(chǎn)速溶片的方法。該制劑中的成分包括占片劑用量30-50％(w/w)的揮發(fā)性鹽(諸如碳酸氫銨、乙酸銨和碳酸銨)、稀釋劑(例如海藻糖或乳糖)、粘合劑和其它佐劑。
b.濕度處理已知在噴霧干燥某些糖類溶液或?qū)⑵溆米髡澈蟿┤芤簳r(shí)，某些糖類從非晶形態(tài)改變成晶態(tài)。其它研究證實(shí)當(dāng)處理非晶形糖以對其進(jìn)行濕化和干燥過程時(shí)，它改變成晶態(tài)。這種改變基本上增加了片劑強(qiáng)度。
上文所述的美國專利US 6,589,554(Mizumoto等)中提出了對能夠從非晶形轉(zhuǎn)化成晶態(tài)的藥物、糖和非晶形糖進(jìn)行濕化和干燥。糖的主要功能在于在口腔內(nèi)溶解。根據(jù)藥物含量和片劑大小調(diào)整制劑中糖的量。優(yōu)選的糖類包括乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇、赤蘚醇等?！宸蔷翁穷悺鍨槟切┛梢酝ㄟ^噴霧干燥、冷凍干燥或其它制粒法形成非晶形態(tài)的糖?！宸蔷翁穷悺灏ㄆ咸烟恰⑷樘?、麥芽糖、山梨醇、海藻糖、乳糖醇、果糖等。將溶于溶劑的糖類的晶形對著藥物噴霧。使用濕化和隨后的干燥過程以便增加片劑強(qiáng)度。根據(jù)藥物與非晶形糖的混合物的表觀臨界相對濕度確定相對濕度。將大于或等于該混合物臨界相對濕度的相對濕度選擇為濕度條件。使用非晶形糖的優(yōu)點(diǎn)在于它們具有低臨界相對濕度，使得它們甚至可以在低濕度水平下吸收水。糖類的晶形存在控制水分吸收方面的困難。晶形的水分吸收不足以在低濕度條件下強(qiáng)化片劑。如果使用高濕度條件，那么片劑可能彼此粘附而產(chǎn)生生產(chǎn)問題。使用非晶形糖類的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于將非晶形態(tài)轉(zhuǎn)化成晶態(tài)是不可逆的。晶態(tài)的糖類具有高臨界濕度點(diǎn)。強(qiáng)化的片劑對水分敏感性較低。
上文所述的美國專利US 6,465,009(Liu等)中披露了通過濕度處理制備速溶片的系統(tǒng)。將水溶性聚合物用作粘合劑溶液。該方法包括下列步驟將水溶性聚合物用作粘合劑溶液以便對活性組分和其它賦形劑，諸如低模壓加工性糖類(例如甘露糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖和乳糖醇)制粒；然后將該顆粒壓制成片劑；在約50-100％的相對濕度下對這些片劑加濕；且干燥片劑。據(jù)報(bào)導(dǎo)，片劑的硬度約為0.5-12.0千磅且體內(nèi)崩解時(shí)間約為1秒-40秒。
正如美國專利US 6,316,026(授權(quán)給Tatara等)中披露中的，可以通過濕度處理和在濕度處理前加工脆性片的設(shè)備制備速溶片。在0.01-0.2噸/cm2的壓力下壓制活性組分和一種或多種水溶性糖類。然后將片劑濕潤并干燥而產(chǎn)生20-40％的多孔性。制劑中的活性組分應(yīng)優(yōu)選低于30％。制劑中有用的糖類包括赤蘚醇、木糖醇和甘露糖醇。片劑生產(chǎn)設(shè)備包括旋轉(zhuǎn)式?jīng)_壓機(jī)、用于移動片劑的中繼輸送機(jī)、加濕部件、干燥部件和輸送機(jī)。在加濕部件中，設(shè)定條件以使在45℃、95％相對濕度下將片劑濕潤60秒。在干燥部件中，將溫度設(shè)定至50℃下60秒。通過使用該設(shè)備，將濕度處理前的脆性片緩慢輸送過整個(gè)過程。
c.燒結(jié)美國專利US 6,465,010(授權(quán)給Lagoviyer等)中披露了另一種方法，該文獻(xiàn)中描述了通過在高溫下燒結(jié)片劑成分并在隨后的溫度下降后重新固化增加片劑強(qiáng)度的方法。該制劑中的成分包括填充劑、構(gòu)造劑、溶劑和粘合劑。該制劑中的填充劑在于給整個(gè)片劑提供整體體積且其含量占整個(gè)片劑的約10％-95％。合適的填充劑包括碳水化合物(例如蔗糖、甘露糖醇和山梨醇)、碳酸鈣、碳酸鎂等。合適的構(gòu)造劑應(yīng)提供多孔支持結(jié)構(gòu)，使得片劑在口腔中快速溶解。構(gòu)造劑包括瓊脂、明膠、清蛋白軟骨素。優(yōu)選的構(gòu)造劑為明膠。明膠的量約為1-3％。溶解填充劑/構(gòu)造劑混合物的溶劑的選擇基于在干燥時(shí)對珠或顆粒化產(chǎn)品提供所需多孔性的能力。溶劑可以選自水、乙醇、異丙醇或其混合物。優(yōu)選的溶劑為乙醇與水按1∶1-1∶100比例的混合物。粘合劑需要在燒結(jié)階段熔化并在顆粒中形成結(jié)合且在最終燒結(jié)或加熱步驟的溫度下降時(shí)重新固化。粘合劑為水溶性聚合物且優(yōu)選的粘合劑為具有約1,000-1,000,000分子量的聚(乙二醇)(PEG)。PEG在約50-90℃下熔化。PEG具有起粘合劑和毛細(xì)管吸引劑作用的優(yōu)點(diǎn)。粘合聚合物的量占終產(chǎn)品重量的0.5％-25％。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及能夠在口腔中快速熔化的藥片。該片劑包括多數(shù)高度可塑性顆粒，其中所述的顆粒包括多孔可塑性物質(zhì)、透水促進(jìn)劑和粘合劑。該片劑可以為安慰劑，在這種情況中，它不含活性藥物成分。另一方面，更通常的情況是它包括藥物。
用于本發(fā)明的多孔可塑性物質(zhì)的適當(dāng)特征和/或選擇它的方面在于在于當(dāng)在低于約1,500磅的壓力下用0.5-英寸直徑?jīng)_模壓制500mg該物質(zhì)時(shí)表現(xiàn)出塑性形變。所述的多孔可塑性物質(zhì)一般占片劑重量的約1％-約95％。
通過進(jìn)行下列試驗(yàn)適當(dāng)表征和/或選擇本發(fā)明的透水促進(jìn)劑首先，用0.5英寸直徑?jīng)_模以300磅使200mg片劑物質(zhì)成形。然后將該片劑放置在0.5ml水滴上部，所述水滴提供在水滴不擴(kuò)散的平面上，即表面未濕潤。如果促進(jìn)劑片吸收了水且在60秒內(nèi)表現(xiàn)出完全濕潤，正如其上表面上的水外觀所證實(shí)的，那么該物質(zhì)適合作為用于本發(fā)明的透水促進(jìn)劑。一般來說，所述的透水促進(jìn)劑占片劑重量的約1％-約95％。
本發(fā)明的粘合劑為一種常用粘合劑，選擇它是使得多孔可塑性物質(zhì)和透水促進(jìn)劑的顆粒能夠彼此充分粘附以便防止顆粒分離并增加在用于形成片劑的低壓下增加顆粒的粘著性。粘合劑一般占片劑重量的約1％-約90％。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述的多孔可塑性物質(zhì)和所述的透水促進(jìn)劑可以為相同的物質(zhì)，即可以用相同物質(zhì)將提供具有合適的多孔性和提供具有合適的透水性的功能傳遞給片劑。在這方面的一個(gè)實(shí)例為果糖。
本發(fā)明的片劑一般具有的總重在約5mg-約5,000mg，優(yōu)選50mg-500mg的范圍。本發(fā)明片劑的特征還在于在口腔中在約90秒內(nèi)熔化，優(yōu)選在約60秒內(nèi)熔化。除上述組分外，片劑還可以包括至少一種其它組分，例如表面活性劑、超崩解劑、超多孔性水凝膠顆粒、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑和/或著色劑。
制備本發(fā)明速熔藥片的方法包括將多孔可塑性物質(zhì)和透水促進(jìn)劑合并成其混合物；用一定量的粘合劑處理該混合物以便形成其團(tuán)聚的顆粒團(tuán)(amass of agglomerated particles thereof)；過篩和/或干燥團(tuán)聚的顆粒以便分離多數(shù)高度可塑性顆粒；和在低壓下壓制高度可塑性顆粒而得到速熔藥片。這類方法優(yōu)選還包括在將多孔可塑性物質(zhì)和透水促進(jìn)劑混合前，將活性藥物成分與多孔可塑性物質(zhì)、透水促進(jìn)劑和/或粘合劑充分合并。用于將高度可塑性顆粒壓制成片劑的壓片壓力一般低于約150MPa，優(yōu)選低于約35MPa且更優(yōu)選低于約10MPa。關(guān)注通過這類方法制備的具有速溶特性的藥片。
附圖描述附

圖1為制備高度可塑性顆粒和速熔片的一般加工步驟的示意圖。
附圖2表示備選的加工方法，其中將藥物加入到成分3中(如實(shí)施例13中所述)用于制備高度可塑性顆粒和速熔片。
附圖3描繪了備選方法，其中將藥物加入到高度可塑性顆粒中(如實(shí)施例14中所述)用于制備高度可塑性顆粒和速熔片。
附圖4解釋了另一種片劑形成方法，其中可以分別對成分1和成分2制粒且然后合并成高度可塑性顆粒。可以借助于成分1和成分2的顆粒進(jìn)一步對成分1和成分2制粒?？梢栽诘蛪簤褐撇襟E前的任意步驟中加入藥物。
