專利名稱：復(fù)方丹參滴心丸制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種復(fù)方丹參滴心丸制劑及其制備方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
復(fù)方丹參方不僅具有抗心肌缺血作用，而且有增強(qiáng)缺血預(yù)適應(yīng)效果，作用機(jī)制是擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和激活內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)的釋放；丹參的作用靶點(diǎn)側(cè)重于血管，三七的作用靶點(diǎn)側(cè)重于心??；丹參與三七配伍后存在協(xié)同互補(bǔ)效應(yīng)；丹參所含的丹酚酸B與丹參酮均有抗心肌缺血的作用，但各有側(cè)重；丹參的水溶性成分以丹參酸B含量為最高；復(fù)方丹參方中各主要成分的含量及穩(wěn)定性與配伍配比存在一定的相關(guān)性。根據(jù)復(fù)方丹參滴丸的制備，其處方中含有脂溶性的冰片和水溶液性的丹參酸B等成分，它的制法就是將脂溶性的冰片與非脂溶性的丹參素等成份混合制成滴丸；雖然滴丸較片劑崩解快，便于吸收，但其不足是含藥量太低，輔料用量大，會(huì)增加服藥量；而復(fù)方丹參片，它是用丹參的脂溶性成份丹參酮、三七原粉、冰片原粉與適宜的輔料制成的片劑，最大的缺點(diǎn)是崩解慢，生物利用度較低，服用量大。同時(shí)，由于兩種制劑中都直接加入冰片，冰片具有升華性，放置一定時(shí)間后冰片因升華而溢散，從而影響其藥物的療效。復(fù)方丹參片是《中華人民共和國(guó)藥典》收載的品種，制法是將處方中的丹參用乙醇提取脂溶性丹參酮等有效成分，加入三七原粉和冰片細(xì)粉，制成片劑；復(fù)方丹參滴丸是通過(guò)提取丹參、三七的水溶性丹參酸B、三七總皂苷等有效成分，加入適量冰片而制成的中藥滴丸。兩者的根本差別是在丹參、三七選用的功效成分上，水溶性成分丹參酸B、原兒茶醛等的擴(kuò)張心腦血管、抗血小板聚集、清除自由基等作用較脂溶性成份丹參酮類更強(qiáng)，它是抗心腦缺血的主要成分。三七在使用上選用原粉，還是總皂苷，又是決定療效的關(guān)鍵。眾所周知，三七具有散瘀止血的功效，既能散瘀，又能止血，現(xiàn)代科學(xué)實(shí)驗(yàn)早已證明古人這一論斷。其活血化瘀的成分是皂苷，止血的成分是三七素。復(fù)方丹參滴丸和復(fù)方丹參片根本不同在于兩個(gè)制劑選用相同的藥物組成，采用不同的活性成分，最后產(chǎn)生的藥理作用不同，從而導(dǎo)致臨床運(yùn)用的差異。按傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的哲學(xué)思想——陰陽(yáng)說(shuō)，每味中藥中都含有作用相反或功能不同的成分是必然的。藥物的生物利用度是指藥物活性成分進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的分量和速度，從而得以使活性成分進(jìn)入作用部位。盡管藥物的理化性質(zhì)決定著藥物吸收，然而劑型的性質(zhì)也是影響藥物生物利用度的重要因素，口服固體制劑，通過(guò)消化道服用后，在胃內(nèi)迅速崩解，使其藥物活性成分能夠在胃內(nèi)溶解于胃液，通過(guò)胃粘膜吸收進(jìn)入體內(nèi)血液循環(huán)，以使活性成分進(jìn)入作用部位而產(chǎn)生藥理作用。因此，同一藥物的固體口服制劑，產(chǎn)生藥理作用的速度，取決于機(jī)體對(duì)藥物的吸收速度，機(jī)體對(duì)藥物的吸收速度取決于藥物在機(jī)體內(nèi)的崩解速度，藥物固體口服制劑的崩解時(shí)限直接影響藥物的臨床效果。
