專利名稱：含活性維生素d化合物的藥物組合物的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及包含活性維生素D化合物的新的藥物組合物，其中該藥物組合物是乳液前濃縮物(乳液前濃縮物)。本發(fā)明還涉及通過用水性溶液稀釋乳液前濃縮物產(chǎn)生的乳液和亞微米液滴乳液。
背景技術(shù)：
維生素D是一種必需的作為鈣平衡正調(diào)節(jié)物的脂溶性維生素(見Harrison′sPrinciples of Internal MedicinePart Eleven，″Disorders of Bone and MineralMetabolism，″Chapter 335，pp.1860-1865，E.Braunwald等編，McGraw-Hill，紐約(1987))。維生素D的活性形式是1α，25-二羥基維生素D3(也稱為鈣三醇或骨化三醇)。已從不參與鈣平衡的各種器官的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了活性維生素D化合物的特異性核受體(Miller等，Cancer Res.52515-520(1992))。除了影響鈣平衡外，活性維生素D化合物還已涉及骨形成、免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)、胰腺B細(xì)胞分泌胰島素過程的調(diào)節(jié)、肌細(xì)胞的機(jī)能以及表皮和造血組織的分化和生長(zhǎng)。
另外，已有許多報(bào)道證實(shí)了活性維生素D化合物在治療癌癥中的用途。例如，現(xiàn)已表明某些維生素D化合物和類似物通過誘導(dǎo)惡性細(xì)胞(具體是白血病細(xì)胞)分化成非惡性巨噬細(xì)胞(單核細(xì)胞)而有很強(qiáng)的抗白血病活性，從而可用于治療白血病(Suda等人，美國專利No.4,391,802；Partridge等，美國專利No.4,594,340)。還報(bào)道了鈣三醇和其它維生素D3類似物在治療前列腺癌方面有抗增殖和分化作用(Bishop等人，美國專利No.5,795,882)。活性維生素D化合物也涉及了皮膚癌的治療(Chida等，Cancer Research 455426-5430(1985))、結(jié)腸癌的治療(Disman等，Cancer Research 4721-25(1987))以及肺癌的治療(Sato等人，Tohoku J.Exp.Med.138445-446(1982))。提示活性維生素D化合物具有重要治療用途的其它報(bào)道歸納總結(jié)在Rodriguez等的美國專利No.6,034,079中。
盡管活性維生素D化合物的給藥會(huì)導(dǎo)致顯著的治療效果，但是用該化合物治療癌癥和其它疾病受到了這些化合物對(duì)鈣代謝的影響的限制。在有效用作抗增殖劑的體內(nèi)所需水平下，活性維生素D化合物會(huì)通過其內(nèi)在固有的調(diào)鈣血(calcemic)活性來誘導(dǎo)顯著升高的和具有潛在危險(xiǎn)性的血鈣水平。即，由于高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)，鈣三醇和其它活性維生素D化合物在臨床上用作抗增殖劑的用途受到排斥或嚴(yán)格的限制。
現(xiàn)已表明，全身性高鈣血癥的問題可通過以“脈沖給藥(pulse-dose)”方式給予足量活性維生素D化合物來克服，這樣可在觀察到有抗增殖效應(yīng)的同時(shí)避免嚴(yán)重高鈣血癥的發(fā)展(美國專利No.6,521,608)。根據(jù)6,521,608，活性維生素D化合物可每隔三天以上給藥，例如一周一次，劑量為每天至少0.12微克/千克(對(duì)于70千克體重的人而言為8.4微克)。用于6,521,608的脈沖給藥方案中的藥物組合物含有5-100微克活性維生素D化合物，其可以口服、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、局部、透皮、舌下、鼻內(nèi)、瘤內(nèi)或其它制劑形式給予。
ROCALTROL是由Roche Laboratories出售的鈣三醇制劑的商品名。ROCALTROL可以含0.25微克和0.5微克鈣三醇的膠囊形式以及含1微克/毫升鈣三醇的口服溶液形式獲得。所有劑型都含有丁基羥基茴香醚(BHA)和丁基羥基甲苯(BHT)作為抗氧化劑。膠囊還含有椰子油的分級(jí)甘油三酯，而口服溶液含有棕櫚子油的分級(jí)甘油三酯(Physician′s Desk Reference，第54版，2649-2651頁，Medical Economics Company，Inc.，Montvale，NJ(2000))。
已知鈣三醇對(duì)光敏感，且尤其容易氧化。而且，鈣三醇和其它活性維生素D化合物是親脂性的，意味著它們可溶于脂類和某些有機(jī)溶劑，但是在水中幾乎不溶或很難溶解。由于活性維生素D化合物的親脂性，該化合物在水溶液(如胃部的胃液)中的分散受到顯著限制。因此，現(xiàn)有技術(shù)中描述的活性維生素D化合物制劑的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)于高劑量脈沖給藥方案而言是不佳的。另外，目前可獲得的活性維生素D化合物制劑在小腸中的吸收表現(xiàn)出顯著差異。另外，對(duì)于口服給藥而言，大多數(shù)活性維生素D化合物制劑所觀察到的劑量和血液濃度之間的關(guān)系并不是線性的。即，血流中所吸收的化合物量與以給定劑量給予的化合物的量不相關(guān)，尤其是在較高的劑量水平下時(shí)是這樣。
因此，需要有一種改進(jìn)的含活性維生素D化合物的藥物組合物，尤其是在設(shè)計(jì)成提供抗增殖效果(如抗癌效果)且同時(shí)避免高鈣血癥后果的脈沖給藥治療方案中。具體而言，本領(lǐng)域中需要有一種含活性維生素D化合物的藥物組合物，它能在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持穩(wěn)定(即便在升高的溫度下)，同時(shí)在給予患者時(shí)表現(xiàn)出改善的活性維生素D化合物的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并具有減少的吸收差異。
發(fā)明概述本發(fā)明通過提供一種在乳液前濃縮物制劑中含活性維生素D化合物的藥物組合物，克服了本領(lǐng)域迄今所遇到的缺點(diǎn)。本發(fā)明的藥物組合物是對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的一個(gè)進(jìn)步，因?yàn)樗鼈兲峁┝艘环N活性維生素D化合物(如鈣三醇)的劑型，其具有足以方便使用的高濃度、在溶液中穩(wěn)定和迅速分散、而且還滿足了藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)方面(尤其是脈沖給藥方案中)所需的標(biāo)準(zhǔn)。更具體而言，在較佳實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物表現(xiàn)出的Cmax比ROCALTROL所觀察到的Cmax高至少1.5到兩倍，Tmax比ROCALTROL所觀察到的短。
本發(fā)明的乳液前濃縮物是活性維生素D化合物的非水性制劑，它在與水或其它水性溶液接觸時(shí)提供藥學(xué)上可接受的乳液。
本發(fā)明一個(gè)方面提供了一種藥物組合物，它包含(a)親脂相組分；(b)一種或多種表面活性劑；和(c)活性維生素D化合物；其中所述組合物是乳液前濃縮物，它在用水以水∶組合物為1∶1或水更多的比例稀釋后形成的、在400nm處吸光度大于0.3的乳液。根據(jù)本發(fā)明的該方面，該藥物組合物還可包含親水相組分。
本發(fā)明另一方面提供了一種藥物乳液組合物，它包含水和乳液前濃縮物，所述乳液前濃縮物包含(a)親脂相組分；(b)一種或多種表面活性劑；和(c)活性維生素D化合物，以及任選的疏水相組分。
從本發(fā)明的乳液前濃縮物產(chǎn)生的乳液(通過用水稀釋)包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員常規(guī)理解的乳液(即有機(jī)相在水中的分散液)，以及“亞微米液滴乳液”(即，有機(jī)相在水中的分散液，其中分散液顆粒的平均粒徑小于1000納米)。
本發(fā)明另一方面提供了一種制備包含活性維生素D化合物的乳液前濃縮物的方法。本發(fā)明的該方面所包含的方法包括，使活性維生素D化合物(例如鈣三醇)與親脂相組分、一種或多種表面活性劑、以及任選的親水相組分緊密混合。
本發(fā)明另一方面還提供了一種治療和預(yù)防過度增殖疾病(如癌癥和牛皮癬)的方法，所述方法包括將乳液前濃縮物制劑中的活性維生素D化合物給予需要該治療的患者?；蛘撸摶钚跃S生素D化合物以乳液制劑形式給予，所述乳液制劑通過用適量水稀釋本發(fā)明的乳液前濃縮物來制得。在該方面的較佳實(shí)施方案中，將活性維生素D化合物給予患者可通過諸如使用脈沖給藥方案這樣的方式來實(shí)現(xiàn)。例如，根據(jù)本發(fā)明的該方面，將在乳液前濃縮物制劑中的活性維生素D化合物給予患者，每三天不超過一次，劑量為每天至少0.12微克/千克。


