專利名稱：二環(huán)吲哚基衍生物以及其作為5－羥色胺能活性劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的哌嗪衍生物、包含其的藥物組合物以及其使用方法。本發(fā)明更特定地涉及是5-羥色胺能活性劑(serotonergicagents)的新型的二環(huán)吲哚基衍生物。
背景技術(shù)：
自其在1981年被發(fā)現(xiàn)(Pedigo等人，J.Neurochem.1981，36，220)并隨后在1988年被克隆(Fargin等人，Nature 1988，335，358)以來，已經(jīng)有許多有關(guān)5-羥色胺5-HT1A受體亞型的信息。許多臨床前研究表明5-HT1A拮抗劑可用于治療許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的疾病和病癥，特別是焦慮和抑郁。臨床前和臨床數(shù)據(jù)現(xiàn)在表明拮抗5-HT1A受體的化合物可用于治療、預(yù)防和改善包括焦慮、抑郁、精神分裂癥和由神經(jīng)變性病癥如阿爾茨海默氏病導(dǎo)致的認(rèn)識缺陷在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和病癥；增強(qiáng)抗抑郁劑的活性；治療和改善前列腺癌；和用于戒煙和尼古丁戒斷的治療。K.Rasmussen和V.P.Rocco，“5-羥色胺(5-HT)1A受體調(diào)節(jié)劑的最新進(jìn)展”，Annual Reports in Medicinal Chemistry，第30卷，J.A.Bristol主編，1-9(1995)；L.E.Schechter和M.G.Kelly，“5-HT1A受體拮抗劑的綜述歷史展望和治療目標(biāo)”，Current DrugsSerotonin ID Research Alert 1997，2，299-309。
因?yàn)轭A(yù)期5-HT1A受體拮抗劑可用于治療、預(yù)防和改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、增強(qiáng)抗抑郁劑活性、治療和改善前列腺癌、和用于戒煙和尼古丁戒斷的治療，所以希望研制一些能與5-HT1A受體結(jié)合并拮抗其活性的新化合物。本發(fā)明的新型二環(huán)吲哚基衍生物是拮抗5-HT1A受體的5-羥色胺能活性劑，因此認(rèn)為其在這些和其它重要應(yīng)用中是有益的。
本發(fā)明的概述 本發(fā)明提供了一些可用作5-羥色胺能活性劑的二環(huán)吲哚基衍生物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其前體藥物、立體異構(gòu)體、N-氧化物或可藥用的鹽 其中R1是H、鹵素或烷基；R2是H或低級烷基；和n是0或1。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含式(I)的化合物；和一種或多種可藥用載體的組合物。
式(I)的新型化合物優(yōu)選地與5-HT1A結(jié)合，并且在某些實(shí)施方案中是5-羥色胺5-HT1A拮抗劑，并且因此可用于治療、預(yù)防或改善一些與5-HT1A受體的結(jié)合和/或拮抗有關(guān)的疾病和病癥，包括治療、預(yù)防和改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和病癥，包括焦慮、抑郁、精神分裂癥和由神經(jīng)變性病癥如阿爾茨海默氏病導(dǎo)致的認(rèn)識缺陷；和治療和改善前列腺癌。其還可用作用于增強(qiáng)選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI′s)的抗抑郁作用的起效或功效的共同給藥治療劑和用于戒煙和緩解由于尼古丁戒斷而產(chǎn)生的癥狀。
本發(fā)明的詳細(xì)描述 本發(fā)明一方面涉及式(I)的化合物或其前體藥物、立體異構(gòu)體、N-氧化物或可藥用的鹽
其中R1是H、鹵素或烷基；R2是H或低級烷基；和n是0或1。
R1優(yōu)選地是H或烷基，更優(yōu)選地是H或低級烷基，最優(yōu)選地是H。R2優(yōu)選地是H或甲基，更優(yōu)選地是H。符號n優(yōu)選地是1。在某些優(yōu)選地實(shí)施方案中，R1是H或烷基；R2是H或甲基；和n是1?？梢允褂迷擃悆?yōu)選含義的組合。
本發(fā)明化合物尤其優(yōu)選的實(shí)例是式(I)的兩種非對映異構(gòu)體或其前體藥物、N-氧化物或可藥用的鹽 (S)-N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺[式(Ia)]；和(R)-N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺[式(Ib)]。本發(fā)明還包括N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-7-甲基-N-吡啶-2-基-二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺；N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-7-甲基-N-吡啶-2-基-二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺；或其前體藥物、N-氧化物或可藥用的鹽。
除非特別說明，否則不管是單獨(dú)使用還是作為另一種基團(tuán)的一部分被使用，這里所用的術(shù)語“烷基”指的是被取代或未被取代的脂族烴鏈并非限制性地包括包含1至12個碳原子，優(yōu)選1至6個碳原子，更優(yōu)選1至4個碳原子，并且最優(yōu)選1個碳原子的直鏈和支鏈。例如，術(shù)語“烷基”包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異-丁基和叔丁基。在“烷基”的定義中特定地包括這些任選地被取代的脂族烴鏈。適宜的取代基包括鹵素，特別優(yōu)選氟。當(dāng)在這里使用術(shù)語“低級烷基”時，其指的是包含1至6個碳原子，優(yōu)選1至4個碳，并且更優(yōu)選1個碳的上面所定義的烷基。
在這里的定義中所用的碳數(shù)指的是碳主鏈和碳支鏈的碳數(shù)，但是不包含取代基如烷氧基取代基等等的碳原子。
這里所用的術(shù)語“鹵素”指的是氯、溴、氟、或碘。
當(dāng)任何變量在任何組成或任何結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)一次以上時，其定義在各次出現(xiàn)時是彼此獨(dú)立的。取代基和/或變量的組合僅在該類組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時才被允許。
本發(fā)明方法中所用的化合物可以以前體藥物的形式存在。這里所用的術(shù)語“前體藥物”指的是被特定地設(shè)計成用來將達(dá)到所需反應(yīng)部位的活性物質(zhì)的數(shù)量最大化的化合物，其本身一般無所需的活性或者僅有很少量所需的活性，但是通過生物轉(zhuǎn)化被轉(zhuǎn)化成生物活性的代謝物。前體藥物一般是共價結(jié)合的載體，當(dāng)這類前體藥物被給藥于哺乳動物受體時在體內(nèi)釋放出例如本發(fā)明方法中所用的如根據(jù)式(”的活性母體藥物。
這里所用的術(shù)語“立體異構(gòu)體”指的是具有相同的化學(xué)組成，但是原子或基團(tuán)的空間排列不同的化合物。
應(yīng)當(dāng)清楚的是，式(I)的化合物可包含一個或多個不對稱碳，該式(I)包括所有可能的立體異構(gòu)體及其混合物以及外消旋的變型，特別是具有這里所討論的活性的那些?？梢砸怨鈱W(xué)活性或外消旋的形式將本發(fā)明方法中所用的化合物分離出來。因此，除非具體表明了特定的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式，否則是指所有的手性、非對映異構(gòu)、外消旋形式和所有的幾何異構(gòu)體形式的結(jié)構(gòu)。式(I)化合物的立體異構(gòu)體可以用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法以純的光學(xué)活性形式被選擇性合成或被分離出來。例如，可以通過非限制性地包括對外消旋形式進(jìn)行拆分、正相、反相和手性色譜法、形成優(yōu)選的鹽、重結(jié)晶等等技術(shù)在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)或者通過由手性起始材料進(jìn)行手性合成或者通過有意合成目標(biāo)手性中心來對立體異構(gòu)體的混合物進(jìn)行分離。
這里所用的術(shù)語“N-氧化物”指的是對其中雜芳環(huán)或叔胺的堿性氮原子進(jìn)行氧化從而得到一種具有帶正形式電荷的季氮和帶形式負(fù)電荷的相連的氧原子的化合物。
這里所用的術(shù)語“可藥用的鹽”指的是得自有機(jī)酸和無機(jī)酸的酸加成鹽。該類鹽非限制性地包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、肉桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽(pectinate)、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、丙酮酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)和甲苯磺酸鹽(tosylate)。還包括當(dāng)用諸如低級烷基鹵化物、二烷基硫酸酯、長鏈鹵化物如月桂基溴、芳烷基鹵化物如芐基溴和苯乙基溴之類的試劑對包含堿性氮的基團(tuán)季銨化時所形成的鹽。