發(fā)明詳述速熔片所要求的三個(gè)主要特性為(i)用于吸水的片劑高多孔性；(ii)使水在幾秒內(nèi)透入片芯；和(iii)易于操作的高機(jī)械強(qiáng)度。按照本發(fā)明的原理，通過合并產(chǎn)生上述特性的化學(xué)成分可以同時(shí)獲得這三個(gè)片劑特性。因此，本發(fā)明的藥片包括三種類型的成分(i)多孔和可塑性物質(zhì)(成分1)；(ii)透水促進(jìn)劑(成分2)；和(iii)粘合劑(成分3)。當(dāng)合并這三種主要成分且如本文所述進(jìn)行加工時(shí)，可以獲得高度可塑性顆粒。然后可以在低壓下將高度可塑性顆粒壓制成速熔藥片。
本文所用的術(shù)語″高度可塑性顆?！逯傅氖悄切┌凑毡景l(fā)明原理壓制成速熔片的顆粒。特別地，這類顆粒為″高度可塑性的″，無論何時(shí)當(dāng)在低于1,500磅的壓力下用0.5-英寸直徑?jīng)_模壓制500mg該顆粒時(shí)，它們均表現(xiàn)出形成的片劑硬度大于約7牛頓(N)或形成片劑的脆性低于約5％。在低壓下壓制這類高度可塑性顆粒產(chǎn)生的片劑表現(xiàn)出高多孔性和特別低的脆性。當(dāng)將用高度可塑性顆粒制備的這類片劑放入口腔中且特別是置于舌上時(shí)，它極快地熔化。
本文所用的術(shù)語″熔化(melting)″指的是為易于吞咽的目的而通過崩解或部分溶解導(dǎo)致的片劑形狀損耗。熔化時(shí)間取決于速熔片的大小和尺寸，但一般片劑越小，熔化越快。熔化時(shí)間從對小尺寸片劑而言的幾秒以下到對較大片劑而言的60秒以上。
可以向任意上述三種成分中加入表面活性劑、超崩解劑、超多孔性水凝膠顆粒、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑或著色劑以改進(jìn)片劑特性和/或生產(chǎn)方法。備選地，可以在形成高度可塑性顆粒后和壓制成片劑前將任意這些其它組分加入到片劑中。
附圖1解釋了制備本發(fā)明高度可塑性顆粒和速熔片的典型方法。在附圖1所示的方法中，將藥物與成分1和成分2混合，此后進(jìn)行制粒。不過，正如下文中更完整討論的，不必在制粒前將藥物與成分1和2混合。此外，成分1和成分2可以為相同的化學(xué)化合物。
在附圖2中所示的另一個(gè)實(shí)施方案中，將藥物加入到成分3中。例如，將該步驟用于劑量極低或已經(jīng)呈溶液狀態(tài)的藥物。
在如附圖3中所示的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以首先制備不含藥物的高度可塑性顆粒且然后可以混合藥物。如果藥物對用于制粒的溶劑敏感，那么該步驟特別有用。
另外，如附圖4中所示，不必在同時(shí)對成分1和2制粒?？梢詫⒊煞?與成分2分別制粒以制成兩種不同類型的團(tuán)聚顆粒(顆粒)?？梢詫⒊煞?和成分2的顆粒與其它成分彼此混合?？梢杂贸煞?進(jìn)一步對包括成分1和成分2的顆粒制粒?？梢栽谶M(jìn)行低壓壓制步驟前的任意步驟中加入一種或多種藥物。
正如可以從上述內(nèi)容中顯然看出的，方法步驟中的許多變化形式可以得到具有相似特性的速熔片。
三-成分系統(tǒng)原理本發(fā)明的成分1選自藥物上可接受的多孔和可塑性賦形劑。該多孔可塑性物質(zhì)為水溶性的或水可分散的，有時(shí)在與水接觸時(shí)幾乎即刻溶解或可分散。具有多孔結(jié)構(gòu)和可塑性的合適的粉末為那些可以在低于約1,500磅的壓力下用0.5-英寸直徑模頭壓制500mg這類粉末時(shí)制成片劑的粉末，其中形成的片劑維持了其形狀和大小，即表現(xiàn)出可塑性。粉末的塑性形變顯著增加了形成顆粒間結(jié)合必不可少的顆粒間接觸的機(jī)會。
如果本發(fā)明的多孔和可塑性物質(zhì)為聚合物，那么必需防止在它溶于含水介質(zhì)時(shí)在片劑表面上形成該物質(zhì)的粘性層。制備這類片劑的一種方式在于將多孔和可塑性物質(zhì)(成分1)與透水促進(jìn)劑(成分2)按一定比例混合并將低壓下壓制它們，使多孔和可塑性物質(zhì)產(chǎn)生塑性形變以便產(chǎn)生顆粒間的緊密接觸。在這種方法中，用促進(jìn)透水的顆粒(成分2)分隔多孔和可塑性顆粒，防止在片劑表面形成粘性層。在本發(fā)明中，成分1和成分2通常為不同的物質(zhì)，但在某些情況中，它們可以為相同的物質(zhì)。
盡管所示的多孔和可塑性物質(zhì)可以緊密接觸以增加壓制產(chǎn)生的結(jié)合的機(jī)會，但是在上述壓力下形成顆粒間實(shí)際的強(qiáng)有力結(jié)合需要合適的粘合劑(成分3)。此處的粘合劑還可以在制粒過程中固定多孔物質(zhì)和透水促進(jìn)劑。如果沒有粘合劑，那么那兩種成分易于在混合過程中分離。所述的粘合劑可以為液體或半固體，正如糊狀形式的粘合劑。如果粘合劑為液體或半固體狀態(tài)，那么它不應(yīng)顯著破壞多孔物質(zhì)的多孔結(jié)構(gòu)。達(dá)到這一目的的一種方式在于使用高濃度的粘合劑以降低水的活性。達(dá)到這一密度的另一種方式在于在使用相對低濃度的粘合劑制粒時(shí)，使不應(yīng)被粘合劑破壞的多孔結(jié)構(gòu)的接觸時(shí)間很短。例如，可以在流化床制粒機(jī)濕潤后立即干燥溶劑，使得盡管使用相對低濃度的粘合劑，但仍然可以維持多孔結(jié)構(gòu)。
基于高度可塑性顆粒的速熔片的成分成分1多孔和可塑性物質(zhì)本文所用的術(shù)語″多孔可塑性物質(zhì)″及其等同術(shù)語指的是具有如下特征的任意物質(zhì)(i)多孔，其多孔性(如孔隙體積除以總體積所確定的)高于約0.14或密度(如重量除以體積所確定的)低于約0.86；和(ii)在低于約1,500磅的壓力下用0.5-英寸直徑模頭壓制500mg這類粉末時(shí)發(fā)生塑性形變(例如形成的片劑維持其形狀和大小)。一般來說，如果壓制力高于1,500磅，，那么形成的片劑通常無法維持速熔特性。
多孔和可塑性物質(zhì)優(yōu)選為是水溶性的。具有高水溶性的多孔和可塑性物質(zhì)可以占整個(gè)片劑重量的1％-95％。如果成分1的濃度低于約1％，那么它不能提供為通過壓制增加結(jié)合機(jī)會的與其它成分的足夠接觸。如果成分1的濃度高于約95％，那么不能包括其它成分，諸如成分2、成分3、藥物、潤滑劑等。
本發(fā)明的多孔和可塑性物質(zhì)可以為商購的或可以通過各種方法制備，例如噴霧干燥、用流化床制粒機(jī)制粒等?？梢杂糜谥苽涓叨瓤伤苄灶w粒的多孔和可塑性物質(zhì)的實(shí)例包括，但不限于糖類，包括果糖、乳糖醇、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露糖醇、山梨醇、蔗糖、赤蘚醇和木糖醇；和有機(jī)聚合物，諸如麥芽糖糊精、糊精、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯類和預(yù)膠化淀粉(例如Roquette American Inc.的LYCATAB_C)。麥芽糖糊精可以商購且實(shí)例為MALTRIN系列(Grain Processing Corp.的麥芽糖糊精和玉米糖漿的固體形式)、MALTRINQD系列(Grain Processing Corp.的麥芽糖糊精和玉米糖漿的固體快速分散形式)和GLUCIDEXX_IT(Roquette American Inc.的麥芽糖糊精和噴霧干燥的葡萄糖)。優(yōu)選Maltrin QD系列和ADVANTOSEFS 95果糖或其組合，因?yàn)榭梢詫⑺鼈冎瞥稍趫F(tuán)聚物內(nèi)具有高多孔性及其極佳的結(jié)合特性。
可以形成合適的多孔和可塑性結(jié)構(gòu)的其它物質(zhì)包括阿拉伯樹膠、黃原膠及其衍生物、瓜爾膠及其衍生物、海藻膠、角叉菜膠、葡聚糖、明膠、藻酸鹽、果膠、淀粉和淀粉衍生物(例如羥丙基淀粉或羧甲基淀粉)、纖維素酯類(例如羧甲基纖維素或纖維素醚類、羥乙基甲基纖維素)、不飽和酸(例如丙烯酸或其鹽)的均聚物或共聚物、不飽和酰胺(例如丙烯酰胺)的均聚物或共聚物、吖丙啶的均聚物或共聚物、乙烯基聚合物(例如聚(乙烯醇))、乙烯基酯的均聚物或共聚物(例如乙烯基吡咯烷酮、乙烯基噁唑烷酮、乙烯基甲基噁唑烷酮、乙烯基胺和乙烯基吡啶)、烷基乙二醇和聚環(huán)氧烷(例如聚氧化乙烯)、氧乙烯烷基醚、葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)、糊精、葡萄糖、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、纖維素粉、乙酸纖維素、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣和羧甲基纖維素-鈣鹽。
