專利名稱：前列腺素組合物及其促進(jìn)血管生成的方法
相關(guān)文獻(xiàn)本申請要求2003年3月21日提交的美國臨時申請?zhí)?0/456,605的申請為優(yōu)先權(quán)，該申請全文包括在本申請中。
背景技術(shù)：
勃起組織的動脈血來自于由海綿體動脈(陰莖深動脈)和脊動脈(陰莖淺動脈)，它們是陰部內(nèi)動脈的末端分支。陰部內(nèi)動脈通常起源于下腹部前端或髂內(nèi)動脈。纏繞在陰莖內(nèi)的螺旋動脈是陰莖深動脈和陰莖淺動脈的末端分支。副交感神經(jīng)刺激引起螺旋動脈舒展，從而使血液在動脈壓力下填充到勃起組織，導(dǎo)致勃起。正常的勃起功能要求得到功能性動脈血和平滑肌細(xì)胞以及陰莖脈管系統(tǒng)和勃起組織的內(nèi)皮細(xì)胞的相應(yīng)功能。
糖尿病是引起勃起障礙(ED)的常見發(fā)病因素，有糖尿病導(dǎo)致的ED發(fā)病機(jī)理還沒有完全弄清楚(Sullivan，M.E.，etal.，Alterations in endothelin Breceptor sites in cavernosal tissue of diabetic rabbitspotential relevance to thepathogenesis of erectile dysfunction.J Urol.1997 158(5)1966-72)。糖尿病患者的ED可能是與糖尿病有關(guān)的血管疾病的一個體現(xiàn)(Sairam，K.，etal.，Prevalence of undiagnosed diabetes mellitus in male erectile dysfunction.BJU Int.2001 88(1)68-71；Sullivan，M.E.，et al.Nitric oxide and penile erectioniserectile dysfunction another manifestation of vascular disease？Cardiovasc Res.1999 Aug 15；43(3)658-65)。
微血管疾病是糖尿病的一個特征。目前已經(jīng)提倡進(jìn)行糖尿病、勃起障礙和內(nèi)皮細(xì)胞障礙的關(guān)系的研究(De Angelis，L.，et al.，Erectile and endothelialdysfunction in TypeII diabetesa possible link.Diabetologia.2001 44(9)1155-60；Burchardt，T.，et al.，Reduction of endothelial and smooth muscledensity in the corpora cavernosa of the streptozotocin induced diabetic rat.J Urol.20001 64(5)1807-11；Hopfner，R.L.，& Gopalakrishnan，V，Endothelinemerging role in diabetic vascular complications.Diabetologia.1999 42(12)1383-94)。
已經(jīng)報道了利用多種體外系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)的前列腺素E1(PGE1)和前列腺素E2(PGE2)的血管形成活性(BenEzra，D.，Neovasculogenic ability ofprostaglandins，growth factors，and synthetic chemoattractants.Ain JOphtl7aliizoL，1978，86(4)455-61；Form，D.M.，& Auerbach，R.，PGE2andangiogenesis.Proc Soc Exp Biol Med.1983，172(2)214-8)。在腫瘤新生血管模型中，PGE1已被報道與血管形成有關(guān)(Ziche，M.，etal.，Roleofprostaglandin El and copper inangiogenesis.J Natl Cancer Inst.，1982，69(2)475-82)。
引起勃起作用和促進(jìn)作用的給藥方法在LaTorre的美國專利號4,127,118中已公開導(dǎo)。該專利公開了治療男性陽萎的方法，通過在陰莖內(nèi)注射適宜的血管擴(kuò)張劑，尤其是腎上腺素阻斷劑或平滑肌松弛劑以引起并促進(jìn)勃起。
近來，Voss等的美國專利號4,801,587的專利公開了利用藥膏治療陽萎。該藥膏由血管擴(kuò)張劑罌粟堿、肼酞嗪、硝普鈉、苯氧基苯沙明或芬妥胺及促進(jìn)吸收的載體組成的經(jīng)皮初級制劑。El-Rashidy的美國專利U.S.Pat.No.5,256,652公開了使用水性局部用血管擴(kuò)張劑組合物，例如罌粟堿和羥丙基-β-環(huán)糊精組成的組合物。
前列腺素E1(PGE1)是前列腺烷酸的衍生物，前列腺烷酸是具有20個碳原子的脂質(zhì)酸，由通式表示 該物質(zhì)可購得，如購自Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Ltd.(匈牙利，布達(dá)佩斯)，其產(chǎn)品名稱為″Alprostadil USP，″；或購自Phannacia &Upjohn，其產(chǎn)品名稱為″Caverject″。前列腺素E1與α-環(huán)糊精混合可以得到OnoPhannaceuticals(日本)的產(chǎn)品alprostatil alfadex，以及注射形式的SchwarzPharma(德國)的產(chǎn)品″Edex″或″Viradex″。海綿體內(nèi)注射前列腺素E1或與芬妥胺和/或罌粟堿聯(lián)合用藥是標(biāo)準(zhǔn)的診斷和治療勃起障礙方法，但是，注射部位的創(chuàng)傷和疼痛使患者減少了將海綿體內(nèi)注射作為一種常規(guī)或長期治療方法的意愿。
一種商業(yè)可購得的產(chǎn)品形式(MUSE，Vivus，Menlo Park CA)alprostadil是以小球形式施用，該小球借助敷藥器被沉積在尿道中，該敷藥器具有長為3.2em直徑為3.5mm的孔洞(Padma-Nathan，H.，et al.，N.Engl.J.Med.，3361-7(1997)，參見圖1)。Padma-Nathan et al.對家庭治療群進(jìn)行了研究，32.7％的患者(給藥的占10.8％)接受MUSE后抱怨陰莖疼痛，5.1％經(jīng)受輕微尿道損傷，而接受安慰劑作對照組的上述患者比例分別為3.3％和1.0％。這些副作用的報導(dǎo)頻率在隨后的研究中各有不同有17-23.6％的患者在接受MUSE后感到陰莖疼痛，而給予安慰劑的對照組有1.7％；有4.8％的患者有輕微尿道出血(Peterson，C.A.，et al.，J.Urol.，1591523-1528(1998))。在一項(xiàng)對歐洲人種的研究中，31％MUSE的患者感覺陰莖疼痛或灼燒感，4.8％有尿道出血，有2.9％有嚴(yán)重的睪丸疼痛(Porst，H.，Int.J.Impot.Res.，9187-192(1997))。經(jīng)受MUSE治療的患者能夠產(chǎn)生至少足以進(jìn)行性交的勃起的比例是43％(Porst，1997)、65.9％(Padma-Nathan et al.，1997)和70.5％(Peterson et al.，1998)，不過公開的評論已暗示在后兩項(xiàng)研究中，患者響應(yīng)的比例在30-40％之間更準(zhǔn)確(Benson，G.，J.Urol.，1591527-1528(1998)。據(jù)報導(dǎo)，尿道內(nèi)給予溶于1ml的聚氧乙烯乙二醇中的1mg卵磷脂脂質(zhì)體形式的前列腺素E1比海綿腔體內(nèi)注射前列腺素E1的效果差(Englehardt，P.F.，et al.，British J.Urology，81441-444，1998)。
近來，至少包括一種促滲劑的施用于陰莖口內(nèi)(intrameatal(或meatal))的局部用(topical)PGE1組合物已經(jīng)顯示出將成為治療勃起障礙的海綿體內(nèi)注射劑或尿道內(nèi)栓劑的非侵入型施用的選擇制劑(參見美國專利No.6,323,241)。陰莖口內(nèi)施用是將藥物施用于陰莖頂端而進(jìn)入舟狀窩內(nèi)，用藥時將陰莖豎起使陰莖口張開，將藥物滴入舟狀窩內(nèi)，而不將藥物容器置入陰莖口內(nèi)。
目前有一種假設(shè)，由于海綿體組織氧化不足的缺氧狀態(tài)引起的缺血損傷是限制勃起功能恢復(fù)的一個因素。缺氧狀態(tài)促使形成病態(tài)的纖維化，并促使海綿體平滑肌的退化。有人提出，勃起期間流入氧化的動脈血可彌補(bǔ)缺氧。
參見Novak，T.E.的″Management of Erectile Dysfunction Following RadicalProstatectomy，″pp.109-122 inMulcahy，J.J.，ed.，Male SexualFurzctionA Guideto Clinical Managenzefzt，Humana Press，Totowa，NJ，2001。
關(guān)于保留神經(jīng)的恥骨后根治性前列腺切除術(shù)之后海綿體內(nèi)注射前列腺素E1的作用的研究，有3個簡要報道。在一個不受控的研究中，40名患者中有31名完成了治療過程(Padma-Nathan，H.，et al.，The impact on return ofspontaneous erections of short-term Alprostadil therapy post nerve sparingprostatectomy，J.Urol.，1997，157(Suppl.4)363(abstract 1422))。外科手術(shù)300天以內(nèi)開始治療的患者比手術(shù)后300天以后的患者的陽性結(jié)果好。對保留神經(jīng)的RRP后進(jìn)行預(yù)期的隨機(jī)試驗(yàn)，海綿體內(nèi)注射前列地爾(alprostadil)，15名患者中有12名完成了治療過程(海綿體內(nèi)注射前列地爾3個月，每周注射3次)，有3名未進(jìn)行治療，接受治療的12名中有8名被報道恢復(fù)了足以進(jìn)行性交的自主性勃起(Montorsi F等，美國泌尿?qū)W協(xié)會2002年年會摘要，對保留神經(jīng)的根治性前列腺切除術(shù)患者進(jìn)行海綿體內(nèi)施用前列地爾和口服西地那非的治療比單獨(dú)服用西地那非的療效更好)。這種改善歸功于通過注射前列地爾的治療方案使海綿體內(nèi)的氧化得到改善，限制了發(fā)展成缺氧誘導(dǎo)的組織損傷。第3個研究報道，這些患者不僅是接受了3個月的海綿體內(nèi)注射前列地爾(每周注射3次)有利于恢復(fù)自主勃起，他們對口服西地那非治療也有反應(yīng)(Montorsi F.，et al.，1997)。
PGE1已表明通過特異性結(jié)合膜上受體EP2或EP4亞型能提高細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)腺苷單磷酸(cAMP)的水平(Narumiya，S.，et al.，Prostanoid receptorsStructures，Properties and Functions，Physiological Reviews，1999，791193-1226)。有報道，PGE1或內(nèi)源性配基PGE2與EP2受體的親合力為約10nM，與EP4受體的親合力約為2nM(Narumiya，S.，et al.，1999)。EP2和EP4受體與配基結(jié)合的活性使平滑肌松弛(Zhang，Y.，et al.，Characterization ofmurine vasopressor andvasodepressor prostaglandin E2 receptors，Hypertension，2000，351129-1134)。