圖1是以1微克/千克的劑量給予狗三種不同鈣三醇制劑后的鈣三醇平均血漿濃度相對(duì)于時(shí)間的圖示。
圖2A和2B是雄狗(圖2A)和雌狗(圖2B)中逐步提高半固體#3劑量后鈣三醇的平均血漿濃度-時(shí)間曲線。
圖3A和3B是給予雄狗(圖3A)和雌狗(圖3B)半固體#3后的鈣三醇血漿濃度-時(shí)間曲線。
圖4A和4B是雄狗(圖4A)和雌狗(圖4B)中提高半固體#3的劑量后在的平均血清鈣的圖示。
圖5A-5C顯示了雄狗中給予半固體#3后的血漿鈣三醇和血清鈣的數(shù)據(jù)。
圖6是在給予人半固體#3各劑量組后的鈣三醇平均血漿濃度圖示。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及在乳液前濃縮物中含活性維生素D化合物的藥物組合物。本發(fā)明的組合物克服或基本上減少了現(xiàn)有技術(shù)中活性維生素D化合物治療所遇到的困難，具體包括在給予患者時(shí)化合物的不合所需的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合物可制成含足以允許例如方便地進(jìn)行口服給藥的高濃度的活性維生素D化合物的半固體和液體組合物，同時(shí)也獲得了改善的活性維生素D化合物的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。例如，與ROCALTROL相比，本發(fā)明的組合物表現(xiàn)出的Cmax比ROCALTROL所觀察到的Cmax高至少1.5到兩倍，且Tmax比ROCALTROL所觀察到的短。較佳的是，本發(fā)明的藥物組合物提供的Cmax至少約為900皮克/毫升血漿，更佳的為約900-約3000皮克/毫升血漿，還要佳的為約1500-約3000皮克/毫升血漿。另外，本發(fā)明的組合物較佳地提供了小于約6.0小時(shí)、更佳的為約1.0-約3.0小時(shí)、還要佳的為約1.5-約2.0小時(shí)的Tmax。另外，本發(fā)明的組合物較佳地提供小于約25小時(shí)、更佳的約2-約10小時(shí)、還要佳的約5-約9小時(shí)的T1/2。
術(shù)語Cmax定義為在給予藥物后血清中活性維生素D化合物所達(dá)到的最大濃度。術(shù)語Tmax定義為達(dá)到Cmax時(shí)的時(shí)間。術(shù)語T1/2定義為血清中活性維生素D化合物濃度減少一半所需的時(shí)間。公開的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)數(shù)值適用于作為一個(gè)整體的接受含活性維生素D化合物組合物接受者群體，而不是個(gè)別的接受者。因此，任何接受本發(fā)明組合物的個(gè)體不必一定達(dá)到優(yōu)選的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。然而，當(dāng)本發(fā)明組合物給予足夠大的對(duì)象群體時(shí)，其藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)與本文所公開的數(shù)值大致匹配。
本發(fā)明一方面提供了一種藥物組合物，它包含(a)親脂相組分；(b)一種或多種表面活性劑；(c)活性維生素D化合物；其中所述組合物是乳液前濃縮物，它在以水∶組合物為1∶1或所述水更多的比例用水稀釋后形成在400nm下的吸光度大于0.3的乳液。本發(fā)明的藥物組合物還可包含親水相組分。
本發(fā)明另一方面提供了一種藥物乳液組合物，它包含水(或其它水性溶液)和乳液前濃縮物。
本文所用的術(shù)語“乳液前濃縮物”表示在與例如水接觸后能提供乳液的體系。本文所用的術(shù)語“乳液”指包含水和有機(jī)組分(包括疏水性(親脂性)有機(jī)組分)的膠態(tài)分散液。術(shù)語“乳液”指包括本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能理解的常規(guī)的乳液，以及下文即將定義的“亞微米液滴乳液”。
本文所用的術(shù)語“亞微米液滴乳液”表示包含水和有機(jī)組分(包括疏水性(親脂性)有機(jī)組分)的膠態(tài)分散液，其中有機(jī)組分形成的液滴或顆粒具有小于約1000nm的最大平均尺寸。
亞微米液滴乳液可鑒定為具有以下一個(gè)或多個(gè)特征。當(dāng)使其各組分接觸且基本上不提供能量(例如沒有加熱或使用高速剪切裝置或其它顯著攪動(dòng))時(shí)，它們是自發(fā)或基本上自發(fā)形成的。
亞微米液滴乳液顆?？梢允乔蛐蔚?，但也可以是其它結(jié)構(gòu)，例如具有片層、六角形或各向同性對(duì)稱性的液晶。通常，亞微米液滴乳液包括最大尺寸(例如平均直徑)在約50-約1000nm、更佳在約200-約300nm之間的液滴或顆粒。
本文所用的術(shù)語“藥物組合物”理解為組合物的個(gè)別組分或成分本身是藥學(xué)上可接受的，例如當(dāng)預(yù)計(jì)用于口服給藥時(shí)，其為口服可接受的，而當(dāng)預(yù)計(jì)用于局部給藥時(shí)，其為局部給藥可接受的。
本發(fā)明的藥物組合物通常在用水稀釋后形成乳液。根據(jù)本發(fā)明，在以水∶組合物為約1∶1或所述水更高的比例下用水稀釋乳液前濃縮物后將形成乳液。根據(jù)本發(fā)明，水與組合物的比例可為，例如在1∶1-5000∶1之間。例如水和組合物的比例可為約1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、10∶1、200∶1、300∶1、500∶1、1000∶1或5000∶1。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將可很容易地確定適合任何給定情況或場(chǎng)合的水與組合物的具體比例。
根據(jù)本發(fā)明，在用水稀釋所述乳液前濃縮物時(shí)，將形成在400nm處吸光度大于0.3的乳液。在以1∶100稀釋本發(fā)明的乳液前濃縮物時(shí)所形成的乳液在400nm下的吸光度可為，例如在0.3-4.0之間。例如，在400nm下的吸光度可為例如，約0.4、0.5、0.6、1.0、1.2、1.6、2.0、2.2、2.4、2.5、3.0、或4.0。測(cè)定液體溶液吸光度的方法是本領(lǐng)域所熟知的。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將可確定和調(diào)節(jié)本發(fā)明的乳液前濃縮物的組分的相對(duì)比例，以便在用水稀釋時(shí)獲得具有本發(fā)明范圍內(nèi)任何具體吸光度的乳液。
本發(fā)明的藥物組合物可為例如，半固體制劑或液體制劑。本發(fā)明的半固體制劑可以是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的任何半固體制劑，包括例如，凝膠、糊劑、乳膏和油膏。
本發(fā)明的藥物組合物包含親脂相組分。適合用作親脂相組分的組分包括任何藥學(xué)上可接受的、與水不互溶的溶劑。這些溶劑宜沒有或基本上無表面活性劑功能。
親脂相組分可包括單酸、二酸或三酸甘油酯?？捎糜诒景l(fā)明范圍內(nèi)的單酸、二酸或三酸甘油酯包括從C6、C8、C10、C12、C14、C16、C18、C20和C22脂肪酸衍生獲得的那些。典型的甘油二酯包括，具體為二油精、二棕櫚精以及混合的三辛酸甘油酯-三癸酸甘油酯二酯。較佳的三酸甘油酯包括植物油、魚油、動(dòng)物脂肪、氫化的植物油、部分氫化的植物油、合成的甘油三酯、改性的甘油三酯、分級(jí)的甘油三酯、中等和長(zhǎng)鏈甘油三酯、結(jié)構(gòu)性甘油三酯及其混合物。
在上述列出的甘油三酯中，較佳的甘油三酯包括杏仁油、巴巴蘇油、琉璃苣油、黑醋栗油、菜籽油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、月見草油、葡萄籽油、落花生油、芥菜籽油、橄欖油、棕櫚油、棕櫚籽油、花生油、油菜籽油、紅花油、芝麻油、鯊魚肝油、豆油、向日葵油、氫化的蓖麻油、氫化的椰子油、氫化的棕櫚油、氫化的豆油、氫化的植物油、氫化的棉籽油和蓖麻油、部分氫化的豆油、部分醬油和棉籽油、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三(十一烷酸)甘油酯、三月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、三亞油酸甘油酯、三亞麻酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/月桂酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯和辛酸/癸酸/硬脂酸甘油三酯。
較佳的甘油三酯是以LABRAFAC CC商品名購買的中鏈甘油三酯。其它較佳的甘油三酯包括中性油，例如中性植物油，具體是分級(jí)的椰子油如以已知并以商品名MIGLYOL市售的產(chǎn)品，包括產(chǎn)品MIGLYOL 810、MIGLYOL 812、MIGLYOL 818和CAPTEX 355。
其它合適的是辛酸-癸酸甘油三酯，例如已知并以MYRITOL商品名市售的產(chǎn)品(包括產(chǎn)品MYRITOL 813)。其它合適的此類產(chǎn)品是CAPMUL MCT、CAPTEX 200、CAPTEX 300、CAPTEX 800、NEOBEE M5和MAZOL 1400。
作為親脂相組分，尤其佳的是產(chǎn)品MIGLYOL 812(見美國專利No.5,342,625)。
本發(fā)明的藥物組合物可進(jìn)一步包含親水相組分。親水相組分可包括，例如，藥學(xué)上可接受的低分子量單氧基烷二醇或多氧基烷二醇的C1-5烷基或四氫糠基二醚或偏醚。合適的親水相組分包括，例如單氧烷二醇或多氧烷二醇(尤其是含2-12個(gè)碳原子(尤其是4個(gè)碳原子)的單或二氧烷二醇)的二醚或偏醚(尤其是偏醚)。較佳的是，單或多氧烷二醇部分為直鏈。用于本發(fā)明的典型親水相組分是已知以TRANSCUTOL和COLYCOFUROL為商品名出售的產(chǎn)品(見美國專利No.5,342,625)。
在一個(gè)尤其佳的實(shí)施方式中，親水相組分包含1，2-丙二醇。
本發(fā)明的親水相組分當(dāng)然還可包括一種或多種額外的組分。然而，較好的是任何額外添加的組分宜包含足以溶解活性維生素D化合物的材料，從而使得作為活性維生素D化合物載體介質(zhì)的親水相的效力沒有顯著受損。可用的額外親水相組分的例子包括低級(jí)(例如C1-5)烷醇，具體為乙醇。
本發(fā)明的藥物組合物還包含一種或多種表面活性劑?？膳c本發(fā)明聯(lián)用的表面活性劑包括親水性或親脂性表面活性劑，或其混合物。尤其佳的是非離子親水性和非離子親脂性表面活性劑。
合適的親水性表面活性劑包括天然或氫化植物油與乙二醇的反應(yīng)產(chǎn)物，即聚乙二醇化的天然或氫化的植物油，例如聚氧乙二醇化的天然或氫化的蓖麻油。這些產(chǎn)物可用已知方式獲得，例如通過將天然或氫化的蓖麻油或其餾分(fraction)與環(huán)氧乙烷以如約1∶35-約1∶60的摩爾比反應(yīng)獲得，并從產(chǎn)物中任選地除去游離的聚乙二醇組分，例如按照德國Auslegeschriften 1,182,388和1,518,819中公開的方法進(jìn)行。
適用于本發(fā)明藥物化合物的親水性表面活性劑還包括聚氧乙烯-山梨糖醇酐-脂肪酸酯，例如，單和三月桂?；?、棕櫚?；?、硬脂?；陀王；ィ缫阎訲WEEN為商品名購得的產(chǎn)品，包括產(chǎn)品TWEEN 20(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單月桂酸酯)、TWEEN 40(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單棕櫚酸酯)、
TWEEN 60(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單硬脂酸酯)、TWEEN 80(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單油酸酯)、TWEEN 65(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三硬脂酸酯)、TWEEN 85(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三油酸酯)、TWEEN 21(聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐單月桂酸酯)、TWEEN 61(聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐單硬脂酸酯)、和TWEEN 81(聚氧乙烯(5)山梨糖醇酐單油酸酯)。
用于本發(fā)明組合物的此類產(chǎn)品中尤其佳的是上述產(chǎn)品中的TWEEN 40和TWEEN 80(見Hauer等，美國專利No.5,342,625)。
同樣適合用于本發(fā)明藥物化合物的親水性表面活性劑是聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙二醇脂肪酸酯，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氫化植物油；多元醇和諸如脂肪酸、甘油酯、植物油、氫化植物油以及固醇類的反應(yīng)產(chǎn)物；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；丁二酸二辛酯(dioctylsuccinate)、磺基琥珀酸二辛酯鈉(diocytlsodiumsulfosuccinate)、二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯或十二烷基硫酸鈉；磷脂類，尤其是卵磷脂如大豆卵磷脂；丙二醇單-和二-脂肪酸酯，例如丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羥基硬脂酸酯、丙二醇異硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯、丙二醇硬脂酸酯，且尤其佳的是丙二醇辛酸-癸酸二酯；以及膽汁鹽，如堿金屬鹽，如?；悄懰徕c。
合適的親脂性表面活性劑包括醇類；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；膽汁酸；甘油脂肪酸酯；乙?；视椭舅狨?；低級(jí)醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；單/二甘油酯的乳酸酯；丙二醇二甘油酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；酯交換的植物油；固醇類；糖酯類；糖醚類；蔗糖甘油酯類(sucroglycerides)；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氫化植物油；多元醇和至少一種選自下組物質(zhì)的反應(yīng)混合物脂肪酸、甘油酯、植物油、氫化植物油和固醇類；及它們的混合物。
適合用于本發(fā)明藥物化合物的親脂性表面活性劑還包括天然植物油三酸甘油酯和聚亞烷基多元醇的酯交換產(chǎn)物。這些酯交換產(chǎn)物是本領(lǐng)域中已知的，可根據(jù)例如，美國專利No.3,288,824中所述的通用步驟獲得。它們包括各種天然(例如非氫化的)植物油(例如玉米油、核仁油、杏仁油、落花生油、橄欖油和棕櫚油及其混合物)與聚乙二醇(尤其是平均分子量為200-800的聚乙二醇)的酯交換產(chǎn)物。較佳的是通過2摩爾份天然植物油三酸甘油酯與一摩爾份聚乙二醇(如平均分子量為200-800)酯交換而獲得的產(chǎn)物。各種形式的酯交換產(chǎn)物是已知的，以商品名LABRAFIL購得。
適用于本發(fā)明藥物組合物的其它親脂性表面活性劑包括油溶性維生素衍生物，例如生育酚PEG-1000琥珀酸酯(“維生素E TPGS”)。
其它適合用作本發(fā)明藥物化合物中的親脂性表面活性劑是單-、二-和單/二-甘油酯，尤其是辛酸或癸酸與甘油的酯交換產(chǎn)物；山梨糖醇酐脂肪酸酯；季戊四醇脂肪酸酯和聚亞烷基二醇醚，例如季戊四醇--二油酸酯、-二硬脂酸酯、-單月桂酸酯、-聚乙二醇醚和-單硬脂酸酯，以及季戊四醇-脂肪酸酯；單甘油酯，例如甘油單油酸酯、甘油單棕櫚酸酯和甘油單硬脂酸酯；甘油三乙酸酯或(1，2，3)-三醋精；以及固醇類及其衍生物，例如膽固醇及其衍生物，尤其是植物甾醇(如包含谷甾醇、菜油甾醇或豆甾醇的產(chǎn)物)，及其環(huán)氧乙烷加合物，例如大豆固醇及其衍生物。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，幾種市售的表面活性劑組合物含有少量至適量三酸甘油酯，通常是諸如酯交換反應(yīng)中三酸甘油酯起始物的不完全反應(yīng)的結(jié)果。因此，適用于本發(fā)明藥物組合物的表面活性劑包括那些含有三酸甘油酯的表面活性劑。含有三酸甘油酯的市售表面活性劑組合物的例子包括，表面活性劑家族GELUCIRES、MAISINES、和IMWITORS中的一些成員。這些化合物的具體例子是GELUCIRE 44/14(飽和聚乙二醇化甘油三酯)；GELUCIRE50/13(飽和聚乙二醇化甘油三酯)；GELUCIRE 53/10(飽和聚乙二醇化甘油三酯)；GELUCIRE 33/01(半合成的C8-C18的飽和脂肪酸的甘油三酯)；GELUCIRE 39/01(半合成的甘油三酯)；其它GELUCIRE，例如37/06、43/01、35/10、37/02、46/07、48/09、50/02、62/05等；MAISINE 35-I(亞油酸甘油三酯)；和IMWITOR 742(辛酸/癸酸甘油三酯)(見美國專利No.6,267,985)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還知道其它具有顯著含量的甘油三酯的市售表面活性劑組合物。應(yīng)當(dāng)理解這些含甘油三酯和表面活性劑的組合物也適合來提供本發(fā)明全部或部分的親脂相組分以及全部或部分的表面活性劑。
本發(fā)明的藥物組合物還包含活性維生素D化合物。本文所用的術(shù)語“活性維生素D化合物”指至少在A環(huán)的碳1位羥基化的維生素D，例如1α-羥基維生素D3。與本發(fā)明組合物相關(guān)的較佳的活性維生素D化合物是1α，25-羥基維生素D3(也稱為鈣三醇)。還已知其它許多活性維生素D化合物，它們都可用于實(shí)施本發(fā)明。例子包括側(cè)鏈長(zhǎng)度比膽固醇或麥角固醇的側(cè)鏈長(zhǎng)的17側(cè)鏈1α-羥基衍生物(見美國專利No.4,717,721)；環(huán)戊醇(cyclopentano)-維生素D類似物(見美國專利No.4,851,401)；具有炔基、鏈烯基和烷基側(cè)鏈的維生素D3類似物(見美國專利No.4,866,048和No.5,145,846)；三羥基鈣化醇(見美國專利No.5,120,722)；氟代-膽鈣化醇化合物(見美國專利No.5,547,947)；甲基取代的維生素D(見美國專利No.5,446,035)；23-氧雜-衍生物(見美國專利No.5,411,949)；19-降(nor)-維生素D化合物(見美國專利No.5,237,110)；和羥基化的24-高(homo)-維生素D衍生物(見美國專利No.4,857,518)。具體例子包括ROCALTROL(Roche Laboratories)；CALCIJEX可注射的鈣三醇；來自Leo Pharmaceuticals的調(diào)查性藥物，包括EB1089(24a，26a，27a-三高(trihomo)-22，24-二烯-1αa，25-(OH)2-D3、KH 1060(20-表-22-氧雜-24a，26a，27a-三高-1α，25-(OH)2-D3)、Seocalcitol、MC 1288(1，25-(OH)2-20-表-D3)和MC 903(鈣泊三醇(calcipotriol)，1α24s-(OH)2-22-烯-26，27-脫氫-D3)；Roche Pharmaceutical的藥物，包括1，25-(OH)2-16-烯-D3、1，25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3、和25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3；Chugai Pharmaceuticals的22-氧雜鈣三醇(22-氧雜-1α，25-(OH)2-D3；來自依利諾斯大學(xué)的1α-(OH)-D5；來自Schering AG藥物化學(xué)研究所(Institute of Medical Chemistry-Schering AG)的藥物，其包括ZK161422(20-甲基-1，25-(OH)2-D3)和ZK 157202(20-甲基-23-烯-1，25-(OH)2-D3)；1α-(OH)-D2；1α-(OH)-D3和1α-(OH)-D4。額外的例子包括1α，25-(OH)2-26，27-d6-D3；1α，25-(OH)2-22-烯-D3；1α，25-(OH)2-D3；1α，25-(OH)2-D2；1α，25-(OH)2-D4；1α，24，25-(OH)3-D3；1α，24，25-(OH)3-D2；1α，24，25-(OH)3-D4；1α-(OH)-25-FD3；1α-(OH)-25-FD4；1α-(OH)-25-FD2；1α，24-(OH)2-D4；1α，24-(OH)2-D3；1α，24-(OH)2-D2；1α，24-(OH)2-25-FD4；1α，24-(OH)2-25-FD3；1α，24-(OH)2-25-FD2；1α，25-(OH)2-26，27-F6-22-烯-D3；1α，25-(OH)2-26，27-F6-D3；1α，25S-(OH)2-26-F3-D3；1α，25-(OH)2-24-F2-D3；1α，25S，26-(OH)2-22-烯-D3；1α，25R，26-(OH)2-22-烯-D3；1α，25-(OH)2-D3；1α，25-(OH)2-24-表-D3；1α，25-(OH)2-23-炔-D3；1α，25-(OH)2-24R-F-D3；1α，25S，26-(OH)2-D3；1α，24R-(OH)2-25F-D3；1α，25-(OH)2-26，27-F6-23-炔-D3；1α，25R-(OH)2-26-F3-D3；1α，25，28-(OH)3-D2；1α，25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3；1α，24R，25-(OH)3-D3；1α，25-(OH)2-26，27-F6-23-烯-D3；1α，25R-(OH)2-22-烯-26-F3-D3；1α，25S-(OH)2-22-烯-26-F3-D3；1α，25R-(OH)2-D3-26，26，26-d3；1α，25S-(OH)2-D3-26，26，26-d3；和1α，25R-(OH)2-22-烯-D3-26，26，26-d3。其它的例子可在美國專利No.6,521,608中找到。另見，美國專利6,503,893、6,482,812、6,441,207、6,410,523、6,399,797、6,392,071、6,376,480、6,372,926、6,372,731、6,359,152、6,329,357、6,326,503、6,310,226、6,288,249、6,281,249、6,277,837、6,218,430、6,207,656、6,197,982、6,127,559、6,103,709、6,080,878、6,075,015、6,072,062、6,043,385、6,017,908、6,017,907、6,013,814、5,994,332、5,976,784、5,972,917、5,945,410、5,939,406、5,936,105、5,932,565、5,929,056、5,919,986、5,905,074、5,883,271、5,880,113、5,877,168、5,872,140、5,847,173、5,843,927、5,840,938、5,830,885、5,824,811、5,811,562、5,786,347、5,767,111、5,756,733、5,716,945、5,710,142、5,700,791、5,665,716、5,663,157、5,637,742、5,612,325、5,589,471、5,585,368、5,583,125、5,565,589、5,565,442、5,554,599、5,545,633、5,532,228、5,508,392、5,508,274、5,478,955、5,457,217、5,447,924、5,446,034、5,414,098、5,403,940、5,384,313、5,374,629、5,373,004、5,371,249、5,430,196、5,260,290、5,393,749、5,395,830、5,250,523、5,247,104、5,397,775、5,194,431、5,281,731、5,254,538、5,232,836、5,185,150、5,321,018、5,086,191、5,036,061、5,030,772、5,246,925、4,973,584、5,354,744、4,927,815、4,804,502、4,857,518、4,851,401、4,851,400、4,847,012、4,755,329、4,940,700、4,619,920、4,594,192、4,588,716、4,564,474、4,552,698、4,588,528、4,719,204、4,719,205、4,689,180、4,505,906、4,769,181、4,502,991、4,481,198、4,448,726、4,448,721、4,428,946、4,411,833、4,367,177、4,336,193、4,360,472、4,360,471、4,307,231、4,307,025、4,358,406、4,305,880、4,279,826和4,248,791。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，活性維生素D化合物與維生素D相比較，具有減輕的高鈣血癥效應(yīng)，以使得可給予動(dòng)物以提高劑量的該化合物而不造成高鈣血癥。減輕的高鈣血癥效應(yīng)定義為小于給予等量1α，25-羥化維生素D3(鈣三醇)所導(dǎo)致的高鈣血癥效應(yīng)的一種效應(yīng)。作為例子，EB 1089所具的高鈣血癥效應(yīng)為鈣三醇所致的高鈣血癥效應(yīng)的50％。具有減輕的高鈣血癥效應(yīng)的其它活性維生素D化合物包括購自Hoffman LaRoche的Ro23-7553和Ro24-5531。具有減輕的高鈣血癥效應(yīng)的其它活性維生素D化合物的例子可在美國專利No.4,717,721中找到?；钚跃S生素D化合物高鈣血癥效應(yīng)的確定在本領(lǐng)域中是常規(guī)的，并可按Hansen等，Curr.Pharm.Des.6803-828(2000)中所揭示的進(jìn)行。
