專利名稱：含有2－氨基－3－(4－溴苯甲?；?苯乙酸的水成液制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其藥用鹽或其水合物的水成液制劑。更具體地，本發(fā)明涉及一種含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸的水成液制劑或其藥用鹽或其水合物，以及烷芳基聚醚醇類型的聚合物或聚乙二醇脂肪酸酯。
背景技術：
苯甲酰基苯乙酸衍生物包括通式(I)的溴芬酸(屬名) 該通式化學名為2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸，被認為是公開于JP-A-23052/1977和對應的美國專利4.045,576中。2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸，其藥用鹽和其水合物被認為是非甾類抗炎癥試劑，能夠有效抵抗眼睛前段和后段的炎性疾病，例如瞼炎、結膜炎、鞏膜炎和眼科學領域中的術后炎癥，其鹽已被實踐以滴眼劑的形式(“New Drugs in Japan，2001”，2001版，Yakuji Nippo Ltd.出版，2001年5月11日，27-29頁)使用。
如上提及的滴眼劑通過加入水溶性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇等)和亞硫酸鹽(例如亞硫酸鈉，亞硫酸鉀等)而用以穩(wěn)定2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸(日本專利號2,683,676和其對應的美國專利號4,910,225)。
另外，作為不同于前面提及的一種滴眼劑，日本專利號2,954,356(對應于美國專利號5,603,929和5,653,972)公開了一種穩(wěn)定的眼用組合物，所述組合物包含將抗細菌的季銨聚合物和硼酸摻入酸性眼用試劑。該處描述的酸性試劑包括，例如2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸。
進一步地，在日本專利2,954,356中有如下描述“殺藻胺(benzalkonium chloride)是眼用溶液中廣泛使用的一種防腐劑”。然而，一般認為殺藻胺(benzalkonium chloride)和其他季銨化合物與諸如非甾類抗炎癥藥物的帶有酸性基團的眼用藥物組合物不相容。這些防腐劑即失去了與帶電藥物化合物形成復合物的能力。
在這些現有技術的參考文獻中，并沒有烷芳基聚醚醇類型的聚合物或聚乙二醇脂肪酸酯能夠穩(wěn)定2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸或其藥用鹽，以及抑制殺藻胺(benzalkonium chloride)和其他季銨化合物的防腐效果減少的公開內容。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個目的是提供一種含有2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸或其藥用鹽或其水合物的水成液制劑，所述水成液制劑在對眼睛無刺激的pH范圍內是穩(wěn)定的，并且其中將諸如殺藻胺(benzalkoniumchloride)的防腐劑摻入時，防腐劑的防腐效果基本不會減弱。
本發(fā)明的另一目的是提供一種穩(wěn)定2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸或其藥用鹽或其水合物的水成液制劑的方法。
本發(fā)明的進一步目的是提供一種含有2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸或其藥用鹽或其水合物和防腐劑的水成液制劑，其中當特別地將諸如殺藻胺(benzalkonium chloride)的季銨鹽作為防腐劑摻入時，所述防腐劑的防腐效果的減少被抑制。
作為各種研究的結果，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現，例如通過將諸如四丁酚醛(tyloxapol)的烷芳基聚醚醇類型的聚合物，或者諸如聚乙二醇一硬脂酸酯的聚乙二醇脂肪酸酯，加入至2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其藥用鹽或其水合物的水成液制劑中，該水溶液在對眼睛無刺激的pH范圍內變得穩(wěn)定，并且2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸隨時間的變化可被抑制，此外，當水溶液含有防腐劑時，所述防腐劑的防腐效果的惡化可長時間被抑制。本發(fā)明的發(fā)明人作了進一步的廣泛研究并完成了本發(fā)明。