cAMP水平的提高是PGE1或內(nèi)源性配基PGE2與特異性膜上受體亞型EP2或EP4的結(jié)合而導(dǎo)致的(Narumiya，S.，et al.，1999)。PGE1或PGE2與EP2受體的親合力為約10nM，與EP4受體的親合力約為2nM(Narumiya，S.，et al.，1999)。與配基結(jié)合使EP2或EP4受體激活能引起平滑肌松弛(Zhang，Y.，et al.，2000)。在陰莖組織，PGE1刺激cAMP的生成，因此誘導(dǎo)平滑肌松弛而使陰莖勃起。
采用大鼠模型進(jìn)行研究，與血膽脂醇過多相關(guān)的神經(jīng)性和血管生成性勃起功能障礙經(jīng)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和腺病毒相關(guān)病毒(AAV)所介導(dǎo)以及大腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的治療而得到改善(Gholami，S.S.，et al.，The effect of vascular endothelial growth factor and adeno-associated virusmediated brain derived neurotrophic factor on neurogenic and vasculogenicerectile dysfunction induced by hyperlipidemia.J Urol.，2003，169(4)1577-1581)。前列腺素能增加VEGF的生成。在體外內(nèi)皮細(xì)胞中，PGE2已表現(xiàn)出在體外的內(nèi)皮細(xì)胞中上調(diào)VEGF的活性(Pai，R.，et al.，PGE(2)stimulatesVEGF expression in endothelial cells via ERK2/JNK1 signaling pathways.BiochemBioplays Res Com7nun.，2001，286(5)923-8.)。對患者進(jìn)行PGE1系統(tǒng)性治療，也報道了其上調(diào)VEGF表達(dá)的作用(Mehrabi，M.R.，et al.，Clinical andexperimental evidence of prostaglandin E1-induced angiogenesis in themyocardium of patients with ischemic heart disease，CardiovascRes.，2002，56(2)214-24)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種用于促進(jìn)靶動脈區(qū)上生長微血管的組合物和方法，該組合物包括血管活性前列腺素和生物相容性聚合物。在另一個方案中，本發(fā)明提供了一種改善與血管疾病，如糖尿病性血管疾病有關(guān)的勃起功能障礙患者血管功能的組合物和方法。
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種便利的非侵入性方法來促進(jìn)與血管疾病相關(guān)的勃起功能障礙患者的血管功能的恢復(fù)，該方法通過陰莖口給予一種包括血管活性前列腺素和生物相容性聚合物增稠劑的組合物，所述血管前列腺素選自前列腺素E1(PGE1)、前列腺素E2(PGE2)、它們的藥學(xué)可接受的鹽、它們的低級烷基酯以及上述物質(zhì)的混合物。在優(yōu)選實(shí)施例中，組合物是一種局部用組合物，其包括選自前列腺素E1(PGE1)、它的藥學(xué)可接受的鹽、它的低級烷基酯以及上述物質(zhì)的混合物的血管活性前列腺素，以及親脂性組分、促滲劑和剪切變稀的聚合物增稠劑。該局部用組合物用于陰莖頂端的陰莖口。
通常，血管活性前列腺素，優(yōu)選前列腺素E1的含量為足以對陰莖血管的平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生作用，如能有效促使陰莖微循環(huán)達(dá)到可測量出的增加，可感受到的陰莖腫脹或陰莖勃起的含量。該組合物優(yōu)選以重復(fù)劑量或持續(xù)釋放的形式施用。
組合物通常包含組合物總重量的0.001％-1wt％的血管活性前列腺素，所述血管前列腺素選自前列腺素E1、前列腺素E2、它們的藥學(xué)可接受的鹽、它們的低級烷基酯及上述物質(zhì)的混合物；生物相容性聚合物；親脂性成份，其選自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯、液態(tài)多元醇及上述物質(zhì)的混合物；水；緩沖液，其使組合物的pH值被緩沖在約3至約7.4的范圍內(nèi)。優(yōu)選的生物相容性聚合物選自硅橡膠彈性體、可生物降解的聚合物、剪切變稀的聚合物增稠劑。優(yōu)選地，血管活性列腺素是組合物總重量的0.05-1wt％的前列腺素E1。
在某些優(yōu)選實(shí)施例中，促滲劑是剪切變稀的聚合物增稠劑，其選自剪切變稀的多糖膠和剪切變稀的聚丙烯酸聚合物。當(dāng)親脂性組分包括液態(tài)多元醇時，該液態(tài)多元醇優(yōu)選為聚乙二醇200、聚乙二醇400和聚乙二醇600。在優(yōu)選地實(shí)施例中，促滲劑選自(N-取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、2-(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、(N-取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯、(N，N-二取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯、它們的藥學(xué)可接受的鹽及這些物質(zhì)的混合物。
在優(yōu)選的實(shí)施例中，生物相容性聚合物是可生物降解的聚合物，其選自聚交酯、丙交酯乙交酯共聚物、聚原酸酯、聚磷腈、聚酐和聚磷酯、聚乙磷酸二酯。在另外的優(yōu)選實(shí)施例中，可生物降解的聚合物是可降解的三嵌段共聚物，其選自丙交酯乙交酯共聚物-聚乙二醇-丙交酯乙交酯共聚物的共聚物、聚交酯-聚乙二醇-聚交酯的共聚物、聚乙二醇-丙交酯乙交酯共聚物-聚乙二醇的共聚物以及聚乙二醇-聚交酯-聚乙二醇的共聚物。
在其它實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種恢復(fù)患者微血管功能的方法，該方法包括給需要此種恢復(fù)的患者施用血管活性前列腺素組合物，使用劑量足以使前列腺素E的濃度在相鄰靶動脈區(qū)內(nèi)至少約4天的時間達(dá)到約1μmol至約10μmol。在優(yōu)選的實(shí)施例中，血管活性前列腺素組合物以藥物儲庫的形式使用，該藥物儲庫包括選自前列腺素E1、前列腺素E2、它們的藥學(xué)可接受的鹽、它們的低級烷基酯以及它們的混合物的血管活性前列腺素，促滲劑，和生物相容性聚合物，其中血管的恢復(fù)可通過客觀測量或臨床發(fā)現(xiàn)進(jìn)行表征?？陀^測量包括顯微鏡測量是否長出微血管或激光多普勒血流儀檢測陰莖微循環(huán)。血管恢復(fù)還可通過臨床發(fā)現(xiàn)有陰莖腫脹或勃起而表現(xiàn)。優(yōu)選地，生物相容性聚合物選自硅橡膠彈性體、可生物降解的聚合物和剪切變稀的聚合物增稠劑。
在優(yōu)選的實(shí)施例中，包括血管活性前列腺素和生物相容性聚合物的組合物與靶動脈區(qū)流動相通。血管活性前列腺素可連續(xù)給藥或周期性給藥?？梢詫⒀芑钚郧邦愊偎亟M合物置于相鄰于動脈區(qū)內(nèi)表面或外表面的分隔段中，該分隔段與靶動脈區(qū)流動相通，從而直接靶向動脈區(qū)。在其它實(shí)施例中，可以間接靶向動脈區(qū)，將組合物置于分隔段中，該分隔段與靶動脈區(qū)間接性流動相通。盡管沒有具體機(jī)理的支持，相信包括將半固體前列腺素組合物置于舟狀窩內(nèi)的本發(fā)明的治療方法可導(dǎo)致前列腺素E1滲透進(jìn)入陰莖頭組織中，并進(jìn)入海綿體以及成對海綿體內(nèi)。前列腺素E1在陰莖頭中的作用是迅速使血流量增加，從而使陰莖頭腫脹，整個陰莖勃起。
在另一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種促進(jìn)從靶動脈區(qū)生長微血管的方法，該方法包括施用前列腺素E1組合物，使用劑量足以使前列腺素E1的濃度在相鄰靶動脈區(qū)內(nèi)至少約4天的時間達(dá)到約10μmol至約30μmol。
在優(yōu)選的實(shí)施例中，半固體血管活性前列腺素組合物包括約0.05mg-約0.8mg的血管活性前列腺素；促滲劑；剪切變稀的聚合物增稠劑，其選自剪切變稀的多糖膠和剪切變稀的聚丙烯酸聚合物；親脂性成份，其選自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯及它們的混合物；緩沖體系。在優(yōu)選實(shí)施例中，血管活性前列腺素為前列腺素E1。優(yōu)選地半固體組合物以單位劑量包裝，單位劑量中前列腺素E1的適宜劑量為約0.05mg-約0.8mg，優(yōu)選約0.1mg-約0.5mg。在另一個實(shí)施例中，每單位劑量中前列腺素E1的劑量為約0.1mg-約0.3mg。
在優(yōu)選實(shí)施例中，促滲劑為(N-取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、2-(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、(N-取代的氨基)-鏈烷醇-鏈烷酸酯、(N，N-二取代的氨基)-鏈烷醇-鏈烷酸酯、它們的藥學(xué)可接受鹽、以及上述物質(zhì)的混合物。
緩沖體系為組合物提供的PH值范圍為約3-約7.4。優(yōu)選的PH值為約3-約6.5，最優(yōu)選為約3.5-約6。如果需要，還可以包括穩(wěn)定劑、防腐劑和乳化劑。在一些實(shí)施例中，組合物表現(xiàn)出非牛頓流變學(xué)特征，適宜地包括剪切變稀的多糖膠或剪切變稀的聚丙烯酸聚合物。在一個實(shí)施例中，組合物是觸變性的。另一個實(shí)施例中，組合物是假塑性的。在優(yōu)選的實(shí)施例中，組合物具有的粘度為約5,000厘泊(cps)-約20,000cps，更優(yōu)選為約70,00厘泊(cps)-約13,000cps。
在進(jìn)一步的實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種用于制備治療勃起功能障礙患者的藥物組合物，勃起功能障礙尤其指與血管疾病如糖尿病性血管疾病相關(guān)的勃起功能障礙。這樣的組合物還用于制備促進(jìn)勃起功能障礙患者的血管功能恢復(fù)的藥物，勃起功能障礙尤其指與血管疾病如糖尿病性血管疾病相關(guān)的勃起功能障礙。在另外的實(shí)施例中，本發(fā)明提供了能用于制備導(dǎo)致靶動脈區(qū)內(nèi)生長微血管的藥物組合物。
根據(jù)說明書和權(quán)利要求書的內(nèi)容，其它的進(jìn)一步目的、用途、特征、優(yōu)點(diǎn)、實(shí)施例等對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。


圖1為體外髂動脈區(qū)與各種濃度的PGE1接觸研究微血管生長的結(jié)果圖。
發(fā)明詳述定義除非另有說明，本申請，包括說明書和權(quán)利要求書中所使用的以下術(shù)語具有下述定義。必須要指出，本文說明書以及權(quán)利要求中，如果沒有詳細(xì)指出例外，單數(shù)型的“一個”以及“該(這一)”也包含復(fù)數(shù)的內(nèi)容。
“血管生成”是指生長出血管。
“陰莖口內(nèi)”或“陰莖口”是指將藥物用于陰莖頂端，并由此進(jìn)入舟狀窩內(nèi)。給藥時，須將陰莖豎起，并將陰莖口張開，在無需將藥物容器置入陰莖口內(nèi)的情況下將藥物滴入舟狀窩中。
“陰莖腫脹”是指陰莖勃起組織腫脹，包括至少其中一個陰莖頭、海綿體(corpora cavernosa)或海綿體(corpus spongiosa)腫脹。
“烷基”是指單鍵直鏈或支鏈的飽和烴基，其僅含有碳原子和氫原子，具有1-20個碳原子。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基、十四烷基、二十烷基等。