成分2透水促進(jìn)劑本發(fā)明的透水促進(jìn)劑用于制備快速崩解片。根據(jù)現(xiàn)象將本文所用的″透水促進(jìn)劑″定義如下為了用0.5-英寸直徑?jīng)_模在300磅下壓制200mg候選透入促進(jìn)物質(zhì)，在將形成的片劑置于位于不濕潤，即水滴在表面上不擴(kuò)散的平面上的0.5ml水滴上部時(shí)，它應(yīng)在60秒內(nèi)完全濕潤。根據(jù)60秒時(shí)間范圍內(nèi)片劑上部水的外觀證實(shí)完全濕潤。
為了用于制備速熔片，透水促進(jìn)劑應(yīng)為高度水溶性的或它應(yīng)至少為高度可分散的。透水促進(jìn)劑可以占整個(gè)片劑重量的10％-95％。一般來說，如果成分2的濃度低于約10％，那么它不能有效提供透水促進(jìn)作用。如果成分2的濃度高于約95％，那么不能包括其它成分，諸如成分1、成分3、藥物、潤滑劑等。
常用的透水促進(jìn)劑為高度水溶性的碳水化合物，它們通常用作稀釋劑。任意類型的碳水化合物可以用于本發(fā)明中所述的制劑。實(shí)例為葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露糖醇、山梨醇、蔗糖、赤蘚醇和木糖醇。那些低水溶性，但高度可分散的稀釋劑包括微晶纖維素、硅化微晶纖維素、纖維素粉、乙酸纖維素、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸氫鈣、三代磷酸鈣和羧甲基纖維素-鈣鹽。也可以使用碳水化合物和聚合物的不同組合。實(shí)例為STARLAC_(來自RoquetteAmerican，Inc.的含有15％玉米淀粉和85％α-乳糖一水合物的噴霧干燥固體)、MICROCELAC_(來自Meggle excipients & technology的含有75％α-乳糖一水合物和25％微晶纖維素的噴霧干燥固體)和CELLACTOSE_(來自Meggle excipients & technology的由75％α-乳糖一水合物和25％纖維素粉組成的噴霧干燥的化合物)。用作透水促進(jìn)劑或大量(bulk)稀釋劑的物質(zhì)的優(yōu)選等級為直接壓制級。甚至更優(yōu)選例如通過噴霧干燥制備的具有高多孔性的物質(zhì)。多孔透水促進(jìn)劑或體稀釋劑的實(shí)例為STARLAC_、MICROCELAC_、CEL LACTOSE_、MANNOGEM EZ spray_(來自SPIPharma.Inc.的噴霧干燥的甘露糖醇)。
成分3粘合劑在本發(fā)明中，粘合劑的主要功能在于在成分1與成分2之間形成結(jié)合，由此防止兩種成分彼此分離并增加在用于制備片劑的低壓下顆粒之間的結(jié)合效率。粘合劑可以為液體或半固體形式，這取決于制粒方法。對粘合劑的一種要求在于溶液或半固體形式的粘合劑不應(yīng)因溶解物質(zhì)而顯著破壞它的多孔結(jié)構(gòu)。因此，重要的是盡可能地維持成分1和2的多孔結(jié)構(gòu)。例如，可以通過單純使用高濃度的粘合劑降低水的活性來達(dá)到這一目的。如下進(jìn)行簡單試驗(yàn)以檢驗(yàn)粘合劑的適合性將1mL粘合劑加入到0.5g多孔和可塑性物質(zhì)中；如果該多孔可塑性物質(zhì)無法完全在10秒內(nèi)溶解，那么粘合劑為可以用于按照本發(fā)明原理制備速熔片的可能的候選物。
在干燥濕顆粒后，固化粘合劑優(yōu)選在與水接觸時(shí)快速溶解。可以調(diào)整用于濕法制粒的溶液形式的粘合劑的類型和量以便制備具有所需物理特性的顆粒，諸如高可塑性和良好的結(jié)合特性。其它藥物上可接受的有機(jī)溶劑，諸如乙醇也可以用作用于粘合劑的溶劑，它可以進(jìn)一步減少多孔物質(zhì)的溶解。其它物質(zhì)包括成分2中所列的碳水化合物；和聚合物，諸如阿拉伯膠、藻酸、CARBOMER、羧甲基纖維素、纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚葡萄糖、聚環(huán)氧乙烷、聚維酮和藻酸鈉。
其它成分除上述三種成分外，還可以將某些其它成分加入到片劑中以改善片劑質(zhì)量和性能。可以加入崩解劑、增甜劑、矯味劑、著色劑、酸味劑和潤滑劑。典型的崩解劑包括淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉和超多孔水凝膠。增甜劑包括天然和人工增甜劑，諸如糖精鈉、阿司帕坦和環(huán)己氨磺酸鹽。矯味劑的實(shí)例包括水果香料、泡泡糖香料等。著色劑包括食品染料、食品色淀等。可以在使用中誘導(dǎo)唾液分泌的酸味劑包括檸檬酸。潤滑劑包括硬脂酸鈉、硬脂酸、聚(乙二醇)、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物、硬脂酰醇富馬酸鈉、膠態(tài)二氧化硅等。
制備基于高度可塑性顆粒的速熔片的方法添加活性成分可以通過幾種方法將活性藥物成分，例如藥物加入到制劑中。正如附圖1中所示，可以將藥物或多種藥物與成分1和成分2混合且融合進(jìn)行濕法制粒。正如附圖2中所示，還可以將藥物或多種藥物與成分3混合用于制粒。備選地，正如附圖3中所示，可以將藥物或多種藥物與安慰劑高度可塑性顆粒混合。所述的安慰劑高度可塑性顆粒為那些在沒有藥物或多種藥物存在下制備的高度可塑性顆粒?？梢匀Q于藥物的穩(wěn)定性的將藥物混入制劑的其它觀點(diǎn)屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的范圍。將本文所用的″飲食補(bǔ)充劑″考慮為屬于″活性藥物成分″的定義范圍。
活性藥物成分可以為晶體、無定形或任意固體形式。可以給藥物顆粒包衣以遮蓋味道或控制藥物釋放特性。可以任選加入表面活性劑、超崩解劑、超多孔水凝膠顆粒、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑或著色劑以改進(jìn)片劑性能和/或制備方法。
用于制備高度可塑性顆粒的制粒隨制粒情況的不同，制粒方法可以改變。在濕法制粒中，除藥物、成分1、成分2和其它必要成分外，還可以逐步加入濕法制粒溶液，同時(shí)持續(xù)攪拌干物質(zhì)，直到獲得具有所需特性的濕團(tuán)。優(yōu)選將低剪切制粒機(jī)、高剪切制粒機(jī)或流化床制粒機(jī)用于濕法制粒以避免損害主要顆粒的內(nèi)部多孔結(jié)構(gòu)。在該制粒方法中，可以分別制備成分1和成分2的高度可塑性顆粒且然后混合。在濕制粒法過程中，促使顆粒彼此接觸并使顆粒之間形成液體橋。這就是為何認(rèn)為濕制粒法為致密化法。將所得濕團(tuán)通過所需篩號的篩過篩并干燥。
對成分的物質(zhì)選擇使得獲得的顆粒即使在干燥后仍然變成高度可塑性。這種高度可塑性顆?？梢杂糜谕ㄟ^壓制制備片劑。用于濕法制粒的確切步驟可以隨用于濕法制粒的設(shè)備的不同而改變。此處的主要點(diǎn)在于制備高度可塑性顆粒。
在濕法制粒過程中，干燥成分可能部分溶于溶液且由此它們可能使其主要顆粒的多孔性失去至一定程度。為了將這種情況的發(fā)生減小到最低限度，具有高粘合劑濃度的濕法制粒溶液用于降低稀釋劑和干燥粘合劑溶液的溶出能力。使用高粘合劑濃度的溶液的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于沉積在顆粒上的粘合劑的量極高，導(dǎo)致壓制過程中顆粒之間的結(jié)合得到顯著改善。術(shù)語″高粘合劑濃度″指的是高于常用制粒中使用的那些濃度且優(yōu)選與粘合劑飽和溶液濃度接近的濃度。制粒用粘合劑并不限于溶液狀態(tài)且可以將半固體作為粘合劑加入到制粒中。
過篩和干燥在過篩步驟中，在干燥前將濕團(tuán)過篩。可以改變干燥方法或條件以獲得最終干顆粒的高度可塑性?？梢愿鶕?jù)制粒設(shè)備的不同合并濕法制粒、過篩和干燥步驟。
預(yù)壓制將顆粒與超崩解劑、超多孔水凝膠顆粒、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑或著色劑在摻合機(jī)中混合，此后在低壓下壓制(1-150MPa)。