本發(fā)明的藥物組合物還可包含一種或多種添加劑。本領(lǐng)域熟知的添加劑包括，例如防粘劑、防沫劑、緩沖劑、抗氧化劑(例如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯、蘋果酸、富馬酸、焦亞硫酸鉀、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、和生育酚，例如α-生育酚(維生素E))、防腐劑、螯合劑、粘度調(diào)節(jié)劑、張力調(diào)節(jié)劑(tonicifier)、調(diào)味劑、著色劑、香料、遮光劑、懸浮劑、粘合劑、填充劑、增塑劑、潤(rùn)滑劑及其混合物。這些添加劑的用量可很容易地由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員根據(jù)所需具體性質(zhì)來確定。例如，抗氧化劑可以基于組合物總重量的約0.01％-約0.5％的量存在，較佳為約0.05％-約0.35％。
添加劑還可包括增稠劑。合適的增稠劑可以是那些本領(lǐng)域中已知和使用的，包括例如，藥學(xué)上可接受的聚合物材料和無機(jī)增稠劑。用于本發(fā)明藥物組合物的示范性增稠劑包括聚丙烯酸酯和聚丙烯酸酯共聚物樹脂，例如聚丙烯酸和聚丙烯酸/甲基丙烯酸樹脂；纖維素和纖維素衍生物，包括烷基纖維素如甲基-、乙基-、和丙基-纖維素；羥烷基纖維素如羥丙基纖維素和羥丙基烷基纖維素如羥丙基甲基纖維素；乙?；w維素如醋酸纖維素、乙酸苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素和苯二甲酸羥丙基甲基纖維素；及其鹽，例如羧甲基纖維素鈉；聚乙烯吡咯烷酮，包括例如聚-N-乙烯吡咯烷酮，和乙烯吡咯烷酮共聚物如乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯樹脂，例如包括聚乙酸乙烯酯和醇，以及其它聚合材料，包括胺黃樹膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽如海藻酸及其鹽如海藻酸鈉；和無機(jī)增稠劑，如atapulgite、膨潤(rùn)土和硅土，包括親水性二氧化硅產(chǎn)物如烷基化(如甲基化)硅膠，具體是膠態(tài)二氧化硅產(chǎn)品。
可加入上述這些增稠劑，例如來提供緩釋效果。然而，當(dāng)希望口服給藥時(shí)，通常不需要使用前述增稠劑，它們通常不是優(yōu)選的。另一方面，當(dāng)預(yù)計(jì)用于局部施用時(shí)，要施用增稠劑。
本發(fā)明的組合物可以任何合適的方式來給藥，例如以口服形式、例如以單位劑型形式，如在溶液中、在硬的或軟的膠囊形式(包括明膠膠囊形式)。明膠膠囊可用封帶(banding)或液體微噴霧(liquid microspray)封口。組合物還可以諸如軟膏、糊漿、洗液、凝膠、油膏、泥罨、糊劑、膏藥、皮膚貼劑等方式進(jìn)行胃腸外或局部給藥(例如施加到皮膚上)、或以例如滴眼、洗液或凝膠制劑形式用于眼用。還可采用易流動(dòng)的形式如溶液和乳液，例如用于病灶內(nèi)注射或例如作為灌腸劑進(jìn)行直腸給藥?；衔锟闪硗夂写龠M(jìn)活性維生素D化合物傳遞的藥劑，例如，脂質(zhì)體、聚合物或共聚物(如，支鏈聚合物)。
當(dāng)本發(fā)明的組合物配制成單位劑型時(shí)，活性維生素D化合物的量宜為每單位劑量1-400微克。更佳地，活性維生素D化合物的量宜為每單位劑量約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、或400微克或其中的任一量。在一個(gè)實(shí)施方式中，活性維生素D化合物的量宜為每單位劑量約5-約180微克，更佳地為約10-約135微克，還要更佳地為45微克。在一個(gè)實(shí)施方式中，單位劑型含有45、90、135或180微克的鈣三醇。
當(dāng)組合物的單位劑型是膠囊時(shí)，膠囊中組分的總量宜為約10-1000微升。更佳的是，膠囊中組分的總量約為100-300微升。在另一實(shí)施方式中，膠囊中所存在的成分的總量較佳為約10-1500毫克，較佳為約100-1000毫克。在一個(gè)實(shí)施方式中，總量為約225、450、675或900毫克。在一個(gè)實(shí)施方式中，單位劑型為含有45、90、135或180毫克鈣三醇的膠囊。
當(dāng)然，本發(fā)明組合物中組分的相對(duì)比例將根據(jù)組合物的具體類型的不同而顯著不同。該相對(duì)比例也將根據(jù)組合物中組分的具體功能而異。相對(duì)比例還將根據(jù)采用的具體組分以及產(chǎn)品組合物所需的物理性質(zhì)而異，例如在組合物用于局部用時(shí)，它是自由流動(dòng)的液體還是糊漿。在任何具體情況下確定可行的比例是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員力所能及的。因此，下述所有的比例和相對(duì)重量應(yīng)理解為僅僅是表示較佳的或個(gè)別的發(fā)明教導(dǎo)，而不是對(duì)本發(fā)明最寬范圍的限制。
本發(fā)明的親脂相組分的合適含量為組合物總重量的約10-約90％重量。較佳的是，親脂相組分的含量為組合物總重量的約15-約65％重量。
本發(fā)明的一種表面活性劑或多種表面活性劑的合適含量為組合物總重量的約1-約90％重量。較佳的是，表面活性劑的含量為組合物總重量的約5-約85％重量。
本發(fā)明組合物中活性維生素D化合物的含量顯然取決于，例如預(yù)定的給藥途徑以及其它組分存在的程度。然而，通常本發(fā)明的活性維生素D化合物的合適含量約為組合物總重量的0.005-20％重量。較佳的是，活性維生素D化合物的含量為組合物總重量的0.01-15％重量。
本發(fā)明的親水相組分的合適含量為組合物總重量的約2-約20％重量。較佳的是，親水相組分的含量約為組合物總重量的約5-15％重量。
本發(fā)明的藥物組合物可以是半固體制劑。本發(fā)明范圍內(nèi)的半固體制劑可包括，例如含量為組合物總重量約50-約80％重量的親脂相組分、含量為組合物總重量的約5-約50％重量的表面活性劑、以及含量為組合物總重量的約0.01-約15％重量的活性維生素D化合物。
本發(fā)明的藥物組合物可以是液體制劑。本發(fā)明范圍內(nèi)的液體制劑可包含，例如，含量為組合物總重量約50-約60％重量的親脂相組分、含量為組合物總重量約4-約25％重量的表面活性劑、含量為組合物總重量約0.01-約15％重量的活性維生素D化合物、以及含量為組合物總重量的約5-約10％重量的親水相組分。
可采用的附加組合物包括以下組合物，其中各組分占該組合物總重量的百分比而不包括活性維生素D化合物a.Gelucire 44/14約50％MIGLYOL 812 約50％；b.Gelucire 44/14約50％維生素E TPGS 約10％MIGLYOL 812 約40％；c.Gelucire 44/14約50％維生素E TPGS 約20％MIGLYOL 812 約30％；d.Gelucire 44/14約40％維生素E TPGS 約30％MIGLYOL 812 約30％；e.Gelucire 44/14約40％維生素E TPGS 約20％MIGLYOL 812 約40％；f.Gelucire 44/14約30％維生素E TPGS 約30％MIGLYOL 812 約40％；g.Gelucire 44/14約20％維生素E TPGS 約30％MIGLYOL 812 約50％；
h.維生素E TPGS約50％MIGLYOL 812 約50％；i.Gelucire 44/14 約60％維生素E TPGS約25％MIGLYOL 812 約15％；j.Gelucire 50/13 約30％維生素E TPGS約5％MIGLYOL 812 約65％；k.Gelucire 50/13 約50％MIGLYOL 812 約50％；l.Gelucire 50/13 約50％維生素E TPGS約10％MIGLYOL 812 約40％；m.Gelucire 50/13 約50％維生素E TPGS約20％MIGLYOL 812 約30％；n.Gelucire 50/13 約40％維生素E TPGS約30％MIGLYOL 812 約30％；o.Gelucire 50/13 約40％維生素E TPGS約20％MIGLYOL 812 約40％；p.Gelucire 50/13 約30％維生素E TPGS約30％MIGLYOL 812 約40％；q.Gelucire 50/13 約20％維生素E TPGS約30％MIGLYOL 812 約50％；r.Gelucire 50/13 約60％維生素E TPGS約25％MIGLYOL 812 約15％；
s.Gelucire 44/14約50％PEG 4000 約50％；t.Gelucire 50/13約50％PEG 4000 約50％；u.維生素E TPGS 約50％PEG 4000 約40％；v.Gelucire 44/14約33.3％維生素E TPGS 約33.3％PEG 4000 約33.3％；w.Gelucire 50/13約33.3％維生素E TPGS 約33.3％PEG 4000 約33.3％；x.Gelucire 44/14約50％維生素E TPGS 約50％；y.Gelucire 50/13約50％維生素E TPGS 約50％；z.維生素E TPGS 約5％MIGLYOL 812 約95％；aa. 維生素E TPGS 約5％MIGLYOL 812 約65％PEG 4000 約30％；ab. 維生素E TPGS 約10％MIGLYOL 812 約90％；ac. 維生素E TPGS 約5％MIGLYOL 812 約85％PEG 4000 約10％；和ad. 維生素E TPGS 約10％MIGLYOL 812 約80％PEG 4000 約10％。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，藥物組合物中含有活性維生素D化合物、親脂性成分和表面活性劑。親脂性成分可以從約1％-約100％中任一百分比存在。親脂性成分可以約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％存在。表面活性劑可以從約1％-約100％中任一百分比存在。表面活性劑可以約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、或100％存在。在一個(gè)實(shí)施方式中，親脂性成分為MIGLYOL 812且表面活性劑為維生素E TPGS。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，藥物組合物含有約50％的MIGLYOL 812和約50％的維生素E TPGS、約90％的MIGLYOL 812和約10％的維生素E TPGS、或約95％的MIGLYOL 812和約5％的維生素E TPGS。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，藥物組合物含有活性維生素D化合物和親脂性成分，如約100％的MIGLYOL 812。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，藥物組合物含有約50％的MIGLYOL 812、約50％的維生素E TPGS、以及少量的BHA和BHT。此制劑在化學(xué)和物理上均已顯示出出乎意料的穩(wěn)定性(見實(shí)施例16)。在一個(gè)具體優(yōu)選的實(shí)施方式中，藥物組合物含有約50％的MIGLYOL 812、約50％的維生素E TPGS、和各約0.35％的BHA和BHT。增強(qiáng)了的穩(wěn)定性賦予該組合物更長(zhǎng)的儲(chǔ)存期限。重要的是，該穩(wěn)定性還使得組合物可在室溫下保持，從而避免了凍存的復(fù)雜性和費(fèi)用。此外，該組合物適于口服給藥，并已顯示出增溶高劑量活性維生素D化合物的能力，由此使得在過度增殖和其它紊亂的治療中采用高劑量脈沖給藥給予活性維生素D化合物成為可能。
除了上述以外，本發(fā)明還提供了一種生產(chǎn)前述藥物組合物的方法，該方法包括使其單個(gè)組分緊密混合，當(dāng)需要時(shí)，將所得組合物配合成單位劑型，例如將所述組合物填入明膠(如軟的或硬的明膠)膠囊或非明膠膠囊中。
在更具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種制備藥物組合物的方法，該方法包括使活性維生素D化合物(如鈣三醇)與前述的親脂相組分以及表面活性劑密切混合，相對(duì)于所用活性維生素D化合物的量選擇親脂相組分和表面活性劑的相對(duì)比例，以便獲得乳液前濃縮物。
本發(fā)明還提供了一種治療和預(yù)防過度增殖疾病(如癌癥和牛皮癬)的方法，所述方法包括將在乳液前濃縮物制劑中的活性維生素D化合物給予需要此治療的患者?；蛘撸钚跃S生素D化合物可以乳液制劑給予，該乳液制劑是通過用適量水稀釋本發(fā)明的乳液前濃縮物而制得的?；蛘撸钚跃S生素D化合物可以本文所揭示的任一制劑給予。
本文所用的術(shù)語“癌癥”是指任何已知的癌癥，包括但不限于下列癌癥白血病，例如急性白血病、急性淋巴性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病(例如原始粒細(xì)胞性白血病、前髓細(xì)胞性白血病、粒-單細(xì)胞性白血病、單核細(xì)胞性白血病和紅白血病(erythroleukemia leukemias))和髓細(xì)胞-漿細(xì)胞綜合征；慢性白血病，例如慢性髓細(xì)胞性(粒細(xì)胞性)白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病和毛細(xì)胞性白血病；真性紅細(xì)胞增多；淋巴瘤，例如何杰金氏病和非何杰金氏病；多發(fā)性骨髓瘤，例如郁結(jié)性多發(fā)性骨髓瘤(smoldering multiple myeloma)、非分泌性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、漿細(xì)胞性白血病、孤立性漿細(xì)胞瘤和髓外漿細(xì)胞瘤；Waldenstrom巨球蛋白血征；未確定顯著性(undetermined significance)的單克隆免疫球蛋白??；良性單克隆免疫球蛋白?。恢劓湶?；骨骼和結(jié)締組織肉瘤，例如骨骼肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤因肉瘤、惡性巨細(xì)胞腫瘤、骨骼纖維肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、軟組織肉瘤、血管肉瘤(hemangiosarcoma)、纖維肉瘤、Kaposi肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、淋巴管肉瘤、神經(jīng)鞘瘤、橫紋肌肉瘤和滑膜肉瘤；腦瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、非神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤、聽神經(jīng)鞘瘤、顱咽管瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、腦膜瘤、松果體瘤、成松果體細(xì)胞瘤和原發(fā)性腦淋巴瘤；乳腺癌，例如腺癌、小葉(小細(xì)胞)癌、導(dǎo)管內(nèi)癌、髓樣乳腺癌、粘液乳腺癌、管狀乳腺癌、乳頭狀乳腺癌、乳腺Paget病和炎癥性乳腺癌；腎上腺癌，例如嗜鉻細(xì)胞瘤和腎上腺皮質(zhì)癌；甲狀腺癌，例如乳頭狀或?yàn)V泡甲狀腺癌(papillary or follicular thyroid cancer)、髓樣甲狀腺癌和退行性甲狀腺癌(anaplastic thyroid cancer)；胰腺癌，例如胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、舒血管腸肽瘤、生長(zhǎng)激素抑制素分泌型腫瘤和類癌瘤或小島細(xì)胞腫瘤(islet cell tumor)；腦垂體癌，例如催乳素分泌型腫瘤和肢端肥大征；眼癌，例如眼黑素瘤、虹膜黑素瘤、脈絡(luò)膜黑素瘤和睫狀體黑素瘤(cilliary body melanoma)和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤；陰道癌，例如鱗狀(上皮)細(xì)胞癌、腺癌和黑素瘤；外生殖器癌，例如鱗狀上皮細(xì)胞癌、黑素瘤、腺癌，基底細(xì)胞癌、肉瘤和外生殖器佩吉特(氏)病；宮頸癌，例如鱗狀上皮細(xì)胞癌和腺癌；子宮癌，例如子宮內(nèi)膜癌和子宮肉瘤等；卵巢癌，例如卵巢上皮癌、卵巢上皮交界性腫瘤、生殖細(xì)胞瘤和間質(zhì)瘤；食管癌，例如鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、腺樣囊性癌(adenoidayctic carcinoma)、粘液表皮樣癌、腺鱗狀細(xì)胞癌、肉瘤、黑素瘤、漿細(xì)胞瘤、疣狀癌和燕麥形細(xì)胞癌；胃癌，例如腺癌和蕈樣(息肉狀)、潰瘍性、表面擴(kuò)展性、廣泛擴(kuò)散性惡性淋巴瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤和癌肉瘤；結(jié)腸癌；直腸癌；肝癌，例如肝細(xì)胞癌、肝鱗狀細(xì)胞癌；膽囊癌，例如腺癌；膽管癌，例如乳頭狀、結(jié)狀和彌散狀癌；肺癌，例如非小細(xì)胞肺癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌(表皮樣癌)、腺癌、大細(xì)胞癌和小細(xì)胞肺癌；睪丸癌，例如生殖細(xì)胞瘤、精原細(xì)胞瘤、退行發(fā)育型、古典型(典型的)、精母細(xì)胞的、非精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、畸胎瘤和絨毛膜癌(卵黃囊瘤)；前列腺癌，例如腺癌、平滑肌肉瘤和橫紋肌肉瘤；陰莖癌；口腔癌，例如鱗狀上皮細(xì)胞癌；基底癌(basal cancers)；唾液腺癌，例如腺癌、粘液表皮樣腺癌和腺樣囊性癌；咽癌，例如鱗狀上皮細(xì)胞癌和疣；皮膚癌，例如基底細(xì)胞癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌和黑素瘤、淺表擴(kuò)展性黑素瘤、結(jié)節(jié)性黑色素瘤、斑痣惡性黑素瘤、肢端黑色素瘤；頭與頸癌；腎癌，例如腎細(xì)胞癌、腺癌、腎上腺樣瘤、纖維肉瘤、移行細(xì)胞癌(腎盂和/或輸尿管)；維爾姆斯(氏)腫瘤；以及膀胱癌，例如移行細(xì)胞癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、腺癌和癌肉瘤等。此外，能使用本發(fā)明的方法和組合物治療的癌征包括粘液肉瘤、成骨肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、間皮瘤、滑膜瘤、成血管細(xì)胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支氣管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌和乳頭狀腺癌。見Fishman等，1985，Medicine，第二版，J.B.Lippincott Co.，費(fèi)城；PA和Murphy等，1997，InformedDecisionsThe Complete Book of Cancer Diagnosis，Treatment，and Recovery，Viking Penguin，紐約，NY，中關(guān)于這些疾病的綜述。
活性維生素D化合物較佳地是以約1微克-約400微克的劑量給藥，更佳的是約15-約300微克。在一個(gè)實(shí)施方式中，活性維生素D化合物的有效量為3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、1a120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、或400微克或更高。在某些實(shí)施方式中，活性維生素D化合物的有效劑量為約1-約270微克，更佳為約15-約225微克，更為更佳的為約15-約180微克，再更佳的為約15-約135微克，更為再更佳的為約20-90微克，更佳為約30-約60微克，以及再更佳為約45微克。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括以約0.12-3微克/千克體重的劑量給予活性維生素D化合物。該化合物可用任一途徑給藥，包括口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、胃腸道外、直腸、鼻腔、局部或透皮給藥。
若該化合物要每天給藥，則可保持低劑量(例如約0.5-約5微克)以防止或減輕所導(dǎo)致的高鈣血癥。若活性維生素D化合物具有減輕的高鈣血癥效應(yīng)，則可給予較高的日劑量而不會(huì)導(dǎo)致高鈣血癥，例如約10-約20微克或更高(達(dá)到約50-約100微克)。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，活性維生素D化合物是以脈沖方式給藥的，從而使得在給予高劑量的活性維生素D時(shí)不會(huì)導(dǎo)致高鈣血癥。脈沖給藥指的是以連續(xù)性間歇給藥方案或非連續(xù)性間歇給藥方案，間歇性地給予活性維生素D化合物。活性維生素D化合物的高劑量包括在上述段落討論過的大于約3微克的劑量。因此，在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，治療或改善癌癥的方法包括間歇性地給予高劑量的活性維生素D化合物。脈沖給藥的頻度受到許多因素的限制，包括但不限于化合物或制劑的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，和活性維生素D化合物對(duì)動(dòng)物的藥效學(xué)效果。例如，腎功能損傷的癌癥動(dòng)物鑒于其對(duì)鈣排泄能力的降低，而需以較低頻度給予活性維生素D化合物。
以下僅為示范且僅用于說明術(shù)語“脈沖給藥”可包含由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所制定的任何不連續(xù)的給藥方案。
在一個(gè)實(shí)施例中，活性維生素D化合物可不超過每3天、每4天、每5天、每6天、每7天、每8天、每9天、每10天、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、或更長(zhǎng)時(shí)間給予一次。給藥可持續(xù)1、2、3或4周、或1、2或3個(gè)月、或更長(zhǎng)時(shí)間。任選地，在一段時(shí)間的休息后，活性維生素D化合物可以相同或不同的給藥方案給予。休息的時(shí)間可為1、2、3或4周、或更長(zhǎng)，這取決于活性維生素D化合物在動(dòng)物中的藥效學(xué)效果。
在另一實(shí)施例中，可每周給予活性維生素D化合物一次，給藥3個(gè)月。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，可在四周的循環(huán)中，每周給予活性維生素D化合物一次，給藥3周。在1周的休息時(shí)間之后，可以相同或不同的給藥方案給予活性維生素D化合物。
在另一優(yōu)選實(shí)施例中，可每三周給予維生素D化合物一次。
美國專利6,521,608中提供了可用于本發(fā)明方法中的劑量方案的其它例子，此專利的內(nèi)容納入本文作參考。
提供上述給藥方案目的只是說明，而不應(yīng)認(rèn)為是限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員不難理解所有的維生素D化合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)；給予維生素D化合物的確切劑量和方案可因許多因素而不同。
在疾病或病癥的急性或慢性處理時(shí)，藥劑的治療有效劑量可能有所不同，這取決于許多因素，包括但不限于所治療的疾病或病癥、具體的藥劑和給藥途徑。根據(jù)本發(fā)明的方法，活性維生素D化合物的有效劑量是能有效治療或減輕癌癥或其它過度增殖疾病的任何劑量。高劑量的活性維生素D化合物可為約3-約400微克劑量，或如上述在此范圍內(nèi)的任何劑量。劑量、給藥頻度、持續(xù)時(shí)間或其任何組合也可因動(dòng)物的年齡、體重、反應(yīng)和既往醫(yī)療史以及給藥途徑、藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)效果而不同。這些因素為本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)考慮。