“低級烷基”是指單鍵直鏈或支鏈的飽和烴基，其僅含有碳原子和氫原子，具有1-6個碳原子。低級烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、正己基等。
“低級烷氧基”是指-O-R，其中，R為如上定義的低級烷基。低級烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“鹵素”是指基團(tuán)氟、溴、氯和/或碘。
“任選”是指以下描述的情況或情形可能但不一定發(fā)生，以及包括發(fā)生的情況或情形，以及沒有發(fā)生的情況和情形。例如，“任選的鍵”是指該鍵可以存在也可以不存在，該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。
“藥學(xué)可接受的”是指在制備藥物組合物中可被利用的，即在生物上安全、無毒、合乎要求的，包括在獸藥上和人類藥物應(yīng)用上可接受的。
化合物的“藥學(xué)可接受的鹽”是指一種如上定義的藥學(xué)上可接受的鹽，其具有母體化合物的預(yù)期藥理活性。這種鹽包括1.與無機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述無機(jī)酸為如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、三氟醋酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸等；或與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、對氯苯磺酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)戊烷丙酸、乙磺酸、1，2-乙基二磺酸、甲酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基乙酸、己酸、庚酸、鄰-(羥基苯甲酰基)苯甲酸、羥基萘甲酸(hydroxynaphtoic acid)、2-羥基乙磺酸、乳酸、十二烷基硫酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、4，4′-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、粘康酸、2-萘磺酸、草酸、3-苯基丙酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、對-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三甲基乙酸等；或2.母體化合物中的一個酸性質(zhì)子被一種金屬離子取代所形成的鹽，所述金屬離子例如為堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子；或與有機(jī)堿或無機(jī)堿形成的配合物，可接受的有機(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇、甲胺、乙胺、羥乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、羥乙胺、嗎啉、哌嗪和胍等?？山邮艿臒o機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化銨、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉和肼。優(yōu)選的藥學(xué)可接受的鹽是與鹽酸、三氟醋酸形成的鹽。
“患者”是指哺乳動物和非哺乳動物。“哺乳動物”是指哺乳綱的任何動物，其包括但不限于人類、非人類靈長目動物，如黑猩猩以及其它猿類和猴類；畜牧動物，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養(yǎng)動物，如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)室動物，包括嚙齒類，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳類的實(shí)例包括但不限于鳥類等。術(shù)語“患者”并不限定年齡或性別。
“治療有效量”是指當(dāng)給患者施用以治療某種疾病時，能足以治療該疾病的化合物的量?！爸委熡行Я俊币罁?jù)化合物、所治療疾病狀況、疾病的嚴(yán)重程度、患者年齡和健康狀況、給藥途徑和給藥形式、醫(yī)生或獸醫(yī)的判斷準(zhǔn)確度等各因素所決定。
本發(fā)明的術(shù)語“藥理學(xué)作用”包括接受治療的患者獲得預(yù)期目的治療效果。在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，藥理學(xué)作用是指接受治療的患者的血管痙攣癥狀得到防止、減輕或減小。例如，藥理學(xué)作用是指接受治療的患者的血管痙攣得到防止或減輕。
“病狀”是指任何疾病、癥狀、征兆或適應(yīng)癥。
病狀的“治療”包括1.預(yù)防疾病，即，使可能發(fā)展成或傾向于發(fā)展成該疾病的臨床癥狀沒有得到發(fā)展，從而還沒有形成或表現(xiàn)出疾病的癥狀，2.抑制疾病，即，抑制疾病或其臨床癥狀的發(fā)展，或3.減輕疾病，即，使疾病或其臨床癥狀暫時或長期得到減輕。
“前體藥”是指化合物的藥理學(xué)非活性形式，其必須在體內(nèi)代謝后轉(zhuǎn)變成藥理學(xué)活性形式才能產(chǎn)生所需的藥理學(xué)作用。給藥后，在生物體液或酶的參與下，藥理學(xué)非活性形式的化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成藥理學(xué)活性形式。盡管很多化合物最初在肝臟中進(jìn)行代謝，但在其它組織和器官，尤其是在肺中也能不同程度地被代謝。前體藥可改善生物利用度，使不良特性，如苦味得到掩蓋，可改善溶解度以適于靜脈內(nèi)使用或使化合物被運(yùn)送到特定靶位。本發(fā)明的化合物包括前體藥形式。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，藥物組合物至少包括血管活性前列腺素，優(yōu)選為前列腺素E1；烷基(N-取代的氨基)酯；聚合物；親脂性組分；以及酸緩沖體系。
血管活性前列腺素是指作用同外周血管擴(kuò)張劑的前列腺素，包括天然的前列腺素，如PGE1、PGA1、PGB1、PGF1a、19-羥基-PGA1、19-羥基-PGB1、PGE2、PGA2、PGB2、19-羥基-PGA2、19-羥基-PGB2、PGE3、PGF3a；天然前列腺素的半合成或合成的衍生物，包括卡波前列緩血酸胺(carboprosttromethamine)、地諾前列緩血酸胺、地諾前列酮、脂前列腺素(lipoprost)、吉美前列素、甲烯前列素(metenoprost)、硫前列酮和噻前列素。前列腺素E1和前列腺素E2是尤其優(yōu)選的用于本發(fā)明方法和組合物的血管活性前列腺素。
另外，兩種或多種非內(nèi)生性荷爾蒙血管活性劑的同時給藥是理想的，并且在某些情形下顯示出協(xié)同作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)哌唑嗪和前列腺素E1的組合在這點(diǎn)上是特別有益的；后一藥物似乎是作為哌唑嗪的增效劑。
適宜的非內(nèi)生性荷爾蒙血管擴(kuò)張劑包括但不限于硝酸鹽，例如硝化甘油、硝酸異山梨酯、丁四硝酯、硝酸戊酯、硝普酸鈉、嗎多明(molsidomine)、林西多明氯化水合物(linsidomine chlorhydrate)(″SIN-1″)和S-亞硝基-N-乙?；?d，1-青霉胺(″SNAP″)；氨基酸，例如L-精氨酸；長效和短效α-腎上腺素阻斷劑，例如苯氧基苯沙明、雙卞胺(dibenamine)、多沙唑嗪(doxazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、酚妥拉明、苯甲唑啉(tolazoline)、哌唑嗪(prazosin)、曲馬唑嗪(trimazosin)、阿夫唑嗪(alfuzosin)、坦索羅辛(tamsulosin)和吲哚拉明(indoramin)；血管舒張的天然草藥組合物和其生物活性提取物，例如gosyajinki-gan，Satureja obovata，白花前胡(bai-hua qian-hu)，lipotab，saiboku-to，長春乙酯(vinpocetine)，銀杏葉(Gingko biloba)，虎耳草(bacopa)，絞股藍(lán)七葉膽(Gynostemma pentaphyllum)，絞股藍(lán)總皂甙(gypenosides)，吳茱萸(Evociarutaecarpa)，吳茱萸次堿(rutaecarpine)，去氫吳茱萸堿(dehydroevodiamine)，丹參(dan-shen)，丹參根(salviae miltiorrhizae radix)，柴胡(shosaikoto)，大棗(Zizyphi fructus)，人參以及它們的混合物(美國專利6,007,824)；麥角生物堿類，如麥角胺和麥角胺類似物，例如，乙酰二氫麥角胺(acetergamine)，巴西麥角林(brazergoline)，溴麥角脲(bromerguride)，氰麥角林(cianergoline)，德勒夠腈(delorgotrile)，地舒勒近(disulergine)，麥角新堿馬來酸鹽(ergonovinemaleate)，麥角胺酒石酸鹽，乙舒麥角(etisulergine)，麥角腈(lergotrile)，麥角酸酰二乙胺，美舒麥堿(mesulergine)，甲麥角林(metergoline)，甲基麥角胺(metergotamine)，尼麥角林(nicergoline)，培高利特(pergolide)，普羅麥角(propisergide)，丙麥角脲(proterguride)和特麥角脲(terguride)；抗高血壓藥，如二氮嗪，肼苯噠嗪(hydralazine)和米諾地爾(minoxidil)；血管舒張劑，例如尼莫地平(nimodepine)，吡那地爾(pinacidil)，環(huán)扁桃酯，雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)和異克舒令(isoxsuprine)；鹽酸氯丙嗪(chlorpromazine)；氟哌啶醇(haloperidol)；育亨賓(yohimbine)；氯哌三唑酮(trazodone)和血管活性腸內(nèi)肽。
前列腺素E1是本領(lǐng)域所熟知的。對于其藥理活性、副作用和正常劑量范圍在不同的文獻(xiàn)中都有引用。例如，Plzysician′s Desk Reference，51 st Ed.(1997)，The Merck Index，12th Ed.，Merck & Co.，N.J.(1996)，和Martindale The ExtraPharmacopoeia，28th Ed.，London，The Pharmaceutical Press(1982)。前列腺素E1以及其它在此引用的化合物都包括其藥學(xué)可接受的衍生物以及其生理相容的鹽和酯。
本發(fā)明藥物組合物中血管活性前列腺素如前列腺素E1的含量是治療有效量，并根據(jù)所需劑量、劑型(如栓劑或局部用藥劑)和所用的血管活性前列腺素的具體形式進(jìn)行必要的調(diào)整。本發(fā)明中所用術(shù)語“前列腺素”通常指前列腺素游離酸和其藥學(xué)可接受的衍生物，例如包括PGE1、其藥學(xué)可接受衍生物，如PGE1和其藥學(xué)可接受鹽和低級烷基酯(術(shù)語低級烷基是指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基)。組合物通常包含組合物總重量的0.001％-1％的血管活性前列腺素，如前列腺素E1，尤其是0.05％-1％，優(yōu)選為0.1％-0.5％。
當(dāng)與血管活性前列腺素聯(lián)合使用時，哌嗪基喹唑啉抗高血壓藥，如哌唑嗪的使用量為每單位劑量約0.1mg至約2.0mg，該使用量依據(jù)具體哌嗪基喹唑啉抗高血壓藥的效力以及所使用血管活性前列腺素的類型和劑量而定。血管活性前列腺素和哌嗪基喹唑啉的劑量和比例可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)進(jìn)行確定，而無需試驗(yàn)。
