專利名稱：20(s)－原人參二醇衍生物、含有它們的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性的20(S)-原人參二醇衍生物、含有它們的藥物組合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
20(S)-原人參二醇(20(S)-達(dá)麻-24-烯-3β，12β，20β-三醇)是人參的主要有效成分原人參二醇組皂甙Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、等皂甙的甙元。日本公開(kāi)特許公報(bào)報(bào)道(昭58-13199)，20(S)-原人參二醇，20(R)-原人參二醇，20(S)-原人參三醇，20(R)-原人參三醇具有較強(qiáng)的抗癌活性，其中20(S)-原人參二醇的抗癌活性最強(qiáng)。太田隆英等(Tadahideota et al.J.Pharm.Sci.1991，80(12)1141-1143)報(bào)道，20(S)-原人參二醇對(duì)黑色素瘤的抑瘤活性比人參皂甙Rh2更強(qiáng)。金永日等報(bào)道(CN1416833)，20(S)-原人參二醇不僅有抗癌活性，同時(shí)還有非常明顯的增強(qiáng)其它抗癌藥物的活性和降低這些抗癌藥物毒性的作用。
然而，20(S)-原人參二醇衍生物及其藥用的研究還未曾有相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了具有抗腫瘤活性的20(S)-原人參二醇衍生物、其制備方法以及含有它們的藥物組合物及其應(yīng)用。
本發(fā)明提供了具有下述通式(I)的20(S)-原人參二醇衍生物及其鹽 其中，R1和R2可為C1-20烷基、C2-20烯烴基、C1-20脂肪?；⒎枷沲；?、取代芳香酰基、雜芳?；?、二元羧酸單?；鵋OOC-M-CO-或無(wú)機(jī)酸基；HOOC-M-CO-中的M為亞烷基、芳香基、取代芳香基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基或烯烴基；R1、R2也可為-CO(CH2)nR，其中，n＝1-5的整數(shù)，R為鹵素或具有抗腫瘤、抗病毒活性的基團(tuán)；當(dāng)R1、R2不相同時(shí)，其中之一是H；當(dāng)A＝OH時(shí)，B＝H；本發(fā)明提供的通式(I)的20(S)-原人參二醇衍生物及其鹽的優(yōu)選化合物是所述的鹽為鈉鹽、銨鹽、鉀鹽、鎂鹽、或鈣鹽；所述的烷基是具有1-5個(gè)碳原子的烷基；所述的烯烴基是具有2-5個(gè)碳原子的烯烴基；所述的脂肪酰基是具有1-5個(gè)碳原子的脂肪?；凰龅姆枷沲；蔷哂?個(gè)碳原子的芳香?；?；所述的取代芳香?；蔷哂?個(gè)碳原子的芳香酰基的苯環(huán)上具有不同取代基的取代芳香?；?，其中的取代基是羥基、甲氧基、氨基或鹵素；取代基的位置是苯環(huán)的2，3，4，5，6位單取代或雙取代；所述的雜芳?；欠辑h(huán)上含氮的六元雜環(huán)基；所述的二元羧酸單?；鵋OOC-M-CO-中的M為C1-5的烷基或C2-5的烯烴基；所述的無(wú)機(jī)酸基是磷酸基或磺酸基；所述的-CO(CH2)nR中，R為 氮芥 環(huán)磷酰胺5-氟尿嘧啶 金剛烷胺 金剛乙胺 巰基嘌呤 阿昔洛韋去羥肌苷司多呋定 拉米呋定本發(fā)明提供的通式(I)的20(S)-原人參二醇衍生物及其鹽的再一優(yōu)選化合物是所述的烷基是甲基、乙基、正戊基；所述的脂肪?；鶠楸；凰龅姆枷沲；潜郊柞；?、苯乙?；?、苯丙烯?；?肉桂?；?；所述的取代芳香?；潜郊柞；?、對(duì)甲氧苯甲酰基、肉桂酰基、阿魏?；?；所述的雜芳?；?-吡啶甲?；?、3-吡啶甲?；?、4-吡啶甲?；?；所述的二元羧酸單?；鵋OOC-M-CO-是丁二酸單?；?、順丁烯二酸單?；蜞彵蕉姿釂熙；?；所述的-CO(CH2)nR中-(CH2)n-是乙基、正丙基、正丁基、乙酰基、正丙?；?、丙?；⒄□；槐景l(fā)明提供的通式(I)的20(S)-原人參二醇衍生物及其鹽的更優(yōu)選化合物是其中A，B是單鍵。