壓制為了使片劑在口腔中速熔，它必須將水快速吸入其內(nèi)芯。因此，在壓制的片劑中維持高多孔性是重要的。通常施加低壓以便在維持壓制后的高多孔性。然而，當(dāng)在低壓制壓力下制備片劑時(shí)，它們通常表現(xiàn)出脆性和硬度差。按照本發(fā)明制備的片劑與其它所謂的″速溶″片之間的主要差異在于本發(fā)明的片劑具有高度可塑性。當(dāng)將力或壓力施加于顆粒時(shí)，壓力以兩種不同的方式釋放。如果顆?；謴?fù)到其原始形狀或形式，那么稱作彈性形變。如果在壓力釋放后顆粒無法完全恢復(fù)其形狀，那么稱作塑性形變。盡管彈性和塑性形變可以同時(shí)發(fā)生，但是通常僅一種作用在壓制方法中占主導(dǎo)[Dor，P.等，《藥物研發(fā)與技術(shù)》(Pharma.Devel.& Tech.)，5575-577，2000]。當(dāng)施加的力增加時(shí)，片劑的厚度減小。同時(shí)，當(dāng)壓制顆粒時(shí)，顆粒與顆粒經(jīng)過重排、彈性形變、塑性形變和脆裂。片劑僅在塑性形變和脆裂階段時(shí)獲得顯著的強(qiáng)度。在本手段中，達(dá)到塑性形變階段必不可少的力因使用高度可塑性顆粒而顯著降低。因?yàn)樵撾A段發(fā)生在早期，所以可以維持顯著的多孔性，同時(shí)獲得明顯的片劑強(qiáng)度。由于顆粒的高度可塑性而可以在壓制階段的早期獲得極低的脆性(即在低壓區(qū))。此時(shí)，顆粒之間的多孔性顯著下降。由于合并了多孔和可塑性物質(zhì)和透水促進(jìn)劑的內(nèi)部多孔性，所以片劑可以維持極高的多孔性。可以在低壓制壓力下獲得高強(qiáng)度和低脆性。
概括的說，可以在低壓制壓力下使用包括用于制粒的三種成分的高度可塑性顆粒制備速熔片。高粘合劑濃度對高量粘合劑沉積在顆粒表面而言是重要的?？梢曰谌?成分系統(tǒng)使用常用的濕制粒法以制備對在低壓制壓力下制備速熔片而言理想的高度可塑性顆粒。
活性藥物成分本發(fā)明可以應(yīng)用于廣泛的活性藥物成分，由于過多而難以在此處逐一列舉。例如，可以配制成本發(fā)明速熔片的有代表性的藥物類型包括抗偏頭痛藥，諸如阿莫曲坦、酒石酸麥角胺、夫羅曲普坦、馬來酸美西麥角、琥珀酸舒馬曲坦、佐米曲坦等；抗風(fēng)濕藥，諸如金諾芬、硫唑嘌呤、環(huán)胞菌素、硫酸羥氯喹、來氟米特(lefunomide)、甲氨蝶呤、青霉胺、柳氮磺吡啶等；非甾體抗炎藥，諸如對乙酰氨基酚、阿司匹林、雙氯酚酸、依托度酸、非諾洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛、ketololac、舒林酸、托美丁、甲氯滅酸鹽(mechlofanamate)、甲芬那酸、萘丁美酮、美洛昔康、吡羅昔康、塞來考昔、羅非考昔等；阿片樣物質(zhì)，諸如丁丙諾啡、可待因、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、lavorphanol、哌替啶、嗎啡、羥考酮、噴他佐辛、右丙氧芬、曲馬多等；抗分枝桿菌藥，諸如對氨水楊酸鹽、氯法齊明、環(huán)絲氨酸、乙硫異煙胺、利福布汀等；抗寄生蟲藥，諸如阿苯達(dá)唑、伊維菌素、甲苯達(dá)唑、吡喹酮等；抗病毒藥，諸如伐昔洛韋、去羥肌苷、泛昔洛韋、纈更昔洛韋、茚地那韋、拉米夫定、甲磺酸那非那韋、奈韋拉平、利托那韋、司他夫定、磷酸奧司他韋等；β-內(nèi)酰胺類，諸如阿莫西林、阿莫西林和克拉維酸鉀、氨芐西林、頭孢氨呋肟鈉、頭孢呋肟酯、青霉素G和V鹽、頭孢托侖、頭孢克肟、氯唑西林鈉、雙氯西林鈉等；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，諸如依托紅霉素、琥乙紅霉素、紅霉素硬脂酸鹽等；氟喹諾酮類，諸如環(huán)丙沙星、依諾沙星等；四環(huán)素類，諸如鹽酸去甲金霉素、強(qiáng)力霉素鈣、四環(huán)素、鹽酸四環(huán)素等；烷化劑，諸如六甲蜜胺、白消安、苯丁酸氮芥、美法侖、環(huán)磷酰胺、鹽酸甲基芐肼、替莫唑胺等；抗代謝物，諸如甲氨蝶呤、巰嘌呤、硫鳥嘌呤等；激素藥和拮抗劑，諸如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特、氨魯米特、阿那曲唑、依西美坦、來曲唑、檸檬酸他莫昔芬、檸檬酸托瑞米芬等；有絲分裂抑制劑，諸如磷酸依托泊苷等；免疫抑制劑，諸如硫唑嘌呤、環(huán)胞菌素、麥考酚酸嗎乙酯、西羅莫司、他克莫司等；抗心律失常藥，諸如鹽酸胺碘酮、地高辛、磷酸雙異丙吡胺、多非利特、醋酸氟卡尼、鹽酸美西律、鹽酸乙嗎噻嗪、鹽酸普魯卡酰胺、鹽酸普羅帕酮、硫酸奎尼丁、奎尼丁葡萄糖酸鹽、鹽酸索他洛爾、妥卡尼等；抗高血壓藥，諸如甲磺酸多沙唑嗪、鹽酸哌唑嗪、鹽酸特拉唑嗪、貝那普利、卡托普利、鹽酸可樂定、依那普利、鹽酸肼苯噠嗪(hydrolazinehydrochloride)、鹽酸柳胺芐心定、洛沙坦鉀、鹽酸甲基多巴乙酯、米諾地爾、莫昔普利、群多普利、坎地沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦、纈沙坦、乙酸氯壓胍、硫酸胍那決爾、鹽酸胍法辛、利舍平等；β-腎上腺素能阻滯藥，諸如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、拉貝洛爾、美托洛爾、納多洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、soltalol、噻嗎洛爾等；鈣通道阻滯劑，諸如氨氯地平、芐普地爾、地爾硫卓、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、維拉帕米等；促血清脂質(zhì)減少藥，諸如非諾貝特、吉非貝齊、煙酸、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等；硝酸酯類，諸如硝酸異山梨酯、硝酸甘油、硝普鈉等；抗驚厥藥，諸如卡馬西平、氯硝西泮、乙琥胺、非爾氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、噻加賓、托吡酯、丙戊酸、雙丙戊酸鈉、唑尼沙胺等；抗抑郁藥，諸如米氮平、丁氨苯丙酮、阿莫沙平、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、文拉法辛、馬普替林、曲唑酮、奈法唑酮、阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、dexepin、丙米嗪、去甲替林、普羅替林(protroptyline)、曲米帕明等；抗精神病藥，諸如氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、洛沙平、嗎茚酮、氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮、氟奮乃靜、氟哌啶醇、奮乃靜、三氟拉嗪、替沃噻噸等；抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜藥和安眠藥，諸如阿普唑侖、勞拉西泮、奧沙西泮、氯氮卓、氯卓酸鉀、地西泮、哈拉西泮、咪達(dá)唑侖、三唑侖、扎來普隆、唑吡坦、艾司唑侖、替馬西泮、氟西泮、夸西泮、甲丙氨酯、苯巴比妥、水合氯醛、乙氯維諾、格魯米特、戊巴比妥、司可巴比妥等；神經(jīng)變性疾病藥物，諸如金剛烷胺、甲磺酸芐托品、卡比多巴和左旋多巴、多奈哌齊、溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅等；用于青光眼的眼科藥物，諸如乙酰唑胺、二氯磺胺、醋甲唑胺等；用于酸-消化療法的藥物，諸如碳酸鋁、氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、碳酸鈣、鎂加鋁等；
鉍鹽，西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、米索前列醇、蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、硫糖鋁等；止吐藥，諸如布克力嗪、賽克力嗪、茶苯海明、苯海拉明、美克洛嗪、屈大麻酚、氯丙嗪、奮乃靜、丙氯拉嗪、異丙嗪、硫乙拉嗪、三氟丙嗪、多拉司瓊、格拉司瓊、昂丹司瓊、地塞米松、larazepam等；胃腸蠕動藥，諸如便塞停、鹽酸地芬諾酯和硫酸阿托品、多庫酯鈉鹽、洛哌丁胺、鎂鹽、甲氧氯普胺、ussodiol等；凝結(jié)劑和抗凝藥，諸如氯吡格雷重硫酸鹽、維生素K1、噻氯匹定、華法林鈉等；造血藥(hemotopoietics)，諸如亞鐵鹽等；腎上腺激素，諸如可的松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松、曲安西龍、倍他米松、地塞米松、氟氫可的松等；抗糖尿病藥，諸如阿卡波糖、二甲雙胍、那格列奈、瑞格列奈、醋酸己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、gluburide、吡格列酮、羅西格列酮等；避孕藥，諸如炔諾酮、炔諾孕酮、左炔諾孕酮等；女性雌性激素，諸如雌二醇及其酯類、雌激素、哌嗪雌酮硫酯、甲羥孕酮、米非司酮、醋酸炔諾酮、黃體酮、雷洛昔芬等；甲狀腺和抗甲狀腺藥，諸如碘化物、左甲狀腺素鈉、碘甲腺氨酸鈉、復(fù)方甲狀腺素、甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶等；利尿藥，諸如鹽酸阿米洛利、布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米、氫氯噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、吲達(dá)帕胺、美托拉宗、泊利噻嗪、喹乙宗、三氯噻嗪、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等；電解質(zhì)，諸如螯合的鎂、氯化鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、鉀鹽等；痛風(fēng)治療藥，諸如別嘌醇、秋水仙堿、丙磺舒、磺吡酮等；抗哮喘藥，諸如硫酸沙丁胺醇、孟魯司特鈉、茶堿、齊留通等；抗組胺藥，諸如阿伐斯汀、阿扎他定、馬來酸溴非尼拉敏(bromopheniramine maleate)、馬來酸卡比沙明、鹽酸西替利嗪、馬來酸氯苯那敏、鹽酸苯海拉明、富馬酸氯馬斯汀、鹽酸賽庚啶、非索非那定、羥嗪、氯雷他定、地氯雷他定等；