為了解決復(fù)方丹參片和復(fù)方丹參滴丸由于選用相同藥物，而選擇提取不同的有效成份產(chǎn)生不同的藥理作用，還原兩味藥材所具有的本來(lái)功能藥效；阻止冰片因升華的溢散，而確保療效；減少輔料用量、提高崩解速度，從而提高藥物的生物利用度是當(dāng)前技術(shù)人員正在力圖解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供復(fù)方丹參滴心丸制劑及其制備方法；以解決現(xiàn)有技術(shù)、制劑存在的問(wèn)題；本發(fā)明是這樣構(gòu)成的復(fù)方丹參滴心丸制劑，它用丹參430～1075g、三七141g、冰片8g制備而成，它由藥核和包裹層構(gòu)成，藥核包裹在包裹層中間，其中藥核是由用冰片和基質(zhì)制成的、其直徑為1？毫米，包裹層由其它藥材丹參、三七的提取物制備的細(xì)粉和和輔料組成，殼厚為1？毫米，本產(chǎn)品橫截面中心為白色或類白色，包裹層為棕褐色、呈圓體狀、直徑為2？7毫米。本發(fā)明還可以在包裹層外再包裹一包衣層。本產(chǎn)品中使用的基質(zhì)是水溶性基質(zhì)和非水溶性基質(zhì)，包括聚乙二醇類、聚氧乙烯單硬脂酸酯類、甘油明膠、硬脂酸鈉、尿素、泊洛沙姆等水溶性基質(zhì)和硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油、十八醇、十六醇非水溶性基質(zhì)，包裹層的藥材提取物的細(xì)粉為150～350目，可在包裹層中添加常規(guī)藥用輔料，輔料選用藥用輔料，比例占藥物細(xì)粉與輔料混合得到的混合粉重量的5～90％；輔料是淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、微粉硅膠、預(yù)膠化淀粉、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸氫鈣、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、殼質(zhì)素。本發(fā)明所述的復(fù)方丹參滴心丸制劑的制備方法是將丹參、三七分別粉碎，采用現(xiàn)有技術(shù)制備得浸膏粉，備用；取冰片，用常規(guī)的滴丸制作方法制備成滴丸，將滴丸置入包衣鍋內(nèi)，噴灑潤(rùn)濕劑，撒入已經(jīng)得到的浸膏粉和藥用輔料，使藥丸增大，直至浸膏粉使用完畢即得。具體的說(shuō)將丹參、三七分別粉碎成細(xì)粉，用水浸泡12h后，煎煮兩次，離心分離煎煮液與藥渣，藥渣備用；合并煎煮液，常壓濃縮至綢膏狀，相對(duì)密度為1.20～1.25(60℃)，得水提稠膏，備用；藥渣用乙醇浸泡12小時(shí)后，回流2次，每次1h，過(guò)濾，得乙醇回流液，回收乙醇，得醇提稠膏，備用；水提稠膏、醇提稠膏，分別于70℃以下減壓干燥，粉碎成120目細(xì)粉，分別稱重，得浸膏粉；水提浸膏、醇提浸膏或者是水提浸膏和醇提浸膏的混合物中，加入低取代羥丙基纖維素，比例是提取物與輔料混合得到的混合粉總重量的6％，得混合粉，備用；取聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000(比例為1∶1)24g，置于容器中，加熱至90～100℃，待全部熔融，溫度降到65℃左右時(shí)，將研細(xì)的冰片細(xì)粉加入，溫度控制在40～50℃，到入滴丸機(jī)中滴制，滴入液體石臘中，制成1000丸，備用；取滴丸，擦去表面的液體石臘，放入包衣鍋內(nèi)，轉(zhuǎn)動(dòng)包衣鍋，加熱，使包衣鍋及滴丸溫度控制在60℃，把上述均勻混合粉撒入，噴灑乙醇，使藥丸增大，待混合粉用盡，撒入少量滑石粉修圓，調(diào)整圓整度，噴撒5％的胃溶性丙烯酸樹(shù)脂溶液，使表面圓整、拋光，即可。
實(shí)際上本發(fā)明的核心在于將具有升華性的冰片首先做成滴丸，再以此為母核將其它丹參、三七藥材提取物的細(xì)粉與輔料的混合粉包裹在外，制成本發(fā)明所說(shuō)的滴心丸制劑。提供的制備方法中提到的常規(guī)方法、現(xiàn)有技術(shù)等是指公開(kāi)的技術(shù)、該領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員可以查閱、實(shí)施的方法。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的滴心丸取了滴丸與片劑的優(yōu)點(diǎn)，克服了它們各自的不足，使劑型最優(yōu)化。以滴丸做心，相對(duì)減少了片劑的體積，縮短了崩解時(shí)間，提高生物利用度；將其它丹參、三七提取物和輔料做輔料直接包裹在滴丸之外，克服了滴丸輔料用量大的缺點(diǎn)，相對(duì)減少了服藥量，達(dá)到了保證質(zhì)量、提高療效、減少用量的目的，同時(shí)，由于增加外層的包裹層，能有效的防止冰片因升華而溢散減少在制劑中的含量，使藥物的穩(wěn)定性增加，藥物的有效性增強(qiáng)，使藥物更易服用，讓患者接受；改變了滴丸和片劑因藥材提取方法不同產(chǎn)生不同的藥理作用，完全發(fā)揮了丹參、三七兩味藥材的全部藥理作用。