維生素D化合物的吸收和清除速度受到本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種因素影響。如上所述，活性維生素D化合物的藥物動(dòng)力學(xué)特性可限制維生素D化合物在血液中可達(dá)到的峰值濃度而不引發(fā)高鈣血癥?；钚跃S生素D化合物在組織中的吸收、分布、結(jié)合或定位速度和程度、生物轉(zhuǎn)化和排泄的速度和程度都會(huì)影響給予藥劑的頻度。在某些實(shí)施方式中，活性維生素D化合物是按上述劑量方案以脈沖給藥形式高劑量給藥的，以作為治療癌癥或減輕其癥狀的方法。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，活性維生素D化合物是以足以達(dá)到約0.1-約20納摩爾/升的活性維生素D化合物血漿峰濃度的劑量給藥的。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包含以達(dá)到0.1、0.2.0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12.5、15、17.5、或20nM的血漿峰濃度的劑量給予活性維生素D化合物，或其中的任一濃度范圍。在另一實(shí)施方式中，活性維生素D化合物是以達(dá)到超過0.5nM的活性維生素D化合物血漿峰濃度的劑量給藥的，較佳為約0.5-約20nM，更佳為約1-約7nM，還要更佳為約3-約5nM。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，活性維生素D化合物是以至少約0.12微克/千克體重的劑量給藥的，較佳為約0.5微克/千克體重的劑量。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可認(rèn)識(shí)到這些標(biāo)準(zhǔn)劑量是以體重為約70千克的平均體型的成人為準(zhǔn)的，可按上述常規(guī)考慮的因素作出調(diào)整。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法還包含給予一劑活性維生素D化合物以迅速
(例如，在4小時(shí)內(nèi))獲得血漿峰濃度。在其它的實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括給予一劑可迅速(例如，在小于12小時(shí)的消除半衰期中)消除的活性維生素D化合物。雖然獲得高濃度的活性維生素D化合物是有利的，但還是必須使之與治療安全性相平衡，例如高鈣血癥。因此，在本發(fā)明的一個(gè)方面中，本發(fā)明的方法包括間歇性地給予患有癌癥或其它過度增殖的對(duì)象高劑量的活性維生素D化合物，并監(jiān)控所述對(duì)象與高鈣血癥相關(guān)的癥狀。這些癥狀包括軟組織(例如心臟組織)的鈣化、骨密度的增大以及高鈣血腎病(hypercalcemic nephropathy)。在其它的實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括間歇性地給予患有癌癥或其它過度增殖的對(duì)象高劑量的活性維生素D化合物，并監(jiān)控所述對(duì)象的血漿鈣濃度以確保血漿鈣濃度低于約10.2mg/dL。
在某些實(shí)施方式中，可安全獲得維生素D化合物的血液高水平并伴隨降低的鈣轉(zhuǎn)移入血液。在一實(shí)施方案中，當(dāng)給藥并伴隨減少鈣的飲食時(shí)，安全地獲得了較高的活性維生素D濃度而不發(fā)生高鈣血癥。在一實(shí)施例中，可通過吸附劑、吸收劑、配體、螯合劑或其它不能通過小腸被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液的結(jié)合分子將鈣捕獲。在另一實(shí)施例中，可通過聯(lián)合使用活性維生素D化合物和例如，雙膦酸鹽(bisphosphonate)如唑來瞵酸鹽(zoledronate)、氨羥二膦酸二鈉或阿倫膦酸鹽，或給予糖皮質(zhì)激素，例如強(qiáng)的松或地塞米松，以抑制破骨細(xì)胞的活化率。
在某些實(shí)施方式中，可安全獲得維生素D化合物的血液高水平并最大程度提高鈣的清除速率。在一實(shí)施方式中，可通過保證充足的飲水和鹽攝取來提高鈣的排泄。在另一實(shí)施例中，可利用利尿療法來提高鈣的排泄。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，治療和防止過度增殖疾病(例如癌癥和牛皮蘚)的方法還包括與活性維生素D化合物一起給予化療劑或放療劑。
本文中所用的術(shù)語“化療劑”是指本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何可有效治療癌癥或改善癌癥癥狀的化療劑?；焺┌ǖ幌抻谛》肿?；合成藥物；肽；多肽；蛋白質(zhì)；核酸(如，DNA和RNA多核苷酸，包括但不限于反義核酸序列、三螺旋和編碼生物活性蛋白質(zhì)、多肽或肽的核酸序列)；抗體；合成的或天然的無機(jī)分子；擬似劑；以及合成的或天然的有機(jī)分子。任何已知有用的藥劑或已被使用的藥劑或現(xiàn)用于治療癌癥或改善癌癥癥狀的藥劑可根據(jù)本發(fā)明所述，與活性維生素D化合物聯(lián)合使用。見如Hardman等編，1996，Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis OfTherapeutics第9版，Mc-Graw-Hill，紐約，NY中關(guān)于已被使用或目前正被用于治療癌癥或改善癌癥癥狀的治療劑的信息可用于本發(fā)明的方法和組合物的化療劑包括烷化劑、抗代謝物、抗有絲分裂劑、表鬼臼乙脂素、抗生素、激素和激素拮抗劑、酶、鉑配位復(fù)合物、蒽二酮(anthracenediones)、取代的尿素、甲肼衍生物、咪唑四嗪衍生物、細(xì)胞保護(hù)劑、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物(biological response modifiers)、類視黃醇、治療性抗體、分化劑(differentiating agents)、免疫調(diào)節(jié)劑和血管發(fā)生抑制劑。
其它可使用的化療劑包括阿巴瑞克、阿地白介素、阿侖單抗、阿利維A酸、別嘌醇、六甲密胺、阿米福汀(amifostine)、阿納托唑、三氧化砷、天冬酰胺酶、BCG活菌(BCGlive)、貝伐單抗、貝沙羅汀、博來霉素、波替單抗(bortezomib)、白消安、二甲睪酮、喜樹堿、卡培他濱、卡鉑、卡莫司汀、塞來考昔、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、擬鈣劑(cinacalcet)、順鉑、克拉屈濱、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、氮烯咪胺、放線菌素D、達(dá)貝泊汀α(darbepoetinalfa)、柔紅霉素、白喉毒素-白介素2融合蛋白(denileukin diftitox)、右丙亞胺、紫杉萜、阿霉素、屈他雄酮、埃利奧特氏B溶液(Elliott’s B solution)、表柔比星、紅細(xì)胞生成素α、磷雌氮芥、鬼臼乙叉甙、依西美坦、非格司亭、5-氟脫氧尿苷、氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、氟維司群、2、2-二氟脫氧胞嘧啶核苷、卡奇霉素吉妥組單抗(gemtuzumabozogamicin)、吉非替尼(gefitinib)、戈舍瑞林、羥基脲、替伊莫單抗、去甲氧基柔紅霉素、異磷酰胺、伊馬替尼(imatinib)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、依立替康、來曲唑、亞葉酸、左旋咪唑、羅莫司丁、meclorethamine、羅莫司丁、美法倉、巰嘌吟、美司鈉、甲氨喋呤、甲氧沙林、甲基氫化潑尼松、絲裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、諾龍、若莫單抗、安眠酮、奧普瑞白介素、奧沙利鉑、紫杉醇、帕米膦酸二鈉、甲氧聚乙二醇琥珀酰胺腺甙脫氨、天門冬酰胺酶、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞、噴司他丁、溴丙哌嗪、光輝霉素、聚苯丙生、卟菲爾鈉、甲基芐肼、喹吖因、拉布立酶、利妥昔單抗、沙莫司亭、鏈唑霉素、滑石粉、它莫西芬、它賽瓦(tarceva)、替莫唑胺、鬼臼噻吩甙、睪內(nèi)酯、硫鳥嘌呤、塞替派、托泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥單抗、維甲酸、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、和唑來瞵酸鹽。
化療劑可以本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為可有效治療胰腺癌的劑量給藥。在某些實(shí)施方式中，由于活性維生素D化合物的加入和協(xié)同效果，化療劑可以低于那些本領(lǐng)域所使用的劑量給藥。
本文所用的術(shù)語“放療劑”是指本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的可有效治療癌癥或改善癌癥癥狀的任何放療劑，并無限制。例如，放療劑可為例如，那些在短距離放射療法(brachytherapy)或放射性核素治療中所給予的藥物。
短距離放射療法中可按本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何方案、劑量或方法給藥以有效治療癌癥或改善癌癥癥狀，并無限制。通常，近距離放射療法包含將放射源插入要接受癌癥治療的對(duì)象體內(nèi)，較佳的為插入腫瘤本身，從而使得腫瘤在最大程度上暴露于輻射活性源下，同時(shí)較佳的使得暴露于輻射下的健康組織最少。可用于短距離放射療法的代表性放射性同位素包括，但不限于磷32、鈷60、鈀103、釕106、碘125、銫137、銥192、氙133、鐳226、锎252或金198。用于短距離放射療法的給藥方法、設(shè)備和組合物在Mazeron等，Sem.Rad.Onc.1295-108(2002)和美國專利No.6,319,189、6,179,766、6,168,777、6,149,889和5,611,767中有所闡述。
放射性核素治療可按本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何方案、劑量或方法給藥以有效治療癌癥或改善癌癥癥狀，并無限制。通常，放射性核素治療包含系統(tǒng)化地給予放射性同位素，較佳地為積聚或結(jié)合在腫瘤細(xì)胞的表面。優(yōu)選的放射性同位素積聚可由許多機(jī)制介導(dǎo)，包括但不限于將放射性核素?fù)饺肟焖僭鲋车募?xì)胞中、不經(jīng)過特異性靶向而使腫瘤組織特異性地積聚放射性核素、或?qū)⒎派湫院怂嘏c對(duì)腫瘤特異性的分子結(jié)合。
可用于放射性核素治療的典型放射性同位素包括但不限于磷32、釔90、鏑165、銦111、鍶89、釤153、錸186、碘131、碘125、镥177、和鉍213。雖然所有這些放射性同位素都可與提供靶向特異性的生物分子連接，但是碘131、銦111、磷32、釤153、和錸186可不經(jīng)這種連接而進(jìn)行系統(tǒng)化給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇具體的活質(zhì)分子用于在放射性核素治療中靶向具體的腫瘤，該選擇取決于在腫瘤中所存在的細(xì)胞表面分子。在具體細(xì)胞中提供特異性的生物分子在Thomas，Cancer Biother.Radiopharm.1771-82(2002)中有所綜述，其全文引入本文作為參考文獻(xiàn)。此外，用于放射性核素治療中的給藥方法和組合物可在美國專利No.6,426,400、6,358,194、5,766,571中找到。
本文所用的術(shù)語“放療”是指可被本領(lǐng)域技術(shù)人員有效用于治療癌癥或改善癌癥癥狀的任何放射性治療，并無限制。例如，放療可為外束(external-beam)放療、熱療、放射外科、帶電粒子放療、中子放療、或光動(dòng)力治療。
外束放療可按本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何方案、劑量或方法施用以有效治療癌癥或改善癌癥癥狀，并無限制。通常，外束放療包括用高能量束輻射對(duì)象體內(nèi)確定的體積，從而導(dǎo)致該體積內(nèi)的細(xì)胞死亡。該輻射體積較佳為包含整個(gè)要被治療的腫瘤，并較佳地含有盡可能少的健康組織。外束放療中所用的給藥方法、設(shè)備和組合物可在美國專利No.6,449,336、6,398,710、6,393,096、6,335,961、6,307,914、6,256,591、6,245,005、6,038,283、6,001,054、5,802,136、5,596,619和5,528,652中找到。
熱療可按本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何方案、劑量或方法給藥以有效治療癌癥或改善癌癥癥狀，并無限制。在某些實(shí)施方式中，熱療可為冷凍消融術(shù)。在另一實(shí)施方式中，熱療可為高熱治療。在另一實(shí)施方式中，熱療可為將腫瘤溫度升高至高于高熱治療溫度的治療。
冷凍消融術(shù)包含將腫瘤塊冷凍，以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外的冰晶沉積；細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的破壞；并導(dǎo)致高滲環(huán)境的產(chǎn)生，從而致使細(xì)胞死亡。冷凍消融術(shù)中有用的方法和設(shè)備在Murphy等，Sem.Urol.Oncol.19133-140(2001)和美國專利No.6,383,181、6,383,180、5,993,444、5,654,279、5,437,673和5,147,355中有所描述。
高熱治療通常包含將腫瘤塊的溫度提高到約42-約44℃。腫瘤的溫度還可進(jìn)一步升高到高于此范圍的溫度；然而，這一溫度會(huì)提高對(duì)周圍健康組織的損傷，卻不能導(dǎo)致要處理的腫瘤中的細(xì)胞死亡的增加。在高熱治療中，可用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何方法將腫瘤升溫，并無限制。例如，(但不是用于進(jìn)行限制)腫瘤的升溫可通過微波、高強(qiáng)度聚焦的超聲波、鐵磁熱種(ferromagnetic thermoseed)、局部電場(chǎng)(localized current field)、紅外線、濕或干射頻消融、激光光凝固法、激光間隙熱療(laser interstitial thermic therapy)、和電烙術(shù)。微波和無線電波可由波導(dǎo)施加器(waveguide applicator)、角形、螺旋形、電流片和緊密施加器(compact applicator)產(chǎn)生。
其它提高腫瘤溫度的方法和設(shè)備在Wust等，Lancet Oncol.3487-97(2002)中有所綜述，并在美國專利No.6,470,217、6,379,347、6,165,440、6,163,726、6,099,554、6,009,351、5,776,175、5,707,401、5,658,234、5,620,479、5,549,639和5,523,058中有所描述。
放射外科療法可按本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何方案、劑量或方法給藥以有效治療癌癥或改善癌癥癥狀，并無限制。通常，放射外科療法包括將對(duì)象中的確定體積暴露于手工導(dǎo)向的放射源下，從而造成該體積內(nèi)的細(xì)胞死亡。該輻射體積較佳為包含整個(gè)要被治療的腫瘤，并較佳地含有盡可能少的健康組織。通常，將要治療的組織首先用傳統(tǒng)外科技術(shù)處理，然后再由外科醫(yī)師手工將放射源導(dǎo)向到該區(qū)域?；蛘?，該放射源可通過例如，腹腔鏡放置于要進(jìn)行輻射治療的組織的附近。放射外科療法中有用的方法和設(shè)備在Valentini等，Eur.J.Surg.Oncol.28180-185(2002)中和美國專利No.6,421,416、6,248,056和5,547,454有進(jìn)一步的描述。
帶電粒子放療可按本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何方案、劑量或方法給藥以有效治療癌癥或改善癌癥癥狀，并無限制。在某些實(shí)施方式中，帶電粒子放療可為質(zhì)子束放療。在其它實(shí)施方式中，帶電粒子放療可為氦離子放療。通常，帶電粒子放療包括用帶電粒子束來輻照對(duì)象中的確定體積，從而造成該體積內(nèi)的細(xì)胞死亡。該輻射體積較佳為包含整個(gè)要被治療的腫瘤，并較佳地含有盡可能少的健康組織。帶電粒子放療給藥的方法在美國專利No.5,668,371中有所描述。
中子放療可按本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何方案、劑量或方法給藥以有效治療癌癥或改善癌癥癥狀，并無限制。在某些實(shí)施方式中，中子放療可為中子捕獲治療。在這些實(shí)施方式中，將用中子轟擊后可發(fā)射輻射且優(yōu)先聚積在腫瘤塊中的化合物給予對(duì)象。然后，用低能量的中子束輻射該腫瘤，活化該化合物并導(dǎo)致其發(fā)射出衰變產(chǎn)物以殺死癌細(xì)胞?？刹捎萌魏卧诜派湫院怂匕邢蚨ㄎ簧嫌行У姆椒ㄊ挂患せ畹幕衔飪?yōu)先積聚在靶組織中，這些方法如上所述或在Laramore，Semin.Oncol.24672-685(1997)和美國專利No.6,400,796、5,877,165、5,872,107和5,653,957的方法中有所描述。
在其它實(shí)施方式中，中子放療可為快中子放療。通常，快中子放療包括將對(duì)象中的確定體積輻照于中子束下，從而造成該體積內(nèi)的細(xì)胞死亡。
光動(dòng)力治療可按本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何方案、劑量或方法給藥以有效治療癌癥或改善癌癥癥狀，并無限制。通常，光動(dòng)力治療包括給予優(yōu)先聚積在腫瘤塊中的光敏劑，并用光敏化該腫瘤，然后將腫瘤暴露于適合波長(zhǎng)的光下。在此暴露下，光敏劑催化了細(xì)胞毒性劑的產(chǎn)生，例如，單線態(tài)氧，其可殺死癌細(xì)胞。在光動(dòng)力治療中有用的給藥方法、設(shè)備和組合物在Hopper，Lancet Oncol.1212-219(2000)和美國專利No.6,283,957、6,071,908、6,011,563、5,855,595、5,716,595和5,707,401中有所描述。
雖然并不打算以任何操作性的具體理論束縛本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)相信的是活性維生素D化合物可增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，而這一敏感性的增強(qiáng)是由于改變了細(xì)胞中調(diào)節(jié)凋亡和/或細(xì)胞周期的機(jī)制。給予活性維生素D化合物不僅可增強(qiáng)還可擴(kuò)展化療在對(duì)目前的化療不響應(yīng)的癌癥治療和癥狀改善中的應(yīng)用。此外，敏化要處理的細(xì)胞可使得在化療中能使用更低劑量藥物，低劑量可降低與化療相關(guān)的副作用。
放療可在手術(shù)之前或之后、化療之前或之后及有時(shí)在化療中施予以破壞腫瘤細(xì)胞。放療還可用于姑息原因以緩解癌癥癥狀(例如減輕疼痛)。可用放療治療的腫瘤種類有不能被完全切除的局部腫瘤、轉(zhuǎn)移灶、以及完全切除后會(huì)造成不可接受的功能或容貌缺陷或伴隨著不可接受的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤。
可理解在癌癥治療中具體要使用的輻射劑量和施加方法將取決于許多因素。因此，本發(fā)明方法中可用的輻射劑量取決于各種情況的具體需要。該劑量將取決于腫瘤的大小、腫瘤的位置、病人的年齡和性別、劑量的頻度、所存在的其它腫瘤、轉(zhuǎn)移的可能等因素。放療領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可很容易地根據(jù)以下的參考文獻(xiàn)確定對(duì)任何具體腫瘤給予的劑量和方法Hall，E.J.，Radiobiology for theRadiobiologist，第5版，Lippincott Williams & Wilkins Publishers，費(fèi)城，PA，2000；Gunderson，L.L.和Tepper J.E.編，Clinical Radiation Oncology，Churchill Livingstone，倫敦，英國，2000；以及Grosch，D.S.，Biological Effectsof Radiation，第2版，Academic Press，舊金山，CA，1980。在某些實(shí)施方式中，由于活性維生素D化合物的加入或協(xié)同作用，可以低于那些本領(lǐng)域已知的劑量施用放療劑和放療。
本文中所提供的附加治療劑的給藥劑量和頻度包含于術(shù)語“治療有效”中。這些藥劑的劑量和頻度通常取決于具體給予的治療劑、胰腺癌的嚴(yán)重程度和類型、給藥途徑、以及病人的年齡、體重、反應(yīng)和既往用藥歷史，對(duì)于各個(gè)病人的具體因素將有所不同。本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可通過對(duì)這些因素的考慮并按如下的文獻(xiàn)選擇合適的方案，例如在Physician’s Desk Reference(第56版，2002)中的文獻(xiàn)中所報(bào)道的或推薦的方案。
對(duì)于長(zhǎng)有可切除腫瘤的動(dòng)物，可在手術(shù)前和/或手術(shù)后給予活性維生素D化合物。類似地，也可在手術(shù)前和/或手術(shù)后給予化療劑和放療劑或治療。
在給予化療劑或放療劑或治療之前、期間或之后的任何階段中聯(lián)合活性維生素D化合物治療均可用于本發(fā)明。聯(lián)合活性維生素D化合物治療的確切階段因所使用的活性維生素D化合物、胰腺癌的種類、病人和其它相關(guān)因素的不同而有所變化?；钚跃S生素D化合物可在給予化療劑或放療劑或治療之前或之后短至12小時(shí)到長(zhǎng)至3個(gè)月的階段內(nèi)給予?；钚跃S生素D可在給予化療劑或放療劑或治療之前或之后至少1天內(nèi)給予，并在給予化療劑或放療劑或治療之前或之后給藥長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月時(shí)間。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括在給予化療劑或放療劑或治療之前或之后3-60天之內(nèi)，每3、4、5、6、7、8、9或10天給予1次活性維生素D化合物。
活性維生素D化合物的給藥可與化療劑或放療劑或治療連續(xù)同時(shí)地進(jìn)行。此外，活性維生素D化合物的給藥的持續(xù)可超過給予化療劑或放療劑或治療。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，單獨(dú)或聯(lián)合化療劑或放療劑或治療給予活性維生素D化合物的方法可至少重復(fù)一次。該方法可按獲得或保持治療反應(yīng)所需的次數(shù)重復(fù)，例如，從1-約10次。在每次方法的重復(fù)中，活性維生素D化合物以及化療劑或放療劑或治療與之前的重復(fù)中所用的可以是相同的或不同的。此外，給予活性維生素D化合物的時(shí)間階段以及其給予的方式可在各重復(fù)中有所不同在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，腫瘤的治療是通過聯(lián)合美國專利No.6,087,350和6,559,139中所述的化療劑進(jìn)行的。在這一實(shí)施方式中，活性維生素D化合物與其它藥劑聯(lián)合給藥，具體為用于治療過度增殖疾病的細(xì)胞毒性劑。較佳地，用活性維生素D化合物對(duì)過度增殖的細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理，然后再用細(xì)胞毒性劑處理，以增強(qiáng)該細(xì)胞毒性劑的效力。例如，可在給予化療劑的前一天給予活性維生素D化合物。
可用本發(fā)明治療的動(dòng)物包括所有能受益于本發(fā)明制劑給藥的動(dòng)物。這些動(dòng)物包括人、寵物如狗和貓，以及畜養(yǎng)動(dòng)物如奶牛、豬、綿羊、山羊等。
下列實(shí)施例是本發(fā)明方法和組合物的描述而非限制性的例子。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然能根據(jù)臨床治療中通常遇到的條件和參數(shù)的差異作其它合適的變化和改進(jìn)，這些均在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
實(shí)施例1鈣三醇與所選組分的相對(duì)化學(xué)相容性在本實(shí)施例中，通過測(cè)定40℃和60℃下儲(chǔ)藏后完整鈣三醇的回收百分?jǐn)?shù)來評(píng)價(jià)鈣三醇與所選的親脂性、親水性和表面活性劑組分的相對(duì)化學(xué)相容性。鈣三醇的回收根據(jù)高壓液相色譜(HPLC)的分析來確定。結(jié)果列于表1中。
表1 配制在所選組分中的鈣三醇的回收的百分?jǐn)?shù)