本發(fā)明提供了含有上述20(S)-原人參二醇衍生物及其鹽的藥物將上述衍生物及其鹽與常規(guī)的藥用輔劑混合而制成制劑。所述制劑可為顆粒劑、膠囊劑、片劑、注射劑、輸液或栓劑。本發(fā)明的藥物可用于治療腫瘤、病毒性疾病。
本發(fā)明的式I化合物可按如下方法制備20(S)-原人參二醇醚是相應(yīng)的鹵代烷在堿催化下與20(S)-原人參二醇進(jìn)行烷基化反應(yīng)而得。堿可以是氫化鈉、氨基鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、異丙醇鈉、乙醇鈉、甲醇鈉等，反應(yīng)的溶劑可以是二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、二甲基亞砜等，反應(yīng)溫度可以是0-150℃，。還可以用相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)來(lái)制備醚衍生物，可用的相轉(zhuǎn)移催化劑有四丁基溴化銨、氯化三乙氨基芐銨等。
20(S)-原人參二醇羧酸酯是相應(yīng)的酰氯或酸與20(S)-原人參二醇在適宜的有機(jī)溶媒中進(jìn)行反應(yīng)而得。有機(jī)溶媒可以是三氯甲烷、四氫呋喃、吡啶、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲基亞砜、二氯甲烷、二氧六環(huán)等，酯化反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┐嬖谙逻M(jìn)行，如三乙胺、二甲氨基吡啶的存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以是-20-150℃。
20(S)-原人參二醇的二元羧酸衍生物是相應(yīng)的酸酐與20(S)-原人參二醇在有機(jī)溶劑中反應(yīng)而制得的。反應(yīng)溶劑可能是無(wú)水吡啶，無(wú)水二氯甲烷，無(wú)水四氫呋喃，無(wú)水二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，三氯甲烷等。反應(yīng)溫度為0-150℃，最好是在50-100℃。反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┐嬖谙逻M(jìn)行反應(yīng)，如二甲氨基吡啶、三乙胺的存在下反應(yīng)較順利地進(jìn)行。
20(S)-原人參二醇的二元羧酸及無(wú)機(jī)酸衍生物的鹽是用相應(yīng)離子的氫氧化物的水溶液調(diào)pH，然后用有機(jī)溶劑沉淀而得。例如，用10-30％氫氧化鈉調(diào)pH至中性，然后用丙酮沉淀，得相應(yīng)的鈉鹽。
20(S)-原人參二醇與抗腫瘤、抗病毒藥物的連接是20(S)-原人參二醇與鹵代酰鹵反應(yīng)，再與抗腫瘤藥物、抗病毒藥物反應(yīng)?；蚩鼓[瘤藥物、抗病毒藥物先與鹵代酰鹵反應(yīng)，再與20(S)-原人參二醇進(jìn)行反應(yīng)而完成的。?；磻?yīng)條件與制備20(S)-原人參二醇酯的條件相似。烷基化反應(yīng)與制備醚衍生物的條件相似。
本發(fā)明的化合物可用下列方法合成合成路線1 氮芥環(huán)磷酰胺 5-氟尿嘧啶 金剛烷胺金剛乙胺 巰基嘌呤 或 阿昔洛韋 去羥肌苷 司多呋定 拉米呋定

本發(fā)明的20(S)-原人參二醇衍生物及其鹽可經(jīng)口或不經(jīng)過(guò)口給藥，給藥量因藥物不同而各有不同，對(duì)成人來(lái)說(shuō)，每天1-50mg比較合適。經(jīng)口給藥時(shí)，可以使本發(fā)明的化合物與常規(guī)的藥用輔劑如賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤(rùn)滑劑、抗氧劑、包衣劑、著色劑、芳香劑、表面活性劑等混合，將其制成顆粒劑、膠囊劑、片劑等形式給藥；非經(jīng)口給藥時(shí)可以注射劑、輸液或栓劑等形式給藥。制備上述制劑時(shí)，可使用常規(guī)的制劑技術(shù)。
本發(fā)明提供的含有20(S)-原人參二醇衍生物及其鹽的藥物可用于治療病毒性疾病和腫瘤。