“有效量”指的是這里所述化合物可以有效抑制、預(yù)防或治療特定疾病和病癥的癥狀的數(shù)量。該類疾病和病癥非限制性地包括那些與5-HT1A拮抗劑給藥有關(guān)的病理學(xué)情況(例如，與治療和/或預(yù)防抑郁有關(guān))，其中所說的治療或預(yù)防包括例如通過將細(xì)胞、組織或受體與本發(fā)明的化合物進(jìn)行接觸來抑制其活性。因此，例如當(dāng)與5-HT1A拮抗劑聯(lián)用時，術(shù)語“有效量”例如用于治療抑郁的“有效量”指的是可治療和/或預(yù)防和/或改善所說情況的數(shù)量。
“可藥用的”指的是與合理的獲益/風(fēng)險比匹配的在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適于與人類和動物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)、或其它成問題的并發(fā)癥的這些化合物、材料、組合物、和/或劑型。
在某些實(shí)施方案中，“與......聯(lián)合”指的是SSRI’s和式(I)的化合物同時給藥于患者。當(dāng)聯(lián)合給藥時，各化合物可以同時被給藥或者以任何次序在不同的時間點(diǎn)被相繼給藥。因此，各組分可以被獨(dú)立但是在足夠接近的時間被給藥以提供所需治療作用。
“劑量單位”指的是適合以單位劑量形式用于被治療的特定個體的物理離散單位。各單位可以包含根據(jù)計算能產(chǎn)生所需治療作用的預(yù)定數(shù)量的活性化合物和所需的藥用載體。本發(fā)明劑量單位形式的規(guī)格受制于(a)活性化合物的獨(dú)特特性和要達(dá)到的特定治療作用，和(b)復(fù)合該類活性化合物工藝的內(nèi)在限制。
“患者”指的是動物，包括哺乳動物，優(yōu)選人。
這里所用的術(shù)語“給藥”指的是將化合物或組合物直接給藥于患者或者將所說化合物的前體藥物衍生物或類似物給藥于患者，其將在患者體內(nèi)形成等量的活性化合物或活性物質(zhì)。
因此，本發(fā)明提供了包含式(I)的化合物；和任選的一種或多種可藥用的載體、賦形劑、或稀釋劑的藥物組合物。這里所用的術(shù)語“載體”應(yīng)包含載體、賦形劑和稀釋劑。該類載體的實(shí)例是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的并且是根據(jù)可接受的藥學(xué)操作，如，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences第17版，Alfonso R.Gennaro主編，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所述的那些來進(jìn)行制備的，其在這里被全部引入作為參考?？伤幱玫妮d體是那些可以與該制劑中其它成分相容并且是生物學(xué)上可接受的載體。
式(I)的化合物可以以本身的形式或者與常規(guī)的藥用載體一起被口服或胃腸外給藥。
典型的固體載體包括一種或多種可以作為矯味劑、潤滑劑、增溶劑、混懸劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑、片劑崩解劑、或膠囊包封材料的物質(zhì)。用常規(guī)方式對其進(jìn)行配制，例如以與用于已知的抗高血壓藥、利尿劑和β-阻滯劑的方式相似的方式對其進(jìn)行配制。包含本發(fā)明活性化合物的口服制劑可包括任何常用的口服形式，包括片劑、膠囊、口腔含合劑形式、糖錠劑、錠劑和口服液、混懸液或溶液。對粉劑而言，所說的載體是混有分割得很細(xì)的活性成分的分割得很細(xì)的固體。對片劑而言，將活性成分與具有必需的壓縮性的載體以適宜的比例進(jìn)行混合，并將其壓縮成所需的形狀和大小。所說的粉劑和片劑優(yōu)選地包含高至99％的活性成分。
膠囊可包含活性化合物與惰性填充劑和/或稀釋劑如可藥用的淀粉(例如玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味劑、粉狀纖維素，如晶體和微晶纖維素、面粉、明膠、樹膠等等的混合物。
有用的片劑制劑可以通過常規(guī)的壓縮、濕法制?；蚋煞ㄖ屏７椒▉磉M(jìn)行制備，并使用可藥用的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面改性劑(包括表面活性劑)、混懸劑或穩(wěn)定劑，非限制性地包括硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷明膠、藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二鈣、磷酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、滑石粉、淀粉、糖、低熔點(diǎn)的蠟、和離子交換樹脂。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子和陰離子表面改性劑。表面改性劑的典型實(shí)例非限制性地包括泊洛沙姆188、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、十六十八烷醇、聚西托醇乳化蠟、脫水山梨醇酯、膠體二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、硅酸鎂鋁、和三乙醇胺。這里的口服制劑可以利用標(biāo)準(zhǔn)的延遲或定時釋放制劑來改變活性化合物的吸收。該口服制劑還可包括在根據(jù)需要包含適宜增溶劑或乳化劑的水或果汁中將活性成分進(jìn)行給藥。
在制備溶液、混懸液、乳劑、糖漿和酏劑時可以使用液體載體?？梢詫⒒钚猿煞秩芙饣蚧鞈矣诳伤幱玫挠突蛑?。所說的液體載體可以包含其它適宜的藥用添加劑如，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、混懸劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑?？诜臀改c外給藥用的液體載體的適宜實(shí)例包括水(特別是包含上述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉的溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)以及其衍生物、和油類(例如分餾椰子油和花生油)。對于胃腸外給藥而言，所說的載體可以是油性酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。在用于胃腸外給藥的無菌的液體形式的組合物中使用無菌的液體載體。用于加壓組合物的液體載體可以是鹵化烴或其它可藥用的推進(jìn)劑。
無菌溶液或混懸液的液體藥物組合物可以通過例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、或皮下注射被給藥。無菌溶液也可以被靜脈內(nèi)給藥。用于口服給藥的組合物可以是液體或固體形式。
為了獲得給藥的一致性，本發(fā)明的組合物優(yōu)選地是單位劑量的形式。適宜的單位劑量形式包括片劑、膠囊和位于小藥囊或小瓶中的粉劑。該類單位劑量形式可包含0.1至100mg本發(fā)明的化合物，并且優(yōu)選地包含2至50mg本發(fā)明的化合物。更優(yōu)選的單位劑量形式包含5至25mg本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物可以以約0.01至100mg/kg或優(yōu)選0.1至10mg/kg的劑量范圍被口服給藥。該類組合物可以被每天給藥1至6次，更通常被每天給藥1至4次。
當(dāng)為了治療、預(yù)防或改善特定的疾病狀態(tài)或病癥而被給藥時，應(yīng)當(dāng)清楚的是有效劑量可以根據(jù)所用的特定化合物、給藥方式、被治療情況和被治療情況的嚴(yán)重程度、以及與被治療個體有關(guān)的各種身體因素而進(jìn)行變化。在治療應(yīng)用中，將式(I)的化合物以足以治愈或可以至少部分緩解所說疾病以及其并發(fā)癥的癥狀的數(shù)量提供給患病的患者。足以實(shí)現(xiàn)這一目的的數(shù)量被定義為“有效量”。在治療特定情況中所用的劑量必是由主治醫(yī)師主觀決定的。所涉及的變量包括患者的特定情況和體重、年齡、以及響應(yīng)方式。可以在約0.1mg/天至約1,000mg/天的口服劑量下進(jìn)行本發(fā)明化合物的有效給藥。給藥優(yōu)選地為約10mg/天至約600mg/天，更優(yōu)選地為約50mg/天至約600mg/天，以單劑量或兩個或多個分割劑量形式進(jìn)行給藥。期望預(yù)計的日劑量隨著給藥途徑而變化。
該類劑量可以以用于將所說的活性化合物引入到患者血液中的任何方式被給予，包括被口服給藥、通過植入被給藥、被胃腸外給藥(包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)和皮下注射)、直腸給藥、鼻內(nèi)給藥、局部給藥、眼部給藥(通過滴眼劑形式進(jìn)行)、陰道給藥和經(jīng)皮給藥。
在一些情況中，希望將所說的化合物以氣霧劑的形式直接給藥于導(dǎo)氣管。對于通過鼻內(nèi)或支氣管吸入進(jìn)行的給藥而言，可以將式(I)的化合物制備成水溶液或部分含水的溶液。
本發(fā)明的化合物還可以被胃腸外或腹膜內(nèi)給藥?？梢栽谶m當(dāng)混有表面活性劑如羥丙基纖維素的水中制備這些游離堿或藥理學(xué)上可接受的鹽形式的活性化合物的溶液或混懸液。還可以被制備成位于在油中的甘油、液體聚乙二醇以及其混合物中的分散體。在通常的儲存和使用條件下，這些制劑包含防腐劑以抑制微生物的生長。