如果只單獨(dú)起作用，前列腺素制劑所包括的大多數(shù)藥物都不能足夠滲透到皮膚中而達(dá)到其它給藥途徑所達(dá)到的藥物濃度水平。為了解決該問題，局部用藥物制劑通常包含皮膚促滲劑。皮膚促滲劑也稱為促吸收劑、促進(jìn)劑、輔料、增溶劑、促吸附劑等。無論如何稱謂，該物質(zhì)是用于促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的。理想的促滲劑不僅能增加藥物經(jīng)皮吸收而且不會刺激皮膚、使皮膚過敏或損傷皮膚。而且，理想的促滲劑在適用劑型(如，霜劑或凝膠劑)上不應(yīng)該對身體有副作用。
從促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透的作用角度出發(fā)，對大量化合物進(jìn)行了評價。參見，如，Percutaneous Penetration Enhancers，Maibach h.I.and Smith H.E.(eds.)，CRCPress，Inc.，Boca Raton，F(xiàn)L.(1995)，該文獻(xiàn)研究了各種皮膚促滲劑并進(jìn)行了試驗(yàn)測試，以及Büyüktimkin，N.，等，Chemical Means of Transdermal DrugPermeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems，Gosh，T.K.，等，(eds.)，Interpharm Press，Inc.，Buffalo Grove，IL.(1997)。前列腺素局部用組合物適用的促滲劑在美國專利號為4,980,378、5,082,866和6,118,020以及國際專利申請WO 95/095590中公開。利用這些促滲劑輸送前列腺素的局部用組合物在美國專利號為6,046,244、6,323,241、6,414,028和6,489,207中公開。
本發(fā)明的局部用組合物可以包括一種或多種促滲劑。本發(fā)明的優(yōu)選促滲劑為乙醇、丙二醇、甘油、月桂酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、豆蔻酸異丙酯、月桂氮卓酮(AzoneTM)、二氧戊環(huán)(在美國專利號為4,861,764中有描述)、大環(huán)酮、HP-101、唑烷酮、可生物降解的促滲劑(在Wong等的美國專利號為4,980,378和5,082,866中有描述，如2-(N，N-二取代的氨基)鏈烷酸烷基酯(例如，N，N-二甲氨基異丙酸十二烷基酯(DDAIP))，N，N-二取代的氨基烷醇鏈烷酸酯)，及這些物質(zhì)的混合物。促滲劑的含量足以促進(jìn)血管活性前列腺素如前列腺素E1的滲透。具體含量根據(jù)所需釋放速率和具體前列腺素E1的劑型而不同。通常，滲透劑的含量為組合物總重量的約0.5至約20wt％，優(yōu)選為約1至約10wt％，更優(yōu)選為約1至約5wt％。
通常，適宜的促滲劑可以是上述所列物質(zhì)，也可以是亞砜、醇、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、酰胺、表面活性劑、萜、鏈烷酮(alkanones)、有機(jī)酸及這些物質(zhì)的混合物。參見Chattaraj，S.C.and Walker，R.B.，PenetrationEnhancer Classification，pp.5-20 in Maibach，H.I.，and Smith，H.E.，(eds.)，Percutaneous Penetration Enhancers，CRC Press，Inc.，Boca Raton，F(xiàn)L(1995)，以及Buyuktimkin，N.，等，Chemical Means of Transdermal Drug PermeationEnhancement，in Gosh，T.K.，等，(eds.)Transdermal and Topical Drug DeliverySystems，Interpharm Press，Inc.，Buffalo Grove，IL(1997)。適宜的亞砜包括二甲亞砜、癸基甲基亞砜及其混合物。適宜的醇包括乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、正癸醇、2-丁醇、2-戊醇、芐醇、辛醇、癸基醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆蔻醇、十六烷醇、硬脂醇、油醇、亞油醇(linolyl alcohol)、亞麻醇(linolenyl alcohol)及這些物質(zhì)的混合物。適宜的脂肪酸包括戊酸、庚酸、壬酸、己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、辛酸、異戊酸、新戊酸、新庚酸、新壬酸、三甲基己酸、新癸酸和異硬脂酸及這些物質(zhì)的混合物。
適宜的脂肪酸酯包括正丁酸異丙酯、正己酸異丙酯、正癸酸異丙酯、豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、豆蔻酸辛基十二醇酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、戊酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯、月桂酸乙酯及這些物質(zhì)的混合物。適宜的多元醇包括1，3-丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、雙丙二醇、甘油、1，2-丙二醇、山梨醇、葡聚糖、丁二醇、戊二醇(pentanediol)、己三醇(hexanetriol)及這些物質(zhì)的混合物。
適宜的酰胺包括脲、二甲基乙酰胺、二乙基甲苯酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基辛酰胺、二甲基癸酰胺、1-烷基-4-咪唑啉-2-酮、吡咯烷酮衍生物、環(huán)酰胺、環(huán)六亞甲基月桂酰胺及其衍生物、二乙醇胺、三乙醇胺及這些物質(zhì)的混合物。適宜的吡咯烷酮衍生物包括1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-癸基-硫乙基-2-吡咯烷酮(HP-101)、1-甲基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、N-環(huán)己基吡咯烷酮、N-二甲氨基丙基吡咯烷酮、N-椰油烷基吡咯烷酮、N-牛油脂肪烷基吡咯烷酮、N-(2-羥甲基)-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯、及這些物質(zhì)的混合物。適宜的環(huán)酰胺包括1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮(月桂氮卓酮，Azone)、1-香葉基氮雜環(huán)庚-2-酮、1-法呢基氮雜環(huán)庚-2-酮、1-香葉基香葉基氮雜環(huán)庚-2-酮、1-(3，7-二甲基辛基)氮雜環(huán)庚-2-酮、1-(3，7，11-三甲基辛基)氮雜環(huán)庚-2-酮、1-香葉基氮雜環(huán)己-2-酮、1-香葉基氮雜環(huán)戊-2，5-二酮、1-法呢基氮雜環(huán)戊-2-酮、及這些物質(zhì)的混合物。
適宜的表面活性劑包括陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑、膽鹽和卵磷脂。適宜的陰離子表面活性劑包括月桂酸鈉、月桂基硫酸鈉及這些物質(zhì)的混合物。適宜的陽離子表面活性劑包括溴化十六烷基三甲基銨、溴化十四烷基三甲基胺、氯化芐烷銨、氯化十八烷基三甲基銨、氯化十六烷基吡啶、氯化十二烷基三甲基銨、氯化十六烷基三甲基銨、及這些物質(zhì)的混合物。適宜的非離子表面活性劑包括α-氫-ω-羥基-聚(氧乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧乙烯)嵌段共聚物、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯山梨醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、及這些物質(zhì)的混合物。適宜的α-氫-ω-羥基-聚(氧乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧乙烯)嵌段共聚物包括泊洛沙姆231、182和184、及這些物質(zhì)的混合物。適宜的聚氧乙烯醚包括4-月桂醚(Brij 30TM)、(Brij 93TM)、(Brij 96TM)、20-油醚(Brij 99TM)、及這些物質(zhì)的混合物。適宜的聚氧乙烯山梨醇酯包括單月桂酸酯(Tween 20TM，Span 20TM)、單棕櫚酸酯(Tween 40TM)、單硬脂酸酯(Tween60TM)和單油酸酯(Tween 80TM)、及這些物質(zhì)的混合物。適宜的脂肪酸聚乙二醇酯包括8-氧乙烯硬脂酸酯(8-oxyethylene stearate ester(Myrj 45TM))、(Myrj51TM)、40-氧乙烯硬脂酸酯(Myrj 52TM)及這些物質(zhì)的混合物。適宜的膽鹽包括膽酸鈉、月桂膽酸鈉、羥基乙酸鈉、脫氧膽酸鈉及這些物質(zhì)的混合物。
適宜的萜類包括D-檸檬油精、α-蒎烯、β-enrene、α-松油醇、松油烯-4-醇、香芹醇、香芹酮、蒲勒酮、薄荷酮(piperitone)、孟酮(menthone)、薄荷醇、香葉醇、氧化環(huán)己烯、氧化檸檬油精、α-氧化蒎烯、氧化環(huán)戊烯、1，8-桉葉油素、依蘭油、茴香油、土荊芥油、桉葉油、及這些物質(zhì)的混合物。適宜的鏈烷酮(alkanone)包括N-庚烷、N-辛烷、N-壬烷、N-癸烷、N-十一烷、N-十二烷、N-十三烷、N-十四烷、N-十六烷、及這些物質(zhì)的混合物。適宜的有機(jī)酸包括檸檬酸、琥珀酸、水楊酸、水楊酸酯(包括甲基、乙基和丙基二醇衍生物)、酒石酸、及這些物質(zhì)的混合物。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，促滲劑為2-(N-取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、(N-取代的氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯或其混合物。為便于參考，2-(N-取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯和(N-取代的氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯可歸為一組，標(biāo)記為烷基(N-取代的氨基)酯。
適于本發(fā)明的2-(N-取代的氨基)鏈烷酸烷基酯如下式所示 其中n是約4-約18范圍內(nèi)的整數(shù)；R選自氫、C1-C7烷基、芐基和苯基；R1和R2選自氫和C1-C7烷基；R3和R4選自氫、甲基和乙基。
優(yōu)選的是(N，N-二取代的氨基)鏈烷酸烷基酯，如(N，N-二取代氨基)-乙酸的C4-C18烷基酯和(N，N-二取代氨基)-丙酸的C4-C18烷基酯和其藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物。具體的2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸烷基酯包括2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)； 和2-(N，N-二甲氨基)-乙酸十二烷基酯(DDAA)； 2-(N-二取代氨基)鏈烷酸烷基酯是已知的。例如，2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)得自Steroids，Ltd.(Chicago，IL)。此外，如Wong等的美國專利No.4,980,378中所描述的，2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸烷基酯可由更易得到的化合物合成，該文獻(xiàn)不同程度地列于此以作參考。如其介紹，2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸烷基酯易于經(jīng)兩步合成而制備。在第一步中，氯代乙酸長鏈烷基酯通常在合適的溶劑(如氯仿)中，通過相應(yīng)的長鏈烷醇與氯甲酸氯甲基酯等在存在合適的堿(如三乙胺)的條件下反應(yīng)制備。反應(yīng)描述如下