本發(fā)明的出現(xiàn)為現(xiàn)有藥物制劑增添了一種新的劑型，這種劑型能夠更好的滿足社會(huì)、市場(chǎng)的需要。復(fù)方丹參滴心丸取滴丸與片劑兩者之長(zhǎng)，將冰片用適宜的的基質(zhì)做成滴丸，把冰片溶解在基質(zhì)中，基質(zhì)用量少，解決了輔料用量大，增加服用量的問(wèn)題；將丹參、三七提取的水溶性成分、脂溶性成分或者是它們的混合物或者是丹參提取的水溶性成分、脂溶性成分和三七細(xì)粉包裹在外，增加外層的包裹層，防止了復(fù)方丹參片和復(fù)方丹參滴丸中冰片因升華而溢散等弊端，使藥物的穩(wěn)定性增加，崩解時(shí)限得以提高，藥物的有效性增強(qiáng)；最根本的一點(diǎn)，復(fù)方丹參滴心丸改變了復(fù)方丹參滴丸僅使用丹參、三七的水溶性成份，復(fù)方丹參片僅使用丹參的脂溶性成份，產(chǎn)生不同的藥用效果，采用提取水溶性成份和脂溶性成份共同制成制劑，很好的保留了丹參祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩的功效和三七散瘀止血的功效，復(fù)方丹參滴心丸除具有復(fù)方丹參滴丸的所有功能主治外，同時(shí)具有復(fù)方丹參片的所有功能主治。復(fù)方丹參滴心丸崩解十分迅速，與復(fù)方丹參滴丸相同，大大縮短了復(fù)方丹參片的崩解時(shí)限，經(jīng)測(cè)定復(fù)方丹參滴心丸3～8分鐘即可崩解，而復(fù)方丹參片則需30分鐘崩解。與復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方丹參片比較，由于富含有效的水溶性及脂溶性成份，相對(duì)具有劑量小、服用方便、溶出速度快、起效迅速、可直接經(jīng)粘膜吸收入血、生物利用度高、療效高及無(wú)胃腸刺激、無(wú)明顯毒副作用的特點(diǎn)。復(fù)方丹參滴心丸具有擴(kuò)張冠狀血管、增加冠脈血流量、降低心肌耗氧量，抗心肌梗塞；抗血小板粘附、活化、聚集；降低血粘度；降血脂；改善微循環(huán)；有效的氧自由基清消除作用；良好的鈣通道阻滯劑；具有膜穩(wěn)定作用。根據(jù)研究證實(shí)復(fù)方丹參滴心丸可用于糖尿病血管并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病；消除動(dòng)脈硬化軟斑、穩(wěn)定硬斑；降低總膽固醇、甘油三脂，并對(duì)升高高密度脂蛋白、降低低密度脂蛋白有一定作用；對(duì)單純性老年高血壓有一定的降壓作用；對(duì)多種類型的高粘血癥有治療作用。
下面是三種劑型的對(duì)比情況，從對(duì)比結(jié)果看本發(fā)明提供的產(chǎn)品更加合理、優(yōu)點(diǎn)明顯。

本發(fā)明中在制備藥核時(shí)使用的滴丸基質(zhì)包括水溶性基質(zhì)和非水溶性基質(zhì)，常用的有聚乙二醇類、聚氧乙烯單硬脂酸酯類、甘油明膠、硬脂酸鈉、尿素、泊洛沙姆等水溶性基質(zhì)；非水溶性基質(zhì)有硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油、十八醇、十六醇等。本發(fā)明用水溶性與非水溶性基質(zhì)混合作為滴丸的基質(zhì)，可以增加藥物熔化時(shí)的溶解量，兩種溶解性各異的基質(zhì)，具有相差較大的極性和介電常數(shù)，可相互調(diào)節(jié)成與藥物相近的極性和介電常數(shù)，從而增加藥物的溶解量，起到復(fù)合溶劑提高溶解度的作用，混合基質(zhì)還可用以調(diào)節(jié)溶出速度或溶液散時(shí)限。冷凝液必須安全無(wú)害，常用的有液狀石蠟、植物油、甲基硅油、不同濃度的乙醇和水等。