適于注射應(yīng)用的藥物形式包括無菌的溶液或分散體和用于臨時制備成無菌的可注射溶液或分散體的無菌粉末。在所有的情況中，所說的形式必須是無菌的并且必須是流體的以至存在易可注射的程度。其在制造和儲存條件下必須穩(wěn)定并且必須進(jìn)行防腐處理以防止微生物如細(xì)菌和真菌污染作用。所說的載體可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其適宜的混合物和植物油的溶劑或分散介質(zhì)。
還可以通過使用經(jīng)皮貼劑將式(I)的化合物經(jīng)皮給藥。對于本公開物而言，經(jīng)皮給藥被理解為包括通過機(jī)體的表面和包括上皮和粘膜組織在內(nèi)的機(jī)體通道內(nèi)層進(jìn)行的所有給藥。該類給藥可以用本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽以洗劑、乳膏、泡沫、貼劑、混懸液、溶液和栓劑(直腸栓和陰道栓)的形式進(jìn)行。
經(jīng)皮給藥可以通過使用包含活性化合物和對于活性化合物而言為惰性并且對皮膚無毒和可以使得所說的用于全身吸收的試劑通過皮膚被傳遞到血液中的載體的經(jīng)皮貼劑來進(jìn)行。該載體可以采取任何形式如乳膏和軟膏、糊劑、凝膠和閉合裝置。乳膏和軟膏可以是粘性液體或水包油或油包水型半固態(tài)乳劑。由分散于包含活性成分的石油或親水性石油中的吸收性粉末所組成的糊劑也是適宜的?？梢杂迷S多閉合裝置來將活性成分釋放到血液中，如覆蓋包含活性成分并有或沒有載體的儲庫、或包含活性成分的基質(zhì)的半透膜。其它閉合裝置在文獻(xiàn)中是已知的。
式(I)的化合物可以以常規(guī)栓劑的形式被直腸或陰道給藥。栓劑制劑可以用包括可可豆脂(添加或未添加用于改變栓劑熔點(diǎn)的蠟)以及甘油在內(nèi)的常規(guī)材料來進(jìn)行制備。也可以使用水溶性栓劑基質(zhì)如各種分子量的聚乙二醇。
因?yàn)橐阎绑w藥物可增強(qiáng)許多所需的藥學(xué)性質(zhì)(例如溶解度、生物利用度、制造等等)，所以如果需要的話，本發(fā)明方法中所用的化合物可以以前體藥物的形式進(jìn)行傳遞。因此，本發(fā)明考慮傳遞前體藥物的方法。本發(fā)明所用化合物，例如式(I)化合物的前體藥物可以通過對所說化合物中存在的官能團(tuán)進(jìn)行修飾來進(jìn)行制備，如此以常規(guī)操作或在體內(nèi)將修飾體裂解從而得到母體化合物。
因此，前體藥物包括例如其中羥基、氨基、或羧基與當(dāng)該前體藥物被給藥于哺乳動物受體時分別裂解形成游離羥基、游離氨基、或游離羧酸的任何基團(tuán)鍵合的所述化合物。實(shí)例非限制性地包括醇和胺官能團(tuán)的醋酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物；和烷基、碳環(huán)、芳基和烷基芳基酯如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、環(huán)丙基、苯基、芐基和苯乙基酯等等。
各種形式的前體藥物在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，如例如在Bundgaard(主編)，前體藥物的設(shè)計，Elsevier(1985)；Widder等人(主編)，酶學(xué)中的方法，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(主編)，前體藥物的設(shè)計和應(yīng)用，藥物設(shè)計和研制教科書(Textbookof Drug Design and Development)，第5章，113-191(1991)；Bundgaard，等人，Journal of Drug Delivery Reviews 1992，8，1-38；Bundgaard，Journal of Pharmaceutical Sciences 1988，77，285 et seq.；Higuchi andStella(主編)，作為新型藥物傳遞系統(tǒng)的前體藥物，American ChemicalSociety(1975)中進(jìn)行了描述，其各自在這里被全部引入作為參考。
可以用許多本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法來制備本發(fā)明方法中所用的化合物。例如，所說的化合物可以用下面所述的方法或者技術(shù)人員可以意識到的其變型來進(jìn)行合成。認(rèn)為所公開的與本發(fā)明有關(guān)的所有方法都可以在任何規(guī)模下被實(shí)施，包括可以在毫克、克、數(shù)克(multigram)、千克、數(shù)千克(multikilogram)或工業(yè)規(guī)模下被實(shí)施。
正如易于意識到的那樣，存在的官能團(tuán)在合成期間可以包含保護(hù)基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)是本身已知的可以被選擇性附加到和去除官能度如羥基和羧基的化學(xué)官能團(tuán)。在化合物中存在這些基團(tuán)可使得該類官能度對該化合物所接觸的化學(xué)反應(yīng)條件而言為惰性。在本發(fā)明中可以使用各種保護(hù)基團(tuán)中的任何一種。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)包括芐氧基羰基和叔-丁氧基羰基。在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)，第2版，Wiley & Sons，1991.中對可用于本發(fā)明的其它優(yōu)選保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行了描述。
本發(fā)明還提供了在預(yù)防、治療或改善焦慮、泛化性焦慮癥、抑郁、精神分裂癥、由神經(jīng)變性性疾病如阿爾茨海默氏病導(dǎo)致的認(rèn)識缺陷中和在治療前列腺癌中使用本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽的方法。本發(fā)明的化合物還可用于治療、增強(qiáng)或易化戒煙或可用于有助于戒斷與尼古丁有關(guān)的習(xí)慣的類似方法。這些方法分別包括給藥于需要其的哺乳動物，優(yōu)選需要其的人以藥學(xué)有效量的本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽。
本發(fā)明還提供了用于增強(qiáng)選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)在哺乳動物體內(nèi)的功效的方法，該方法包括給藥于需要其的哺乳動物以藥學(xué)有效量的所討論的SSRI和式(I)的化合物?？梢栽谶@些用藥法中被給藥的SSRI有鹽酸氟西汀、鹽酸文拉法辛、鹽酸帕羅西汀、鹽酸萘法唑酮和鹽酸舍曲林。應(yīng)當(dāng)清楚的是，這些用藥法中的SSRI是以這些化合物在現(xiàn)有技術(shù)中已知的劑量和用藥法被給藥的。這些方法也可以被表征為治療需要該類治療的哺乳動物的疾病如抑郁、焦慮和泛化性焦慮癥的方法，該方法包括共給藥于需要其的哺乳動物以藥學(xué)有效量的本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽和SSRI。
焦慮 雖然一直沒有臨床試驗(yàn)結(jié)果被公開，但是已經(jīng)在一些動物模型中證明了5-HT1A拮抗劑的抗焦慮活性，所說的動物模型最著名的是高架十字迷宮(D.J.Bill和A.Fletcher，Br.J.Pharmacol.1994，111，151P；J-L.Moreau，等人，Brain Res.Bull.1992，29，901)以及明/暗盒(R.J.Rodgers和J.C.Cole，Eur.J.Pharmacol.1994，261，321)。因此，5-HT1A拮抗劑可用作抗焦慮劑。
抑郁 5-HT1A受體似乎在調(diào)控抗抑郁響應(yīng)中起著主要作用(J.F.Deakin，等人，Trends Pharmacol.Sci.，1993，14，263)。用特異性5-羥色胺釋放抑制劑(SSRI′s)觀察到的抗抑郁活性起效的延遲是體-樹somatodendritic 5-HT1A自身受體活化的結(jié)果和5-羥色胺釋放降低的結(jié)果(S.Hjorth和S.B.Auerbach，Behav.Brain Res.1996，73，281)。一些將5-HT1A拮抗劑吲哚洛爾與一些選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI′s，例如帕羅西汀)聯(lián)用的臨床研究表明加入5-HT1A拮抗劑加快了SSRI的起效并且甚至可增強(qiáng)SSRI的功效(Schechter等人，CurrentOpinion in CPNS Investigational Drugs 1999，1，432)。SSRI的長期給藥導(dǎo)致了5-HT1A自身受體最后的脫敏、使得神經(jīng)元放電和5-羥色胺釋放以及共存的抗抑郁劑活性升高。