本發(fā)明提供的20(S)-原人參二醇衍生物及其鹽不僅比20(S)-原人參二醇、20(R)-原人參三醇具有更強(qiáng)的抗病毒、抗癌活性，同時(shí)還可更明顯的增強(qiáng)其它抗病毒、抗癌藥物的活性和降低這些藥物毒性。
具體實(shí)施例制備實(shí)施例1制備20(S)-原人參二醇-12β-單甲醚及20(S)-原人參二醇-3β，12β-雙甲醚0.38g 20(S)-原人參二醇加10mL DMF溶解，加0.10g氫化鈉(60％)。氫化鈉全溶后加0.20mL碘甲烷，加熱至70℃，反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)液中加適量水，析出白色固體。過(guò)濾析出的固體，干燥得0.70g。硅膠柱層析，用氯仿洗脫，得到2個(gè)組份組份1為0.27g油狀物即20(S)-原人參二醇-3β，12β-雙甲醚；組份2為0.19g白色固體即20(S)-原人參二醇-12β-單甲醚。
R-OCH31H-NMR(CDCl3)δ0.79，0.88，0.98，1.11(18Hs×4+CH3)，，1.69，1.82(6Hs，s， )，3.35(3H，s，-O-CH3)，5.14(1H，t，＝C-H)13C-NMR(CDCl3)δ130.77，125.50(-C＝C-)，81.45(12β-C-O-)，78.56(3β-C-O-)，72.29(20(S)-C-O-)，55.79(-O-CH3)R-(OCH3)21H-NMR(CDCl3)δ0.77，0.88，0.97，0.98，1.26(18H，s×5，+CH3)，1.62，1.69(6H，s，s， )，2.64(1H，q，-OCH-)，3.20(1H，q，-OCH-)，3.54(6H，s，-OCH3)，5.14(＝C-H)13C-NMR(DMSO)δ130.69，125.51(-C＝C-)，88.29(3β-C-O-)，81.33(12β-C-O-)，72.17(20(S)-C-O-)，57.39，56.39(CH3-O-)制備實(shí)施例2制備20(S)-原人參二醇-12β-單乙醚及20(S)-原人參二醇-3β，12β-雙乙醚0.38g 20(S)-原人參二醇加10mL DMF溶解，加0.10g氫化鈉(60％)。氫化鈉全溶后加0.20mL溴乙烷，加熱至70℃，反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)液中加適量水，析出白色固體。過(guò)濾析出的固體，干燥得0.70g。柱層析精制粗品，用氯仿洗脫，得到2個(gè)組份組份1為0.13g油狀物即20(S)-原人參二醇-3β，12β-雙乙醚；組份2為0.20g白色固體即20(S)-原人參二醇-12β-單乙醚。
R-OCH2CH31H-NMR(CDCl3)δ0.67，0.81，0.84，0.88，0.90，0.98(18H，s×6，+CH3)，1.56，1.64(6H，s，s， )，1.07(3H，t，-CH3)，3.01，3.71(2H，q，q，-OCH2-)，5.12(＝C-H)13C-NMR(DMSO)δ129.81，125.56(-C＝C-)，79.02(3β-C-O-)，76.65(12β-C-O-)，71.52(20(S)-C-O-)，62.61(-CH2-O-)R-(OCH2CH3)21H-NMR(CDCl3)δ0.78，0.88，0.95，0.98，1.11(18H，s×5，+CH3)，1.17，1.22(6H，t，t，-CH3)，1.63，1.70(6H，s，s， )，3.33-3.36(2H，q，-O-CH2-)，365-374(2H，q，q，-O-CH2-)，5.16(1H，t，＝C-H)13C-NMR(CDCl3)δ125.59，130.77(-C＝C-)，86.43(3β-C-O-)，79.80(12β-C-O-)，72.34(20(S)-C-O-)，65.14，63.37(-O-CH2-)制備實(shí)施例3制備20(S)-原人參二醇-12β-正戊醚0.38g 20(S)-原人參二醇加10mL DMF溶解，加0.10g氫化鈉(60％)。氫化鈉全溶后加0.38g(0.31mL)溴代正戊烷，加熱至70℃，反應(yīng)5小時(shí)。冷卻至室溫，加50mL水，析出油狀物，放置過(guò)夜。傾出上清液，水洗一次，用氯仿提取油狀物，提取液用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，得1.05g淡黃色油狀物。