回收數(shù)據(jù)表明親脂性組分組中最相容的組分是Miglyol 812(含或不含BHT和BHA)、Labrafac CC和Captex 200；親水性組中最相容的組分是丙二醇；表面活性劑組中最相容的組分是維生素E TPGS和GELOCIRE 44/14。
實(shí)施例2液體和半固體鈣三醇制劑的穩(wěn)定性I.引言在本實(shí)施例中，在九個(gè)不同的制劑(四個(gè)液體制劑和五個(gè)半固體制劑)中測(cè)定活性維生素D化合物鈣三醇的穩(wěn)定性。
II.鈣三醇制劑的制備A.液體制劑制備了四種含有表2所示組分的液體鈣三醇制劑(L1-L4)。最終制劑含有0.208毫克鈣三醇/克液體制劑。
表2液體鈣三醇制劑的組成

所示量為以克表示。
B.半固體制劑制備了含有表3所示組分的5種半固體鈣三醇制劑(SS1-SS5)。最終制劑含有0.208毫克鈣三醇/克半固體制劑。
表3半固體鈣三醇制劑的組成

所示量為以克表示。
C.制備液體和半固體鈣三醇制劑的方法1.賦形劑的制備如下所述，分別制得100克量的表2和表3所示的四種液體鈣三醇制劑(L1-L4)和五種半固體鈣三醇制劑(SS1-SS5)。
將除鈣三醇以外的所列組分，在合適的玻璃容器中合并，并將之混合直至均勻化。將維生素E TPGS和GELUCIRE 44/14在60℃下加熱和均化，然后在稱重并加入制劑中。
2.活性制劑的制備將半固體賦形劑在#60℃下加熱并均化。在柔和光下，稱取出12±1毫克鈣三醇于各帶擰蓋的玻璃瓶中，每制劑放一個(gè)瓶子。(鈣三醇對(duì)光敏感，在用鈣三醇/鈣三醇制劑時(shí)應(yīng)使用柔和的光/紅光)。記錄確切重量至0.1毫克。鈣三醇放入瓶中后立即將蓋子蓋到瓶上。然后，用下式計(jì)算使?jié)舛葹?.208毫克/克所需的各賦形劑的量Cw/0.208＝所需的賦形劑重量其中Cw＝鈣三醇的重量(毫克)，0.208＝鈣三醇的最終濃度(毫克/克)。
最后，將適量的各賦形劑加入各個(gè)相應(yīng)的含鈣三醇的瓶中。將制劑在加熱(#60℃)的同時(shí)混合，以使鈣三醇溶解。
III.鈣三醇制劑的穩(wěn)定性分析9種鈣三醇制劑(L1-L4和SS1-SS4)中鈣三醇組分在三個(gè)不同溫度下的穩(wěn)定性。將9種制劑樣品分別置于25℃、40℃和60℃下。在1、2和3周后用HPLC分析在所有三個(gè)溫度下的所有9種制劑樣品。另外，9周后用HPLC分析60℃試驗(yàn)中的樣品。測(cè)定每份樣品在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的余留的初始鈣三醇濃度的百分比，并報(bào)道在表4(液態(tài)制劑)和表5(半固體制劑)中。
表4液體制劑的穩(wěn)定性