精神分裂癥 近十年累積的證據(jù)表明5-羥色胺和各種5-羥色胺受體在精神分裂癥的病理生理學(xué)和藥理學(xué)治療中起一定的作用。對精神分裂患者死后的腦進(jìn)行的受體結(jié)合研究(T.Hashimoto，等人，Life Sci.，1991，48，355)和放射自顯影法(J.N.Joyce，等人，Neuropsychopharmacol.1993，8，315；P.W.J.Burnet，等人，Neuropsychopharmacol.，1996，15，442)研究都表明5-HT1A受體密度增加。雖然迄今為止最有效的抗精神病治療已經(jīng)著眼于多巴胺能神經(jīng)傳遞，但是由結(jié)合結(jié)果清楚表明非典型的抗精神病藥也具有顯著的5-羥色胺能親合力(H.Y.Meltzer，Clin.Neurosci.1995，3，64)。尤其是已經(jīng)將5-HT1A受體與多巴胺能神經(jīng)傳遞的改變聯(lián)系了起來(M.Hamon，等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1988，246，745；L.E.Schechter，等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1990，255，1335)。此外，在精神病病理學(xué)中似乎涉及谷氨酸能途徑功能異常并且已經(jīng)證明在精神分裂患者的腦中谷氨酸鹽水平降低(K.Q.Do，等人，J.Neurochem.1995，65，2652；G.C.Tsai，等人，Arch.Gen.Psychiatry 1995，52，829)。因此，5-HT1A拮抗劑可通過增加谷氨酸鹽利用度和傳遞而發(fā)揮抗精神病藥的功效。
由神經(jīng)變性病癥導(dǎo)致的認(rèn)識缺陷 阿爾茨海默氏病的特征為膽堿能和谷氨酸能興奮性神經(jīng)傳遞都降低。大量臨床前研究表明阻斷5-HT1A受體可通過增加谷氨酸鹽釋放補(bǔ)償在阿爾茨海默氏病中看到的谷氨酸能興奮輸入的損失(見Schechter等人，Current Pharmaceutical Design 2002，8，139)，其在這里被引入作為參考。此外，5-HT1A拮抗劑還可以通過增加通過相同途徑進(jìn)行的谷氨酸能轉(zhuǎn)導(dǎo)補(bǔ)償與阿爾茨海默氏病有關(guān)的膽堿能缺陷。最近，已經(jīng)證明了5-HT1A拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)動物模型中與膽堿能和谷氨酸能有關(guān)的認(rèn)識缺陷，包括穹窿損害(Harder等人，Psychopharmacol.1996，127，245)、東莨菪堿誘導(dǎo)的損害(Carli等人，Eur.J.Pharmacol.1995，283，133)和MK-801-誘導(dǎo)的損害(Harder等人，Neuropharmacology，2002，39，547)。因此，5-HT1A拮抗劑可緩解阿爾茨海默氏病中看到的認(rèn)識缺陷。
有關(guān)對阿爾茨海默氏病中觀察到的膽堿能損害的研究已清楚表明并非所有的患者可單獨(dú)地由此系統(tǒng)中的缺陷而表征(P.T.Francis等人，阿爾茨海默氏病中的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽，R.D.Terry主編，Raven Press，Ltd.，紐約，247-261(1994))。最近的研究表明谷氨酸能功能也被嚴(yán)重瓦解。谷氨酸鹽是一種可增強(qiáng)認(rèn)識力和諸如長時程增加(LTP)之類的生理現(xiàn)象的重要神經(jīng)遞質(zhì)，其在介導(dǎo)學(xué)習(xí)和記憶過程中起著一定作用。谷氨酸能神經(jīng)傳遞的活化有助于記憶(U.Stabil，等人，PNAS(USA)1994，91，777)，而谷氨酸鹽拮抗劑損害了大鼠的學(xué)習(xí)能力和記憶力以及LTP(R.G.Morris，等人，Nature 1986，319，774；T.V.Bliss和G.L.Collinridge，Nature 1993，361，31)。
對阿爾茨海默患者死后的腦進(jìn)行的研究證明新皮質(zhì)和海馬中的谷氨酸鹽受體都降低(J.T.Greenmyre，Arch.Neurol.1986，43，1058；W.F.Marangos，等人，Trends Neurosci.1987，10，37)。由于富含谷氨酸能神經(jīng)元，內(nèi)嗅(entorhinal)皮質(zhì)錐體細(xì)胞層是阿爾茨海默氏病腦中形成阿爾茨海默氏病形態(tài)學(xué)品質(zhì)、斑塊和纏結(jié)的第一區(qū)域之一。此外，從內(nèi)嗅皮質(zhì)凸出到齒狀腦回的穿通(perforant)途徑中的谷氨酸鹽的水平降低(B.T.Hyman，等人，Ann.Neurol.1987，22，37)并且與阿爾茨海默氏病有關(guān)的穿通途徑末端區(qū)域中的谷氨酸鹽染色下降(N.W.Kowal和M.F.Beal，Ann.Neurol.1991，29，162)。因此，令人信服的證據(jù)表明谷氨酸能神經(jīng)傳遞不足與認(rèn)識受損有關(guān)并且是阿爾茨海默氏病中的病理學(xué)發(fā)現(xiàn)。
數(shù)據(jù)表明5-HT1A拮抗劑具有促進(jìn)谷氨酸能神經(jīng)傳遞的作用(D.M.Bowen，等人，Trends Neurosci.1994，17，149)。已經(jīng)表明，當(dāng)被單獨(dú)給藥時，5-羥色胺5-HT1A拮抗劑既增強(qiáng)了NMDA-誘導(dǎo)的谷氨酸鹽從錐體神經(jīng)元的釋放，又顯著升高了谷氨酸鹽釋放(S.N.Dilk，等人，Br.J.Pharmacol.1995，115，1169)。它們抑制了5-羥色胺對皮質(zhì)和海馬中神經(jīng)元的強(qiáng)直性超極化作用，其反過來增強(qiáng)了谷氨酸能神經(jīng)傳遞和發(fā)信號(R.Araneda and R.Andrade，Neuroscience 1991，40，399)。加之觀察到阿爾茨海默氏病中功能性高響應(yīng)5-羥色胺系統(tǒng)可造成了認(rèn)識紊亂(D.M.McLoughlin，等人，Am.J.Psychiatry 1994，151，1701)，數(shù)據(jù)表明5-HT1A拮抗劑可通過除去內(nèi)源性5-羥色胺對錐體神經(jīng)元的抑制作用和增強(qiáng)谷氨酸能活化并確保信號傳導(dǎo)而改善認(rèn)識力。
然而，膽堿能系統(tǒng)顯然在認(rèn)識過程中起著一定的作用，并且設(shè)計用來改善阿爾茨海默患者認(rèn)識力的最新治療方案已經(jīng)著眼于通過抑制乙酰膽堿酯酶或通過使用激動劑來增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)傳遞。突觸后的M1毒蕈堿能乙酰膽堿受體位于具有谷氨酸能和5-HT1A受體部位的錐體神經(jīng)元上。在這點(diǎn)上，阻斷5-HT1A受體可通過增強(qiáng)通過相同途徑進(jìn)行的谷氨酸能轉(zhuǎn)導(dǎo)而補(bǔ)償膽堿能興奮輸入的損失。實(shí)際上，可以通過阻斷5-羥色胺的超極化作用促進(jìn)毒蕈堿(M1)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外，有跡象表明5-HT1A受體拮抗劑可通過其增強(qiáng)毒蕈堿能M1受體發(fā)信號的作用和由此產(chǎn)生的蛋白激酶活化作用降低β-淀粉樣蛋白斑塊和纏結(jié)的形成(J.D.Baxbaum，等人，PNAS(USA)，1993，90，9195)。
治療阿爾茨海默氏病的臨床前證據(jù)已經(jīng)確定了使用可獲得的5-HT1A拮抗劑。WAY-100635逆轉(zhuǎn)了狨中穹窿損害誘導(dǎo)的認(rèn)識缺陷(J.A.Harder，等人，Psychopharmacol.1996，245)。WAY-100135防止了海馬內(nèi)東莨菪堿(一種毒蕈堿能拮抗劑)造成的立體學(xué)習(xí)能力受損(M.Carli，等人，Eur.J.Pharmacol.1995，283，133)。已經(jīng)表明NAN-190可增加LTP(N.Sakai和C.Tanaka，Brain Res.1993，613，326)。綜合考慮上述和文獻(xiàn)中的各種體外數(shù)據(jù)，這些研究充分表明用5-HT1A受體拮抗劑進(jìn)行的治療代表了一種有活力的修復(fù)與阿爾茨海默氏病有關(guān)的許多缺陷的策略。
抗抑郁活性的增強(qiáng) 期望5-HT1A拮抗劑的共同給藥將抑制SSRI誘導(dǎo)的突觸前自身受體的活化，從而加快了SSRI′s抗抑郁作用的開始。這種假設(shè)得到了通過用將特異性更強(qiáng)或更弱的5-HT1A拮抗劑與SSRI’s聯(lián)用的動物模型進(jìn)行的研究獲得的結(jié)果的支持(K.Briner和R.C.Dodel，Cur.Pharm.Des.1998，4，291)，其在這里被引入作為參考。此外，臨床試驗(yàn)已經(jīng)表明5-HT1A拮抗劑吲哚洛爾的共同給藥顯著降低了獲得對SSRI′s帕羅西汀(M.B.Tome，等人，Int.Clin.Psy.1997，12，630)和氟西汀(V.Perez，等人，Lancet 1997，349，1594)的持續(xù)抗抑郁響應(yīng)的平均時間。因此，期望5-HT1A拮抗劑通過降低用SSRI’S觀察到的作用起效的延遲而增強(qiáng)這類藥物的抗抑郁活性。
前列腺癌 除作為神經(jīng)遞質(zhì)外，5-羥色胺還可以發(fā)揮生長因子的功能。在人前列腺的大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)了5-羥色胺，在這種情況下，其在前列腺癌的進(jìn)程中起著一定的作用(P.A.Abrahamsson，等人，Pathol.Res.Pract.1986，181，675；N.M.Hoosein，等人，J.Urol.1993，149，479A)。當(dāng)用人前列腺腫瘤細(xì)胞系PC3、DU-145和LNCaP進(jìn)行體外試驗(yàn)時已經(jīng)表明拮抗劑pindobind 5-HT1A具有抗腫瘤活性，并且其抑制了無胸腺裸鼠體內(nèi)侵略性PC3細(xì)胞系的生長(M.Abdul等人，Anticancer Res.1994，14，1215)。