硅膠柱層析精制粗品，用氯仿洗脫，得0.38g淡黃色液體標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.78，0.88，0.95，0.98，1.10(18H，s×4，+CH3)，0.88(3H，t，-CH3)，1.57，1.62(6H，s，s， )，5.15(1H，t，＝C-H)，8.01(1H，s，-OH)，5.60(1H，broad，-OH)13C-NMR(CDCl3)δ130.66，125.53(-C＝C-)，79.70(3β-C-O-)，78.52(12β-C-O-)，72.20(20(S)-C-O-)，68.00(-OCH2-)制備實(shí)施例4制備20(S)-原人參二醇-12β-丙酸酯0.30g 20(S)-原人參二醇加10mL無(wú)水四氫呋喃溶解，再加0.40g丙酰氯，冷卻至0℃。在攪拌下滴加0.30mL三乙胺。滴畢移去冰浴，繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)。減壓蒸除低沸物，殘餾物硅膠柱層析精制。用氯仿洗脫，得0.15g固體標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.78，0.86，0.95，0.98，1.01，1.13(18H，s×6，+CH3)，1.64，1.71(6H，s，s， )，1.12(3H，t，-CH3)，2.31(2H，q，-COCH2-，)，5.20(1H，t，＝C-H)13C-NMR(CDCl3)δ173.09(-COO-)，131.29，125.14(-C＝C-)，78.65(3β-C-O-)，76.56(12β-C-O-)，73.60(20(S)-C-O-)制備實(shí)施例5制備20(S)-原人參二醇3β，12β-雙對(duì)甲氧苯甲酸酯a，對(duì)甲氧基苯甲酰氯的制備10.0g對(duì)甲氧基苯甲酸，10mL氯化亞砜加到反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)1小時(shí)。減壓蒸餾，收集bp14140℃餾份，得9.0g標(biāo)題產(chǎn)物。
b，0.30g 20(S)-原人參二醇，0.33g對(duì)甲氧基苯甲酰氯，10mL無(wú)水吡啶加入反應(yīng)瓶中，在60-70℃反應(yīng)3小時(shí)，加20mL水，析出白色稠狀物。傾出上清液，水洗一次，用氯仿提取，提取液用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，硅膠柱層析精制。用氯仿洗脫，得0.49g固體標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92，0.99，1.03，1.08，1.09(18H，s×5，+CH3)，1.67，1.78(6H，s，s, ),3.85,3.86(6H，s，s，-OCH3)，5.19(1H，t，＝C-H)，6.90，7.93，7.98(8H，t，d，d，-C6H4-)13C-NMR(CDCl3)δ165.91，164.98(-COO)，163.56，163.15 131-113.51(-C6H5)，122.33，131.25(-C＝C-)，80.74(3β-C-O-)，77.20(-O-CH3)，76.81(12β-C-O-)，73.49(20(S)-C-O-)制備實(shí)施例6制備20(S)-原人參二醇-3β，12β-雙煙酸酯
0.3g 20(S)-原人參二醇，0.4g煙酰氯鹽酸鹽，10mL吡啶依次加入反應(yīng)瓶中，在60-70℃反應(yīng)5小時(shí)。冷卻至室溫，加20mL水，析出粘稠狀物，放置過(guò)夜。傾出水層，用氯仿提取凝固物，無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，殘餾物硅膠柱層析。