專利名稱：復(fù)方氨基葡萄糖鹽緩釋制劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方緩釋制劑及其制備方法和應(yīng)用，特別是吲哚美辛和氨基葡萄糖鹽組成的復(fù)方緩釋制劑和制備方法，及其在醫(yī)療中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
氨基葡萄糖是一種天然的氨基單糖，也可由甲殼素經(jīng)酸水解而得。它具有一定的生理活性，可通過刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生正常多聚體結(jié)構(gòu)的蛋白多糖和膠原，為合成蛋白多糖的必需物質(zhì)和合成氨基聚糖的基本物質(zhì)，成為關(guān)節(jié)軟骨中的組成成分；并可特異性地作用關(guān)節(jié)軟骨，恢復(fù)軟骨細(xì)胞正常的代謝功能，刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生有正常多原體結(jié)構(gòu)的蛋白多糖，維護(hù)軟骨基質(zhì)的形態(tài)結(jié)構(gòu)。此外，還能抑制損傷軟骨基質(zhì)II型膠原的超氧化自由基、膠原酶和磷脂酶A2的生成，從而延緩骨關(guān)節(jié)炎的病理過程和疾病進(jìn)展，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)，緩解疼痛，并且無明顯的副作用。臨床上主要用于全身各部位骨關(guān)節(jié)炎的治療和預(yù)防包括膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、脊柱、肩、手和手腕、髁關(guān)節(jié)等。
目前，氨基葡萄糖鹽常與非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥合用，以提高其消炎鎮(zhèn)痛效果，并用于膝關(guān)節(jié)、腰椎、頸椎退行性關(guān)節(jié)炎，以及風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎等疾病的治療。2000年中華人民共和國(guó)部頒標(biāo)準(zhǔn)二部第六冊(cè)《生化藥品第一分冊(cè)》收載了氨糖美辛腸溶片，為氨基葡萄糖鹽酸鹽與吲哚美辛的復(fù)方常釋制劑，臨床實(shí)驗(yàn)證明，本品不但具有明顯的消炎鎮(zhèn)痛作用，而且能促進(jìn)粘多糖的合成，提高關(guān)節(jié)滑液的粘性，更有利于關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)，是一種標(biāo)本兼治的藥物，但由于該氨糖美辛腸溶片的活性成分為普通的常釋模式，使得其中的吲哚美辛釋放速度過快，致使吲哚美辛產(chǎn)生的胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)等不良反應(yīng)非常嚴(yán)重，有些患者因此無法繼續(xù)堅(jiān)持服用。關(guān)于氨糖美辛腸溶片的不良反應(yīng)已在2000年版中國(guó)藥典二部臨床用藥須知中有詳細(xì)記載。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種新的復(fù)方緩釋制劑，利用氨基葡萄糖鹽以減輕非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物毒副作用并結(jié)合制劑的緩釋技術(shù)，使吲哚美辛平穩(wěn)釋放，以減輕或消除上述常釋制劑的不良反應(yīng)，為炎性慢性疾病患者提供一種更安全、有效、順應(yīng)性好和方便的治療藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方緩釋制劑，該制劑由吲哚美辛、氨基葡萄糖鹽、藥用緩釋材料和其他輔料組成。制劑中各成分的重量百分比如下吲哚美辛和氨基葡萄糖鹽相加為10-90％，緩釋材料為1-75％，余量為其他輔料。