戒煙 停止人長期使用的尼古丁或香煙產(chǎn)生了戒斷癥狀，包括焦慮、易怒、難以集中注意力和休息不好。已經(jīng)表明這些戒斷癥狀在復(fù)用中起著重要作用(J.R.Hughes和D.Hatsukami，Arch.Gen.Psychiatry 1986，43，289)。臨床前的證據(jù)表明戒斷長期使用的尼古丁增加了5-HT1A受體的敏感性(K.Rasmussen和J.F.Czachura，Psychopharmacology 1997，133，343)并增強(qiáng)了大鼠的聽覺驚愕反射(D.R.Helton，等人，Psychopharmacology 1993，113，205)。已經(jīng)表明5-羥色胺5-HT1A拮抗劑減弱了這種尼古丁-戒斷增強(qiáng)的驚愕響應(yīng)(K.Rasmussen，等人，Synapse 1997，27，145；K.Rasmussen，等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，294，688)。因此，5-HT1A拮抗劑在臨床上可用作用于戒煙的藥物療法。這種過量的5-羥色胺活化了體-樹自身受體-5-HT1A受體，其降低了細(xì)胞放電活性，并反過來造成了主要前腦區(qū)域中5-羥色胺釋放降低。這種負(fù)反饋限制了可以由抗抑郁劇烈誘導(dǎo)的突觸5-羥色胺的增加。
最近的研究還表明通過尼古丁戒斷所誘導(dǎo)的焦慮樣(anxiogenic)作用可能是部分或主要由包括背海馬(Kenny等人，Neuropharmacology 2000，39，300)、背縫核(Cheeta，Psychopharmacology 2001，155，78)和側(cè)間隔(File等人，Eur.J.Pharmacol.2000，393，231)在內(nèi)的腦的各部分中的5-HT1A受體介導(dǎo)的。在動物模型中，可以用包括NAN-190、LY206130、WAY-100635(Rasmussen等人，Synapse 1997，27，45)和LY 426965(Rasmussen等人，J.Phamacol.Exp.Ther.2000，294，88)在內(nèi)的5-HT1A拮抗劑進(jìn)行治療來阻滯尼古丁戒斷所誘導(dǎo)的焦慮樣行為。因此，5-HT1A拮抗劑可用于治療由于戒煙和停止使用其它包含尼古丁的產(chǎn)品而誘導(dǎo)的戒斷癥狀。
本發(fā)明還提供了使用本發(fā)明化合物的藥物組合物。各組合物包含有效量本發(fā)明的化合物和一種或多種可藥用的載體或賦形劑。
在確定各領(lǐng)受者的所需劑量中涉及的變量包括特定的疾病或病癥、患者的體積、年齡和響應(yīng)方式。用于治療與5-HT1A受體有關(guān)或受其影響的情況的本發(fā)明的新方法包括給藥于包括人在內(nèi)的溫血動物以有效量的至少一種本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽。所說的化合物可以被口服給藥、直腸給藥、胃腸外給藥或被局部給藥于皮膚和粘膜。對于口服應(yīng)用而言，給藥于人的日劑量可以為約0.01-1000mg/kg，優(yōu)選0.5-500mg/kg，對于胃腸外應(yīng)用而言，為0.1-100mg/kg，優(yōu)選0.5-50mg/kg。
適用的固體載體包括一種或多種也可作為矯味劑、潤滑劑、增溶劑、混懸劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑或膠囊包封材料的物質(zhì)。對粉劑而言，所說的載體是混有分割得很細(xì)的活性成分的分割得很細(xì)的固體。對片劑而言，將活性成分與具有必需的壓縮性的載體以適宜的比例進(jìn)行混合，并將其壓縮成所需的形狀和大小。所說的粉劑和片劑優(yōu)選地包含高至99％的活性成分。適宜的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點(diǎn)的蠟和離子交換樹脂。
在制備溶液、混懸液、乳劑、糖漿和酏劑時可以使用液體載體。本發(fā)明的活性成分可以溶解或混懸于可藥用的液體載體如水、有機(jī)溶劑、二者的混合物或可藥用的油和脂中。所說的液體載體可以包含其它適宜的藥用添加劑如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、混懸劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑?？诜臀改c外給藥用的液體載體的適宜實(shí)例包括水(特別是包含上述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉的溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)以及其衍生物、和油類(例如分餾椰子油和花生油)。對于胃腸外給藥而言，所說的載體也可以是油性酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。在用于胃腸外給藥的無菌的液體形式的組合物中使用無菌的液體載體。
無菌溶液或混懸液形式的液體藥物組合物可以通過例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射被使用。無菌溶液也可以被靜脈內(nèi)給藥?？诜o藥可以是液體或固體組合物形式。
式(I)的化合物可以由易于用常規(guī)方法獲得的已知起始材料，用已知的方法來進(jìn)行制備。該類方法包括用通式(III)的二環(huán)羧酸(其中R2的定義如上所述)或其?；苌飳κ?II)的胺(其中R1的定義如上所述)進(jìn)行?；?。?；苌锏膶?shí)例包括?；u(例如?；?、酸酐、咪唑啉酰胺(imidazolides)(例如得自羰基二咪唑)和活性酯。
式(II)的起始材料可以通過EP-B1-0,512,755中所公開的一般途徑并且特定地通過WO 95/33743中所述的例證途徑來進(jìn)行制備，這些公開物在這里被引入作為參考。
用文獻(xiàn)中的方法(Tichy等人，Coll.Czech.Chem.Commun.1970，35，459；Boehme等人，J.Am.Chem.Soc.1958，80，5488)進(jìn)行的環(huán)己二烯與丙烯酸酯衍生物的反應(yīng)提供了式(IV)的二環(huán)[2.2.2]環(huán)辛-5-烯酯衍生物，可以將其還原(例如如Christol等人，Org.Magn.Res.1981，17，110所述那樣用10％在碳上的鈀在氫氣氣氛下進(jìn)行還原)，從而得到式(V)的飽和的二環(huán)酯。水解(例如用堿如氫氧化鈉在適宜的溶劑如甲醇中進(jìn)行水解)，得到所需的式(III)的外消旋的起始材料(流程

圖1)。
流程圖1 二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸的各對映異構(gòu)體可以通過用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法對外消旋的混合物進(jìn)行分離來獲得。或者，二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸的對映異構(gòu)體可以通過在分子間的Diels-Alder反應(yīng)中利用手性助劑的合成途徑來獲得。該類條件是已知的并且已經(jīng)被用于制備二環(huán)[2.2.2]辛-5-烯酯衍生物。例如，式(VIa)的化合物可以根據(jù)Hansen等人(J.Org.Chem.1998，63，775)所述的方法來進(jìn)行合成，和如流程圖2所示的那樣，在將雙鍵氫化后(例如用10％在碳上的鈀在醇性溶劑中進(jìn)行氫化)，可以在堿如氫氧化鋰的影響下除去該手性助劑酯部分，從而得到式(IIIa)的二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸的(S)-對映異構(gòu)體。
流程圖2 相對的二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸的(R)-對映異構(gòu)體可以如流程圖3所示的那樣，通過使用所說手性助劑相對的對映異構(gòu)體，和根據(jù)Hansen等人(J.Org.Chem.1998，63，775)所報道的方法來進(jìn)行制備。使用流程圖2中所示的條件對酯(VIb)進(jìn)行處理，得到酯(VIIb)，在被水解時，其給出了二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸(IIIb)的(R)-對映異構(gòu)體。
流程圖3 所需的式(VIII)的二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸可以如流程圖4所示的那樣，使用Stapersma和Klump(Tetrahedron 1981，37，187)所述的方法來進(jìn)行制備，其中將7-溴二環(huán)[2.2.1]庚烷用二-叔丁基聯(lián)苯基(biphenylide)鋰(Freeman和Hutchinson，Tet.Lett.1976，1849)進(jìn)行處理，然后用二氧化碳進(jìn)行處理。
流程圖4 式(XII)的7-取代的二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸中間體可以根據(jù)文獻(xiàn)的方法，例如如流程圖5所概括的那樣來進(jìn)行制備。環(huán)戊二烯和適宜的丙烯酸之間的Diels-Alder反應(yīng)得到了式(IX)的外-2-烷基二環(huán)[2.2.1]庚烯-2-羧酸。酸催化的重排提供了式(X)的內(nèi)酯，可以在原位將其水解并用四氧化釕(由氯化釕和高碘酸鈉在原位產(chǎn)生的)氧化成所需的式(XI)的7-取代的二環(huán)[2.2.1]庚-2-酮-7-羧酸。通過Wolff-Kishner還原得到終產(chǎn)物(XII)。