復(fù)方丹參滴心丸與復(fù)方丹參滴丸抗實(shí)驗(yàn)性心肌缺血的藥效比較目的比較復(fù)方丹參滴丸和復(fù)方丹參滴心丸兩種藥物抗垂體后葉素(Pit)致大鼠急性心肌缺血的藥效。方法采用大鼠舌下靜脈注射Pit造成急性心肌缺血的方法，觀察各給藥組在注射Pit后不同時(shí)間點(diǎn)II導(dǎo)聯(lián)心電圖T波變化百分率(％)、乳酸脫氫酶(LDH)、磷酸肌酸激酶(CPK)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量。結(jié)果兩種藥物均能明顯對(duì)抗Pit引起的急性心肌缺血的心電圖變化；明顯增加血清SOD的活性、減少M(fèi)DA的含量；能夠降低CPK的含量，對(duì)LDH未見(jiàn)明顯影響。結(jié)論兩種滴丸均具有明顯對(duì)抗Pit致大鼠急性心肌缺血的作用，兩藥及不同劑量之間無(wú)明顯差異，其作用可能與脂質(zhì)過(guò)氧化作用有關(guān)。
復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方丹參滴心丸的成分為丹參、三七、冰片，是目前公認(rèn)治療冠心病的主要中成藥，主要有抗氧化、鈣拮抗、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗動(dòng)脈硬化、抗血栓形成、降血脂等作用。是在復(fù)方丹參片基礎(chǔ)上的改良劑型，均具有活血化瘀止痛的作用，主要用于冠心病心絞痛，胸悶，憋氣等癥狀。
本實(shí)驗(yàn)觀察了復(fù)方丹參滴心丸(以下簡(jiǎn)稱“滴心丸”)抗實(shí)驗(yàn)性心肌缺血的藥效，并與復(fù)方丹參滴丸(以下簡(jiǎn)稱“滴丸”)進(jìn)行比較。
1材料和方法1.1實(shí)驗(yàn)主要儀器多道生理記錄儀、半自動(dòng)生化分析儀。
1.2實(shí)驗(yàn)試劑及藥物復(fù)方丹參滴心丸，貴州康納圣方藥業(yè)有限公司提供；復(fù)方丹參滴丸、消心痛(5mg/片)、Pit，每支10u/ml，市售。
1.3動(dòng)物、動(dòng)物分組及給藥大鼠共60只，雌雄各半，體質(zhì)量(227.3±14.5)g，隨機(jī)分為模型組、吐溫組(吐溫劑量與溶解復(fù)方丹參滴丸所用吐溫劑量等同)、正常對(duì)照組、消心痛組、復(fù)方丹參滴丸組、復(fù)方丹參滴心丸組(劑量為生藥量)6組。上述受試藥物使用前均用生理鹽水配制，濃度為1mL/kg，復(fù)方丹參滴丸組和復(fù)方丹參滴心丸組的劑量均為臨床用藥量的20倍(模型組和正常對(duì)照組灌服生理鹽水，正常對(duì)照組不注射Pit)。
1.4具體方法于實(shí)驗(yàn)前1天進(jìn)行動(dòng)物對(duì)Pit敏感性篩選實(shí)驗(yàn)，舌下靜脈注射Pit0.35u/kg(濃度為1u/2ml)，觀察心電圖變化情況，選取對(duì)Pit敏感大鼠用于實(shí)驗(yàn)(T波明顯抬高，ST段抬高超過(guò)0.1mV)，不敏感及心電圖不正常大鼠淘汰。將篩選獲得的敏感大鼠70只，隨機(jī)分為7組，于實(shí)驗(yàn)前1h分別灌胃給藥(10只正常對(duì)照組只給生理鹽水不注射Pit)，用3％戊巴比妥鈉(30mg/kg)腹腔麻醉，將動(dòng)物仰位固定在鼠臺(tái)上，并與多道生理記錄儀相接，描記II導(dǎo)聯(lián)心電圖，心電圖正常者舌下靜脈注射Pit0.35U/kg，并于5s內(nèi)注完，連續(xù)記錄心電圖；并3h心臟取血。
2結(jié)果2.1各給藥組對(duì)垂體后葉素致大鼠心肌缺血II導(dǎo)心電圖T波峰值變化百分率％的影響見(jiàn)表1。
表1各給藥組對(duì)心電圖T波峰值變化百分率％的影響組別 n(只) 即刻 注射垂體后葉素后不同時(shí)間T波變化百分率15s 30s 1min2min模型組 10 30.11±13.91 35.38±26.1045.57±21.01 42.08±23.52 40.85±21.75吐溫組 10 29.13±18.75 41.15±25.76**53.31±23.58 52.03±22.71 40.84±27.63消心痛組 10 7.34±6.43**6.49±5.82**11.05±7.10**9.01±5.28**5.02±4.82**滴丸組 10 12.09±11.61**# 16.91±13.54*# 12.94±6.13**## 12.58±7.14**## 11.96±7.73**##滴丸丸組 10 8.54±6.35**12.83±8.12*12.59±6.32**13.05±5.07**9.24±6.16**組別n(只) 注射垂體后葉素后不同時(shí)間T波變化百分率3min 4min5min 6min 7min模型組 1039.01±14.86 32.05±15.81 