優(yōu)選緩釋制劑中各成分的重量百分比如下吲哚美辛5-45％，氨基葡萄糖鹽5-45％，緩釋材料為3-75％，余量為其他輔料。更優(yōu)選緩釋制劑中各成分的重量百分比如下吲哚美辛7.5-40％，氨基葡萄糖鹽10-45％，緩釋材料為5-60％，余量為其他輔料。
本發(fā)明的復(fù)方緩釋制劑中吲哚美辛與氨基葡萄糖鹽的重量配比可為1∶1-1∶15，優(yōu)選為1∶1-1∶10，更優(yōu)選為1∶1-1∶5，最優(yōu)選為1∶1-1∶3。
除非另有說明，本發(fā)明涉及組分的百分比均為重量百分比。
另外，限定每劑本發(fā)明的復(fù)方緩釋制劑中含有吲哚美辛10-250mg，氨基葡萄糖鹽10-750mg。優(yōu)選含有吲哚美辛25-150mg，氨基葡萄糖鹽100-650mg。更優(yōu)選含有吲哚美辛50-100mg，氨基葡萄糖鹽150-300mg。
為了清楚、簡(jiǎn)要地描述本發(fā)明，現(xiàn)將本發(fā)明涉及的技術(shù)術(shù)語作如下定義1)“復(fù)方氨基葡萄糖緩釋制劑”又可簡(jiǎn)稱為“復(fù)方緩釋制劑”或“氨糖美辛緩釋制劑”，是指活性成分為吲哚美辛和/或氨基葡萄糖鹽的復(fù)方緩釋制劑；2)“活性成分”是指吲哚美辛或氨基葡萄糖鹽或二者；3)“氨基葡萄糖鹽”為氨基葡萄糖的鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫碘酸鹽、其他鹽或其混合物；4)吲哚美辛和/或氨糖美辛的緩釋模式，是指將吲哚美辛和/或氨基葡萄糖鹽與緩釋材料混合，通過緩控釋制劑的制備技術(shù)將其制成含有吲哚美辛和/或氨基葡萄糖鹽的膜控型或骨架型或兩者結(jié)合型緩釋模式的顆粒劑、丸劑、片劑、膠囊劑。5)氨基葡萄糖鹽的常釋模式，是指將氨基葡萄糖鹽與藥用輔料混合，按照常規(guī)的制劑技術(shù)將其制成常規(guī)釋放模式(常釋模式)，如顆粒劑或粉末等。
本發(fā)明通過在制劑中加入適宜的緩釋材料，按照緩控釋制劑的制備技術(shù)制得所需的復(fù)方緩釋制劑，以控制制劑中吲哚美辛的平穩(wěn)釋放，來降低或消除其不良反應(yīng)，增加制劑的安全性。適宜本發(fā)明的緩釋材料選自但不僅限于下述材料一、蠟質(zhì)或膠質(zhì)的天然緩釋材料及其衍生物，包括但不僅限于巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟、氫化大豆磷脂、蟲膠、明膠、預(yù)膠化淀粉、支鏈淀粉、瓊脂、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、脫乙酰甲殼質(zhì)、海藻酸鈉、糊精；二、纖維素衍生物，包括但不僅限于甲基纖維素、微晶纖維素、乙基纖維素及其水分散體、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸羥丙基甲基纖維素。；三、丙烯酸樹脂類，包括但不僅限于丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物EudragitE30D(商品名，下同)、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit E100、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物Eudragit L30D、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物Eudragit L100、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物Eudragit