流程圖5 現(xiàn)在將參考下面特定的非限制性實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行說明。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員將意識到本發(fā)明化合物的其它合成途徑。這里所用的這些試劑和中間體可以通過商業(yè)途徑獲得或者可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)操作來進(jìn)行制備。
實(shí)施例中間體1二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸 在環(huán)境溫度下，將氫氧化鈉(2.5N，22.4mL，56mmol)加入到二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸甲酯的甲醇溶液(4.7g，28mmol，50mL溶液)中并將該混合物攪拌16小時。真空濃縮溶劑，加水(20ml)，并用1N HCl水溶液使該溶液成酸性。將產(chǎn)物萃取到二氯甲烷中(3×50mL)，將所合并的有機(jī)層用水(25mL)進(jìn)行洗滌，用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上進(jìn)行濃縮，得到白色固體形式的式(III)的標(biāo)題化合物(4.3g，收率為100％)。
MS(ESI)m/z＝155(M+H)+。
元素分析C9H14O2計算值C，70.10；H，9.15實(shí)測值C，70.53；H，9.25中間體2(3R)-4，4-二甲基-2-氧代四氫呋喃-3-基-(2S)-二環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2-羧酸酯 化合物(VIa)是根據(jù)Hansen等人(J.Org.Chem.1998，63，775)所述的方法，分兩步，從(R)-(-)-泛內(nèi)酯(11.5g，88.4mmol)和丙烯酰氯(10.14g，112mmol)開始來進(jìn)行合成的。通過用乙醚/己烷重結(jié)晶得到淡黃色粉末形式的產(chǎn)物。
MS(+ESI)m/z＝265(M+H)+。
元素分析C15H20O4計算值C，68.16；H，7.63實(shí)測值C，67.87；H，7.68。
中間體3(3R)-4，4-二甲基-2-氧代四氫呋喃-3-基-(2S)-二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸酯 向化合物(VIa)(中間體2,20g，75.8mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入催化數(shù)量的10％在碳上的鈀(1g)并將該混合物在40psi下在Parr震動器中進(jìn)行氫化。在3小時后，用硅藻土床對該混合物過濾，用甲醇對所說的催化劑進(jìn)行洗滌并將溶液在真空下濃縮和干燥。得到淡褐色固體形式的式(VIIa)的粗品，將其不進(jìn)行純化地進(jìn)行使用(18.2g，90％)。
MS(+ESI)m/z＝267(M+H)+。
元素分析C15H22O4計算值C，67.64；H，8.33實(shí)測值C，67.00；H，8.52。
中間體4(S)-二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸 將式(VIIa)的產(chǎn)品(中間體3，18.0g，67.7mmol)溶解于四氫呋喃(100mL)中并將所得的溶液冷卻至5-10℃。在將反應(yīng)溫度維持在低于25℃的溫度下的條件下緩慢加入氫氧化鋰(7g)在水(140mL)中的溶液，并將該混合物在室溫下攪拌24小時，然后將其真空濃縮至除去大部分四氫呋喃。滴加濃HCl以將pH調(diào)至2，加入水(60mL)并將該漿液在0-10℃下攪拌1小時。通過過濾分離出沉淀，并在真空烘箱中干燥。式(IIIa)的粗品在不進(jìn)行任何進(jìn)一步純化的情況下被使用(9.35g，90％)。
MS(-ESI)m/z＝153(M-H)-。
元素分析C9H14O2計算值C，70.10；H，9.15實(shí)測值C，69.50；H，9.22。
中間體5(R)-二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸 式(IIIb)的(R)-對映異構(gòu)體是由(S)-(+)-泛內(nèi)酯(10g，76.9mmol)和丙烯酰氯(8.81g，97.4mmol)開始，用Hansen等人(J.Org.Chem.1998，63，775)的方法和制備中間體3和4時所述的合成方法來進(jìn)行制備的。
MS(-ESI)m/z＝153(M-H)-。
元素分析C9H14O2計算值C，70.10；H，9.15實(shí)測值C，69.97；H，9.10。
中間體6二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸 在氮?dú)鈿夥障?，?-4′-二-叔-丁基聯(lián)苯基(8.25g，31mmol)在無水四氫呋喃(70mL)中的溶液中加入新清潔的鋰絲(0.21g，30mmol)。將所得的混合物在室溫下攪拌15分鐘以開始反應(yīng)，然后將其在冰浴上冷卻并再攪拌4小時。將所得的藍(lán)色溶液用干冰/丙酮浴冷卻并以一份加入7-溴-二環(huán)[2.2.1]庚烷(2.0g，11.4mmol)在無水四氫呋喃(5mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，在此期間，藍(lán)色變成橙色。然后，向該反應(yīng)中加入固體干冰，其變成無色。除去該干冰/丙酮浴并使反應(yīng)在攪拌下進(jìn)行2小時，在此期間其升至室溫。加入2.5N氫氧化鈉水溶液(200mL)并將該混合物攪拌5分鐘。進(jìn)行層分離并將水層用乙醚(50mL)萃取兩次。然后，通過加入濃HCl將水層酸化并用三份乙醚(75mL)進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥并濃縮，得到白色固體形式的所需的式(VIII)的化合物(1.54g，96％)，mp＝74-75℃(文獻(xiàn)mp＝77.5-785℃，J.Am.Chem.Soc.1954，76，4072)。
MS 9-ESI)m/z＝139(M-H)-。
元素分析C8H12O2
計算值C68.55；H8.63實(shí)測值C67.97；H8.57。
中間體7外-2-甲基二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸 將環(huán)戊二烯(由二環(huán)戊二烯新制得的，62.0g，0.94mol)和甲基丙烯酸(69.8g，0.81mol)的混合物在90℃下回流4小時。將所得的混合物在減壓(2mm)下真空蒸餾。收集在69℃至110℃之間沸騰的級分，在靜置時得到一種白色固體，表明其是內(nèi)型和外型異構(gòu)體的混合物，外型-異構(gòu)體占優(yōu)勢。通過用石油醚(bp為40-60℃)重結(jié)晶兩次從該混合物中分離出式(IX)的純的外-2-甲基-二環(huán)[2.2.1]庚烯-2-羧酸，得到30.5g白色固體形式的所需產(chǎn)物，mp＝82-83℃(文獻(xiàn)mp＝82-83℃，J.Org.Chem.1979，44，2206)。
MS(-ESI)m/z＝151(M-H)-。
元素分析C9H12O2計算值C71.03；H7.95實(shí)測值C71.37；H8.19中間體83a-甲基六氫-3H-1，4-橋亞甲基環(huán)戊[c]呋喃-3-酮 將外-2-甲基-二環(huán)[2.2.1]庚烯-2-羧酸(8.06g，53mmol，中間體7)在冰冷卻的情況下用75％硫酸水溶液(100mL)進(jìn)行處理。將所得的混合物攪拌一整夜，在其期間其升至室溫。然后，將該反應(yīng)傾倒到冰和水(1000g)的混合物上，形成一種白色沉淀。將所得的混合物用三份200mL的乙醚進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥并將其在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到一種白色固體(7.73g)。將該固體用乙醇重結(jié)晶，得到白色針狀物形式的所需的式(X)的產(chǎn)物(5.9g，73％)，mp＝125-127℃(文獻(xiàn)mp＝125-126℃，J.Org.Chem.1979，44，2206)。
MS(+ESI)m/z＝153(M+H)+。
元素分析C9H12O2計算值C71.03；H7.95實(shí)測值C70.92；H8.10。
中間體97-甲基-2-氧代二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸 將得自中間體8的產(chǎn)物(式(X)的化合物，4.9g，32.2mmol)混懸于0.5N氫氧化鈉水溶液(70mL，35mmol)中并在100℃下攪拌45分鐘，在此期間，形成一種澄清的溶液。將所得的溶液冷卻至室溫并加入兩滴1％的乙醇酚酞溶液。然后，將該溶液用0.1N HCl水溶液中和。向該中性溶液中加入水(35mL)、四氯化碳(33mL)和乙腈(33mL)。然后，向該攪拌的反應(yīng)混合物中加入氯化釕(III)水合物(0.25g)，然后加入高碘酸鈉(20.67g，96.6mmol)。于是將所得的混合物在室溫下攪拌24小時，然后加入水(50mL)和乙醚(100mL)。繼續(xù)攪拌5分鐘，然后進(jìn)行層分離。將水層再用乙醚(50mL)萃取兩次。將所合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥并將其在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上干燥，得到一種紫色的固體。將該固體溶解于乙醚(75mL)中并用硅藻土床過濾以除去剩余的紫色雜質(zhì)。將該澄清的溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到白色固體形式的所需的式(XI)的產(chǎn)品(3.16g，58％)，mp＝204-206℃(文獻(xiàn)mp＝206-208℃，Tetrahedron 1972，28，4259)。