38.82±9.03 43.15±20.03 39.99±20.45吐溫組 1042.04±23.39 30.32±15.69 31.51±12.37 30.15±9.97 29.03±10.90消心痛組 105.86±3.80**4.61±3.43**4.38±3.25**4.39±3.24**4.52±3.93**滴丸組 1011.90±9.01**## 12.94±7.79**## 14.57±6.32**## 11.11±7.47**## 15.52±9.23**#滴丸丸 107.78±6.36**## 11.82±8.77**## 10.83±6.23**11.55±8.57**16.12±11.26**注與模型組比較*P＜0.05**P＜0.01；與吐溫組比較#P＜0.05，##P＜0.01。
大鼠注射Pit后，觀察II導(dǎo)聯(lián)心電圖T波峰值的變化百分率，模型組和吐溫組大鼠注射Pit后即刻T波明顯抬高，30s時(shí)達(dá)到高峰，即出現(xiàn)第1期心電圖的變化，于注射Pit第1min后出現(xiàn)T波低平、雙相、倒置，心率減慢，P-R及Q-T間期延長(zhǎng)等第2期心電圖變化，模型組與吐溫組無(wú)比較意義，說(shuō)明吐溫沒(méi)有活性；各用藥組均能夠?qū)筆it引起的大鼠第1期和第2期的變化，與模型組比較，意義非常顯著，P＜0.05，P＜0.01；復(fù)方丹參滴丸組與吐溫組比較意義非常顯著，P＜0.01；各給藥組之間無(wú)明顯差異。
2.2各組對(duì)大鼠血清LDH、CPK的影響見(jiàn)表2。
表2各組LDH、CPK的比較組別動(dòng)物數(shù) CPK(U/L)LDH(U/L)模型組 10 1048.7±318.6** 1058.0±219.0吐溫組 10 1129.0±673.91051.0±230.6正常對(duì)照組 10 591.6±223.4 859.0±165.8消心痛組 10 832.5±349.4 759.5±408.7復(fù)方丹參滴丸組 10 835.2±249.8 823.7±279.0#復(fù)方丹參滴丸丸組 10 903.0±310.4 671.0±361.0注與正常對(duì)照組比較**P＜0.01；與吐溫組比較#P＜0.01；與模型組比較P＜0.05。
模型組和吐溫組注射Pit后3hLDH有所升高，但與對(duì)照組比較無(wú)顯著意義，其他各給藥組均有使LDH降低趨勢(shì)，但與模型組和吐溫組比較無(wú)顯著意義；模型組注射Pit后3hCPK明顯升高，與對(duì)照組比較意義非常顯著P＜0.01，各給藥組對(duì)血清CPK有不同程度的減少趨勢(shì)；復(fù)方丹參滴丸組及復(fù)方丹參滴丸組之間無(wú)明顯差異。
2.3各組對(duì)大鼠血清SOD、MDA的影響見(jiàn)表3。
表3各組SOD、MDA的比較組別動(dòng)物數(shù) SOD(RU/L)MDA(μmol/mL)模型組10 159.56±13.96## 14.05±1.72##吐溫組10 168.22±12.90## 14.35±2.86##正常對(duì)照組10 212.53±7.5211.33±1.63消心痛組 10 193.06±19.03** 12.07±1.83**復(fù)方丹參滴丸組10 179.23±11.44** 12.07±1.67*復(fù)方丹參滴心丸組 10 182.65±15.18** 11.21±2.09**注與模型組比較**P＜0.01；與正常對(duì)照組比較##P＜0.01；與吐溫組比較P＜0.01。
模型組和吐溫組注射Pit后3h血清SOD活性明顯下降，與對(duì)照組比較P＜0.01；消心痛、復(fù)方丹參滴丸組、復(fù)方丹參滴心丸組均能夠提高SOD活性，與模型組比較意義非常顯著P＜0.01；復(fù)丹參滴丸組與吐溫組比較意義顯著，P＜0.01，說(shuō)明吐溫沒(méi)有活性；各給藥組之間無(wú)顯著差異。模型組及吐溫組注射Pit后3h血清MDA含量升高，與對(duì)照組比較P＜0.01；用藥后MDA含量均有所下降，消心痛組、復(fù)方丹參滴丸組、復(fù)方丹參滴心丸組均能夠不同程度地降低MDA含量，與模型組比較意義非常顯著P＜0.01；復(fù)方丹參滴丸組與吐溫組比較意義顯著，P＜0.01；各用藥組之間無(wú)明顯差異。