換句話說，本發(fā)明涉及(1)一種含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其藥用鹽或其水合物，以及烷芳基聚醚醇類型的聚合物或聚乙二醇脂肪酸酯的水成液制劑。
(2)根據上述(1)的水成液制劑，其中烷芳基聚醚醇類型的聚合物具有3-10的聚合度，烷基含有1-18個碳原子，芳香基是苯基殘基，聚醚醇以通式O(CH2CH2O)xH表示，其中X是5-100的整數，(3)根據上述(1)的水成液制劑，其中烷芳基聚醚醇類型的聚合物是四丁酚醛(tyloxapol)，(4)根據上述(1)的水成液制劑，其中聚乙二醇脂肪酸酯中的脂肪酸的碳原子數為12-18，(5)根據上述(1)的水成液制劑，其中的聚乙二醇脂肪酸酯是聚乙二醇一硬脂酸酯，(6)根據上述(1)至(3)任一項中的水成液制劑，其中烷芳基聚醚醇型聚合物的濃度范圍選自0.01w/v％的最小濃度至0.5w/v％的最大濃度，(7)根據上述(1)、(2)或(4)任一項中的水成液制劑，其中聚乙二醇脂肪酸酯的濃度范圍選自0.02w/v％的最小濃度至0.1w/v％的最大濃度，(8)根據上述(1)至(7)任一項中的水成液制劑，其中2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸或其藥用鹽或其水合物的濃度為0.01-0.5w/v％，(9)根據上述(1)至(8)任一項中的水成液制劑，其中含有作為防腐劑的殺藻胺(benzalkonium chloride)，(10)根據上述(1)至(9)任一項中的水成液制劑，其中可作藥用的2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸的鹽是鈉鹽，(11)根據上述(1)至(10)任一項中的水成液制劑，其中水成液制劑的pH處于7-9的范圍，(12)根據上述(11)的水成液制劑，其中水成液制劑的pH處于7.5-8.5的范圍，(13)根據上述(1)至(12)任一項中的水成液制劑，其中的水成液制劑是滴眼劑，(14)根據上述(1)至(12)任一項中的水成液制劑，其中的水成液制劑是滴鼻劑，(15)一種滴眼劑，含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸鈉水合物和0.01-0.5w/v％的四丁酚醛(tyloxapol)，(16)一種滴眼劑，含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸鈉水合物和0.02-0.1w/v％的聚乙二醇一硬脂酸酯，(17)一種使水成液制劑中2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其藥用鹽或其水合物穩(wěn)定化的方法，包含將四丁酚醛(tyloxapol)或聚乙二醇一硬脂酸酯摻入含有2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸或其藥用鹽或其水合物的水成液制劑中，以及(18)一種2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸或其藥用鹽或其水合物的水成液制劑中防腐劑的防腐效果減少的抑制方法，包含將四丁酚醛(tyloxapol)或聚乙二醇一硬脂酸酯摻入含有2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸或其藥用鹽或其水合物和防腐劑的水成液制劑中。
根據本發(fā)明，通過將諸如四丁酚醛(tyloxapol)的烷芳基聚醚醇類型的聚合物，或者將諸如聚乙二醇一硬脂酸酯的聚乙二醇脂肪酸酯，摻入至含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其藥用鹽或其水合物的水成液制劑中，可制備出含有2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸或其藥用鹽或其水合物的穩(wěn)定水成液制劑。同樣，其中摻入防腐劑的本發(fā)明水成液制劑，具有充分的防腐效果。