MS(-ESI)m/z＝167(M-H)-。
元素分析C9H12O3計算值C64.27；H7.19實(shí)測值C63.74；H7.31。
中間體107-甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸 將新清潔的鈉金屬(5.25g，228.3mmol)切成小塊并將其在氮?dú)鈿夥障录尤氲綗o水二甘醇(120mL)中。將所得的混合物在80℃下攪拌15分鐘以使其完全形成鈉鹽。將所得的橙色溶液冷卻至室溫并加入中間體9(化合物(XI)，3.1g，18.5mmol)在無水二甘醇(20mL)中的溶液，然后加入98.5％的肼(3.65mL，114.5mmol)。然后，將所得的混合物回流(浴溫為200℃)50小時。將該深橙色的反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾倒到水(400mL)中，并通過加入濃HCl使其呈酸性。通過真空過濾收集所得的白色沉淀，用水洗滌，風(fēng)干并將其吸收于乙醚(400mL)中。將該醚溶液用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，用酸性脫色碳進(jìn)行處理并將其在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到米白色固體形式的所需的式(XII)的產(chǎn)物(2.36g，84％)，mp＝192-195℃(文獻(xiàn)mp＝194-195℃，J.Org.Chem.1979，44，2206)。
MS(-ESI)m/z＝153(M-H)-。
元素分析C9H14O2計算值C70.10；H9.15實(shí)測值C70.23；H9.32。
實(shí)施例1(S)-N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基-二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺 通過在氮?dú)庀略?℃下滴加2當(dāng)量草酰氯(2M二氯甲烷中，6.5mL)來對(S)-二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸(中間體4，1.0g，6.48mmol)和二甲基甲酰胺(2滴)在二氯甲烷(5mL)中的溶液進(jìn)行處理。攪拌2小時后，將該混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，從而得到淡黃色油狀物形式的酰基氯。通過在0℃下滴加新制備的(S)-二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酰氯(6.48mmol，5mL)的二氯甲烷溶液來對(R)-1-(4-吲哚基)-4-[2-甲基-2-(2-吡啶基氨基)乙基]哌嗪(2.17g，6.48mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液進(jìn)行處理。攪拌16小時后，將該混合物傾倒到己烷(100mL)上，從而使得標(biāo)題化合物以單鹽酸鹽的形式沉淀出來(1.77g，51％)，mp＝180-182℃。
MS(+ESI)m/z＝472(M+H)+。
25/D＝+31.24(c＝1，MeOH)元素分析C29H37N5O·1HCl·1.5H2O計算值C，65.09；H，7.72；N，13.09實(shí)測值C，65.23；H，7.41；N，13.49。
實(shí)施例2(R)-N-[(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)-1-哌嗪基]丙基]-N-2-吡啶-2-基-二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺 通過在0℃下，在氮?dú)庀碌渭?當(dāng)量草酰氯(2M二氯甲烷中，5.2mL)來對(R)-二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸(中間體5，0.80g，5.19mmol)和二甲基甲酰胺(2滴)在二氯甲烷(5mL)中的溶液進(jìn)行處理。攪拌1小時后，將該混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，從而得到淡黃色油狀物形式的?；取Ｍㄟ^在0℃下滴加新制備的(R)-二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酰氯(5mL)的二氯甲烷溶液來對(R)-1-(4-吲哚基)-4-[2-甲基-2-(2-吡啶基氨基)乙基]哌嗪(1.92g，5.72mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液進(jìn)行處理。在攪拌16小時后，將該混合物傾倒到己烷(100mL)上，形成一種黃色油狀物。通過傾析得到該油狀物并將其在二氯甲烷(100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。通過用過量HCl在乙酸乙酯/乙醚中對該殘余物進(jìn)行處理得到一種白色固體(1.64g，56％)而得到二鹽酸鹽形式的所需產(chǎn)物，mp＝186-190℃。
MS(+)472(M+H)+。
25/D＝-25.45(c＝1，MeOH)。
元素分析C29H37N5O·2HCl·1H2O計算值C，61.91；H，7.35；N，12.45實(shí)測值C，62.03；H，7.50；N，12.31。
實(shí)施例3N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基-二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺 通過在0℃下在氮?dú)庀碌渭?.2當(dāng)量草酰氯(2M二氯甲烷中，2.08mL)來對二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸(中間體6，0.26g，1.86mmol)和二甲基甲酰胺(1滴)在二氯甲烷(7mL)中的溶液進(jìn)行處理。在攪拌3小時后，將該混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到黃色油狀物形式的?；?。將該新制備的?；热芙庥跓o水二氯甲烷(7mL)中，冷卻至0℃并用(R)-1-(4-吲哚基)-4-[2-甲基-2-(2-吡啶基氨基)乙基]哌嗪(0.30g，0.9mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液進(jìn)行處理。將所得的混合物攪拌48小時，在此期間其升至室溫。將該反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并將其在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。用甲醇/二氯甲烷通過硅膠上的色譜法離析所需產(chǎn)物并通過在乙酸乙酯/乙醚中加入HCl而將其轉(zhuǎn)化成單鹽酸鹽(0.21g，46％)，mp＝176-179℃。
MS(+ESI)m/z＝458(M+H)+。
25/D＝+35.6(c＝1，MeOH)。
元素分析C28H35N5O·1HCl·1H2O計算值C，65.67；H，7.48；N，13.68實(shí)測值C，65.78；H，7.44；N，13.46。
實(shí)施例4N-{(2R)-2-[4-(lH-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-7-甲基-N-吡啶-2-基-二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺 通過在0℃下在氮?dú)庀碌渭?.2當(dāng)量草酰氯(2M二氯甲烷中，2.0mL)來對7-甲基-二環(huán)[2.2.2]庚烷-7-羧酸(中間體10，0.28g，1.80mmol)和二甲基甲酰胺(1滴)在二氯甲烷(5mL)中的溶液進(jìn)行處理。將該反應(yīng)攪拌一整夜，在此期間其升至室溫。將該混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到黃色油狀物形式的?；取⒃撔轮苽涞孽；热芙庥跓o水二氯甲烷(10mL)中，冷卻至0℃并用(R-1-(4-吲哚基)-4-[2-甲基-2-(2-吡啶基氨基)乙基]哌嗪(0.30g，0.9mmol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液處理，然后用三乙胺(0.18g，1.8mmol)進(jìn)行處理。將所得的混合物攪拌96小時，在此期間其升至室溫。將該反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮以除去過量的溶劑和三乙胺。將殘余物在二氯甲烷(100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)之間進(jìn)行分配。將水層用另外兩份二氯甲烷(30mL)進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。用甲醇/二氯甲烷通過硅膠上的色譜法離析所需產(chǎn)物并通過在乙酸乙酯/乙醚中加入HCl將其轉(zhuǎn)化成單鹽酸鹽(0.36g，76％)，mp＝236-238℃。