3討論冠心病的主要病理是冠狀動(dòng)脈痙攣、心肌缺血缺氧，中醫(yī)認(rèn)為其主要病機(jī)是氣虛血瘀，因此活血化瘀止痛是治療該病的根本。復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方丹參滴心丸的成分為丹參、三七、冰片，是復(fù)方丹參片的改良劑型，是治療冠心病心肌缺血的常用藥物，主要有抗氧化、鈣拮抗、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗動(dòng)脈硬化、抗血栓形成、降血脂等作用，冰片又具有開(kāi)竅醒神、止痛、抗炎等作用，在方中有佐使之功，單味冰片可以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血流量，使急性心肌梗死的麻醉狗冠狀竇血流量回升，心率減慢，心肌耗氧量降低，增加機(jī)體耐缺氧能力，其作用原理可能與冰片能迅速解除冠狀動(dòng)脈痙攣有關(guān)，表明冰片能緩解心絞痛。
Pit是從動(dòng)物腦垂體中提取的，內(nèi)含有加壓素和催產(chǎn)素，能直接使血管，特別是毛細(xì)血管和小動(dòng)脈收縮，包括冠狀動(dòng)脈收縮，從而使血壓升高，心肌缺血缺氧；同時(shí)收縮全身小血管，導(dǎo)致心臟負(fù)荷加量；因?yàn)榭估蛩氐淖饔?，從而加重心氣虛的癥狀。
本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用Pit舌下靜脈注射，造成大鼠急性心肌缺血的模型，觀察心電圖、心肌酶、過(guò)氧化物的變化，該模型廣泛用于篩選心肌缺血藥物的研究。近年來(lái)隨著心肌缺血損傷機(jī)制研究的深入，發(fā)現(xiàn)大量氧自由基生成及脂質(zhì)過(guò)氧化物反應(yīng)增強(qiáng)是心肌缺血損傷的主要機(jī)制之一。SOD是機(jī)體清除氧自由基的重要酶類，對(duì)機(jī)體的氧化與氧化平衡起著至關(guān)重要的作用。SOD能清除超氧陰離子，保護(hù)細(xì)胞免受損傷，其活力的高低常間接地反映機(jī)體清除自由基的能力，當(dāng)心肌受損時(shí)，可導(dǎo)致SOD活性的降低。測(cè)試丙二醛的含量常?？梢苑从硻C(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化的程度，間接反映細(xì)胞損傷的輕重，本實(shí)驗(yàn)消心痛組、復(fù)方丹參滴丸組、復(fù)方丹參滴心丸組均能夠明顯增強(qiáng)SOD的活性，降低MDA的含量，從而對(duì)心肌發(fā)揮保護(hù)作用。CPK以及LDH在心肌損傷時(shí)因缺血后膜損傷而釋放入血內(nèi)，故可作為觀察心肌缺血的指標(biāo)。本實(shí)驗(yàn)對(duì)心肌酶的溢出也有一定的保護(hù)作用，提示復(fù)方丹參滴丸組以及復(fù)方丹參滴心丸組均能夠?qū)褂蒔it引起的大鼠急性心肌缺血，這種作用可能與脂質(zhì)過(guò)氧化作用有關(guān)，但兩者之間無(wú)明顯差異。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的實(shí)施例11.處方丹參1075g、三七141g、冰片8g2.制法①丹參、三七分別粉碎成細(xì)粉，加水浸泡12小時(shí)，煎煮兩次，每次1小時(shí)，離心分離煎煮液與藥渣，藥渣備用；合并煎煮液，常壓濃縮至綢膏狀，相對(duì)密度為1.20～1.25(60℃)，得水提稠膏，備用；藥渣分別用乙醇浸泡12小時(shí)后，回流2次，每次1h，過(guò)濾，得乙醇回流液，回收乙醇，得醇提稠膏，備用；②取上述水提浸膏及醇提浸膏，分別置減壓干燥柜中，70℃以下減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，分別稱重，加入約10％的低取代羥丙基纖維素，混合均勻，得混合粉，備用。
③取聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000(比例為1∶1)24g，置于容器中，加熱至90～100℃，待全部熔融，溫度降到65℃左右時(shí)，將研細(xì)的冰片細(xì)粉加入，溫度控制在55～65℃，到入滴丸機(jī)中滴制，滴入液體石蠟中，制成1000丸，直徑3mm，即得。
④取上述滴丸，擦去表面的液體石蠟，放入包衣鍋內(nèi)，轉(zhuǎn)動(dòng)包衣鍋，加熱，使包衣鍋及滴丸溫度控制在60℃，把上述均勻混合粉撒入，噴灑乙醇，使藥丸增大，待混合粉用盡，撒入少量滑石粉修圓，調(diào)整圓整度，包裹層厚7mm，噴撒5％的胃溶性丙烯酸樹(shù)脂溶液，使表面圓整、拋光，直徑10mm，即可。