因而，本發(fā)明的水成液制劑可方便地用作為滴眼劑，用于諸如瞼炎、結膜炎、鞏膜炎和術后炎癥的治療。另外，此類水成液制劑可用作為滴鼻劑，用于諸如過敏性鼻炎、炎性鼻炎(例如慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、鼻息肉等)的治療。
2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸的可作藥用的鹽包括，例如堿金屬鹽，如鈉鹽和鉀鹽，以及堿土金屬鹽，如鈣鹽和鎂鹽，其中特別優(yōu)選的是鈉鹽。
可根據JP-A-23052/1977(對應于美國專利4,045,576)或通過其類似方法，制備出2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸及其可作藥用的鹽。根據合成條件和重結晶條件，這些化合物可以其水合物的形式得到。水合物包括1/2水合物，1水合物，和3/2水合物，其中優(yōu)選為3/2水合物。
在本發(fā)明的水成液制劑中，2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸及可作藥用的其鹽或其水合物的含量(濃度范圍)通常為約0.05-0.5w/v％，優(yōu)選為約0.05-0.2w/v％，尤其是約0.1w/v％，根據使用目的和待治療的疾病程度，優(yōu)選地對含量進行改變。
作為非離子表面活性劑，用作2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸及可作藥用的其鹽或其水合物的穩(wěn)定劑的烷芳基聚醚醇型聚合物，其中烷基的碳原子數約為1-18。特別地，該烷基包括，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，環(huán)丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，環(huán)丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，1-乙基丙基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2-乙基丁基，環(huán)戊基，己基，環(huán)己基，庚基，異庚基，辛基，異辛基，壬基，異壬基，癸基，異癸基，十一烷基，異十一烷基，十二烷基，異十二烷基，十三烷基，異十三烷基，十四烷基，異十四烷基，十五烷基，異十五烷基，十六烷基，異十六烷基，十七烷基，異十七烷基，十八烷基，異十八烷基，以及其異構體，其中優(yōu)選為辛基和其異構體(如異辛基，仲辛基，1-甲基庚基，1-乙基己基，2-乙基己基，1-丙基戊基，1，5-二甲基己基，1，1，3，3，-四甲基丁基，等)，尤其優(yōu)選為作為辛基異構體的1，1，3，3，-四甲基丁基。
烷芳基聚醚醇型聚合物中的芳香基可優(yōu)選為苯基殘基。聚醚醇可以通式O(CH2CH2O)xH表示，其中X是5-100的整數，優(yōu)選為5-30，更優(yōu)選為8-10。平均聚合度優(yōu)選為約3-10。
在上面提及的烷芳基聚醚醇型聚合物中，尤其優(yōu)選的是具有如下通式的四丁酚醛(tyloxapol) 作為非離子表面活性劑，用作2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸及可作藥用的其鹽或其水合物的穩(wěn)定劑的聚乙二醇脂肪酸酯的脂肪酸，其脂肪酸可優(yōu)選為帶有12-18碳原子的脂肪酸。此類聚乙二醇脂肪酸酯的特定實例有聚乙二醇一硬脂酸酯(如聚乙二醇8硬脂酸酯，聚乙二醇40硬脂酸酯，等)，聚乙二醇一月桂酸酯，聚乙二醇一油酸酯，聚乙二醇二異硬脂酸酯，聚乙二醇二月桂酸酯，聚乙二醇二油酸酯，等。這些化合物中，優(yōu)選的是聚乙二醇一硬脂酸酯，尤其優(yōu)選的是聚乙二醇四零硬脂酸酯。聚乙二醇四零硬脂酸酯是環(huán)氧乙烷縮合聚合物的一硬脂酸酯，可以通式C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，是非離子表面活性劑，n約為40。
雖然本發(fā)明的水成液制劑中烷芳基聚醚醇型聚合物的含量依賴于所使用的化合物種類，但最小濃度約為0.01w/v％，最大濃度約為0.5w/v％。至于四丁酚醛(tyloxapol)的含量(濃度范圍)，例如，其最小含量約為0.01w/v％，0.02w/v％或0.03w/v％，最大含量約為0.05w/v％，0.1w/v％，0.3w/v％，或0.5w/v％，優(yōu)選地最小含量約為0.02w/v％，最大含量約為0.05w/v％。