其中R，R3，R4和n如上定義。反應(yīng)溫度選自約10℃至200℃或者回流溫度，優(yōu)選室溫?？墒褂萌軇?，也可不使用溶劑。如果使用溶劑，可以選擇寬范圍的有機(jī)溶劑。堿的選擇同樣不是很重要。優(yōu)選的堿包括叔胺，例如三乙胺、吡啶等。反應(yīng)時間一般為約1小時至3天。
在第二步中，氯代乙酸長鏈烷基酯與合適的胺根據(jù)如下路線縮合 其中n，R，R1，R2，R3和R4如前定義。過量的胺反應(yīng)物一般用作堿，反應(yīng)在合適的溶劑(如醚)中容易進(jìn)行。盡管溫度可以改變，但第二步優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。反應(yīng)時間通常從約1小時至幾天。可以采用常規(guī)的純化技術(shù)，很容易得到用于藥物化合物的酯。
適宜的(N-取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯通過以下化學(xué)式表示
其中n是約5至約18范圍內(nèi)的整數(shù)；y是0至約5范圍內(nèi)的整數(shù)；R1，R2，R3，R4，R5，R6，和R7選自氫、C1-C8烷基和C1-C8芳基；R8選自氫、羥基、C1-C8烷基和C1-C8芳基。(N-取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯的制備及其作為促滲劑的應(yīng)用在已公布的PCT國際申請WO95/09590中公開，其在此被參考引用。
優(yōu)選的是(N-取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯，如C5-C18羧酸酯和其藥學(xué)上可接受的鹽。示例性具體的(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯包括1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇十二烷酸酯(DAIPD)； 1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇豆蔻酸酯(DAIPM)； 1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇油酸酯(DAIPO)； (N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯易于通過相應(yīng)的氨基鏈烷醇和月桂酰氯在三乙胺存在的條件下反應(yīng)制備。溶劑，例如氯仿是可有可無的，但是優(yōu)選有溶劑。例如在氯仿中在三乙胺存在的條件下，1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇可與月桂酰氯反應(yīng)生成1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇月桂酸酯(DAIPD)。在本發(fā)明適宜的促滲劑中，通常優(yōu)選的是DDAIP。
促滲劑的含量足以促進(jìn)血管活性前列腺素如前列腺素E1的滲透。具體含量根據(jù)所需釋放速率和具體前列腺素E1的劑型而不同。通常，滲透劑的含量為組合物總重量的約0.5至約10wt％。在一個實(shí)施例中，組合物中血管活性前列腺素是前列腺素E1，促滲劑DDAIP的含量為組合物總重的約0.01至約5wt％。
此外，如果需要，也可添加其它已知的透皮促滲劑，例如，二甲亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、2-吡咯烷酮、N，N-二乙基-間甲苯酰胺(DEET)、1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮(AzoneTM，Nelson Research的注冊商標(biāo))、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、巰基乙酸鈣、噁唑烷酮、二氧戊環(huán)衍生物、月桂氮卓酮衍生物和大環(huán)類促進(jìn)劑，如大環(huán)酮。
天然的和修飾的多糖膠也是組合物的一種重要成份。適宜的代表性膠屬于天然的和修飾的半乳甘露聚糖膠類。半乳甘露聚糖膠是包括D-半乳糖和D-甘露糖單元的碳水化合物聚合物，或這類聚合物的其它衍生物。組合物中的半乳甘露聚糖種類很多，根據(jù)其來源而不同。半乳甘露聚糖膠特征為(1→4)連接為直鏈結(jié)構(gòu)的β-D-甘露吡喃糖單元。和主鏈發(fā)生(1→6)連接的單一成員α-D-甘露吡喃糖基(manopyranosyl)單元作為側(cè)鏈存在。半乳甘露聚糖膠包括瓜兒豆膠，其是在兩種豆科植物(Cyamposis tetragonalobus和psoraloids)的種子胚乳研磨成粉而得，以及刺槐豆膠，其是在carobtree(ceratonia siliqua)的種子胚乳中發(fā)現(xiàn)的。適宜的修飾的多糖膠包括天然的或取代的多糖膠的醚，如羧甲基醚、乙二醇醚和丙二醇醚。取代的多糖膠的示例為甲基纖維素。
其它適宜的代表性膠包括瓜兒豆膠、角叉膠、達(dá)瓦樹膠(ghatti gum)、刺梧桐樹膠、鼠李聚糖膠(rhamsan gum)和黃原膠。本發(fā)明的組合物可以包括各種膠的混合物或膠和酸性聚合物的混合物。
膠，尤其是半乳甘露聚糖膠是熟知物質(zhì)。參見，例如，IndustrialGumsPolyaccharides & Their Derivatives，Whistler R.L.and BeMiller J.N.(eds.)，3rd Ed.Academic Press(1992)and Davidson R.L.，Handbook of Water-SolubleGums & Resins，McGraw-Hill，Inc.，N.Y.(1980)。大多數(shù)的膠是可購得的，其形式多種，通常是粉末狀，便于用在食品和局部用組合物中。例如，刺槐豆膠的粉末可購自Tic Gums Inc.(Belcam，MD)。
當(dāng)組合物中添加多糖膠時，多糖膠的含量是組合物總重量的約0.1％-約5％，優(yōu)選為0.5％-3％。在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，多糖膠的含量為2.5wt％。示例的組合物在下述實(shí)施例中給出。
可選擇性添加的多糖膠是聚丙烯酸聚合物。通常的聚丙烯酸聚合物通常被稱作“卡波姆”(″carbomer″)?？ú肥桥c聚鏈烯基聚醚輕度交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物，可從B.F.Goodrich Company(Akron，Ohio)購得，商品名稱為″CARBOPOLTM″。尤其優(yōu)選的卡波姆是被稱作″CARBOPOL 940″的物質(zhì)。
適用的其它聚丙烯酸聚合物是可購得的名為″PemulenTM″(B.F.GoodrichCompany)和″POLYCARBOPHILTM″(A.H.Robbins，Richmond，VA)的聚合物。PemulenTM聚合物是丙烯酸C10至C30烷基酯和一個或多個丙烯酸、甲基丙烯酸單體或者它們與蔗糖烯丙醚或季戊四醇烯丙醚交聯(lián)的簡單酯的共聚物。
POLYCARBOPHILTM促進(jìn)劑是丙烯酸與聯(lián)乙烯二醇的交聯(lián)物。如果組合物中添加聚丙烯酸聚合物，則其含量占組合物總重量的約0.5％-約5wt％。
半固體組合物具有適宜的粘度從而使組合物存留在舟狀窩內(nèi)。半固體組合物能夠表現(xiàn)牛頓流變學(xué)特征或非牛頓流變學(xué)特征。在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的半固體組合物表現(xiàn)出非牛頓流變學(xué)特征，即表觀粘度由施加到組合物的剪切速率所決定。優(yōu)選的組合物具有“剪切變稀”的流變學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明所用“剪切變稀”是指隨著剪切速率的提高，表觀粘度(剪切應(yīng)力與剪切速率的比例)明顯降低，無論是表觀粘度的顯著降低不隨時間改變(假塑性)、隨時間改變(觸變性)，還是與屈服應(yīng)力相關(guān)，其中屈服應(yīng)力被定義為在流動開始之前必須超越的應(yīng)力，(Bingham plastics and generalized Bingham plastics)。參見Harris，J.，& Wilkinson，W.L.，″Non-newtonian Fluid，″pp.856-858 inParker，S.P.，ed.，McGraw-Hill Encyclopedia of Physics，Second Edition，McGraw-Hill，New York，1993。組合物適宜的粘度范圍為約5,000厘泊(cps)至約20,000cps，優(yōu)選為約7,000厘泊(cps)至約13,000cps。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，血管活性前列腺素從藥物儲庫中釋放一段時間。應(yīng)該認(rèn)為，血管活性前列腺素從經(jīng)陰莖口施用的半固體組合物中一段時間的釋放是從藥物儲庫釋放的一種類型。在其它類型中，血管活性前列腺素可以從包括已置入其它部位的其它聚合物載體的組合物中釋放出來。
在優(yōu)選的實(shí)施例中，藥物儲庫包括血管活性前列腺素和生物相容性聚合物。生物相容性聚合物在血管活性前列腺素的存在下基本保持均一性，然后釋放血管活性前列腺素。生物相容性聚合物可以是親水性的或疏水性的，其可選自多羧酸、包括醋酸纖維素和硝酸纖維素的纖維素聚合物、凝膠、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、馬來酸酐聚合物的聚酐、聚酰胺、聚乙烯醇、聚烯烴、如EVA的乙烯基單體的共聚物、聚乙烯醚、聚乙烯芳香化物、聚氧乙烯、粘多糖、多糖、聚酯，包括聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯酰胺、聚醚、聚醚砜、聚碳酸酯、包括聚丙烯、聚乙烯和高分子量的聚乙烯的聚烯烴、包括聚四氟乙烯的鹵化聚烯烴、聚氨酯、聚原酸酯、蛋白質(zhì)、多肽、硅樹脂、硅氧烷聚合物、聚乳酸、聚羥基乙酸、聚己酸內(nèi)酯、聚羥基丁酸酯戊酸酯(polyhydroxylbutyrate valerate)以及其混合物和其共聚物，還有其它可生物降解的、可吸收的以及生物穩(wěn)定的聚合物和共聚物。生物相容性聚合物可以是蛋白質(zhì)聚合物、纖維蛋白、膠原質(zhì)以及它們的衍生物、多糖，如纖維素、淀粉、右旋糖苷、藻酸鹽以及這些多糖的衍生物、細(xì)胞外基質(zhì)成份，如透明質(zhì)酸、或其它生物物質(zhì)或適宜的上述任意物質(zhì)的混合。將乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA，ELVAX-40 DuPont，Wilmington，DE，USA)和聚-2-羥基乙基-甲基丙烯酸酯聚合物(HYDRONTM)用于前列腺素的藥物儲庫中在本領(lǐng)域是已知的，如參見BenEzra，D.，1978；Form，D.M.，& Auerbach，R.，1983；Ziche，M.，et al.，1982 and Diaz-Flores，L.，et al.，Intense vascular sproutingfrom rat femoral vein induced by prostaglandins E1 and E2，AnatRec.，1994，238(1)68-76。這些聚合物，盡管是生物相容性的，但存在無法被利用的缺陷。
硅樹脂彈性體藥物儲庫，如NorplantTM(Wyeth)是本領(lǐng)域所已知的。涉及改變儲庫表面性質(zhì)的藥物儲庫的改進(jìn)在美國專利號6,274,159的專利中披露。這樣的藥物儲庫，盡管是生物相容的，仍存在無法被利用的缺陷。