L100-55、中性丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物Eudragit NE30D、甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物EudragitRL、甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit RS100、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物Eudragit S100、聚羥乙基丙烯酸甲酯poly-HEMA；四、聚乙烯類聚合物，包括但不僅限于聚羧乙烯、聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；五、其他緩釋材料類，包括但不僅限于硅橡膠、普魯朗尼克F-127(pluronicF-127)等。
在復(fù)方緩釋制劑的制備過程中，可任意選擇上述緩釋材料的一種或其混合物來實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的。優(yōu)選下述緩釋材料甲基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素、醋酸纖維素、苯二甲酸醋酸纖維素等纖維素類衍生物，海藻酸鈉、脫乙酰甲殼質(zhì)、聚乙烯醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、聚甲基丙烯酸甲酯、硅橡膠、聚丙烯酸樹脂類(甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物)包括聚丙烯酸樹脂II、III、IV各種規(guī)格(藥典標(biāo)準(zhǔn))的丙烯酸樹脂(Eudragit系)例如Eudragit NE30D、Eudragit RL100、Eudragit RS100、Eudragit S100、Eudragit R100等。更優(yōu)選羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素及其水分散體、微晶纖維素、聚丙烯酸樹脂及其水分散體、海藻酸鈉、脫乙酰殼多糖、聚乙烯醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、聚甲基丙烯酸甲酯、硅橡膠或醋酸纖維素或其混合物。最優(yōu)選乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、羥丙基甲基纖維素、醋酸纖維素、糊精、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、微晶纖維素等緩釋材料。
本發(fā)明的其它輔料選自致孔劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、膜材料或著色劑的一種或多種。致孔劑可選自蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅、聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)系列等；粘合劑可選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；潤(rùn)滑劑可選自硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、聚二乙醇4000、液體石蠟等；稀釋劑可選自微晶纖維素、乳糖、淀粉等，崩解劑可選自羧甲基淀粉鈉、羧丙基淀粉、低取代羧丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮等；乳化劑可選自司盤80(Span 80)、司盤85、吐溫60、吐溫60等；膜材料可選自聚乙烯醇、羥甲纖維素、羥乙纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹脂(Eudragit)等；抗粘劑可選自滑石粉、二氧化硅、二氧化鈦、硬脂酸鎂等；增溶劑可選自聚氧乙烯單硬脂酸酯、吐溫80；溶劑可選自無水乙醇、乙醇、水等。