用氯仿洗脫得0.29g固狀標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95，0.96，1.02，1.04，1.09，1.10(18H，s×6，+CH3)，1.65，1.70(6H，s，s， )，5.11(1H，t，＝C-H)，7.45，8.34，8.78，9.21(8H，q，q，t，d，-C5H4N)13C-NMR(CDCl3)δ164.73，164.30(-COO-)，153.19-123.22(-C5H4N，-C＝C-)，81.85(3β-C-O-)，77.20(12β-C-O-)，73.76(20(S)-C-O-)制備實(shí)施例7制備20(S)-原人參二醇-3β，12β-雙肉桂酸酯0.23g 20(S)-原人參二醇，0.25g肉桂酰氯，10mL吡啶，0.25g二甲氨基吡啶依次加入反應(yīng)瓶中，加熱至90℃，反應(yīng)3天。加適量水，甲苯提取，提取液水洗至中性。減壓蒸出甲苯，得0.50g固體物。硅膠柱層析，用氯仿洗脫得0.40g固體標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)δ0.85，0.87，0.91，0.96，0.98，1.00(18H，s×6，+CH3)，1.51，1.54(6H，s，s， )，6.39，6.59(4H，d，d，H-C＝C-H)，7.41-7.72(10H，m，-C6H5)13C-NMR(DMSO)δ166.67，165.51(-COO-)，117.49-145.83(-C6H5，-C＝C-)，80.59(3β-C-O-)，76.68(12β-C-O-)，73.67(20(S)-C-O-)制備實(shí)施例8制備20(S)-原人參二醇-3β，12β-雙丁二酸單酯0.23g 20(S)-原人參二醇，10mL無(wú)水吡啶，0.30g丁二酸酐，0.25g二甲胺基吡啶依次加入反應(yīng)瓶中，在95-100℃反應(yīng)至原人參二醇反應(yīng)完全。反應(yīng)物中加冷水50mL，用稀鹽酸調(diào)PH至5，用甲苯提取2次，水洗二次。提取液用無(wú)水硫酸鈉干燥后蒸出甲苯，得0.30g粗品。以氯仿∶甲醇(100∶2)為洗脫劑，硅膠柱層析得0.20g標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.79，0.80，0.82，0.89，0.93，1.00(18H，s×6，+CH3)，1.56，1.63(6H，s，s， )，2.40，2.46(8H，t，t，-CH2-)，5.11(1H，t，＝C-H)，8.32(1H，s，-OH)，12.17(2H，s，-COOH)13C-NMR(CDCl3)δ173.43，173.37，171.54，171.30(-COOH×4)，129.90，125.44(-C＝C-)，79.77(3β-C-O-)，73.64(20(S)-C-O-)，72.36(12β-C-O-)制備實(shí)施例9制備20(S)-原人參二醇-3β，12β-雙丁二酸單酯二鈉鹽0.10g 20(S)-原人參二醇-3β，12β-雙丁二酸單酯加10mL乙醇溶解，滴加30％氫氧化鈉調(diào)pH至7.0。蒸出部分溶劑，加20mL丙酮沉淀，過(guò)濾析出的固體，干燥得0.10g的白色固體標(biāo)題產(chǎn)物。
IR(KBr)γ(cm-1)3473(-OH)，2928(C-H)，1733，1715(＞C＝O)，1375，1167制備實(shí)施例10制備20(S)-原人參二醇-3β-鄰苯二甲酸單酯0.20g 20(S)-原人參二醇，0.50g鄰苯二甲酸酐，15mL無(wú)水吡啶，0.25g二甲氨基吡啶依次放入反應(yīng)瓶中，在90℃攪拌反應(yīng)10小時(shí)。倒入適量冰水中，析出白色固體。不易過(guò)濾，用乙酸乙酯提取，無(wú)水硫酸鈉干燥。回收溶劑，加1mL氯仿，析出白色結(jié)晶，過(guò)濾得50mg白色固體。母液放置，析出固體。過(guò)濾母液得20mg白色固體(經(jīng)核磁氫譜鑒定白色固體為鄰苯二甲酸)。母液以氯仿∶甲醇(100∶2)為洗脫劑，硅膠柱層析，得0.10g淡黃色固體標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)δ0.83，0.86，0.87，0.90，0.93，1.04(18H，s×6，+CH3)，1.57，1.64(6H，s，s， )，7.60-7.95(4H，m，Ar-H)，13.01(1H，s，-COOH)13C-NMR(DMSO)δ168.18，167.08(-COOH，-COO-)，125.47，129.99(-C＝C-)，132.51，132.37，131.08，130.95，128.64，128.19(C6H4-)，81.60(3β-C-O-)，71.96(20(S)-C-O-)，69.73(12β-C-O-)制備實(shí)施例11制備20(S)-原人參二醇-20-烯-3β，12β-雙磷酸酯10mL無(wú)水吡啶，用冰浴冷卻至0℃，滴加0.20mL氧氯化磷，加完再滴加0.23g人參二醇溶于5mL吡啶的溶液，在此溫度下攪拌過(guò)夜。