*占時(shí)間為0時(shí)的濃度的百分?jǐn)?shù)表5半固體制劑的穩(wěn)定性

*占時(shí)間為0時(shí)的濃度的百分?jǐn)?shù)如表4和5所示，鈣三醇保持相對(duì)穩(wěn)定，在所有分析的制劑(液體和半固體)中只有很少降解。
實(shí)施例3鈣三醇制劑的外觀和UV/可見光吸收研究在本研究前制備了鈣三醇制劑L1和SS3，并在室溫下保藏于暗處。下表6顯示了用來制備該制劑的組分的量。
表6用于吸光度分析的鈣三醇制劑的組成

所示量以克表示。
使用前將制劑溫?zé)嶂?5℃。兩個(gè)制劑(液體#1和半固體#3)均用漩渦振蕩混合器充分混合，兩者均呈澄清液體。將各鈣三醇制劑(.250微升)加入25毫升容量瓶中。液體#1的確切加入量為249.8毫克，半固體#3的確切加入量為252.6毫克。在接觸玻璃后，半固體#3制劑固化。然后加入去離子水至25毫升標(biāo)線處，用渦流混合器混合溶液至均一。此時(shí)觀察外觀，并用UV/可見光分光光度計(jì)測(cè)定所得混合物在400nm下的吸光度。以去離子水為空白在400納米下進(jìn)行測(cè)定。每個(gè)樣品在10分鐘內(nèi)測(cè)定10次。結(jié)果歸納在表7中。兩個(gè)制劑均是白色不透明的。
表7制劑在400納米下的吸光度讀數(shù)


實(shí)施例4從液體和半固體制劑賦形劑(無鈣三醇)形成的乳液液滴的直徑在本實(shí)施例中，在用模擬的無酶胃液(SGF)稀釋液體(L1-L4)和半固體(SS1-SS5)乳液前濃縮物賦形劑(不含鈣三醇)后，測(cè)定乳液液滴的平均直徑。液滴的平均直徑根據(jù)光散射測(cè)定來確定。另記錄下通過肉眼觀察確定的前濃縮物和所得乳液的外觀。結(jié)果歸納在表8中。
表8由不含鈣三醇的乳液前濃縮物賦形劑形成的乳液液滴的直徑

*(Z平均以納米表示)從上述結(jié)果可以得出結(jié)論，盡管有不透明的外觀，從乳液前濃縮物形成的液滴(顆粒)具有亞微米的液滴尺寸。
實(shí)施例5從液體和半固體鈣三醇制劑形成的乳液液滴的直徑在本實(shí)施例中，在用模擬的無酶胃液(SGF)稀釋液體#1(L1)和半固體#3(SS3)乳液前濃縮物后，測(cè)定乳液液滴的平均直徑。本實(shí)施例所用的制劑含有的鈣三醇濃度為0.2毫克鈣三醇/克制劑。根據(jù)光散射測(cè)定方法確定液滴的直徑。另記錄下通過肉眼觀察確定的所得乳液的外觀。結(jié)果歸納在表9中。
表9由含鈣三醇的乳液前濃縮物制劑形成的乳液液滴的直徑

*(Z平均以納米表示)實(shí)施例6來自乳液前濃縮物的鈣三醇的體外分散在本實(shí)施例中，測(cè)定了明膠膠囊中各種制劑中的鈣三醇的分散程度。將2號(hào)明膠膠囊中的含250毫克鈣三醇制劑的單個(gè)膠囊(每個(gè)膠囊含0.2毫克鈣三醇/克制劑)加入200毫升37℃的無酶模擬胃液(SGF)中，用攪拌槳以200轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速混合。然后用5微米濾膜過濾樣品，在30、60、90和120分鐘時(shí)用HPLC分析鈣三醇濃度。結(jié)果如表10所示。
表10分散于SGF中后、經(jīng)5微米濾膜過濾所得濾液中的鈣三醇百分?jǐn)?shù)

#比較制劑含有溶于含0.05％BHA和0.05％BHT的Miglyol 812中的0.2毫克/克的鈣三醇。該制劑與從Roche Laboratories購得的ROCALTROL制劑相似。
如本實(shí)施例所述，從含L1或SS3制劑的膠囊中分散到模擬胃液中的鈣三醇分散程度比含有對(duì)比制劑(與從Roche Laboratories購得的ROCALTROL制劑相似)膠囊所觀察到的分散程度更廣泛。
實(shí)施例7狗中的鈣三醇血漿濃度和藥物動(dòng)力學(xué)在狗中的藥物動(dòng)力學(xué)研究比較了在給予1.0微克/千克3種不同制劑(ROCALTROL、液體制劑(液體#1)和半固體制劑(半固體#3))后的鈣三醇血漿水平。讓4只狗口服接受1.0微克/千克ROCALTROL、半固體制劑或液體制劑。當(dāng)對(duì)狗使用一種以上制劑時(shí)，在給予每個(gè)制劑之間間隔最少7天的沖洗期。
在給藥前以及給藥后0.5、1、2、4、6、8、10、12、24、36和48小時(shí)采集血樣以分析鈣三醇水平。對(duì)于ROCALTROL組，在給藥前、給藥后24和48小時(shí)采集用于臨床化學(xué)檢查的血樣。對(duì)于半固體和液體制劑，在給藥前、給藥后4、24、48、72、96和120小時(shí)采集血樣。用放射性免疫試驗(yàn)分析樣品的鈣三醇，并進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)分析。
圖1顯示了三種制劑的鈣三醇隨時(shí)間的血漿濃度變化。
三種不同制劑之一在1.0微克/千克的共同劑量下的鈣三醇藥物動(dòng)力學(xué)歸納在表11-14中。
表11狗中鈣三醇參數(shù)總結(jié)

a表示中值和范圍b表示調(diào)和平均數(shù)，和基于折疊方差(jackknife variance)的假SD
表12在給予單劑1微克/千克ROCALTROL后狗中的鈣三醇血漿濃度(pg/ml)和藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

a表示中值和范圍b表示調(diào)和平均數(shù)，和基于折疊方差的假SD黑體-用于計(jì)算λ
表13在給予單劑1微克/千克半固體#3制劑后狗中鈣三醇的血漿濃度(pg/ml)和藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

a表示中值和范圍b表示調(diào)和平均數(shù)，和基于折疊方差的假SD黑體-用于計(jì)算λ
表14在給予單劑1微克/千克液體#1制劑后狗中鈣三醇的血漿濃度(pg/ml)和藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

a表示中值和范圍b表示調(diào)和平均數(shù)，和基于折疊方差的假SD黑體-用于計(jì)算λ本研究的結(jié)果表明，本發(fā)明的具體制劑和ROCALTROL之間在藥物動(dòng)力學(xué)方面有以下一些差異和相似之處●液體和半固體制劑的Cmax比ROCALTROL制劑高約3倍。
●液體和半固體制劑達(dá)到Cmax的時(shí)間(1-2小時(shí))比ROCALTROL制劑(2-4小時(shí))早。
●三種制劑的整體系統(tǒng)性(systemic)暴露(AUC0-4)是相當(dāng)?shù)?，但是液體和半固體制劑在前24-48小時(shí)內(nèi)的系統(tǒng)性暴露比ROCALTROL高。
上述結(jié)果表明，液體#1制劑產(chǎn)生了最高的Cmax和最大的AUC鈣三醇數(shù)值，其次是半固體#3制劑。ROCALTROL制劑有最低的Cmax和AUC值。看起來液體#1和半固體#3制劑的吸收更快，在前12小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生了更高的血漿濃度，且清除的速率更快。
實(shí)施例8逐步提高半固體#3制劑劑量后的藥物動(dòng)力學(xué)在本研究中，對(duì)于逐步提高口服半固體制劑劑量后狗中的藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。給3只雄性和3只雌性獵兔犬口服單劑0.5微克/千克(所有6只狗)、0.1微克/千克(1只雄性和1只雌性)、5.0微克/千克(2只雄性和2只雌性)和10.0微克/千克(所有狗)。在給予10.0微克/千克后，處死每6只狗中的2只。其余的雄性和雌性狗繼續(xù)進(jìn)行研究，并接受30.0微克/千克和100.0微克/千克劑量。每次給藥后，動(dòng)物經(jīng)過6天的恢復(fù)期。
在給藥前、給藥后0、2(除0.5微克/千克劑量外的所有狗)、4、8、24、48和96小時(shí)收集每只狗的血樣(約1毫升)。用放射性免疫試驗(yàn)分析樣品中的鈣三醇，并進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)分析。雄性和雌性狗的鈣三醇血漿濃度顯示在圖2A和2B中。
在給予半固體#3后，最大血漿濃度通常出現(xiàn)在2小時(shí)的取樣點(diǎn)。在大于0.1微克/千克的劑量下，血漿濃度看起來在前8小時(shí)的下降速度比24-96小時(shí)期間更快。
在最低的0.1微克/千克的劑量下，鈣三醇的血漿濃度在24小時(shí)后低于定量測(cè)定的檢測(cè)限。在0.5微克/千克和以上的劑量下，在96小時(shí)的取樣點(diǎn)時(shí)仍維持了可測(cè)定的鈣三醇濃度。雄狗和雌狗之間看來沒有顯著差別。
0.1-100.0微克/千克劑量范圍內(nèi)的半固體#3的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)歸納在表15中。
表15逐步提高鈣三醇劑量后的鈣三醇藥物動(dòng)力學(xué)