MS(+ESI)m/z＝472(M+H)+。
25/D＝+37.1(c＝1，MeOH)。
元素分析C29H37N5O·1HCl·1H2O計算值C，66.20；H，7.66；N，13.31實(shí)測值C，65.95；H，7.51；N，13.26。
5-羥色胺5-HT1A結(jié)合性 按照Dunlop等人，J.Pharmacol.Toxicol.Methods 1998，40，47所述的方法，通過分析試驗(yàn)化合物在用人5-HT1A受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞中從[3H]8-OH-DPAT的受體復(fù)合體上的結(jié)合部位替代其的能力來確定試驗(yàn)化合物對5-羥色胺5-HT1A受體的親合力。如表1所示，本發(fā)明的化合物對5-HT1A受體表現(xiàn)出高親合力。
體外功能活性 正如按照Dunlop等人，J.Pharmacol.Toxicol.Methods 1998，40，47所述的方法，通過試驗(yàn)化合物拮抗5-HT1A完全激動劑8-OH-DPAT抑制用人5-HT1A受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞中福斯高林-刺激的環(huán)-AMP翻轉(zhuǎn)的能力所測得的那樣，式(I)的化合物表現(xiàn)出5-HT1A拮抗活性。
表1
當(dāng)范圍這里用于物理性質(zhì)如分子量、或化學(xué)性質(zhì)如化學(xué)式時，意欲包括該范圍所有的組合和亞組合以及其中特定的實(shí)施方案。
在本申請中所引用或所述的各專利、專利申請和公開物在這里都被全部引入作為參考。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到可以對本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行許多改變和修改，該類改變和修改不會脫離本發(fā)明的主旨。因此，所附的權(quán)利要求覆蓋了所有落在本發(fā)明主旨和范圍內(nèi)的該類同等的變化。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其前體藥物、立體異構(gòu)體、N-氧化物或可藥用的鹽； 其中R1是H、鹵素或烷基；R2是H或低級烷基；和n是0或1。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是H或甲基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是H或烷基；和n是1。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自(S)-N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺；(R)-N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺；N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-7-甲基-N-吡啶-2-基-二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺；N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-7-甲基-N-吡啶-2-基-二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-甲酰胺；和其前體藥物、N-氧化物以及可藥用的鹽。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其選自(S)-N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺；(R)-N-{(2R)-2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-N-吡啶-2-基二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺；和其前體藥物、N-氧化物以及可藥用的鹽。
6.一種組合物，其包含如權(quán)利要求1所述的化合物；和一種或多種可藥用的載體。
7.一種對需要該類結(jié)合的患者體內(nèi)的5-HT1A受體進(jìn)行結(jié)合的方法，其包括給所說的患者施用有效量如權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。
8.一種對需要該類拮抗的患者體內(nèi)的5-HT1A受體進(jìn)行拮抗的方法，其包括給所說的患者施用有效量如權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。
9.一種治療疑似患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥的患者的方法，其包括給所說的患者施用有效量如權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所說的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是選自焦慮、抑郁、認(rèn)識缺陷、精神分裂癥以及其組合的病癥。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所說的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是焦慮。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所說的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是抑郁。
13.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所說的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是認(rèn)識缺陷。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所說的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是精神分裂癥。
15.一種對需要該類治療的患者的焦慮進(jìn)行治療的方法，其包括給所說的患者施用有效量如權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。
16.一種對需要該類治療的患者的抑郁進(jìn)行治療的方法，其包括給所說的患者施用有效量如權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。
17.一種對需要該類治療的患者的認(rèn)識病癥進(jìn)行治療的方法，其包括給所說的患者施用有效量如權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。
18.一種對需要該類治療的患者的精神分裂癥進(jìn)行治療的方法，其包括給所說的患者施用有效量如權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。
19.一種增強(qiáng)需要其的患者的選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑的抗抑郁活性起效或功效的方法，其包括給所說的患者施用有效量至少一種如權(quán)利要求1所述的化合物；和有效量至少一種SSRI的步驟。
20.一種對需要該類治療的患者的前列腺癌進(jìn)行治療的方法，其包括給所說的患者施用有效量如權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。
21.一種對需要該類治療的患者的由于戒煙或停止使用包含尼古丁的產(chǎn)品而誘導(dǎo)的戒斷癥狀進(jìn)行治療的方法，其包括給所說的患者施用有效量如權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。
22.如權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的化合物用于制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥、前列腺癌或由于戒煙或停止使用包含尼古丁的產(chǎn)品而誘導(dǎo)的戒斷癥狀的藥物的用途。
23.一種作為用于同時、獨(dú)立或相繼用于治療抑郁或焦慮的聯(lián)合制劑形式的包含至少一種如權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的化合物和至少一種SSRI的產(chǎn)品。
全文摘要
公開了二環(huán)吲哚基衍生物和包含該類化合物的組合物。還公開了使用該二環(huán)吲哚基衍生物和包含如5－羥色胺能活性劑組分的組合物，如在治療抑郁和焦慮中的方法。此外，還公開了用于制備二環(huán)吲哚基衍生物的方法。
文檔編號A61K31/495GK1805952SQ200480016450
公開日2006年7月19日 申請日期2004年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月11日
發(fā)明者M·G·凱利, W·E·齊爾德斯, B·L·哈里森, G·張, B·A·布拉沃, L·E·謝希特 申請人:惠氏公司