在某些優(yōu)選實(shí)施例中，植入劑是由可吸收或可生物降解的聚合物制得。適宜的可生物降解的聚合物包括聚交酯(PLA)和丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚原酸酯、聚磷腈、聚酐以及聚磷酯。在尤其優(yōu)選的實(shí)施例中，可生物降解的聚合物是聚交酯聚合物或丙交酯乙交酯共聚物。水性可生物降解的聚合物通常為約9-30％，優(yōu)選20-30％的可生物降解共聚物。
包括藥物儲庫的可生物降解的聚合物可以是嵌段共聚物。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，聚合物是ABA-或BAB-型嵌段共聚物，其中A-嵌段為相對疏水的丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)或疏水的聚交酯(PLA)，B-嵌段為相對親水的聚乙烯二醇(PEG)，疏水含量為約51wt至83wt％，整個嵌段共聚物的分子量為約2000-4990，低溫下表現(xiàn)水相溶性，在哺乳動物生理體溫下，經(jīng)歷可逆的熱凝膠化過程。這些嵌段共聚物的制備和使用在美國專利6,117,949和美國公開號為20040001872的申請中有披露?？缮锝到獾娜抖尉酆衔锿ǔＳ糜诤s9-30wt％，優(yōu)選約20-30wt％的共聚物的水溶液中。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，前列腺素藥物儲庫組合物在室溫下是可流動的，由于生物相容性聚合物剪切變稀的性質(zhì)或在哺乳動物生理體溫下進(jìn)行熱凝膠化的原因而使組合物在某部位沉積。
在優(yōu)選的實(shí)施例中，將在C1-C8脂肪醇中的血管活性前列腺素的溶液加至選自PLGA-PEG-PLGA共聚物、PLA-PEG-PLA共聚物、PEG-PLGA-PEG共聚物以及PEG-PLA-PEG共聚物的生物可降解的三嵌段共聚物的水溶液中，得到最終濃度為占組合物總重量的0.001-1wt％的血管活性前列腺素。
另一種重要的組分是親脂性組分。本發(fā)明的“親脂組分”是指既親脂又親水的物質(zhì)。藥學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員會理解一個化合物的親脂性是利用分配系數(shù)與其它化合物相比較的常規(guī)定性方法而確定的。分配系數(shù)是國際純粹和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(IUPAC)所定義的，其為在不同種類的體系(兩相)的平衡狀態(tài)時，物質(zhì)在兩相中的分配比值；在恒定溫度下，相同物質(zhì)分子在兩相中的濃度(或嚴(yán)格的說是活度)的比值是常數(shù)。
C1-C8脂肪醇、C2-C30脂肪酯及其混合物可作為親脂性組分。示例的適宜醇為乙醇、正丙醇和異丙醇，適宜的脂為乙酸乙酯、乙酸丁酯、月桂酸乙酯、丙酸甲酯、豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯。本發(fā)明中的術(shù)語“脂肪醇”包括多元醇，如甘油、丙二醇和聚乙二醇。在一個實(shí)施方式中，醇和酯的混合物是優(yōu)選的，尤其是乙醇和月桂酸乙酯的混合物是優(yōu)選的。
在一些實(shí)施方式中，親脂性組分包括至少一種液態(tài)多元醇。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，液態(tài)的多元醇為聚乙二醇，其選自聚乙二醇200、聚乙二醇400和聚乙二醇600。當(dāng)包含聚乙二醇時，組合物中聚乙二醇的含量為組合物總重量的約1-約25wt％。優(yōu)選地，聚乙二醇為聚乙二醇400(PEG400)。聚乙二醇400的含量為組合物總重量的約1-約25wt％，優(yōu)選為約3-約20wt％。
在一個實(shí)施方式中，C2-C30脂肪酯及包括親脂性組分的混合物包括甘油的C8-C30脂肪酯，其選自甘油一酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯及它們的混合物。適宜的脂肪酯包括飽和脂肪酸甘油酯、不飽和脂肪酸甘油酯及它們的混合物。適宜的飽和脂肪酸包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二酸和二十四烷酸。適宜的不飽和脂肪酸包括油酸、亞麻油酸和亞麻酸。適宜的甘油酯包括甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯，優(yōu)選為三豆蔻酸甘油酯。
所需親脂性組分的濃度依其它各因素而變，如所需半固體的稠度和所需皮膚滲透的效果。適宜的親脂性組分的濃度占組合物總重量的0.5％-40％。優(yōu)選的局部用組合物包含的親脂性成分的濃度占組合物總重量的7％-40％。
當(dāng)采用脂肪醇和脂肪酯的混合物時，醇的適宜含量為0.5％-10％。在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，醇的含量占組合物總重量的5％-15％，而脂肪酯占2％-15％。在另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，醇的含量占組合物總重的0.5％-10％，而脂肪酯占0-10％(仍然是占組合物總重量的比例)。
親脂性組分的濃度依其它因素而改變，如所需半固體的稠度和所需皮膚滲透的效果。優(yōu)選的局部用組合物包含的親脂性組分占組合物總重量的7％-40％。當(dāng)采用脂肪醇和脂肪酯的混合物時，優(yōu)選的醇含量占組合物總重量的5％-15％，而脂肪酯占2％-15％。
可選擇性加入的，但優(yōu)選是加入的組分是乳化劑。盡管不是關(guān)鍵因素，適宜的乳化劑通常的親水-親脂平衡常數(shù)大于10。蔗糖酯，具體為硬脂酸蔗糖酯，能夠作為組合物中的乳化劑。硬脂酸蔗糖酯是熟知的乳化劑，其能夠從各種商業(yè)途徑獲得。當(dāng)使用乳化劑時，硬脂酸蔗糖脂占組合物總重量的比例優(yōu)選為至多約2％。硬脂酸蔗糖酯乳化劑的優(yōu)選含量也可以用乳化劑與多糖膠的重量比例表示。優(yōu)選乳化劑與膠的比例為1∶6，最優(yōu)選1∶4，可以產(chǎn)生預(yù)期的半固體稠度和分層阻力。
也適用的其它乳化劑包括聚氧乙烯山梨醇酯、長鏈醇，優(yōu)選為鯨蠟硬脂醇(cetostearyl alcohol)以及脂肪酸甘油酯。適宜的聚氧乙烯山梨醇酯包括單月桂酸酯(Tween 20TM，Span 20TM)、單棕櫚酸酯(Tween 40TM)、單硬脂酸酯(Tween 60TM)和單油酸酯(Tween 80TM)及它們的混合物。優(yōu)選的脂肪酸甘油酯包括甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯。
本發(fā)明的組合物包括酸性緩沖體系。酸性緩沖體系有助于維持或緩沖組合物的pH落在預(yù)期的范圍內(nèi)。本文使用的術(shù)語″緩沖體系″或″緩沖劑″指溶質(zhì)試劑或試劑，當(dāng)它們?nèi)苡谒芤簳r，能夠穩(wěn)定該溶液，使溶液中加入酸或堿時pH值(或者氫離子濃度或活度)不發(fā)生大的變化。阻止pH值從起始緩沖的pH值起發(fā)生變化而偏離上述范圍內(nèi)的上述溶質(zhì)試劑或試劑都是公知的。盡管有許多其它合適的緩沖劑，但已經(jīng)證明了磷酸鉀一水合物對本發(fā)明的組合物具有有效的作用。
藥物組合物的最終pH值可以在生理相容的范圍內(nèi)變化。必要的是最終pH值不能刺激人的皮膚。在沒有違背這一限制條件下，可以選擇既促進(jìn)活性物質(zhì)的穩(wěn)定性又能調(diào)節(jié)所需稠度的pH值。在一個實(shí)施方式中，優(yōu)選的pH值為約3.0-約7.4，更優(yōu)選為約3.0-約6.5，最優(yōu)選為約3.5-約6.0。
組合物的其余組成是水，而且是必須純化后的水。組合物包含的水占組合物總重量的約50％-約90％。水的具體含量要求不嚴(yán)，只要其能夠調(diào)節(jié)其它組成以獲得所需稠度和/或濃度。
前列腺素E1穩(wěn)定劑、著色劑、流變學(xué)改進(jìn)劑和防腐劑的添加量不能過度限制前列腺素E1的皮膚滲透性或?qū)λ璋牍腆w稠度不利。
半固體藥物組合物的預(yù)期劑型為霜劑、凝膠劑、軟膏劑、膠狀懸浮液及類似劑型，也包括但不限于適用于透皮貼劑及類似裝置的組合物。上述所列組成可以以能夠制備穩(wěn)定組合物的任何順序和方式進(jìn)行混合，以制得包括均勻分散于半固體制劑中的前列腺素E1的穩(wěn)定組合物。制備該組合物的一種可行方法包括將多糖膠(或聚丙烯酸聚合物)均勻分散于預(yù)先混合的水/緩沖液中，然后充分勻化(混合)所得混合物，該混合物為“A部分”。如果需要加入乳化劑，則在分散多糖膠之前將乳化劑加入到水/緩沖液中。可以采用任何適宜的方法調(diào)節(jié)A部分的pH值以達(dá)到可使用的程度，例如，加入濃磷酸或氫氧化鈉的方法。
單獨(dú)地，在攪拌下，將前列腺素E1溶于親脂性組分中，該親脂性組分可以是多種醇、多種酯或醇與酯的混合物，然后，加入促滲劑?；蛘?，當(dāng)親脂性組分包括醇和酯時，前列腺素E1在加入促滲劑之前可先溶于醇中，然后再加入酯。無論采取何種方法，得到的混合物都為“B部分”。最后步驟是在持續(xù)混合下，將B部分緩慢加入(如，逐滴加入)A部分中。
得到的局部用組合物表現(xiàn)出沒有過量施用藥物而使前列腺素E1的滲透性和生物利用度得到改善，減少了皮膚傷害和相關(guān)的感染，增加了劑型的可選擇范圍。這些組合物可用前列腺素E1長時間地治療外周血管疾病、男性陽萎和其它疾病，而避免了低生物利用度和其它傳輸途徑相關(guān)的快速化學(xué)降解。前列腺素E1在用于患者皮膚的局部用組合物中的應(yīng)用使得前列腺素E1能夠預(yù)先確定持續(xù)給藥量，避免了通過注射途徑的一次或多次給予較大劑量而產(chǎn)生的不良作用。通過維持持續(xù)的劑量速率，前列腺素E1在患者靶組織中的濃度能夠更好地被維持在最佳治療范圍內(nèi)。
在一個實(shí)施方式中，組合物包括占組合物總重量約0.01％-約5％的修飾的多糖膠；約0.001％-1％的前列腺素，其選自PGE1、其可藥用鹽、其低級烷基酯及它們的混合物；約0.5％-約10％的DDAIP或其鹽；約0.5％-約10％的低級醇，其選自乙醇、丙醇、異丙醇及它們的混合物；約0.5％-約10％的酯，其選自月桂酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸異丙酯及它們的混合物；和酸性緩沖液。優(yōu)選的組合物也包括至多約2％的硬脂酸蔗糖酯。
在優(yōu)選的藥物儲庫實(shí)施例中，血管活性前列腺素為組合物總重量0.05-1％，優(yōu)選0.1-0.5％的前列腺素E1。優(yōu)選地，生物相容性聚合物選自硅橡膠彈性體、可生物降解的聚合物和剪切變稀的聚合物增稠劑。在優(yōu)選的實(shí)施例中，將C1-C8脂肪醇中的前列腺素E1溶液加至可生物降解的共聚物水溶液中?？缮锝到獾木酆衔锼芤和ǔ榧s9-30wt％，優(yōu)選為20-30wt％。如果需要，將pH調(diào)至約3.0至約7.4，更優(yōu)選約3.0至約6.5，最優(yōu)選約3.5至約6.0。如果可生物降解的聚合物本身沒有足夠的緩沖能力使組合物pH值保持在所需范圍內(nèi)，則可根據(jù)需要加入適宜的緩沖物，如磷酸鹽緩沖物。通常，組合物還包括親脂性組分，其選自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯及它們的混合物。在優(yōu)選的實(shí)施例中，組合物包括促滲劑，其選自2-(N-取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、(N-取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯。
組合物還任選地包括至多約5％乳化劑。優(yōu)選地，組合物包括至多約2％的乳化劑。適宜的乳化劑包括聚山梨醇酯，如Tweens、甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯。優(yōu)選的乳化劑為三豆蔻酸甘油酯。