本發(fā)明的復(fù)方緩釋制劑可為膜控和/或骨架和/或凝膠和/或多孔基質(zhì)型等多種緩控釋模式。即通過將吲哚美辛和/或氨基葡萄糖鹽與適宜的上述的一種或多種緩釋材料混合，再按照人民衛(wèi)生出版社出版的《藥物新劑型與新技術(shù)》和中國(guó)醫(yī)藥科技出版社出版的《藥用輔料應(yīng)用技術(shù)》所述的常規(guī)緩控釋制劑的制備技術(shù)將其制成含有吲哚美辛和/或氨基葡萄糖鹽的一種或多種膜控型、骨架型或兩者結(jié)合型緩釋模式的顆粒型、丸型、片型、膠囊型，如小型片、微型片、包衣片、膜控釋小片、腸溶膜控釋片、腸溶膜控釋膠囊、骨架型控釋片、微孔膜包衣骨架片、滲透泵片、膜控小丸及顆粒、骨架型小丸及顆粒、緩釋微丸、緩釋微囊或緩釋微球等緩釋劑型。所述的緩控釋制備技術(shù)包括但不限于微型包囊、微型成球、緩釋包衣、小丸成型、凝膠成型或骨架成型、復(fù)合顆粒等制劑技術(shù)。然后將所得的吲哚美辛和氨基葡萄糖鹽的緩釋模式與其他輔料均勻混合后，或制成吲哚美辛緩釋模式與氨基葡萄糖鹽的常釋模式、其他輔料均勻混合后，再通過制粒、裝囊或壓片等手段，以制得所需的復(fù)方緩釋制劑。
本發(fā)明特別涉及一種能在8-36小時(shí)緩釋釋放的制劑的制備方法，總的來說該法可簡(jiǎn)述如下1)將氨基葡萄糖與吲哚美辛均制為緩釋模式將活性成分吲哚美辛和氨基葡萄糖鹽與緩釋材料及其它輔料混合，制成合適的劑型。
2)將吲哚美辛制成緩釋模式而氨基葡萄糖為常釋模式先將吲哚美辛與緩釋材料及其它輔料混合制成緩釋模式，再與氨基葡萄糖鹽和其它輔料混合，制成合適的劑型。
所述的緩釋模式選自膜控型、骨架型或兩者結(jié)合型。所述各種緩釋模式均可制成下述劑型顆粒劑、丸劑、片劑、膠囊劑。
更具體來說本發(fā)明的制備方法可詳述如下本發(fā)明的復(fù)方緩釋制劑的制備工藝包括但不限于以下方法1)先制得活性成分吲哚美辛和/或氨基葡萄糖鹽的片芯，再采用膜控釋技術(shù)，對(duì)片芯進(jìn)行包衣，并通過控制包衣的厚度和/或多層包衣和/或添加致孔劑以控制活性成分的釋放速度。所述的致孔劑包括但不限于蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等可溶性高分子聚合物。所用的包衣材料包括但不限于一種或多種同一濃度或不同濃度的薄膜包衣，如甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙甲基纖維素等纖維素類衍生物或胃溶性丙烯酸樹脂；不溶性微孔薄膜包衣或腸溶性薄膜包衣，如醋酸纖維素、乙基纖維素(EC)、苯二甲酸醋酸纖維素、苯二甲酸羥丙甲基纖維素等纖維素衍生物、腸溶性丙烯酸樹脂或其膠乳水分散體；2)亦可在片芯中添加蠟質(zhì)以控制活性成分的釋放速度，所述蠟質(zhì)包括但不限于硬脂酸、蜂蠟、蓖麻蠟、十八烷醇和巴西棕櫚蠟等含C8-C30的醇、酸、酯、鹽或酰胺；3)或在片芯中添加不溶性的骨架材料、親水性凝膠骨架材料或其混合物，以控制活性成分的釋放速度，所述骨架材料包括但不限于乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯和聚硅氧烷等高分子聚合物，果膠和藻酸及其鹽等天然凝膠，甲基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽和羥丙甲基纖維素等纖維素類衍生物，聚乙烯醇、聚羧乙烯、改性淀粉和丙烯酸樹脂等；4)亦可在本發(fā)明配方所需之量的吲哚美辛和/或氨基葡萄糖鹽加上本發(fā)明配方所需之量的適宜的緩釋材料，如微晶纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、單硬脂酸甘油酯等，和/或加上致孔劑包括但不限于聚乙二醇6000、甘露醇等，