雖然本發(fā)明的水成液制劑中聚乙二醇脂肪酸酯的含量(濃度范圍)依賴于所使用的化合物種類，但其所處范圍為約0.02w/v％的最小濃度至約0.1w/v％的最大濃度。例如，聚乙二醇一硬脂酸酯含量(濃度范圍)所處范圍為約0.02w/v％的最小含量至約0.1w/v％的最大含量，優(yōu)選范圍為約0.02w/v％的最小含量至約0.05w/v％的最大含量。
本發(fā)明的水成液制劑中，相對于1個重量份的2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸及可作藥用的其鹽或其水合物，四丁酚醛(tyloxapol)的摻入比例范圍為約0.1或0.2重量份的最小含量至0.5，1，3或5重量份的最大含量。
本發(fā)明的水成液制劑中，相對于1個重量份的2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸及可作藥用的其鹽或其水合物，聚乙二醇一硬脂酸酯的摻入比例為約0.2重量份的最小含量至約0.5或1重量份的最大含量。
本發(fā)明中使用的防腐劑包括，例如叔銨鹽(如殺藻胺(benzalkoniumchloride)，芐索氯銨等)，氯己定葡萄糖酸酯等，其中特別優(yōu)選為殺藻胺(benzalkonium chloride)。
進一步地，只要達到了本發(fā)明目的，可適當地將常規(guī)的各種添加劑加入至本發(fā)明的水成液制劑中，所述添加劑例如等滲劑，緩沖液，增稠劑，穩(wěn)定劑，螯合劑，pH控制劑，芳香劑等。等滲劑包括氯化鈉，氯化鉀，甘油，甘露糖醇，山梨糖醇，硼酸，葡萄糖，丙二醇等。緩沖液包括，例如磷酸鹽緩沖液，硼酸鹽緩沖液，檸檬酸鹽緩沖液，酒石酸鹽緩沖液，醋酸鹽緩沖液，硼酸，硼砂，氨基酸等。增稠劑包括聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纖維素，羧丙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯醇，聚丙烯酸鈉等。穩(wěn)定劑包括諸如亞硫酸鈉的亞硫酸鹽等。螯合劑包括乙二胺四乙酸鈉，檸檬酸鈉，縮合磷酸鈉等。pH控制劑包括鹽酸，氫氧化鈉，磷酸，醋酸等。芳香劑包括1-薄荷醇，龍腦，樟腦，桉油等。
至于本發(fā)明的水成液制劑中上述各種添加劑的濃度，等滲劑摻入后的滲透壓為約0.8-1.2，待添加的緩沖液和增稠劑各自濃度為約0.01-2w/v％和0.1-10w/v％。
本發(fā)明的水成液制劑的pH調節(jié)至約6-9，優(yōu)選為約7-9，尤其是約7.5-8.5。
只要本發(fā)明目的已達到，可適當加入其他相同或不同種類的活性成分。
本發(fā)明的水成液制劑可通過本身已知的方法，或根據日本藥典第14版，制備溶液或眼用溶液的一般規(guī)則(General Rules for Preparations，Solutions or Ophthalmic solutions)來制備。
本發(fā)明的水成液制劑可施用于溫血動物，例如人體，老鼠，小鼠，兔子，母牛，豬，狗，貓等。
本發(fā)明的水成液制劑可容易地通過將上述組分溶解于例如蒸餾水或無菌凈化水中而制備得到。例如，滴眼劑形式的水成液制劑可用于眼睛前段或后段中炎癥疾病的治療，如瞼炎、結膜炎、鞏膜炎和術后炎癥等。含有0.1w/v％2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸鈉水合物的水成液制劑的劑量為，例如成人每天給藥3-6次，每次用量1-2滴。根據疾病程度，可對定量給藥的頻率進行適當控制。
本發(fā)明最佳實施方案本發(fā)明將通過如下實驗性實施例和實施例來進行例述，但并不受這些實施例的限制。
實驗性實施例12-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸鈉的穩(wěn)定性試驗制備含有表1中所示組分的四種2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸鈉滴眼劑，分別裝入聚丙烯容器中，并在60℃下進行穩(wěn)定性試驗。
表1