本發(fā)明的實(shí)施例21.處方丹參750g、三七141g、冰片8g2.制法①丹參、三七分別粉碎成細(xì)粉，加水浸泡12小時(shí)，煎煮兩次，每次1小時(shí)，離心分離煎煮液與藥渣，藥渣備用；合并煎煮液，常壓濃縮至綢膏狀，相對(duì)密度為1.20～1.25(60℃)，得水提稠膏，分別置減壓干燥柜中，70℃以下減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，分別稱重，加入約5％的低取代羥丙基纖維素，混合均勻，得混合粉，備用。
②取十八醇16g，置于容器中，加熱至90～100℃，待全部熔融，溫度降到65℃左右時(shí)，將研細(xì)的冰片細(xì)粉加入使熔化，溫度控制在60～70℃，到入滴丸機(jī)中滴制，滴入蒸餾水中，制成1000丸，直徑2mm，即得。
③取上述滴丸，放入包衣鍋內(nèi)，轉(zhuǎn)動(dòng)包衣鍋，加熱，使包衣鍋及滴丸溫度控制在50℃，把上述均勻混合粉撒入，噴灑乙醇，使藥丸增大，待混合粉用盡，撒入少量滑石粉修圓，調(diào)整圓整度，拋光，即可，包裹層厚4mm，滴心丸直徑6mm。
本發(fā)明的實(shí)施例31.處方丹參430g、三七141g、冰片8g2.制法①丹參、三七分別粉碎成細(xì)粉，分別用乙醇浸泡12小時(shí)后，回流2次，每次1h，過(guò)濾，得乙醇回流液，回收乙醇，得醇提稠膏，備用；②取上述醇提浸膏，分別置減壓干燥柜中，70℃以下減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，分別稱重，加入約8％的低取代羥丙基纖維素，混合均勻，得混合粉，備用。
③取硬脂酸和聚乙二醇6000(比例為1.5∶0.5)10g，置于容器中，加熱至100～110℃，待全部熔融，溫度降到65℃左右時(shí)，將研細(xì)的冰片細(xì)粉加入，溫度控制在55～65℃，到入滴丸機(jī)中滴制，滴入75％乙醇中，制成1000丸，直徑1mm，即得。
④取上述滴丸，放入包衣鍋內(nèi)，轉(zhuǎn)動(dòng)包衣鍋，加熱，使包衣鍋及滴丸溫度控制在60℃，把上述均勻混合粉撒入，噴灑乙醇，使藥丸增大，待混合粉用盡，撒入少量滑石粉修圓，調(diào)整圓整度，包裹層厚1mm，噴撒歐巴代溶液，使表面圓整、拋光，直徑2mm，即可。
本發(fā)明的實(shí)施例41.處方丹參430g、三七141g、冰片8g2.制法①三七粉碎成超微細(xì)粉，過(guò)300目篩，備用；②丹參粉碎成細(xì)粉，加水浸泡12小時(shí)，煎煮兩次，每次1小時(shí)，離心分離煎煮液與藥渣，藥渣備用；合并煎煮液，常壓濃縮至綢膏狀，相對(duì)密度為1.20～1.25(60℃)，得水提稠膏，備用；藥渣分別用乙醇浸泡12小時(shí)后，回流2次，每次1h，過(guò)濾，得乙醇回流液，回收乙醇，得醇提稠膏，備用；③取上述浸膏，分別置減壓干燥柜中，70℃以下減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，分別稱重，加入上述三七細(xì)粉及7％的低取代羥丙基纖維素，混合均勻，得混合粉，備用。
④取聚乙二醇6000時(shí)性12g，置于容器中，加熱至100～110℃，待全部熔融，溫度降到65℃左右時(shí)，將研細(xì)的冰片細(xì)粉加入，溫度控制在55～65℃，到入滴丸機(jī)中滴制，滴入液體石蠟中，制成1000丸，直徑1.5mm，即得。
⑤取上述滴丸，擦去表面的液體石蠟，放入包衣鍋內(nèi)，轉(zhuǎn)動(dòng)包衣鍋，加熱，使包衣鍋及滴丸溫度控制在60℃，把上述均勻混合粉撒入，噴灑乙醇，使藥丸增大，待混合粉用盡，撒入少量滑石粉修圓，調(diào)整圓整度，包裹層厚6.5mm，噴撒歐巴代溶液，使表面圓整、拋光，直徑8mm，即可。
權(quán)利要求
1.復(fù)方丹參滴心丸制劑，其特征在于它用丹參430～1075g、三七141g、冰片8g制備而成，它由藥核和包裹層構(gòu)成，藥核包裹在包裹層中間，其中藥核是由用冰片和基質(zhì)制成的、其直徑為1？毫米，包裹層由其它藥材丹參、三七的提取物制備的細(xì)粉和輔料組成，殼厚為1？毫米，本產(chǎn)品橫截面中心為白色或類白色，包裹層為棕褐色、呈圓體狀、直徑為2？7毫米。