次日，加40mL水?dāng)嚢?小時(shí)，用稀硫酸酸化至pH＝3，此時(shí)析出白色固體。過(guò)濾析出的固體。固體用20mL無(wú)水乙醇溶解，過(guò)濾，濾液加40mL水，析出白色固體。放置2天充分析出后，傾出上清液，自然過(guò)濾，真空干燥后得70mg白色固體標(biāo)題產(chǎn)物(回收母液得30mg)。
1H-NMR(DMSO)δ0.74，0.83，0.86，0.92，0.96(15H，s×5，+CH3)，1.47，1.55，1.64(9H，s×3， ＝C-CH3)5.11(2H，t，＝C-H)，7.39，7.79，8.58，10.50(4H，broad，-PO(OH)2)13C-NMR(DMSO)δ148.98，136.70，129.65，124.07，122.61(-C＝C-C-C＝C-)，82.74(3β-C-O-P-)，77.10(12β-C-O-P-)制備實(shí)施例12制備制備20(S)-原人參二醇-3β-順丁烯二酸單酯0.20g 20(S)-原人參二醇，0.50g馬來(lái)酸酐，10mL氯仿，0.50g二甲氨基吡啶加入反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)2天。減壓蒸出溶劑，加適量水，用稀硫酸酸化至pH＝3。用乙酸乙酯提取，水洗至中性。提取液用無(wú)水硫酸鈉干燥后加活性炭脫色，過(guò)濾，蒸除溶劑得粗品。粗品硅膠柱層析，用氯仿-甲醇洗脫得0.16g標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)δ0.81，0.22，0.84，0.91，1.02(18H，s×5，+CH3)，1.56，1.64(6H，s，s， )，5.70，6.24(2H，dd，H-C＝C-H)，10.08(1H，s，-COOH)13C-NMR(DMSO)δ168.52，165.62(-COOH，-COO-)，136.09，129.93，125.48，120.57(-C＝C-)，79.87(3β-C-O-)，71.89(20(S)-C-O)，69.68(12β-C-O-)制備實(shí)施例13制備20(S)-原人參二醇-12β-單α-氯乙酸酯及20(S)-原人參二醇-3β，12β-雙α-氯乙酸酯0.23g 20(S)-原人參二醇，加4mL無(wú)水四氫呋喃溶解，0.20g氯乙酰氯加2mL無(wú)水四氫呋喃溶解后加到反應(yīng)瓶中。0.20g三乙胺用4mL四氫呋喃溶解后滴加到反應(yīng)液中，生成白霧，反應(yīng)液析出白色固體。在室溫下繼續(xù)反應(yīng)至原料反應(yīng)完全。過(guò)濾析出的白色固體。濾液減壓蒸出溶劑，得黃色液體。以氯仿為洗脫劑硅膠柱層析精制，得0.10g油狀組份1(20(S)-原人參二醇-3β，12β-雙α-氯乙酸酯)和0.30g油狀組份2(20(S)-原人參二醇-12β-單α-氯乙酸酯)。
R-OCOCH2ClMS-，e/z，519.4(M+)，520.3，502.3R-(OCOCH2Cl)2MS，e/z，595.4(M+)，501.4制備實(shí)施例14制備20(S)-原人參二醇-20-烯-12β-α-(金剛烷胺)乙酸酯0.30g 20(S)-原人參二醇-12β-α-氯乙酸酯，0.15g金剛胺，0.03g四丁基溴化銨，5mL甲苯，0.50g氫氧化鉀，依次加到反應(yīng)瓶中，在60℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)，放置過(guò)夜。反應(yīng)物加20mL甲苯，20mL水，用稀鹽酸調(diào)pH＝2，分出甲苯層，水洗2次。