上述表1中的剩余比率(％)指代通過修正從容器的水分蒸發(fā)所得數值。從表1可明顯看出，在pH7.0、60℃下持續(xù)4星期實施穩(wěn)定性試驗，各滴眼劑中2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸鈉的穩(wěn)定性次序為含四丁酚醛(tyloxapol)的制劑＞硬脂酸40聚烴氧基酯的制劑＞含聚山梨醇酯80的制劑。
進一步地，對于含有四丁酚醛(tyloxapol)的滴眼劑(組合物A-02和A-03)，含0.02w/v％四丁酚醛(tyloxapol)的組合物A-03中的2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸鈉比含有0.15w/v％四丁酚醛(tyloxapol)的組合物A-02中的更穩(wěn)定。
實驗性實施例22-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸鈉的穩(wěn)定性試驗制備含有表2中所示組分的五種2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸鈉滴眼劑，分別裝入聚丙烯容器中，并在60℃下保存4星期，然后測量各滴眼劑中2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸鈉的含量和pH。
表2

表2所示為60℃下貯存4周后2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸鈉的剩余比率和pH，滴眼劑生產出來時2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸鈉的剩余比率設為100％。剩余比率(％)是通過修正容器的水分蒸發(fā)所得的數值。從表2可明顯看出，60℃下貯存4周后，含有0.02w/v％，0.03w/v％，0.05w/v％四丁酚醛(tyloxapol)或0.02w/v％和0.05w/v％聚乙二醇40硬脂酸酯的組合物A-04，A-05，A-06，A-07和A-08中，2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸鈉的剩余比率不低于90％，這表明這些組合物具有用于滴眼劑的充分穩(wěn)定性。
實驗性實施例3含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸鈉的水成液制劑的防腐效果試驗以金黃色釀膿葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿假單胞菌、白色念珠菌和黑曲霉來實施實驗性實施例2的組合物A-04，A-05和A-07的防腐效果試驗。
結果示于表3-1，3-2和3-3中。
表3-1

表3-2

表3-3

從表3-1，3-2和3-3可明顯看出，組合物A-04的防腐效果發(fā)現與歐洲藥典(EP)中的EP-標準A一致，組合物A-05和A-07的防腐效果發(fā)現與EP-標準B一致。
如下給出EP-標準A和EP-標準B。
EP-標準A接種后6小時，24小時和28天，細菌(金黃色釀膿葡萄球菌、綠膿假單胞菌)的活細胞計數分別減少至不超過1/100，不超過1/1000和無法檢測出。
接種后7小時，真菌(白色念珠菌、黑曲霉)的活細胞計數減少至不超過1/100，此后細胞計數平穩(wěn)或減少。
EP-標準B接種后24小時和7天，細菌(金黃色釀膿葡萄球菌、綠膿假單胞菌)的活細胞計數分別減少至不超過1/10，不超過1/1000，此后細胞計數平穩(wěn)或減少。
接種后14天，真菌(白色念珠菌、黑曲霉)的活細胞計數減少至不超過1/10，此后細胞計數與接種后14天保持相同水平。
實施例1滴眼劑

以常規(guī)方式，使用上述組分制備滴眼劑。
實施例2滴眼劑

以常規(guī)方式，使用上述組分制備滴眼劑。
實施例3滴眼劑

以常規(guī)方式，使用上述組分制備滴眼劑。
工業(yè)適用性本發(fā)明滴眼劑形式的水成液制劑，可用于瞼炎、結膜炎、鞏膜炎和術后炎癥的治療。此類制劑也可用作滴鼻劑，用于諸如過敏性鼻炎、炎性鼻炎(例如慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、鼻息肉等)的治療。
本發(fā)明基于在日本提交的申請12427/2003之上，并包括該申請的全部內容。此處引用的包括專利和專利申請的參考文獻，以與其內容公開時的相同水平引入本申請作為參考。此外，由于很明顯地，可超出上述例解和實施例范圍而實施本發(fā)明，按照前面的描述，可對本發(fā)明作各種其他修正和改變，因而應認為這些修正和改變是處于所附權利要求范圍內的。