咳嗽和感冒藥，諸如氫溴酸右美沙芬、愈創(chuàng)甘油醚(guaifensin)、鹽酸偽麻黃堿等；和營養(yǎng)補(bǔ)充劑。
速熔片的表征片劑強(qiáng)度使用結(jié)構(gòu)分析儀(TAXT2_，Texture Technologies Corp.；Scarsdale，NY)測定片劑強(qiáng)度。將導(dǎo)致片劑diametrical failure(即明顯的斷裂)的力看作片劑強(qiáng)度的指標(biāo)。
崩解試驗(yàn)該方法為上文中Dor等研發(fā)方法的改進(jìn)方式。該方法使用結(jié)構(gòu)分析儀(TAXT2_)。使片劑與連接有上樣池的帶有極薄層膠水或雙側(cè)銅帶的探頭底部粘著。由于力恒定，所以片劑接近與貯水器連接的浸有水的濾紙。當(dāng)片劑開始崩解時(shí)，探頭移動的運(yùn)動速率表現(xiàn)出驟然增加。這種速率增加持續(xù)至片劑崩解。將運(yùn)動速率增加終止的時(shí)間看作崩解時(shí)間。
對志愿者進(jìn)行FDTs的體內(nèi)崩解試驗(yàn)。志愿者通常隨機(jī)接受治療且然后指導(dǎo)用水清潔他們的口腔。將片劑放在他們的舌頭上并通過立即開始用計(jì)時(shí)表測量崩解時(shí)間。要求志愿者用舌頭使FDTs對著口腔上沿(upper roof)運(yùn)動并在不咬片劑的情況下在片劑上緩慢滾動或使其從一側(cè)滾動到另一側(cè)。在最后顯而易見的顆粒崩解后立即停計(jì)時(shí)表并記錄時(shí)間。
脆性試驗(yàn)按照描述一般試驗(yàn)和測定的一般章節(jié)的<1216>片劑脆性中所述的USP 25片劑脆性法進(jìn)行片劑脆性試驗(yàn)法。
現(xiàn)在根據(jù)某些實(shí)施例描述本發(fā)明，目的僅在于解釋和說明，但不起限定作用。
實(shí)施例實(shí)施例1
組分Maltrin QD5806gMannogem EZ spray24gMaltrin(成分1)為由Grain Processing Corp.(Muscatine，IA)銷售的快速分散形式的麥芽糖糊精和玉米糖漿固體，Mannogem EZ spray(成分2)為來自SPI Pharma.Inc.(New Castle，DE)的噴霧干燥的甘露糖醇。使用20號與60號篩之間大小的Maltrin QD580。將Maltrin QD580與Mannogem EZspray彼此混合。然后大部分混合物通過幾何方式與少量混合物混合而得到全部混合物。將7ml 70％蔗糖粘合溶液(成分3)加入到該混合物中，同時(shí)用混合器混合。將該混合物過18號篩并在室溫下風(fēng)干。將干燥的混合物過30號篩。然后用Caver壓片機(jī)在1/2英寸沖模中以300lb將顆粒壓制成片劑。每片重500mg。片劑的硬度為65.2N且崩解時(shí)間為23秒。
實(shí)施例2組分Maltrin 1806gMannogem EZ spray 24g將Maltrin 180與Mannogem EZ spray彼此混合。然后大部分混合物通過幾何方式與少量混合物混合而得到全部混合物。將6ml 70％蔗糖粘合溶液(成分3)加入到該混合物中，同時(shí)用混合器混合。將該混合物過18號篩并在室溫下風(fēng)干。將干燥的混合物過30號篩。然后用Caver壓片機(jī)在1/2英寸沖模中以300lb將顆粒壓制成片劑。每片重500mg。片劑的硬度為7.3N。Maltrin 180具有確實(shí)與Maltrin QD580相同的分子結(jié)構(gòu)。唯一差別在于堆密度。Maltrin 180為具有0.61g/cc填充堆密度(packed bulk density)的非多孔形式，而Maltrin QD580為具有0.40g/cc填充堆密度(packed bulkdensity)的多孔形式。因?yàn)镸altrin 180為非多孔性的，所以在在相同條件下壓制Maltrin 180時(shí)出現(xiàn)的塑性形變遠(yuǎn)低于Maltrin QD580。當(dāng)在低壓下壓制顆粒時(shí)，塑性形變越高導(dǎo)致顆粒間形成結(jié)合的能力越高。實(shí)施例1與2之間的主要差別在于在實(shí)施例2中使用Maltrin 180而不是實(shí)施例1中的Maltrin QD580。當(dāng)使用Maltrin QD580時(shí)，片劑硬度顯著增加。
實(shí)施例3使用20號與60號篩之間大小的Maltrin QD580并將Mannogem EZspray過50號篩。將兩種物質(zhì)按照下表中所示的比例混合。然后用Caver壓片機(jī)在1/2英寸沖模中以300lb將顆粒壓制成片劑。每片重500mg。制備的片劑硬度如表1中所示。由于不通過添加粘合劑制粒，所以直接壓制這兩種物質(zhì)無法產(chǎn)生具有與實(shí)施例1中片劑相比擬的所需強(qiáng)度的片劑。由純MaltrinQD580制成的片劑具有高于使用純Mannogem EZ spray制成的片劑的強(qiáng)度，據(jù)推定這是因?yàn)镸altrinQD580在壓制過程中產(chǎn)生更大的塑性形變所致。將粘合劑添加到多孔和可塑性物質(zhì)中使顆粒之間產(chǎn)生了良好結(jié)合以便制備具有高機(jī)械強(qiáng)度的片劑。
表1
實(shí)施例4使用20號與60號篩之間大小的Maltrin QD580。將Mannogem EZspray顆粒過50號篩。將100g Maltrin QD580與400g Mannogem EZ spray混合。將該混合物放入Kitchen-Aid混合器。在干燥混合時(shí)，將速度保持在1。干燥混合需要5分鐘。使用Gilson小型Puls2蠕動泵以40ml/分鐘的速度將含有10％-70％蔗糖溶液的100ml蔗糖溶液泵入混合物。在導(dǎo)入所有粘合劑溶液后，使混合物持續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)2分鐘。將濕團(tuán)過8號篩。然后用Caver壓片機(jī)在1/2英寸沖模中以300lb將顆粒壓制成片劑。每片重500mg。結(jié)果如下表2中所示。
表2
結(jié)果表明當(dāng)蔗糖濃度增加時(shí)，因誘導(dǎo)更加良好結(jié)合的塑性形變，硬度實(shí)質(zhì)上增加。這一結(jié)果因通過使用具有高蔗糖濃度的粘合劑溶液保護(hù)了多孔結(jié)構(gòu)而最為可能。
實(shí)施例5組分Maltrin QD500 6gStarLac 12gMannogem EZ spray 12gStarLac(成分1)為來自Roquette American，Inc.(Keokuk，IA)的含有15％玉米淀粉和85％α-乳糖一水合物的噴霧干燥的固體。向上述三種物質(zhì)的混合物中逐步加入6ml 70％山梨醇溶液(成分3)。將獲得的濕團(tuán)過18號篩并將濕顆粒放入50℃的烘箱內(nèi)22小時(shí)。從烘箱中取出顆粒并在室溫下的空氣中保持2小時(shí)且然后過30號篩。將200mg顆粒傾入0.375英寸沖模且隨后以150lb壓制。當(dāng)將形成的片劑放入口腔時(shí)，它們在10秒以內(nèi)，通常在6秒以內(nèi)熔化。當(dāng)按照US藥典進(jìn)行脆性試驗(yàn)時(shí)，脆性僅為1.3％。
實(shí)施例6組分
Maltrin QD580 6gStarLac12gMannogem EZ spray 12g過程與實(shí)施例5中所示的過程相同。得到200mg片劑。對這些片劑測量的崩解時(shí)間為8秒。