本發(fā)明的實(shí)施在下述實(shí)施例中描述。這些實(shí)施例意欲舉例說明本發(fā)明而不是限制其保護(hù)范圍。組合物中不會負(fù)面影響前列腺素E1的作用的變化對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，這些變化也在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。例如，其它著色劑、抗微生物防腐劑、乳化劑、芳香劑、前列腺素E1穩(wěn)定劑及類似物質(zhì)的成份也可包括在組合物中，只要使所得組合物仍保持上述所需特性。當(dāng)添加防腐劑時，其加入量通常為約0.05％-約0.30％。適宜的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯類(甲基PABA)、對羥基苯甲酸丙酯類(丙基PABA)和丁基羥基甲苯(BHT)。適宜的香精和芳香劑是本領(lǐng)域已知的；適宜的芳香劑為至多占組合物總重量的約5％的桃金娘烯醇，優(yōu)選為約2％的桃金娘烯醇。
局部用組合物可進(jìn)一步包括至少一種局麻藥。適宜的局麻藥包括那些適用于局部用藥的局麻藥，其包括但不限于氨布卡因(ambucaine)、阿莫拉酮(amolanone)、鹽酸阿米卡因(amylocaine hydrochloride)、benoxinate、本坐卡因(benzocaine)、貝托卡因(betoxycaine)、苯柳胺酯(biphenamine)、布比卡因(bupivacaine)、布他卡因(butacaine)、氨苯丁酯(butamben)、布坦卡因(butanilicaine)、丁胺卡因(butethamine)、butoxycaine、卡鐵卡因(carticaine)、鹽酸氯普魯卡因(chloroprocaine hydrochloride)、古柯乙烯(cocaethylene)、可卡因(cocaine)、環(huán)美卡因(cyclomethycaine)、鹽酸地布卡因(dibucaine hydrochloride)、二甲卡因(dimethocaine)、鹽酸地哌冬(diperodon hydrochloride)、達(dá)克羅寧(dyclonine)、ecgonidine、芽子堿(ecgonine)、氯乙烷、依替卡因(etidocaine)、β-優(yōu)卡因(eucaine)、尤普羅辛(euprocin)、非那可明(fenalcomine)、福莫卡因(fomocaine)、鹽酸?？丝ㄒ?hexylcaine hydrochloride)、羥丁卡因(hydroxytetracaine)、對-氨基苯甲酸異丁酯、甲磺酸亮氨卡因(leucinocaine mesylate)、左沙屈爾(levoxadrol)、利多卡因(lidocaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、美普卡因(meprylcaine)、美布卡因(metabutoxycaine)、氯甲烷、麥替卡因(myrtecaine)、納依卡因(naepaine)、奧他卡因(octacaine)、orthocaine、奧昔卡因(oxethazaine)、對乙氧卡因(parethoxycaine)、鹽酸非那卡因(phenacainehydrochloride)、苯酚、皮珀羅卡因(piperocaine)、匹多卡因(piridocaine)、聚多卡醇(polidocanol)、普莫卡因(pramoxine)、丙胺卡因(prilocaine)、普魯卡因(procaine)、丙泮卡因(propanocaine)、丙美卡因(proparacaine)、丙哌卡因(propipocaine)、鹽酸丙氧卡因(propoxycaine hydrochloride)、假可卡因(pseudococaine)、吡咯卡因(pyrrocaine)、羅哌卡因(ropivacaine)、水楊醇、鹽酸丁卡因(tetracaine hydrochloride)、托利卡因(tolycaine)、三甲卡因(trimecaine)、佐拉敏(zolamine)及這些物質(zhì)的混合物。
當(dāng)包含局部用麻醉藥時，局部用麻醉藥的含量約為0.01％-約10wt％。局部用麻醉藥包括利多卡因、達(dá)克羅寧、地布卡因、它們的藥學(xué)可接受鹽及這些物質(zhì)的混合物。在一個優(yōu)選的實(shí)施例中，局部用麻醉劑為組合物總重量的0.5％-約1％的達(dá)克羅寧。
藥物制劑優(yōu)選以單位劑量形式存在。該形式的制劑被分成包含適量活性成份的單位劑量。單位劑量形式為包裝的制劑，含有具體量的藥物制劑的包裝為如硬塑料投放器或軟包裝。
本發(fā)明的另一方案是提供在一適宜容器中包含如上所述的治療早泄的組合物的產(chǎn)品，優(yōu)選的容器為如美國專利No.6,224,573中公開的容器，如投放器，以及標(biāo)簽說明書?；蛘?，該容器可以是具有適宜大小孔的管，如尖端伸出的管、袋、包或可擠壓的瓶，這些容器可以以任何適宜材料制得，如硬塑料或軟塑料。
標(biāo)簽說明書可以是小冊子、產(chǎn)品包裝上的標(biāo)簽或與該包裝有關(guān)的標(biāo)簽。
標(biāo)簽說明書用于指導(dǎo)早泄患者在陰莖口給予本發(fā)明組合物，指導(dǎo)患者垂直握住陰莖、使陰莖口(meatus)張開并將組合物置入舟狀窩內(nèi)而不要將容器放入口內(nèi)，需在性交前約5-30分鐘時給藥。打印的標(biāo)簽說明書是用于描述本發(fā)明的組合物用于治療早泄的方法。標(biāo)簽說明書是本發(fā)明的一個重要方面，因?yàn)樵诮M合物被批準(zhǔn)任何用途之前，必須得到可靠的國家管理機(jī)構(gòu)如美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)才可投入市場。部分步驟包括提供最終銷售的藥物組合物的標(biāo)簽。標(biāo)簽可以包括對組合物的定義和一些其它內(nèi)容，如臨床藥理、作用機(jī)理、藥物耐受、藥代動力學(xué)、吸收、生物利用度、禁忌癥等，還提供必需劑量、給藥途徑和用途。因此，當(dāng)藥品通過市場到達(dá)患者手中，帶有投放器的組合物和治療說明書的結(jié)合才是合理應(yīng)用藥物的重要環(huán)節(jié)。因此，治療說明書根據(jù)前述治療方法而描述其用途。
舟狀窩提供了適于使用半固體藥物組合物并使藥物停留的天然開闊部分。當(dāng)將半固體藥物，如本發(fā)明的組合物，置于陰莖口中時，會很好地阻礙藥物從該部位、陰莖口和尿道的狹窄出口流出。流動的被阻礙與通道橫截面積和長度成比例。因此，適宜選擇的粘度的半固體藥物會處于窩內(nèi)，從而便于如血管擴(kuò)張劑的活性成份的吸收。組合物粘度的適宜范圍為約5,000cps-約20,000cps，優(yōu)選為約7,000cps-約13,000cps。在優(yōu)選實(shí)施方式中，所選擇的組合物的粘度使施用的組合物的約90％-約99％保留在舟狀窩中達(dá)約30分鐘，優(yōu)選為約93％-約98％，最佳為超過98％的組合物能保留在舟狀窩中達(dá)約30分鐘。
單位劑量的活性成份含量范圍在0.01mg-1g，具體含量根據(jù)具體應(yīng)用和血管活性前列腺素的效力而定。例如，當(dāng)血管活性前列腺素是前列腺素E1，其含量為約0.05mg-約0.8mg，優(yōu)選為約0.1mg-約0.5mg，而在另一個實(shí)施方式中，為約0.2mg-約0.3mg。如果需要，組合物也可包含其它相容性治療劑，如抗高血壓藥哌嗪基喹唑啉。
除非特別說明，每個組合物都是通過常規(guī)混合所述各種成份而制備的。
實(shí)施例1示例性組合物組合物A如下制備。通過在5份的乙醇中溶解0.4份的前列腺素E1(Alprostadil USP)而得到A部分。然后，將2.5份(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯與醇-前列腺素E1溶液相混合，隨后加入5份月桂酸乙酯。
B部分先從制備pH值為5.5的水/緩沖液開始。水/緩沖液通過將足量磷酸一氫鉀加入純水中得到0.1M溶液而制備得。用強(qiáng)堿溶液(1N氫氧化鈉)和強(qiáng)酸(1N磷酸)將水/緩沖液的pH調(diào)節(jié)至5.5。緩沖液占總組合物的約80份。所有份都為重量份。
在緩沖液中加入0.5份的月桂酸乙酯。然后，將刺槐豆膠(以粉末形式)分散到緩沖液中，用攪拌器件攪勻。表1為成份列表。
所得組合物為適用于皮膚的易涂抹半固體物，不需要如貼片和粘合帶等支承裝置。組合物既均勻又不易分層。
表1局部用前列腺素E1組合物


其余示例的組合物B-H，按照表1所列成份以相同的方法制得。如上所述，在其它實(shí)施例中，如組合物H，組合物可包含修飾的多糖膠，適宜為修飾的半乳甘露聚糖膠，如修飾的瓜兒豆膠。也可以用聚丙烯酸聚合物代替多糖膠。
實(shí)施例2發(fā)現(xiàn)PGE1能促進(jìn)大鼠髂動脈區(qū)的原代培養(yǎng)物中微血管的生長。將每個樣本置于培養(yǎng)皿中的覆蓋有不含生長因子的Matrigel基質(zhì)的具有蓋玻片的玻片上，培養(yǎng)皿中的培養(yǎng)基不含血清。將PGE1(Sigma)加至培養(yǎng)基中，最終濃度為1，10，20，30，60或100μmol(uM)。37℃下，含5％CO2的潮濕空氣中溫育培養(yǎng)物。96個小時后，用數(shù)碼相機(jī)記錄生長情況。對照組(6個樣本)在Matrigel基質(zhì)上，不含血清的培養(yǎng)基中溫育，其中不加PGE1。
不含生長因子的Matrigel(Passaniti，A.，et al.，Lab.Invest.199267518-528)購自Becton Dickinson(Mountain View，CA)。細(xì)胞培養(yǎng)級的PGE1購自Sigma Chemical.(St.Louis，MO)。RPIM-1640以及其他細(xì)胞培養(yǎng)試劑都購自GIBCO Invitrogen Corp.(Grand Island，NY)。
本研究所用的動物為兩個月的雄性Sprague-Dawley大鼠。所有動物飼養(yǎng)、處理和方法都是動物研究協(xié)會(institutional Committee on Animal Research)所提供。通過覆膜內(nèi)注射本巴比妥鈉(50mg/kg)處死大鼠，接著雙側(cè)胸廓切開術(shù)取出髂動脈區(qū)。
將從Sprague-Dawley大鼠上分離的髂動脈區(qū)切成小環(huán)，然后置于覆蓋Matrigel的玻璃蓋玻片上進(jìn)行培養(yǎng)。蓋玻片用于支撐平面以使樣本適于組織學(xué)染色和檢測。蓋玻片如下覆蓋。在置于冰上的裝有不含血清的RPMI-1640的35-mm培養(yǎng)皿中，不含生長因子的Matrigel(BectonDickinson，MountainView，CA)被稀釋3倍。然后用無菌玻璃片作為涂布器將稀釋后的Matrigel涂在冷卻的無菌玻璃蓋玻片上。將涂布后的蓋玻片置于35-mm的培養(yǎng)皿中，然后在37℃下溫育1個小時以使Matrigel固化。將髂動脈小環(huán)置于覆蓋Matrigel的玻璃蓋玻片的頂端上，再覆蓋上50μl的冷卻的、液態(tài)的不含生長因子的Matrigel。37℃下溫育5分鐘使Matrigel聚合，加入3ml的不含血清的RPMI1640培養(yǎng)基，培養(yǎng)基中含有l(wèi)x青霉素-鏈霉素-兩性霉素(Cell Culture Facility，University of California，San Francisco)。將PGE1(Sigma，Inc.，USA)加至培養(yǎng)基中，最終濃度為1，10，20，30，60和100μM。在含5％CO2的潮濕空氣中，于37℃下溫育髂動脈小環(huán)培養(yǎng)物。
溫育96個小時后，檢測髂動脈小環(huán)培養(yǎng)物。用連接在Olympus顯微鏡和Apple Macintosh PowerMac計(jì)算機(jī)上的專業(yè)DCS-420數(shù)碼相機(jī)(EastmanKodak，Rochester，NY)拍片記錄微血管的生長情況。所有樣本都被拍下照片，將照片儲存以便日后進(jìn)行分析。用Chemilmager 4000軟件(AlphaInnotech Corporation，San Leandro，CA)分析數(shù)碼相片以測定微血管生長的最大長度。