和/或粘合劑，如羧丙基甲基纖維素等，然后采用擠壓-滾圓成丸法、離心-流化造丸法、熱溶擠壓法等小丸成型技術(shù)，制成骨架型的緩釋小丸；或?qū)λ镁忈屝⊥璨捎媚た蒯尲夹g(shù)(膜控材料如前所述)進(jìn)行薄膜包衣，并通過控制包衣的厚度和/或多層包衣和/或添加致孔劑以控制活性成分的釋放速度，制成膜控型或與骨架型相結(jié)合的緩釋小丸；或?qū)⒈景l(fā)明配方所需之量的吲哚美辛和/或氨基葡萄糖鹽加上本發(fā)明配方所需之量的適宜的緩釋材料后，通過微型包囊、微型成球、緩釋包衣、小丸成型、凝膠成型或骨架成型等制劑技術(shù)，制得含有吲哚美辛和/或氨基葡萄糖鹽的一種或多種小型片、微型片、包衣片、包衣控釋片、骨架型控釋片、薄膜包衣骨架片、滲透泵片、膜控小丸、骨架型小丸、其它緩釋微丸、微囊或微球等緩釋模式；最后，將所得的吲哚美辛和氨基葡萄糖鹽的緩釋模式與其他輔料均勻混合后，或?qū)⑦胚崦佬恋木忈屇Ｊ脚c氨基葡萄糖鹽的常釋模式、其他輔料均勻混合后，再通過制粒、裝囊或壓片等手段，以制得所需的復(fù)方緩釋制劑。
例如，本發(fā)明復(fù)方制劑的具體制備工藝可為將按本發(fā)明處方量的緩釋材料(如單硬脂酸甘油酯等)分散在熱純化水中，加熱至約80℃，在恒定的攪拌速率下，加入吲哚美辛與氨基葡萄糖鹽酸鹽，直至形成漿料；再將熱漿料在混合器內(nèi)與填充劑或分散劑(如微晶纖維素等)混勻，然后將濕料粉用擠壓機(jī)擠壓成0.6-0.9mm，長(zhǎng)2-6mm的擠出物，滾圓成小丸，在40℃烘干，即得吲哚美辛和氨基葡萄糖的骨架型緩釋小丸。再將該緩釋小丸用本發(fā)明配方所需之量的包衣液進(jìn)行包衣，控制包衣液的用量為(以干物質(zhì)計(jì))干丸芯的8％-15％，；最后將所得的膜控型小丸填充到腸溶或胃溶膠囊中，即得8-24小時(shí)平穩(wěn)釋放的緩釋制劑。或僅將吲哚美辛參照上述方法制成所述的緩釋模式，氨基葡萄糖鹽酸鹽制成常釋模式，然后裝入胃溶或腸溶的空心膠囊或添加其他藥用輔料制成片劑、雙層片、腸溶片或其他膜控片。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還可參照人民衛(wèi)生出版社出版的《藥物新劑型與新技術(shù)》和中國(guó)醫(yī)藥科技出版社出版的《藥用輔料應(yīng)用技術(shù)》所述的微型包囊、微型成球、緩釋包衣、小丸成型、凝膠成型、骨架成型或復(fù)合顆粒等制備技術(shù)，將吲哚美辛和/或氨基葡萄糖鹽制成其一種或多種小型片、微型片、包衣片、包衣控釋片、骨架型控釋片、薄膜包衣骨架片、滲透泵片、膜控小丸、骨架型小丸、緩釋微丸、微囊或微球等緩釋模式。
本發(fā)明的復(fù)方緩釋制劑中的吲哚美辛緩釋模式，能在體內(nèi)保持8-24小時(shí)的平穩(wěn)釋放。氨基葡萄糖鹽的常釋模式在體內(nèi)小于2小時(shí)的釋放。另外，氨基葡萄糖可與吲哚美辛均為緩釋模型，能在體內(nèi)保持8-36小時(shí)的平穩(wěn)釋放。
可參照中國(guó)藥典2000年版二部附錄第二法XD法，測(cè)定本發(fā)明的復(fù)方緩釋制劑中吲哚美辛的體外釋放度。以pH7.2磷酸鹽緩沖液為溶劑，轉(zhuǎn)速150轉(zhuǎn)/分，依法操作，取測(cè)定液，再參照中國(guó)藥典2000年版二部附錄IVA的分光光度法，在320nm處測(cè)定吲哚美辛的吸收度A，然后以吲哚美辛的吸收系數(shù)為193，計(jì)算其在不同時(shí)間的釋放量。氨基葡萄糖鹽(如氨基葡萄糖鹽酸鹽)的體外釋放度可參照中國(guó)衛(wèi)生部二部藥品標(biāo)準(zhǔn)(1998年)氨糖美辛腸溶片中含量項(xiàng)下的方法測(cè)定。


圖1為中國(guó)衛(wèi)生部二部藥品標(biāo)準(zhǔn)(1998年)記載的氨糖美辛腸溶片中氨基葡萄糖鹽酸鹽與吲哚美辛釋放曲線。
圖2實(shí)施例1制得的氨糖美辛復(fù)方緩釋片的吲哚美辛與氨基葡萄糖鹽酸鹽在12小時(shí)內(nèi)的釋放曲線。