實(shí)施例7組分Maltrin QD580 6gStarLac12g硅化微晶纖維素 12g氯雷他定 1.8g所用的硅化微晶纖維素(成分2)為Penwest Company(Patterson，NY)的PROSOLV SMCC 90。向上述四種組分的混合物中逐步加入6ml 70％山梨醇溶液，優(yōu)選添加0.2ml山梨醇溶液的等分部分，同時(shí)在手動混合器中混合。將獲得的濕團(tuán)過18號篩并將濕顆粒放入50℃的烘箱內(nèi)22小時(shí)。從烘箱中取出顆粒并在室溫下的空氣中保持2小時(shí)且然后過30號篩。將顆粒傾入0.375英寸沖模且隨后以150lb壓制。每片重200mg。平均崩解時(shí)間為13秒。
實(shí)施例8組分Maltrin QD5806gMannogem EZ spray24g阿司匹林 17.8g葡萄糖酸鋅 0.98g硫酸葡糖胺 4.95g
使用20號與60號篩之間大小的Maltrin QD580。將Maltrin QD580、Mannogem、阿司匹林、葡萄糖酸鋅和硫酸葡糖胺彼此混合。將8ml 70％蔗糖粘合溶液加入到該混合物中，同時(shí)用手動混合器混合。將該混合物過18號篩并在室溫下風(fēng)干。將干燥的混合物過30號篩。每100g顆粒加入3g POLYPLASDONE_XL(International Specialty Products corp.的交聯(lián)聚維酮，Calvert Cit，KY)和1.7g阿司帕坦。用Caver壓片機(jī)在7/16英寸沖模中以300lb將所得混合物壓制成片劑。每片重314mg。平均崩解時(shí)間為14.3秒且脆性為0.45％。片劑硬度為54.9N。
實(shí)施例9組分Maltrin QD580200gMannogem EZ spray767g氯雷他定 33g將Maltrin QD580過30號篩并將Mannogem EZ spray過50號篩。將上述三種組分的混合物傾入6升高剪切混合器容器。將Diasona混合器制粒機(jī)P1-6以200rpm的葉輪速度和1,500rpm的切碎機(jī)速度用于混合。將所有組分預(yù)混合1分鐘且然后以400ml/分鐘的速率泵入160ml在50％乙醇溶液中的50％蔗糖。將濕團(tuán)混合2分鐘以上。在終止添加粘合溶液后，將濕團(tuán)過8號篩并風(fēng)干。將干燥的顆粒過16號篩。每100g顆粒加入3克POLYPLASDONE_XL并混合。用Caver壓片機(jī)在7/16英寸沖模中以300lb將所得混合物壓制成片劑。每片重309mg。平均崩解時(shí)間為9秒，且片劑硬度為20.6N。
實(shí)施例10組分Maltrin QD58089.4gMannogem EZ spray357.6g葉酸 33.0g維生素B120.5g
將Maltrin QD580過30號篩并將Mannogem EZ spray過50號篩。將上述四種組分混合且然后將該混合物傾入6升高剪切混合器容器。將Diasona混合器制粒機(jī)P1-6以200rpm的葉輪速度和1,500rpm的切碎機(jī)速度用于混合。將所有組分預(yù)混合1分鐘。然后以200ml/分鐘的速率泵入100ml在50％乙醇溶液中的50％蔗糖。將濕團(tuán)混合2分鐘以上。在終止粘合溶液流后，將濕團(tuán)過8號篩并風(fēng)干。將干燥的顆粒過16號篩。每100克顆粒加入3克POLYPLASDONE_XL并混合。用Caver壓片機(jī)在3/8英寸沖模中以200lb將所得混合物壓制成片劑。每片重309mg。平均崩解時(shí)間為6秒。片劑硬度為18.4N。
實(shí)施例11組分Maltrin QD580 6gMannogem EZ spray 24g對乙酰氨基酚30g使用20號與60號篩之間大小的Maltrin QD580。將Maltrin QD580、Mannogem、對乙酰氨基酚彼此混合。將8ml 70％蔗糖粘合溶液加入到該混合物中，同時(shí)用手動混合器混合。將該混合物過18號篩并在室內(nèi)風(fēng)干。使用30號篩對干燥的混合物過篩。每100克顆粒加入3克POLYPLASDONE_XL并混合。用Caver壓片機(jī)在9/16英寸沖模中以300lb將所得混合物壓制成片劑。每片重309mg。平均崩解時(shí)間為25秒，且片劑硬度為49.2N。
實(shí)施例12組分Maltrin QD580 5g碳酸鈣25g使用20號與60號篩之間大小的Maltrin QD580。將Maltrin QD580與碳酸鈣(成分2)混合。將6ml 70％蔗糖粘合溶液加入到該混合物中，同時(shí)用手動混合器混合。將該混合物過18號篩并在室內(nèi)風(fēng)干。使用30號篩對干燥的混合物過篩。每100克顆粒加入3克POLYPLASDONE_XL并混合。用Caver壓片機(jī)在9/16英寸沖模中以500lb將所得混合物壓制成片劑。每片重1,000mg。平均崩解時(shí)間為25秒且片劑硬度為24.5N。
實(shí)施例13組分Maltrin QD580 6gMannogem EZ spray 24g草藥提取物3.5ml(水溶液)將Maltrin QD580過30號篩并將Mannogem EZ spray過50號篩。將草藥提取物水溶液(2.5ml)加入到蔗糖溶液中制成70％的蔗糖終濃度。將含有草藥提取物的8ml 70％蔗糖粘合溶液加入到該混合物中，同時(shí)用手動混合器混合。將該混合物過18號篩并在室內(nèi)風(fēng)干。使用30號篩對干燥的混合物過篩。每100克顆粒加入3克POLYPLASDONE_XL并混合。用Caver壓片機(jī)在5/16英寸沖模中以250lb將所得混合物壓制成片劑。每片重150mg。平均崩解時(shí)間為7秒，且片劑硬度為25N。
實(shí)施例14組分Maltrin QD5806gMannogem EZ spray24g將Maltrin QD580過30號篩并將Mannogem EZ spray過50號篩。將將8ml 85％蔗糖粘合溶液加入到該混合物中，同時(shí)用手動混合器混合。將該混合物過18號篩并在室內(nèi)風(fēng)干。使用18號篩對干燥的混合物過篩。向高度可塑性顆粒中以2∶1的比例混入碳酸氫鈉(高度可塑性顆?！锰妓釟溻c)與2％潤滑劑。用Caver壓片機(jī)在1/4英寸沖模中以200lb將最終混合物壓制成片劑。每片重60mg。平均崩解時(shí)間為7秒。
實(shí)施例15
組分Maltrin QD580 200gMannogem EZ spray 800g將Maltrin QD580過30號篩并將Mannogem EZ spray過50號篩。將上述兩種組分的混合物傾入6升高剪切混合器容器。將Diasona混合器制粒機(jī)P1-6以200rpm的葉輪速度和1500rpm的切碎機(jī)速度用于混合。將所有組分預(yù)混合1分鐘且然后以400ml/分鐘的速率泵入240ml在50％乙醇溶液中的50％蔗糖。將濕團(tuán)混合2分鐘以上。在終止添加粘合溶液后，將濕團(tuán)過8號篩并風(fēng)干。將干燥的顆粒過16號篩。將2克薄荷油和98g安慰劑顆粒彼此混合。用Caver壓片機(jī)在7/16英寸沖模中以250lb將所得混合物壓制成片劑。每片重300mg。平均崩解時(shí)間為6.6秒，且片劑硬度為16.5N。
實(shí)施例16組分Advantose FS 95 Fructose(SPI Pharma) 31.21gMannogem EZ spray 93.63gAdvantose FS 95 Fructose為95％果糖和5％淀粉的共同干燥的物質(zhì)。將Advantose FS 95 Fructose和Mannogem EZ spray彼此混合并加入25.2g50％蔗糖溶液，同時(shí)用手動混合器混合。將所得的濕團(tuán)過25號篩且然后風(fēng)干。將干燥的顆粒過30號篩。如表3中所示，將所得的顆粒與壓制用的其它物質(zhì)混合。
表3
用單沖壓片機(jī)(EK-0，Korsch，Germany)在3/8英寸沖模中將所得混合物壓制成片劑。每片重200mg。平均崩解時(shí)間為26秒，且片劑硬度為22N。當(dāng)按照US藥典進(jìn)行脆性試驗(yàn)時(shí)，脆性為1.12％。
實(shí)施例17組分氯雷他定29.96gMannogem EZ spray 352.05gAdvantose FS 95 Fructose(SPI Pharma)117.35g將氯雷他定、Advantose FS 95 Fructose和Mannogem EZ spray彼此混合并加入99.87g 50％蔗糖溶液，同時(shí)用手動混合器混合。將所得的濕團(tuán)過25號篩且然后風(fēng)干。將干燥的顆粒過30號篩。如表4中所示，將所得的顆粒與壓制用的其它物質(zhì)混合。
表4
用單沖壓片機(jī)(EK-0，Korsch，Germany)在3/8英寸沖模中將所得混合物壓制成片劑。每片重200mg。平均崩解時(shí)間為30秒，且片劑硬度為26N。當(dāng)按照US藥典進(jìn)行脆性試驗(yàn)時(shí)，脆性為1.23％。
實(shí)施例18