利用Primer of Biostatistics，3rded.(Glantz SA，McGraw-Hill，Inc.New York，1992)的計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對涉及不同時間點(diǎn)的數(shù)據(jù)首先進(jìn)行單因素方差分析(ANOVA)。如果ANOVA表示出顯著差異，再用Student-Neuman-Keuls檢驗(yàn)進(jìn)行成對比較。結(jié)果見圖1和表2。
對微血管生長和PGE1的劑量關(guān)系進(jìn)行研究。將PGE1加到培養(yǎng)基中，得到的最終濃度為1，10，20，30或60μM。見表2。結(jié)果的圖形顯示為圖1。存在劑量依賴性關(guān)系，1μM的PGE1產(chǎn)生的微血管生長峰值為680微米。較高劑量(10，20，30和60μM)的微血管生長峰值較小。
表2 PGE1對血管生長的影響(微血管生長的最大長度，μM)


結(jié)果的圖形顯示為圖1。存在劑量依賴性關(guān)系，1μM的PGE1產(chǎn)生的微血管生長峰值為680微米。較高劑量(10，20，30和60μM)的微血管生長峰值較小。最高劑量(20，30和60μM)時的最大微血管生長比不含PGE1的明顯減小。
實(shí)施例3患有與血管疾病有關(guān)的勃起功能障礙患者的治療將半固體前列腺素局部用組合物，如組合物H，用于患有與血管疾病如糖尿病血管疾病有關(guān)的勃起功能障礙患者中以促進(jìn)勃起功能的恢復(fù)。按照性交前陰莖口施用前列腺素局部用組合物的方案進(jìn)行治療。
指導(dǎo)每名患者在給藥時，須將陰莖豎起，并將陰莖口張開，在無需將藥物容器置入陰莖口內(nèi)的情況下將藥物滴入舟狀窩中。用前列腺素組合物如實(shí)施例1的組合物H進(jìn)行治療通常能產(chǎn)生可進(jìn)入陰道的勃起程度。參見，美國專利號6,323,241的專利，其內(nèi)容在此全文引用。
另一個治療小組中，每名患者陰莖口施用一個劑量的血管活性前列腺素，該治療方案不依賴于計(jì)劃的性交活動。優(yōu)選每天陰莖口途徑給予低劑量的血管活性前列腺素(如每劑量為0.2-0.3mg前列腺素E1)，至少給藥4天，更優(yōu)選給藥7天。治療后血管功能得到改善，表現(xiàn)出獲得可進(jìn)入陰道的勃起能力增強(qiáng)或陰莖微循環(huán)的客觀測量值如激光多普勒流量計(jì)的測量值得到改善。參見美國專利申請2003/0220292，在此被全文引用。
在另一個治療小組中，前列腺素組合物至少每周陰莖口給藥一次，優(yōu)選每周3次，治療方案持續(xù)至少一個月，優(yōu)選持續(xù)至少3個月。通常，前列腺素E1的含量是由激光多普勒流量計(jì)所測出、能增加陰莖微循環(huán)的有效量。陰莖微循環(huán)的增加還可以通過陰莖腫脹或陰莖勃起的表現(xiàn)進(jìn)行臨床上的確定。
上述內(nèi)容只是用于舉例說明本發(fā)明，本發(fā)明的范圍由權(quán)利要求書所定義。在不背離本發(fā)明真正的精神和范圍之下的各種變化和改變都是本發(fā)明的保護(hù)內(nèi)容。
權(quán)利要求
1.一種組合物，其包括占組合物總重量0.001wt％-1wt％的血管活性前列腺素，所述血管活性前列腺素選自前列腺素E1、前列腺素E2、它們的藥學(xué)可接受鹽、它們的低級烷基酯以及這些物質(zhì)的混合物；生物相容性聚合物；親脂性成分，其選自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯、液態(tài)多元醇及它們的混合物；水；以及緩沖體系，該緩沖體系使所述組合物的pH值緩沖至約3-約7.4的范圍。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，血管活性前列腺素為占組合物總重量0.05wt-1wt％的前列腺素E1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述生物相容性聚合物選自硅橡膠彈性體、可生物降解的聚合物以及剪切變稀的聚合物增稠劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中，所述可生物降解的聚合物選自聚交酯、丙交酯乙交酯共聚物、聚原酸酯、聚磷腈、聚酐和聚磷酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中，所述可生物降解的聚合物為可生物降解的三嵌段共聚物，其選自丙交酯乙交酯共聚物-聚乙二醇-丙交酯乙交酯共聚物的共聚物、聚交酯-聚乙二醇-聚交酯的共聚物、聚乙二醇-丙交酯乙交酯共聚物-聚乙二醇的共聚物以及聚乙二醇-聚交酯-聚乙二醇的共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，剪切變稀的聚合物增稠劑選自剪切變稀的多糖膠和剪切變稀的聚丙烯酸聚合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，液態(tài)多元醇為聚乙二醇，其選自聚乙二醇200、聚乙二醇400和聚乙二醇600。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其進(jìn)一步包括促滲劑，所述促滲劑選自(N-取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、2-(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、(N-取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯、(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯、它們的可藥用鹽及上述物質(zhì)的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其進(jìn)一步包括乳化劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其進(jìn)一步包括芳香劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其進(jìn)一步包括局部用麻醉劑。
12.一種促進(jìn)勃起功能障礙患者的血管功能恢復(fù)的方法，包括給予一種組合物，該組合物包括血管活性前列腺素、生物相容性聚合物和緩沖液，其中所述血管活性前列腺素選自前列腺素E1、前列腺素E2、它們的藥學(xué)可接受鹽、它們的低級烷基酯以及這些物質(zhì)的混合物，所述緩沖液可以使組合物的pH值被緩沖在約3至約7.4之間，所述血管功能的恢復(fù)是通過客觀測量或臨床表征而確定。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述生物相容性聚合物選自硅橡膠彈性體、可生物降解的聚合物以及剪切變稀的聚合物增稠劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中血管活性前列腺素為組合物總重量的0.001wt-1wt％。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述組合物進(jìn)一步包括促滲劑，所述促滲劑選自(N-取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、2-(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、(N-取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯、(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯、它們的可藥用鹽及上述物質(zhì)的混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述組合物進(jìn)一步包括選自C1-C8脂肪醇、C8-C30脂肪酯和它們的混合物的親脂性組分，以及水。
17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，血管功能的恢復(fù)是通過對微血管的生長或陰莖微循環(huán)的客觀測量而確定。
18.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，血管功能的恢復(fù)是通過陰莖腫脹或勃起的臨床上的表征而確定。
19.一種導(dǎo)致靶動脈區(qū)上生長微血管的方法，其包括將靶動脈區(qū)與包括約1μmol至約100μmol的血管活性前列腺素的溶液相接觸，所述血管活性前列腺素選自前列腺素E1和前列腺素E2。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述溶液包括約1μmol至約60μmol的前列腺素E1。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述溶液包括約1μmol至約30μmol的前列腺素E1。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，與靶動脈區(qū)相接觸的溶液與組合物流動相通，該組合物包括占組合物總重量0.001wt％-1wt％的血管活性前列腺素和生物相容性聚合物，所述血管活性前列腺素選自前列腺素E1、前列腺素E2、它們的藥學(xué)可接受鹽、它們的低級烷基酯以及這些物質(zhì)的混合物；所述生物相容性聚合物選自硅橡膠彈性體、可生物降解的聚合物以及剪切變稀的聚合物增稠劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述可生物降解的聚合物選自聚交酯、丙交酯乙交酯共聚物、聚原酸酯、聚磷腈、聚酐和聚磷酯。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述可生物降解的聚合物為可生物降解的三嵌段共聚物，其選自丙交酯乙交酯共聚物-聚乙二醇-丙交酯乙交酯共聚物的共聚物、聚交酯-聚乙二醇-聚交酯的共聚物、聚乙二醇-丙交酯乙交酯共聚物-聚乙二醇的共聚物以及聚乙二醇-聚交酯-聚乙二醇的共聚物。
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，剪切變稀的聚合物增稠劑選自剪切變稀的多糖膠和剪切變稀的聚丙烯酸聚合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，靶動脈區(qū)為螺旋動脈、海綿體動脈、脊陰莖動脈、陰部內(nèi)動脈或髂動脈。
27.權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)所述的組合物在制備治療勃起功能障礙藥物中的應(yīng)用。
28.權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)所述的組合物在制備促進(jìn)勃起功能障礙患者的血管功能恢復(fù)的藥物中的應(yīng)用。
29.權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)所述的組合物在制備導(dǎo)致靶動脈區(qū)上生長微血管的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種通過施用含有血管活性前列腺素以及生物相容性聚合物的一種組合物來促進(jìn)與血管疾病有關(guān)的勃起功能障礙患者的血管功能恢復(fù)的組合物和方法。在優(yōu)選實(shí)施例中，前列腺素組合物是包括前列腺素E
文檔編號A61K31/557GK1774237SQ200480009820
公開日2006年5月17日 申請日期2004年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月21日
發(fā)明者林桂亭, 約瑟夫·Y·莫, 呂明啟, 郭應(yīng)祿 申請人:尼克美制藥控股有限公司