甲苯提取物減壓蒸干，殘餾物以氯仿為洗脫劑硅膠柱層析分離，得0.14g固體標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)δ0.78，0.87，0.88，0.97，1.02(15H，s×5，+CH3)，1.61，1.65，1.66(9H，s×3， ＝C-CH3)2.62-2.68(3H，m，+H)，3.18-3.21(2H，q，-COCH2-)，5.06，5.40(2H，t，t，＝C-H)，4.79(1H，s，-NH)13C-NMR(DMSO)δ155.43(-COO-)，140.26，132.00，124.63，122.10(-C＝C-)，78.72(3β-C-O-)，73.34(12β-C-O-)制備實(shí)施例15制備20(S)-原人參二醇-20-烯-12β-α-(環(huán)磷酰胺)乙酸酯1.3g環(huán)磷酰胺加15mL無(wú)水四氫呋喃溶解，加0.12g金屬鈉片使其全溶。此時(shí)析出固體，加0.2g 20(S)-原人參二醇-12β-α-氯乙酸酯，在攪拌下回流反應(yīng)12小時(shí)，過(guò)濾析出的固體，濾液蒸出溶劑，殘餾物以三氯甲烷為洗脫劑柱層析精制，得60mg標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)δ0.83，0.85，0.92，1.00(15H，s×4，+CH3)，1.49，1.53，1.56(9H，s×3， ＝C-CH3)2.78(2H，q，-CH2N-)，3.31(4H，m，-CH2Cl)，3.44(2H，q，-COCH2-)，4.96(2H，m，＝C-H)，8.31(1H，s，-OH)13C-NMR(DMSO)166.05(-COO-)，137.01，130.50，123.04，122.49(-C＝C-)，79.96(3β-C-O-)，75.91(12β-C-O-)制備實(shí)施例16制備20(S)-原人參二醇-20-烯-12β-α-(5-氟尿嘧啶)乙酸酯0.33g 5-氟尿嘧啶加10mL二甲基甲酰胺溶解，加氫化鈉(60％)。待氫化鈉全溶后加20(S)-原人參二醇-12β-α-氯乙酸酯二甲基甲酰胺溶液。在60-70℃反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)物中加50mL水，用氯仿提取，提取液水洗二次，無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，殘餾物以氯仿為洗脫劑硅膠柱層析，得80mg標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)δ0.83，0.86，0.90，1.04，1.31(15H，s×5，+CH3)，1.55，1.57，1.59(9H，s×3， ＝C-CH3)4.43(2H，s，-COCH2-)，4.52(1H，m，-NH)，5.05，5.12(2H，t，t，＝C-H)13C-NMR(DMSO)δ155.43(-COO-)，140.26，132.00，124.63，122.10(-C＝C-)，78.72(3β-C-O-)，73.34(12β-C-O-)制劑實(shí)施例1片劑每片含有化合物20(S)-原人參二醇-12β-單甲醚(實(shí)施例1)5mg的片劑是按以下配方制備的。將以下組份均勻混合，用常規(guī)方法壓成每片重170mg的片劑。
成份用量20(S)-原人參二醇-12β-單甲醚4.0g乳糖160.0結(jié)晶纖維素 158.0羧甲基纖維素鈣 100.0羧甲基纖維素6.0硬脂酸鎂2.0制劑實(shí)施例2硬膠囊每粒含有化合物20(S)-原人參二醇-12β-單甲醚(實(shí)施例1)5mg的硬膠囊是按以下配方，均勻混合，裝入硬膠囊。
成份 用量20(S)-原人參二醇-12β-單甲醚 4.0g乳糖 200.0結(jié)晶纖維素 88.0滑石粉 6.0硬脂酸鎂 2.0制劑實(shí)施例3散劑每粒含有化合物20(S)-原人參二醇-12β-單甲醚(實(shí)施例1)5mg的散劑是按以下配方，均勻混合，每袋裝1.0g散劑。
成份 用量20(S)-原人參二醇-12β-單甲醚 0.5g乳糖 59.5淀粉 40.0制劑實(shí)施例4注射劑每毫升注射劑含有化合物20(S)-原人參二醇-3β，12β-雙丁二酸單酯二鈉鹽(實(shí)施例9)5mg的注射劑是按以下配方，用無(wú)菌蒸餾水配制。