組分氯雷他定7.29gMannogem EZ spray 117.56g將氯雷他定和Mannogem EZ spray彼此混合并加入48.0g 50％蔗糖溶液，同時(shí)用手動混合器混合。將所得的濕團(tuán)過25號篩且然后風(fēng)干。將干燥的顆粒過30號篩。如表5中所示，將所得的顆粒與壓制用的其它物質(zhì)混合。(本實(shí)施例解釋了Mannogem EZ作為成分1和成分2的應(yīng)用，因?yàn)樗龔?qiáng)化透水性外，還具有多孔性，盡管需要更多粘合劑溶液且表面、口感、硬度和脆性的特性可能受到損害。)表5
用單沖壓片機(jī)(EK-0，Korsch，Germany)在3/8英寸沖模中將所得混合物壓制成片劑。每片重200mg。平均崩解時(shí)間為35秒，且片劑硬度為23N。當(dāng)按照US藥典進(jìn)行脆性試驗(yàn)時(shí)，脆性為1.84％。
實(shí)施例19組分Advantose 100 Maltose(SPI Pharma)31.21gMannogem EZ spray93.63gAdvantose 100 Maltose(成分1)為噴霧干燥的二糖碳水化合物。將Advantose 100 Maltose和Mannogem EZ spray彼此混合并加入28.16g 50％蔗糖溶液，同時(shí)用手動混合器混合。將所得的濕團(tuán)過25號篩且然后風(fēng)干。將干燥的顆粒過30號篩。如表6中所示，將所得的顆粒與壓制用的其它物質(zhì)混合。
表6
用單沖壓片機(jī)(EK-0，Korsch，Germany)在3/8英寸沖模中將所得混合物壓制成片劑。每片重200mg。平均崩解時(shí)間為38秒，且片劑硬度為18.5N。當(dāng)按照US藥典進(jìn)行脆性試驗(yàn)時(shí)，脆性為1.73％。
上文已經(jīng)參照某些實(shí)施例描述了本發(fā)明，目的在于解釋和清楚地理解本發(fā)明。應(yīng)理解可以在待批權(quán)利要求范圍內(nèi)實(shí)施本發(fā)明的各種改進(jìn)和修改放案。
權(quán)利要求
1.能夠在口腔中快速熔化的片劑，該片劑包括多數(shù)高度可塑性顆粒，所述的顆粒包括多孔可塑性物質(zhì)、透水促進(jìn)劑和粘合劑。
2.權(quán)利要求1所述的片劑，進(jìn)一步包括活性藥物成分或飲食補(bǔ)充劑。
3.權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述的多孔可塑性物質(zhì)的特征在于當(dāng)在低于約1,500磅的壓力下用0.5-英寸直徑?jīng)_模壓制500mg該物質(zhì)時(shí)表現(xiàn)出塑性形變。
4.權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述的多孔可塑性物質(zhì)占片劑重量的約1％-約95％。
5.權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述的透水促進(jìn)劑的特征在于在接觸水滴不擴(kuò)散的平面上提供的0.5ml水滴后60秒內(nèi)，包括所述透水促進(jìn)劑的200mg片劑表現(xiàn)為完全濕潤，其中所述片劑用0.5英寸直徑?jīng)_模在300磅下形成。
6.權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述的透水促進(jìn)劑占片劑重量的約1％-約95％。
7.權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述的粘合劑允許多孔可塑性物質(zhì)和透水促進(jìn)劑的顆粒彼此充分粘附，以便防止顆粒分離并在用于形成片劑的低壓下增加顆粒的粘著性。
8.權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述的粘合劑占片劑重量的約1％-約90％。
9.權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述的多孔可塑性物質(zhì)和所述的透水促進(jìn)劑為相同的物質(zhì)。
10.權(quán)利要求2所述的片劑，其中所述的藥物組分為結(jié)晶、微晶或無定形。
11.權(quán)利要求2所述的片劑，其中用一種或多種賦形劑給所述的活性藥物成分包衣。
12.權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述的多孔可塑性物質(zhì)選自下列物質(zhì)組成的組麥芽糖糊精、糊精、乙基纖維素、阿拉伯樹膠、黃原膠及其衍生物、瓜爾膠及其衍生物、海藻膠、角叉菜膠、葡聚糖、明膠、藻酸鹽、果膠、淀粉和淀粉衍生物(例如羥丙基淀粉或羧甲基淀粉)、纖維素酯類(例如羧甲基纖維素或纖維素醚類、羥乙基甲基纖維素)、不飽和酸(例如丙烯酸或其鹽)的均聚物或共聚物、不飽和酰胺(例如丙烯酰胺)的均聚物或共聚物、吖丙啶的均聚物或共聚物、乙烯基聚合物(例如聚(乙烯醇))、乙烯基酯的均聚物或共聚物(例如乙烯基吡咯烷酮、乙烯基噁唑烷酮、乙烯基甲基噁唑烷酮、乙烯基胺和乙烯基吡啶)、烷基乙二醇和聚環(huán)氧烷(例如聚環(huán)氧乙烷)、氧乙烯烷基醚、葡萄糖結(jié)合劑、葡萄糖、果糖、乳糖醇、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露糖醇、山梨醇、蔗糖、赤蘚醇和木糖醇、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、纖維素粉、乙酸纖維素、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸氫鈣、三代磷酸鈣和羧甲基纖維素-鈣鹽。
13.權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述的透水促進(jìn)劑選自下列物質(zhì)組成的組葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露糖醇、甘露糖、山梨醇、蔗糖、赤蘚醇、木糖醇、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、纖維素粉、乙酸纖維素、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸氫鈣、三代磷酸鈣、羧甲基纖維素-鈣鹽及其組合。
14.權(quán)利要求1所述的片劑，其中所述的粘合劑選自下列物質(zhì)組成的組葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露糖醇、甘露糖、山梨醇、蔗糖、赤蘚醇、木糖醇、淀粉、明膠、阿拉伯膠、藻酸、藻酸鈉、纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚葡萄糖、聚(丙烯酸)、卡波姆、聚環(huán)氧乙烷和聚維酮。
15.權(quán)利要求2所述的片劑，其中所述的活性藥物成分屬于選自下列藥物組成的組的藥物類型抗偏頭痛藥；抗風(fēng)濕藥；非甾體抗炎藥；阿片樣物質(zhì)；抗分枝桿菌藥；抗寄生蟲藥；抗病毒藥；β-內(nèi)酰胺類；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；氟喹諾酮類；四環(huán)素類；烷化劑；抗代謝物；激素藥和拮抗劑；有絲分裂抑制劑；免疫抑制劑；抗心律失常藥；抗高血壓藥；β-腎上腺素能阻滯藥；鈣通道阻滯藥；促血清脂質(zhì)減少藥；硝酸酯；抗驚厥藥；抗抑郁藥；抗焦慮藥；鎮(zhèn)靜藥；安眠藥；神經(jīng)變性疾病藥物；眼科用藥；助消化藥；鉍鹽；催吐藥；輕瀉藥；凝結(jié)劑；抗凝藥；造血藥；抗糖尿病藥；避孕藥；甲狀腺和抗甲狀腺藥；利尿藥；電解質(zhì)；痛風(fēng)治療藥；止喘藥；抗組胺藥；咳嗽、感冒和流感藥物；和營養(yǎng)補(bǔ)充劑。
16.權(quán)利要求2所述的片劑，其中所述的活性組分為選自下列藥物組成的組的藥物氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、氯苯那敏、苯海拉明、非索非那定、右美沙芬、愈創(chuàng)甘油醚、偽麻黃堿、對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、吲哚美辛、吡羅昔康、塞來考昔、芬太尼、氫可酮、羥考酮、環(huán)胞菌素、甲氨蝶呤、伐昔洛韋、阿莫西林、頭孢克肟、阿奇霉素、甲氨蝶呤、他莫昔芬、西羅莫司、他克莫司、地高辛、卡托普利、鹽酸可樂定、米諾地爾、利舍平、美托洛爾、普萘洛爾、地爾硫卓、非洛地平、硝苯地平、非諾貝特、阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、硝酸甘油、苯巴比妥、苯妥英、米氮平、丁氨苯丙酮、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、文拉法辛、氯丙嗪、利培酮、氯氮卓、地西泮、卡比多巴和左旋多巴、碳酸氫鈉、碳酸鈣、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、蘭索拉唑、奧美拉唑、苯海拉明、昂丹司瓊、地塞米松、便塞停、洛哌丁胺、維生素K1、噻氯匹定、華法林、亞鐵鹽、甲潑尼龍、潑尼松、二甲雙胍、那格列奈、瑞格列奈、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、碘化物、阿米洛利、呋塞米、茶堿、葉酸、維生素和咖啡因。