這些藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明如下·鈣三醇的系統(tǒng)性暴露看起來在0.1-100.0微克/千克的整個(gè)測(cè)試劑量范圍是相當(dāng)呈線性的。沒有發(fā)現(xiàn)吸收飽和。
·鈣三醇的半衰期看起來是劑量依賴性的。半衰期大于24小時(shí)的制劑較不適合高劑量脈沖給藥。
·每周給予5.0微克/千克和以上劑量的半固體#3，導(dǎo)致血漿中有一些累積。在0.1和0.5微克/千克的最低劑量下始終沒有觀察到累積。
實(shí)施例9
用半固體#3在狗中進(jìn)行28天的口服毒性研究在本研究中，在狗中進(jìn)行半固體#3的28天重復(fù)給藥毒性研究，以評(píng)價(jià)在每周口服膠囊后的鈣三醇藥物動(dòng)力學(xué)。在研究日的第0、7、14、21和28日，給予半固體#3或?qū)φ罩破纺z囊。12只狗(6只雄性，6只雌性)接受賦形劑對(duì)照(組1)、8只狗(4只雄性，4只雌性)接受0.1微克/千克半固體#3(組2)、8只狗(4只雄性，4只雌性)接受1.0微克/千克半固體#3(組3)。12只狗(6只雄性，6只雌性)在第0天接受30.0微克/千克半固體#3(組4)。由于在第0天首次給予30微克/千克后觀察到嚴(yán)重的臨床反應(yīng)，將該組的劑量水平降低至10微克/千克(雄狗，在第7、14、21和28天)或5微克/千克(雌狗，在7、14、21和28天)。每只狗在給藥前、第0天(首次給藥)和第21天(第四周給藥)各日的1、2、4、6、8、24和48小時(shí)收集血樣。所有動(dòng)物在第29天處死。
組2-4的血漿鈣三醇的藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果歸納在表16中。
表16每周給予半固體#3后狗中的鈣三醇平均毒性動(dòng)力學(xué)參數(shù)



aTmax的數(shù)值是該參數(shù)的中值數(shù)值。顯示的所有其它參數(shù)是平均值。
b半固體#3的劑量在研究日第7日開始降低。
來自賦形劑對(duì)照狗(組1)的數(shù)據(jù)沒有進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)分析。
圖3A和3B顯示了在研究第0天和21天給予雄性(圖3A)和雌性(圖3B)獵兔犬半固體3#口服膠囊后，經(jīng)調(diào)整的鈣三醇血漿濃度-時(shí)間曲線。從所有隨后時(shí)間點(diǎn)的數(shù)值中減去第0天0時(shí)的鈣三醇數(shù)值，以調(diào)整內(nèi)源性血漿鈣三醇(基線)。
研究結(jié)果表明如下●在口服給予半固體#3膠囊后，鈣三醇血漿濃度的升高相當(dāng)迅速，在2小時(shí)內(nèi)達(dá)到血漿濃度峰值。
●在給藥后前8小時(shí)內(nèi)鈣三醇血漿濃度降低的速度比以后的時(shí)間點(diǎn)(24-48)更為迅速，這可能暗示鈣三醇重新分配到血管外的空間，隨后鈣三醇緩慢釋放回到血管空間。這一觀察結(jié)果在較高劑量水平下比在較低劑量水平下更為明顯。
●在0.1微克/千克的低劑量下，給藥后24小時(shí)，鈣三醇的血漿濃度降低至接近基線值。然而，在較高的鈣三醇劑量下，在最后一次取樣時(shí)間點(diǎn)(48小時(shí))時(shí)，與劑量相關(guān)的殘余鈣三醇濃度仍然明顯，雖然所有數(shù)值在給藥后一周返回至給藥前(基線)的數(shù)值。
●在整個(gè)測(cè)試劑量范圍(0.1-30.0微克/千克)內(nèi)，Cmax和AUC的數(shù)值與劑量呈很好的線性。
●在沒有觀察到不利效果的低劑量水平(0.1微克/千克)下，AUC0-24的數(shù)值在1840.6-3283.0pg·hr/mL范圍內(nèi)。
●在中等劑量水平(1.0微克/千克)(最大忍受劑量)下，AUC0-24的數(shù)值在12,947.3-23,259.7pg·hr/mL。
●在與重量損失和中度毒性癥狀相關(guān)的劑量下，AUC0-24的數(shù)值在46,878.1pg·hr/mL(5.0微克/千克；雌性)至173,597.2pg·hr/mL(10.0微克/千克；雄性)范圍內(nèi)。
●在與致死性相關(guān)的劑量(30.0微克/千克)下，AUC0-24的數(shù)值在323,573.1-496,044.6pg·hr/mL范圍內(nèi)。
●藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)在性別上沒有一致的差異。
總而言之，在首次給藥和每周一次重復(fù)給藥后，動(dòng)物似乎以相似的方式對(duì)待鈣三醇，只是有一些除外，例如在1.0微克/千克的雌狗實(shí)驗(yàn)中，第0天的Cmax和AUC的數(shù)值比第21天高(雄性中不明顯)。
實(shí)施例10三種不同制劑的急性毒性研究在實(shí)施例7描述的研究中，監(jiān)測(cè)了幾個(gè)在體(in-life)參數(shù)(包括臨床化學(xué)參數(shù))，以評(píng)價(jià)鈣三醇制劑的毒性。分析了血樣的鈣、磷、血尿氮(BUN)、葡萄糖、白蛋白、膽紅素(總量)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(AP)和肌酐。
三種制劑中的任一種在任何狗中均未見臨床毒性。
以1.0微克/千克給予三種制劑后，均發(fā)現(xiàn)了高鈣血癥。表17中列出三種不同制劑每一種的組平均值和個(gè)體的血清鈣水平范圍。
表17組平均血清鈣水平(毫克/dL)


a歷史范圍b歷史平均值*歷史范圍外的平均值NA＝不可獲得(未取血清樣品)除了鈣上升外，還觀察到所有組中ALT、AST、BUN和肌酐的上升。
總之，本研究的結(jié)果表明●在給予任一制劑(ROCALTROL，液體或半固體)后，任一狗中均未見治療相關(guān)的臨床狀況。
●所有三個(gè)制劑以1.0微克/千克口服后均在狗體內(nèi)見到高鈣血癥。
●在達(dá)到48小時(shí)時(shí)，所有三種制劑的高鈣血癥時(shí)間歷程是相當(dāng)?shù)模籖OCALTROL組的取樣沒有超過48小時(shí)。
●三種制劑間的高鈣血癥嚴(yán)重程度是相當(dāng)?shù)?；最高的血清鈣(17.0毫克/dL)發(fā)生在接受液體制劑的狗的24小時(shí)時(shí)。
●所有治療組在一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)觀察到的ALT、AST、BUN和肌酐的平均值均在歷史范圍外。
●液體或半固體組中的BUN和肌酐升高較多；在沒有同時(shí)進(jìn)行的對(duì)照組的情況下，本觀察的顯著意義不清楚。
實(shí)施例11急性最大耐受劑量研究在上述實(shí)施例8的研究中，還評(píng)價(jià)了半固體#3的急性毒性和高鈣血癥效應(yīng)，以便估計(jì)最大耐受劑量，并為今后的劑量選擇研究提供數(shù)據(jù)。
在雄性(圖4A)和雌性(圖4B)狗中，在所有劑量水平下鈣水平均以劑量相關(guān)的方式提高。為完整起見，在實(shí)施例10所述的研究中從雄狗獲得的0.001和1.0微克/千克劑量的血清鈣數(shù)據(jù)，一并在此列入。
總之，本研究通過膠囊給雄性和雌性獵兔犬口服0.1、0.5、5.0、10.0、30.0、和100.0微克/千克的半固體#3，結(jié)果表明
●劑量依賴性高鈣血癥是最常見的實(shí)驗(yàn)室異常情況。
●在5.0微克/千克或更高劑量下，發(fā)現(xiàn)了肌酐、尿氮、膽固醇、紅血球、血紅蛋白、血細(xì)胞比容和嗜中性白細(xì)胞的升高和淋巴細(xì)胞的降低。
●在接受30.0和100.0微克/千克劑量后，體重和食物消耗顯著降低；在接受100.0微克/千克劑量后，狗顯著變瘦，且活動(dòng)能力明顯降低。
基于這些結(jié)果，半固體#3在狗內(nèi)的最大耐受劑量看起來為5.0微克/千克。
實(shí)施例1228天重復(fù)給藥的毒性研究上述實(shí)施例9的研究中，還評(píng)價(jià)了在通過口服途徑(膠囊)以每7天給一次藥共28天后半固體#3制劑對(duì)狗的潛在毒性。本研究包括對(duì)全部動(dòng)物的臨床狀況、體重、食物消耗、毒性動(dòng)力學(xué)、臨床病理學(xué)包括生物化學(xué)、血液學(xué)、凝結(jié)作用和尿分析、眼科學(xué)、心臟病學(xué)、整體驗(yàn)尸(gross necropsy)、器官重量和全部組織病理學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)。研究設(shè)計(jì)歸納在表18中。
表18在狗中進(jìn)行28天重復(fù)給藥研究的研究設(shè)計(jì)

*測(cè)試品(鈣三醇半固體#3)是每克含0.1毫克鈣三醇的制劑。
**在第2周，雄狗劑量減少至10微克/千克，雌狗減少至5微克/千克；所有存活的動(dòng)物在第29日處死。
4只組4的動(dòng)物(1雄3雌)在研究的前3天死亡或是垂死。在第7天減少劑量水平后沒有發(fā)生死亡；組1、2或3中沒有死亡。
在組4的死亡動(dòng)物中，死亡前最顯著的臨床異常情況包括紅色嘔吐物、少/無糞便、含有紅色物的糞便、紅色鼻涕、呼吸淺而急促、活動(dòng)減少和側(cè)臥。
在組3和組4的動(dòng)物中觀察到與劑量相關(guān)的體重減少、體重增加的減少以及食物消耗的減少；組3動(dòng)物比對(duì)照低大約11-12％；組4動(dòng)物比對(duì)照低17-24％。在組2動(dòng)物中，體重增加或食物消耗沒有受到明顯的影響。
組4動(dòng)物在第29天有幾個(gè)RBC和WBC參數(shù)呈增加的趨勢(shì)；而組2和組3動(dòng)物沒有毒理學(xué)上顯著的血液學(xué)異常。
在組3和組4動(dòng)物中注意到與劑量相關(guān)的高鈣血癥。鈣水平在給藥后6小時(shí)升高，在給藥后24小時(shí)達(dá)到最高值，并在給藥后48和96小時(shí)逐步減少。組3和組4動(dòng)物中的其它臨床化學(xué)異常包括血清蛋白、膽固醇和腎功能參數(shù)升高，以及電解質(zhì)和尿比重降低。組2動(dòng)物沒有發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)顯著的臨床化學(xué)參數(shù)異?；蝻@著的血清鈣升高。
在研究的第22/23日，在眼球組織中未觀察到與治療相關(guān)的變化。而且，在本研究中，沒有發(fā)現(xiàn)所獲得的ECG和血壓數(shù)據(jù)有與治療相關(guān)的變化。
最顯著的整體尸體解剖異常發(fā)生在死亡的或垂死的第4組動(dòng)物中，其包括消化系統(tǒng)和相關(guān)器官損傷；網(wǎng)膜呈暗紅色，發(fā)紅至暗紅色的粘膜；小腸和胃中有紅色液體；食道和大腸的粘膜發(fā)紅至暗紅色；膽囊有著色且增厚；心臟有血栓；肺上有暗紅色的和斑點(diǎn)區(qū)域；胰腺發(fā)紅至暗紅色；暗紅色的胸腺；增厚的膀胱和蒼白的脾臟。組3動(dòng)物的整體異常的嚴(yán)重程度較低；組2動(dòng)物中未見顯著的整體異常。
主要的組織病理學(xué)異常是劑量相關(guān)的慢性間質(zhì)性腎炎組3動(dòng)物為輕微至中度，組4動(dòng)物為中度至顯著。，在這些動(dòng)物中其它鏡檢發(fā)現(xiàn)看起來是慢性間質(zhì)性腎炎繼發(fā)性的，并包括各種器官/組織的礦化。在組2動(dòng)物中鏡檢中未發(fā)現(xiàn)損傷。
血清鈣的最高值通常發(fā)生在給藥后24小時(shí)內(nèi)，在下一次給藥前取樣間隔前返回至基線水平。圖5A-5C顯示了血清鈣和血漿鈣三醇的所選數(shù)據(jù)(第21天的雄性動(dòng)物)。這些數(shù)據(jù)表明鈣三醇的最高血漿濃度通常遠(yuǎn)在達(dá)到鈣的最高血清濃度之前發(fā)生。
總之，對(duì)雄性和雌性獵兔犬以0、1.0和5.0(雌性)或10.0(雄性)微克/千克(在初始劑量為30.0微克/千克后)每7天給予口服半固體#3一次的研究結(jié)果表明●未發(fā)現(xiàn)不利影響的水平為0.1微克/千克；最大耐受劑量為1.0微克/千克；在30微克/千克下發(fā)現(xiàn)致死。
●在組3和組4中發(fā)現(xiàn)消化系統(tǒng)和相關(guān)器官中與劑量相關(guān)的損傷、體重增加的減少以及食物消耗的減少。
●在組3和組4中發(fā)現(xiàn)與劑量相關(guān)的慢性間質(zhì)性腎炎。
實(shí)施例13人的藥物動(dòng)力學(xué)研究在臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了半固體#3在人體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)。本研究中患者接受半固體#3的鈣三醇劑量最高為90微克。以下就初步的藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果進(jìn)行討論。
在給藥前以及初始給予半固體#3后0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、12、24、48、72小時(shí)時(shí)采集血樣。用市售的放射性免疫試劑分析鈣三醇水平，對(duì)稀釋完整性作有限的確認(rèn)。
繪制每組的平均血漿濃度-時(shí)間曲線(圖6)。計(jì)算每個(gè)對(duì)象的非室性(non-compartmental)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，然后取平均值(表19)。從給藥后數(shù)值中減去基線鈣三醇數(shù)值，以對(duì)內(nèi)源性鈣三醇進(jìn)行調(diào)整。
表19給藥組的半固體#3藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