權利要求
1.一種水成液制劑，含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其藥用鹽或其水合物，以及烷芳基聚醚醇型聚合物或聚乙二醇脂肪酸酯。
2.根據權利要求1的水成液制劑，其中烷芳基聚醚醇型聚合物具有3-10的聚合度，烷基含有1-18個碳原子，芳香基是苯基殘基，并且聚醚醇以通式O(CH2CH2O)XH表示，其中X是5-100的整數。
3.根據權利要求1或2的水成液制劑，其中的烷芳基聚醚醇型聚合物是四丁酚醛(tyloxapol)。
4.根據權利要求1的水成液制劑，其中聚乙二醇脂肪酸酯中脂肪酸的碳原子數為12-18。
5.根據權利要求1或4的水成液制劑，其中的聚乙二醇脂肪酸酯是聚乙二醇單硬脂酸酯。
6.根據權利要求1-3任一項的水成液制劑，其中烷芳基聚醚醇型聚合物的濃度選擇范圍為0.01w/v％的最小濃度至0.5w/v％的最大濃度。
7.根據權利要求1，2或4任一項的水成液制劑，其中聚乙二醇脂肪酸酯的濃度選擇范圍為0.02w/v％的最小濃度至0.1w/v％的最大濃度。
8.根據權利要求1-7任一項的水成液制劑，其中2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸或其藥用鹽或其水合物的濃度為0.01-0.5w/v％。
9.根據權利要求1-8任一項的水成液制劑，其中含有作為防腐劑的殺藻胺(benzalkonium chloride)。
10.根據權利要求1-9任一項的水成液制劑，其中2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸的藥用鹽是鈉鹽。
11.根據權利要求1-10任一項的水成液制劑，其中水成液制劑的pH在7-9的范圍內。
12.根據權利要求11的水成液制劑，其中水成液制劑的pH在7.5-8.5的范圍內。
13.根據權利要求1-12任一項的水成液制劑，其中水成液制劑是滴眼劑。
14.根據權利要求1-12任一項的水成液制劑，其中水成液制劑是滴鼻劑。
15.一種滴眼劑，含有2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸鈉水合物和0.01-0.5w/v％的四丁酚醛(tyloxapol)。
16.一種滴眼劑，含有2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸鈉水合物和0.02-0.1w/v％的聚乙二醇單硬脂酸酯。
17.一種使水成液制劑中的2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸或其藥用鹽或其水合物穩(wěn)定化的方法，包含將四丁酚醛(tyloxapol)或聚乙二醇單硬脂酸酯摻入至含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸或其藥用鹽或其水合物的水成液制劑中。
18.一種抑制在防腐劑2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸或其藥用鹽或其水合物的水成液制劑中的防腐效果降低的方法，包含將四丁酚醛(tyloxapol)或聚乙二醇單硬脂酸酯摻入至含有2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸或其藥用鹽或其水合物和防腐劑的水成液制劑中。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的水成液制劑，含有2－氨基－3－(4－溴苯甲?；?苯乙酸或其藥用鹽或其水合物，諸如四丁酚醛(tyloxapol)的烷芳基聚醚醇型聚合物，或者諸如聚乙二醇一硬脂酸酯的聚乙二醇脂肪酸酯。甚至在將防腐劑摻入至所述水成液制劑的情況下，防腐劑也可長期顯示出充分的防腐效果，因而滴眼劑形式的所述水成液制劑可用于瞼炎、結膜炎、鞏膜炎和術后炎癥的治療。同樣，滴鼻劑形式的本發(fā)明的水成液制劑可用于過敏性鼻炎、炎性鼻炎(例如慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、鼻息肉等)的治療。
文檔編號A61P29/00GK1700913SQ20048000097
公開日2005年11月23日 申請日期2004年1月16日 優(yōu)先權日2003年1月21日
發(fā)明者澤嗣郎, 藤田修平 申請人:千壽制藥株式會社