17.權(quán)利要求1所述的片劑，它具有約5mg-約5,000mg的重量。
18.權(quán)利要求17所述的片劑，它具有約50mg-約500mg的重量。
19.權(quán)利要求1所述的片劑，它在口腔中約90秒內(nèi)熔化。
20.權(quán)利要求19所述的片劑，它在口腔中約60秒內(nèi)熔化。
21.權(quán)利要求1所述的片劑，進(jìn)一步包括至少另一種組分，該組分選自表面活性劑、超崩解劑、超多孔水凝膠顆粒、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑和著色劑組成的組。
22.制備速熔藥片的方法，包括將多孔可塑性物質(zhì)和透水促進(jìn)劑合并成其混合物；用一定用量的粘合劑處理該混合物以便有效形成其團(tuán)聚的顆粒團(tuán)；過篩和/或干燥所述團(tuán)聚的顆粒以便分離多數(shù)高度可塑性顆粒；和在低壓條件下壓制所述高度可塑性顆粒而得到速熔藥片。
23.權(quán)利要求22所述的方法，進(jìn)一步包括在將所述多孔可塑性物質(zhì)和透水促進(jìn)劑混合前，將活性藥物成分與多孔可塑性物質(zhì)、透水促進(jìn)劑和/或粘合劑充分合并。
24.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的多孔可塑性物質(zhì)為水溶性的或水可分散的。
25.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的多孔可塑性物質(zhì)為具有多孔結(jié)構(gòu)的粉末，所述的多孔結(jié)構(gòu)在低于約1,500磅的壓力下無論何時(shí)將500mg該粉末壓入0.5-英寸直徑?jīng)_模時(shí)均表現(xiàn)出塑性形變。
26.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的透水促進(jìn)劑的特征在于在接觸水滴不擴(kuò)散的平面上提供的0.5ml水滴后60秒內(nèi)，包括所述透水促進(jìn)劑的200mg片劑表現(xiàn)為完全濕潤，其中所述片劑用0.5英寸直徑?jīng)_模在300磅下形成。
27.權(quán)利要求22所述的方法，其中以液體或半固體形式提供所述的粘合劑。
28.權(quán)利要求22所述的方法，其中在進(jìn)行所述處理前將所述的粘合劑溶于水溶液或水與有機(jī)溶劑的混合物。
29.權(quán)利要求22所述的方法，其中使用壓片機(jī)在低于約150MPa的壓制壓力下進(jìn)行壓制。
30.權(quán)利要求29所述的方法，其中壓制壓力低于約35MPa。
31.權(quán)利要求30所述的方法，其中壓制壓力低于約10MPa。
32.權(quán)利要求22所述的方法，進(jìn)一步包括在壓制前將高度可塑性顆粒與至少另一種組分合并。
33.權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的至少另一種組分選自表面活性劑、超崩解劑、超多孔水凝膠顆粒、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑和著色劑組成的組。
34.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的多孔可塑性物質(zhì)和所述的透水促進(jìn)劑為相同的物質(zhì)。
35.權(quán)利要求22所述的方法，其中用高剪切混合器、低剪切混合器或流化床混合器對團(tuán)聚的顆粒進(jìn)行混合。
36.權(quán)利要求22所述的方法，其中干燥要求風(fēng)干、真空干燥、烘干、流化床干燥或微波干燥。
37.通過權(quán)利要求22所述方法制備的具有速溶特性的藥片。
38.權(quán)利要求22所述的方法，進(jìn)一步包括在壓制前將活性藥物成分與高度可塑性顆粒充分合并。
39.通過權(quán)利要求38所述方法制備的具有速溶特性的藥片。
40.制備速熔藥片的方法，包括用一定用量的粘合劑處理多孔可塑性物質(zhì)以便有效形成其第一種團(tuán)聚的顆粒團(tuán)；用一定用量的粘合劑處理透水促進(jìn)劑以便有效形成其第二種團(tuán)聚的顆粒團(tuán)；共同過篩、混合和干燥所述團(tuán)聚的顆粒團(tuán)以便分離多數(shù)高度可塑性顆粒；和在低壓條件下壓制所述高度可塑性顆粒而得到速溶藥片。
41.權(quán)利要求40所述的方法，進(jìn)一步包括在將所述的團(tuán)聚的顆粒團(tuán)共同混合前，將活性藥物成分與多孔可塑性物質(zhì)、透水促進(jìn)劑和/或粘合劑合并。
42.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述的多孔可塑性物質(zhì)為水溶性的或水可分散的。
43.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述的多孔可塑性物質(zhì)為具有多孔結(jié)構(gòu)的粉末，所述的多孔結(jié)構(gòu)在低于約1,500磅的壓力下無論何時(shí)將500mg該粉末壓入0.5-英寸直徑?jīng)_模時(shí)均表現(xiàn)出塑性形變。
44.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述的透水促進(jìn)劑的特征在于在接觸水滴不擴(kuò)散的平面上提供的0.5ml水滴后60秒內(nèi)，包括所述透水促進(jìn)劑的200mg片劑表現(xiàn)為完全濕潤，其中所述片劑用0.5英寸直徑?jīng)_模在300磅下形成。
45.權(quán)利要求40所述的方法，其中以液體或半固體形式提供所述的粘合劑。
46.權(quán)利要求40所述的方法，其中在進(jìn)行所述處理前將所述的粘合劑溶于水溶液或水與有機(jī)溶劑的混合物。
47.權(quán)利要求40所述的方法，其中使用壓片機(jī)在低于約150MPa的壓制壓力下進(jìn)行壓制。
48.權(quán)利要求47所述的方法，其中壓制壓力低于約35MPa。
49.權(quán)利要求48所述的方法，其中壓制壓力低于約10MPa。
50.權(quán)利要求40所述的方法，進(jìn)一步包括在壓制前將高度可塑性顆粒與至少另一種組分合并。
51.權(quán)利要求50所述的方法，其中所述的至少另一種組分選自表面活性劑、超崩解劑、超多孔水凝膠顆粒、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑和著色劑組成的組。
52.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述的多孔可塑性物質(zhì)和所述的透水促進(jìn)劑為相同的物質(zhì)。
53.權(quán)利要求40所述的方法，其中用高剪切混合器、低剪切混合器或流化床混合器對團(tuán)聚的顆粒進(jìn)行混合。
54.權(quán)利要求40所述的方法，其中干燥要求風(fēng)干、真空干燥、烘干、流化床干燥或微波干燥。
55.通過權(quán)利要求40所述方法制備的具有速溶特性的藥片。
56.權(quán)利要求40所述的方法，進(jìn)一步包括在壓制前將活性藥物成分與高度可塑性顆粒充分合并。
57.通過權(quán)利要求56所述方法制備的具有速溶特性的藥片。
全文摘要
速熔藥片包括多孔可塑性物質(zhì)、透水促進(jìn)劑和粘合劑?？梢詫⒁环N或多種藥物在方法的不同階段混入制劑以便得到藥物活性片劑。該藥片的制備方法要求合并多孔可塑性物質(zhì)、透水促進(jìn)劑和粘合劑以便形成高度可塑性顆粒，將它們壓制成片劑。所得片劑在口腔中速溶且具有良好的硬度與低脆性。這些片劑對那些難以吞咽常規(guī)丸劑的人而言具有特別的價(jià)值。
文檔編號A61K9/00GK1819819SQ200480019424
公開日2006年8月16日 申請日期2004年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月7日
發(fā)明者傅有榕, 裵哲民, 樸庠曄, 西門健, 樸基南 申請人:阿克納公司