成份 用量20(S)-原人參二醇-3β，12β-雙丁二酸單酯二鈉鹽 0.5g無(wú)菌蒸餾水 100mL以上實(shí)施例可更詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.具有下述通式(I)的20(S)-原人參二醇衍生物及其鹽 其中，R1和R2可為C1-20烷基、C2-20烯烴基、C1-20脂肪酰基、芳香?；?、取代芳香酰基、雜芳酰基、二元羧酸單?；鵋OOC-M-CO-或無(wú)機(jī)酸基或?yàn)?CO(CH2)nR；HOOC-M-CO-中的M為亞烷基、芳香基、取代芳香基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基或烯烴基；-CO(CH2)nR中，n＝1-5的整數(shù)，R為鹵素或藥學(xué)上可接受的抗腫瘤、抗病毒活性基團(tuán)；當(dāng)R1、R2不相同時(shí)，其中之一是H；當(dāng)A＝OH時(shí)，B＝H；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)的20(S)-原人參二醇衍生物及其鹽，其中所述的鹽為鈉鹽、銨鹽、鉀鹽、鎂鹽、或鈣鹽；所述的烷基是具有1-5個(gè)碳原子的烷基；所述的烯烴基是具有2-5個(gè)碳原子的烯烴基；所述的脂肪?；蔷哂?-5個(gè)碳原子的脂肪酰基；所述的芳香酰基是具有6個(gè)碳原子的芳香?；?；所述的取代芳香?；蔷哂?個(gè)碳原子的芳香?；谋江h(huán)上具有不同取代基的取代芳香?；渲械娜〈橇u基、甲氧基、氨基或鹵素；取代基的位置是苯環(huán)的2，3，4，5，6位單取代或雙取代；所述的雜芳?；欠辑h(huán)上含氮的六元雜環(huán)基；所述的二元羧酸單?；鵋OOC-M-CO-中的M為C1-5的烷基或C2-5的烯烴基；所述的無(wú)機(jī)酸基是磷酸基或磺酸基；所述的-CO(CH2)nR中，R為 氮芥環(huán)磷酰胺 5-氟尿嘧啶 金剛烷胺 金剛乙胺 巰基嘌呤 或 阿昔洛韋去羥肌苷 司多呋定 拉米呋定
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的通式(I)的20(S)-原人參二醇衍生物及其鹽，其中所述的烷基是甲基、乙基、正戊基；所述的脂肪?；鶠楸；?；所述的芳香?；潜郊柞；?、苯乙?；⒈奖；?肉桂?；?；所述的取代芳香酰基是苯甲?；?、對(duì)甲氧苯甲?；?、肉桂酰基、阿魏酰基；所述的雜芳?；?-吡啶甲酰基、3-吡啶甲酰基、4-吡啶甲?；?；所述的二元羧酸單?；鵋OOC-M-CO-是丁二酸單?；㈨樁∠┒釂熙；蜞彵蕉姿釂熙；?；所述的-CO(CH2)nR中-(CH2)n-是乙基、正丙基、正丁基、乙?；?、正丙?；?、丙?；?、正丁?；?br> 4.根據(jù)上述任一權(quán)利要求所述的通式(I)的20(S)-原人參二醇衍生物及其鹽，其中A，B是單鍵。
5.含有上述任一權(quán)利要求所述的20(S)-原人參二醇衍生物及其鹽的藥物，其特征是將其與常規(guī)的藥用輔劑混合而制成制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物，其特征在于所述制劑為顆粒劑、膠囊劑、片劑、注射劑、輸液或栓劑。
7.權(quán)利要求5或6所述的藥物用于制備治療腫瘤、病毒性疾病的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性的20(S)－原人參二醇衍生物、含有它們的藥物組合物及其應(yīng)用。本發(fā)明提供的含有20(S)－原人參二醇衍生物及其鹽的藥物可用于治療腫瘤、病毒性疾病，本發(fā)明的藥物比20(S)－原人參二醇、20(R)－原人參三醇具有更強(qiáng)的抗病毒、抗癌活性，同時(shí)還可更明顯的增強(qiáng)其它抗病毒、抗癌藥物的活性和降低這些藥物毒性。
文檔編號(hào)A61K9/02GK1651451SQ20041009844
公開(kāi)日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2004年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月10日
發(fā)明者樓金, 張龍清, 張興權(quán) 申請(qǐng)人:海南亞洲制藥有限公司