2.按照權(quán)利要求1所述的復(fù)方丹參滴心丸制劑，其特征在于在包裹層外再包裹一包衣層。
3.按照權(quán)利要求1所述的復(fù)方丹參滴心丸制劑，其特征在于本產(chǎn)品中使用的基質(zhì)是水溶性基質(zhì)或非水溶性基質(zhì)，包括聚乙二醇類、聚氧乙烯單硬脂酸酯類、甘油明膠、硬脂酸鈉、尿素、泊洛沙姆等水溶性基質(zhì)和硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟、氫化植物油、十八醇、十六醇非水溶性基質(zhì)，包裹層的藥材提取物的細(xì)粉為150～350目，可在包裹層中添加常規(guī)藥用輔料，輔料選用藥用輔料，比例占藥物細(xì)粉與輔料混合得到的混合粉重量的5～90％；輔料是淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、微粉硅膠、預(yù)膠化淀粉、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸氫鈣、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、殼質(zhì)素。
4.如權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方丹參滴心丸制劑的制備方法，其特征在于將丹參、三七分別粉碎，采用現(xiàn)有技術(shù)制備得浸膏粉，備用；取冰片，用常規(guī)的滴丸制作方法制備成滴丸，將滴丸置入包衣鍋內(nèi)，噴灑潤(rùn)濕劑，撒入已經(jīng)得到的浸膏粉和藥用輔料，使藥丸增大，直至浸膏粉使用完畢即得。
5.按照權(quán)利要求4所述的復(fù)方丹參滴心丸制劑的制備方法，其特征在于將丹參、三七分別粉碎成細(xì)粉，用水浸泡12h后，煎煮兩次，離心分離煎煮液與藥渣，藥渣備用；合并煎煮液，常壓濃縮至綢膏狀，相對(duì)密度在60℃時(shí)為1.20～1.25，得水提稠膏，備用；藥渣用乙醇浸泡12小時(shí)后，回流2次，每次1h，過(guò)濾，得乙醇回流液，回收乙醇，得醇提稠膏，備用；水提稠膏、醇提稠膏，分別于70℃以下減壓干燥，粉碎成120目細(xì)粉，分別稱重，得浸膏粉；水提浸膏、醇提浸膏或者是水提浸膏和醇提浸膏的混合物中，加入低取代羥丙基纖維素，比例是提取物與輔料混合得到的混合粉總重量的6％，得混合粉，備用；取比例為1∶1的聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000 24g，置于容器中，加熱至90～100℃，待全部熔融，溫度降到65℃左右時(shí)，將研細(xì)的冰片細(xì)粉加入，溫度控制在40～50℃，制成滴丸，滴入冷凝液中，備用；取滴丸，擦去表面的冷凝液，放入包衣鍋內(nèi)，轉(zhuǎn)動(dòng)包衣鍋，加熱，使包衣鍋及滴丸溫度控制在60℃，把上述均勻混合粉撒入，噴灑乙醇，使藥丸增大，待混合粉用盡，撒入少量滑石粉修圓，調(diào)整圓整度，噴撒5％的胃溶性丙烯酸樹(shù)脂溶液，使表面圓整、拋光，即可。
全文摘要
本發(fā)明是一種復(fù)方丹參滴心丸制劑及其制備方法，它用丹參、三七和冰片制備，它由藥核和包裹層構(gòu)成，藥核是由用冰片制成的、包裹層由其它藥材制備的細(xì)粉組成，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的滴心丸取了滴丸與片劑的優(yōu)點(diǎn)，克服了它們各自的不足，可用于糖尿病血管并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎?。幌齽?dòng)脈硬化軟斑、穩(wěn)定硬斑；降低總膽固醇、甘油三脂，并對(duì)升高高密度脂蛋白、降低低密度脂蛋白有一定作用，對(duì)單純性老年高血壓有一定的降壓作用，對(duì)多種類型的高粘血癥有治療作用。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1660334SQ20041015557
公開(kāi)日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2004年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月24日
發(fā)明者康國(guó)忠, 陳萍 申請(qǐng)人:康國(guó)忠