*調(diào)和平均值，基于折疊方差；**n＝1；***n＝2
根據(jù)這些數(shù)據(jù)，半固體#3的藥物動(dòng)力學(xué)看上去是線性的且是可預(yù)計(jì)的。沒有吸收飽和的跡象。
實(shí)施例14半固體#3的安全性結(jié)果在臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了半固體#3在人體內(nèi)的安全性。在2002年5月8日，12名患者在本研究中接受半固體#3組1為3名(15微克)，組2為3名(30微克)，組3為6名(60微克)。以下就前9名患者的初步的藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果進(jìn)行討論。
沒有死亡發(fā)生。9名患者中有8名發(fā)生了34個(gè)不良的事件；34個(gè)不良事件中有20個(gè)被認(rèn)為可能與半固體#3相關(guān)。組3中發(fā)生了一個(gè)嚴(yán)重的不良事件，研究者認(rèn)為其無關(guān)。該患者在第1天出現(xiàn)短暫的1級(jí)發(fā)燒，使其延長(zhǎng)了住院。表20中列出了認(rèn)為與研究藥物有關(guān)的2級(jí)或3級(jí)不良事件。
表20被認(rèn)為與研究藥物有關(guān)的2級(jí)或3級(jí)不良事件

半固體#3的1期試驗(yàn)的初步結(jié)果表明了●半固體#3的最大耐受劑量未在1期試驗(yàn)中得到確定；對(duì)組3中的其它患者進(jìn)行評(píng)價(jià)(60微克)。
●半固體#3的藥物動(dòng)力學(xué)在前3個(gè)給藥組中表現(xiàn)出線性和可預(yù)計(jì)性。
實(shí)施例15附加組合物將半固體#3配制于硬明膠膠囊中以供口服給藥時(shí)，觀察到了化合物從膠囊中的滲出。測(cè)試了含有不同親脂相組分和表面活性劑以及各組分不同百分比的新化合物，以鑒別出可解決這一問題的組合物。組合物如表21所列。
表21附加測(cè)試的組合物



還測(cè)試了含有多種表面活性劑而不含親脂相組分的附加組合物。該組合物為維生素E TPGS與Gelucire 44/14或Gelucire 50/13的1∶1的組合。
鑒別出了抗?jié)B出的組合物。
實(shí)施例16穩(wěn)定的單劑量制劑制備了鈣三醇的制劑以獲得表22中的組合物。將維生素E TPGS加溫到約50℃，并與適當(dāng)比例的MIGLYOL 812混合。在各制劑中加入BHA和BHT，以在最終制劑中各自獲得0.35％w/w的濃度。
表22鈣三醇制劑

制劑配制后，將制劑2-4加熱到約50℃，并與鈣三醇混合，以得到0.1微克鈣三醇/毫克總制劑。然后將該制劑所含鈣三醇(～250微升)加入25毫升容量瓶中，并加入去離子水至25毫升標(biāo)線處。然后將該溶液渦旋混勻，并在混合后立即(初始)至混合后10分鐘內(nèi)，于400nm處測(cè)定各制劑的吸光度。如表23所示，所有的三種制劑在與水混合后都產(chǎn)生了帶乳光的溶液。10分鐘后制劑4在400nm處的吸光度無可觀測(cè)到的變化，看來形成了穩(wěn)定的懸液。
表23懸浮于水中的制劑的吸光度

為進(jìn)一步評(píng)估鈣三醇制劑，進(jìn)行了溶解性的研究以評(píng)估在各制劑中所溶解的鈣三醇的量。制備了鈣三醇濃度為0.1-0.6微克鈣三醇/毫克制劑的制劑，制備方法為將制劑加熱到50℃，然后加入適量的鈣三醇。然后將制劑冷卻到室溫，并以帶有或不帶有偏振光的光學(xué)顯微鏡確定未溶解鈣三醇的存在。在各制劑中，最高測(cè)試濃度(0.6微克鈣三醇/毫克制劑)的鈣三醇均可溶。
目前，正用45微克劑量的鈣三醇進(jìn)行人的2期臨床試驗(yàn)。為開發(fā)一種含有這一劑量的膠囊，制備了含有0.2微克鈣三醇/毫克制劑和各0.35％w/w的BHA和BHT的各制劑。將散裝的制劑混合物以225毫克(45微克鈣三醇)的質(zhì)量填裝入3號(hào)硬明膠明膠膠囊。然后將膠囊在5℃、25℃/60％相對(duì)濕度(RH)、30℃/65％RH和40℃/75％RH下進(jìn)行穩(wěn)定性分析。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間點(diǎn)，分析穩(wěn)定性樣品的整體鈣三醇含量和膠囊的溶出度。膠囊中的鈣三醇含量是通過將3個(gè)打開的膠囊溶于5毫升甲醇中，并在分析前置于5℃保存而進(jìn)行的。然后將該經(jīng)溶解的樣品以反相HPLC分析。使用了30℃的Phemonex Hypersil BDS碳18柱，乙腈梯度為55％乙腈水溶液-95％乙腈，洗脫中的流速為1.0毫升/分鐘。在265nm處測(cè)得峰，每次運(yùn)行注入25微升的樣品。將樣品峰面積與標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品比較，以計(jì)算出如表24中所報(bào)告的鈣三醇含量。溶出度測(cè)試是在6個(gè)低容量溶出容器(在該容器中裝有50毫升含有0.5％月桂基磺酸鈉的去離子水)中各放入一粒膠囊進(jìn)行的。在37℃、75轉(zhuǎn)/分鐘條件下混合30、60和90分鐘后取樣。樣品中的鈣三醇含量的測(cè)定是通過將100微升樣品注入Betasil碳18柱，并在30℃下，以1毫升/分鐘流速的流動(dòng)相(乙腈∶水∶四氫呋喃＝50∶40∶10)操作而進(jìn)行的。報(bào)告了獲自6粒膠囊的90分鐘溶出試驗(yàn)的平均值(表25)。
表24硬明膠膠囊中鈣三醇制劑的化學(xué)穩(wěn)定性(每粒膠囊填充總質(zhì)量為225毫克，鈣三醇為45微克)

a.分析結(jié)果表示相對(duì)于基于45微克含量/膠囊期望值的鈣三醇％。數(shù)值中包括前鈣三醇(其為鈣三醇的活性異構(gòu)體)。
表25硬明膠膠囊中鈣三醇制劑的物理穩(wěn)定性(每粒膠囊填充總質(zhì)量為225毫克，鈣三醇為45微克)

a.膠囊的溶出按所述進(jìn)行，鈣三醇％是基于標(biāo)準(zhǔn)和45微克鈣三醇/膠囊的期望含量而進(jìn)行計(jì)算的。前鈣三醇(活性異構(gòu)體)未包括在溶解的鈣三醇％計(jì)算中。所報(bào)告的數(shù)值來自90分鐘的樣品。
化學(xué)穩(wěn)定性結(jié)果表明MIGLYOL 812含量的降低伴隨維生素E TPGS含量的提高提供了如表24中所記錄的整體鈣三醇回收率的提高。制劑4(50∶50的MIGLYOL 812/維生素E TPGS)為化學(xué)穩(wěn)定性最佳的制劑，在25℃/60％RH條件下，其整體鈣三醇回收率僅有少量下降，使其能在室溫下儲(chǔ)存。
制劑的物理穩(wěn)定性是通過膠囊在各穩(wěn)定性條件下儲(chǔ)存后的溶出行為來分析的。與化學(xué)穩(wěn)定性相符，MIGLYOL 812含量的降低和維生素E TPGS含量的提高改善了制劑的溶出性質(zhì)(表25)。制劑4(50∶50的MIGLYOL 812/維生素E TPGS)具有最佳的溶出性質(zhì)，并具有適合室溫儲(chǔ)存的穩(wěn)定性。
實(shí)施例17制劑4的藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了試驗(yàn)以比較實(shí)施例16中的制劑4(#4)與半固體制劑#3(SS3)的藥物動(dòng)力學(xué)特性。將鈣三醇配制在#4和SS3制劑中，并按配制成含有4.5微克/膠囊的膠囊。給20只雄性獵兔犬口服單種膠囊(劑量為約0.5微克/千克體重)。在第1天給予半數(shù)犬#4膠囊，并在第7天給予SS3膠囊。另10只犬則在第1天接受SS3膠囊，而在第7天接受#4膠囊。在各次給藥前60、40和20分鐘、以及各次給藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24、36、48和96小時(shí)采集血樣。進(jìn)行了血樣中鈣三醇水平的藥物動(dòng)力學(xué)分析，并將結(jié)果示于表26中。
表26SS3和#4制劑中鈣三醇藥物動(dòng)力學(xué)的比較

由數(shù)據(jù)可見#4和SS3制劑顯示出非常近似的藥物動(dòng)力學(xué)，并因此是生物等效的。
在充分描述了本發(fā)明后，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在廣泛和與所述條件、制劑和其它參數(shù)等價(jià)的范圍內(nèi)，能實(shí)施相同的發(fā)明而不影響本發(fā)明或其實(shí)施方式的范圍。本文所引用的所有專利、專利申請(qǐng)和出版物全部完整地納入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其含有(a)親脂相組分，(b)一種或多種表面活性劑，以及(c)活性維生素D化合物；其中，所述組合物包含下述親脂相成分組合中的一種和一種或多種表面活性劑，其中各組分的百分比是基于組合物總重的重量百分比，所述組合物總重中不包含活性維生素D化合物a.Gelucire 44/14 約50％MIGL YOL 812約50％；b.Gelucire 44/14 約50％維生素E TPGS約10％MIGL YOL 812約40％；c.Gelucire 44/14 約50％維生素E TPGS約20％MIGL YOL 812約30％；d.Gelucire 44/14 約40％維生素E TPGS約30％MIGL YOL 812約30％；e.Gelucire 44/14 約40％維生素E TPGS約20％MIGL YOL 812約40％；f.Gelucire 44/14 約30％維生素E TPGS約30％MIGL YOL 812約40％；g.Gelucire 44/14 約20％維生素E TPGS約30％MIGL YOL 812約50％；h.維生素E TPGS約50％MIGL YOL 812 約50％；i.Gelucire 44/14約60％維生素E TPGS 約25％MIGL YOL 812 約15％；j.Gelucire 50/13約30％維生素E TPGS 約5％MIGL YOL 812 約65％；k.Gelucire 50/13約50％MIGL YOL 812 約50％；l.Gelucire 50/13約50％維生素E TPGS 約10％MIGL YOL 812 約40％；m.Gelucire 50/13約50％維生素E TPGS 約20％MIGL YOL 812 約30％；n.Gelucire 50/13約40％維生素E TPGS 約30％MIGL YOL 812 約30％；o.Gelucire 50/13約40％維生素E TPGS 約20％MIGL YOL 812 約40％；p.Gelucire 50/13約30％維生素E TPGS 約30％MIGL YOL 812 約40％；q.Gelucire 50/13約20％維生素E TPGS 約30％MIGL YOL 812 約50％；r.Gelucire 50/13約60％維生素E TPGS 約25％MIGL YOL 812 約15％；s.Gelucire 44/14約50％PEG 4000 約50％；t.Gelucire 50/13 約50％PEG 4000 約50％；u.維生素E TPGS 約50％PEG 4000 約40％；v.Gelucire 44/14 約33.3％維生素E TPGS 約33.3％PEG 4000 約33.3％；w.Gelucire 50/13 約33.3％維生素E TPGS 約33.3％PEG 4000 約33.3％；x.Gelucire 44/14 約50％維生素E TPGS 約50％；y.Gelucire 50/13 約50％維生素E TPGS 約50％；z.維生素E TPGS 約5％MIGL YOL 812 約95％；aa. 維生素E TPGS 約5％MIGL YOL 812 約65％PEG 4000 約30％；ab. 維生素E TPGS 約10％MIGL YOL 812 約90％；ac. 維生素E TPGS 約5％MIGL YOL 812 約85％PEG 4000 約10％；和ad. 維生素E TPGS 約10％MIGL YOL 812 約80％PEG 4000 約10％。
2.一種藥物組合物，其包含活性維生素D化合物、約50％的MIGL YOL 812、約50％的維生素E TPGS、約0.35％的丁基羥基茴香醚(BHA)和約0.35％的丁基羥基甲苯(BHT)。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述活性維生素D化合物是鈣三醇。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包含至少一種選自下組的添加劑抗氧化劑、緩沖劑、防沫劑、防粘劑、防腐劑、螯合劑、粘度調(diào)節(jié)劑、張力調(diào)節(jié)劑、調(diào)味劑、著色劑、香料、遮光劑、懸浮劑、粘合劑、填充劑、增塑劑、增稠劑和潤(rùn)滑劑。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述添加劑中的一種是抗氧化劑。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述抗氧化劑選自下組抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、BHA、BHT、焦亞硫酸鉀、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、和生育酚。
7.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物適于口服給藥。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為單位劑型。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，每個(gè)所述的單位劑量中含有1-400微克的活性維生素D化合物。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，每個(gè)所述的單位劑量中含有45微克的活性維生素D化合物。
11.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述活性維生素D化合物是鈣三醇。
12.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述單位劑型是膠囊。
13.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其特征在于，所述膠囊是明膠膠囊。
14.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，所述明膠膠囊中的成分總體積為10-1000微升。
15.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，所述明膠膠囊中的成分總重量為10-1500微克的藥物組合物。
16.一種治療或預(yù)防過度增殖疾病的方法，其特征在于，所述方法包括將權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物給予需要該藥物組合物的患者。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述過度增殖疾病是癌癥。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述過度增殖疾病是牛皮癬。
19.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物是通過脈沖給藥方式給予的，其中所述脈沖給予包括不超過每3天1次地給予患者所述組合物。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述給藥不超過每周1次。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述給藥不超過每3周1次。
22.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述方法還包括給予一種或多種化療劑或放療劑/治療。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述活性維生素D化合物是在給予所述一種或多種化療劑或放療劑/治療之前的至少12小時(shí)給予的。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述活性維生素D化合物是在給予所述一種或多種化療劑或放療劑/治療之前給藥1天-約3個(gè)月。
25.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述活性維生素D化合物是在給予所述一種或多種化療劑或放療劑/治療時(shí)同時(shí)給予的。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述活性維生素D化合物是在給予所述一種或多種化療劑或放療劑/治療后繼續(xù)給予的。
27.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述活性維生素D化合物是在給予所述一種或多種化療劑或放療劑/治療之后給予的。
28.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述活性維生素D化合物是在給予所述一種或多種化療劑或放療劑/治療之前的1天給予的。
29.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述活性維生素D化合物和所述一種或多種化療劑或放療劑/治療是不超過每3周1次給予的。
全文摘要
本發(fā)明公開了乳液前濃縮物制劑中含有活性維生素D化合物的藥物組合物，以及由其產(chǎn)生的乳液和亞微米液滴乳液。該組合物包含親脂相組分、一種或多種表面活性劑和活性維生素D化合物。該組合物還可任選地包含親水相組分。
文檔編號(hào)A61K31/59GK1856251SQ200480016371
公開日2006年11月1日 申請(qǐng)日期2004年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月11日
發(fā)明者B·F·萊德勞, J·斯沃布里克 申請(qǐng)人:諾瓦西股份有限公司