圖3實(shí)施例3制得的氨糖美辛復(fù)方緩釋膠囊的吲哚美辛12小時(shí)緩釋曲線和氨基葡萄糖鹽酸鹽常釋釋放曲線。
圖4實(shí)施例4制得的氨糖美辛復(fù)方緩釋片吲哚美辛24小時(shí)緩釋曲線和氨基葡萄糖鹽酸鹽常釋釋放曲線。
具體實(shí)施例方式
以下將結(jié)合實(shí)施例具體說明本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。
實(shí)施例1 骨架型緩釋片的制備配方吲哚美辛 25.0g氨基葡萄糖鹽酸鹽 75.0g羥丙基甲基纖維素(4000厘泊)51.7g3％羥丙基甲基纖維素(50厘泊)的乙醇溶液 5.3g(以干物質(zhì)計(jì))微晶纖維素17.5g硬脂酸鎂 0.9g制成 1000片羥丙基甲基纖維素為親水性骨架材料聚合物，遇水或消化液膨脹形成凝膠屏障，以控制吲哚美辛和氨基葡萄糖鹽酸鹽的釋放速度，達(dá)到緩釋的目的。
制備方法1、將氨基葡萄糖與吲哚美辛都制成緩釋模式將本實(shí)施例上述配方所需之量的氨基葡萄糖鹽酸鹽與吲哚美辛、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素混勻，加3％羥丙基甲基纖維素的乙醇溶液拌勻，過24目制粒，在65℃條件下干燥12小時(shí)，加硬酯酸鎂混勻壓片即得。
2、將吲哚美辛制成緩釋模式，而氨基葡萄糖制成常釋模式將本實(shí)施例上述配方所需之量的吲哚美辛與羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素混勻，加3％羥丙基甲基纖維素乙醇溶液拌勻，過24目制粒，在65℃條件下干燥12小時(shí)，加硬脂酸鎂混勻壓片，制成5.5mm的緩釋骨架片，再加入氨基葡萄糖鹽酸鹽粉末或顆粒，將其壓成9mm的緩釋雙層片，即氨基葡萄糖鹽酸鹽的常釋粉末或顆粒與吲哚美辛緩釋骨架片壓成的雙層片。
每劑緩釋片劑中含有氨基葡萄糖鹽酸鹽75mg、吲哚美辛25mg。參照前述辦法測(cè)定緩釋片劑中吲哚美辛的釋放度，可見吲哚美辛緩釋模式在12小時(shí)內(nèi)平穩(wěn)釋放，其釋放曲線參見圖2。
實(shí)施例2 骨架型緩釋片的制備配方氨基葡萄糖鹽酸鹽 225.0g吲哚美辛 75.0g乙基纖維素(50厘泊) 42.8g硬脂酸 123.0g2％乙基纖維素(50厘泊)的無水乙醇溶液 20.0g(以干物質(zhì)計(jì))
硬脂酸鎂 64.0g制成 1000片硬脂酸為生物溶蝕性材料，乙基纖維素為不溶蝕骨架材料，二者合用，以控制制劑中吲哚美辛和氨基葡萄糖鹽酸鹽的釋放。
制備方法1、將氨基葡萄糖與吲哚美辛都制成緩釋模式將本實(shí)施例上述配方之量的吲哚美辛、氨基葡萄糖鹽酸鹽與乙基纖維素、硬脂酸混勻，再加乙基纖維素的無水乙醇溶液拌勻，過24目制粒，于65℃條件下干燥12小時(shí)，加硬脂酸鎂混勻后，壓片即得。
2、將吲哚美辛制成緩釋模式，而氨基葡萄糖制成常釋模式將本實(shí)施例上述配方所需之量的吲哚美辛與乙基纖維素與硬脂酸混勻，加乙基纖維素的無水乙醇溶液拌勻，過24目制粒，于65℃條件下干燥12小時(shí)，加硬脂酸鎂混勻壓成5.5mm的緩釋片，再加氨基葡萄糖鹽酸鹽粉末或顆粒，壓制成9mm的緩釋雙層片，即氨基葡萄糖鹽酸鹽為常釋顆?；蚍勰?，而吲哚美辛為緩釋小片壓成的雙層片。
本制劑每片含氨基葡萄糖鹽酸鹽225mg、吲哚美辛75mg。本實(shí)施例方法1的吲哚美辛與氨基葡萄糖鹽酸鹽為12小時(shí)緩釋模式，方法2的吲哚美辛為24小時(shí)緩釋模式，氨基葡萄糖鹽酸鹽為小于2小時(shí)的常釋模式。
實(shí)施例3 膜控型緩釋膠囊的制備配方氨基葡萄糖鹽酸鹽 150.0g吲哚美辛 50.0g2％羥丙基甲基纖維素(50厘泊)水溶液 6.3g(以干物質(zhì)計(jì))甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物50.0g(Eudragit RS100)微晶纖維素 43.8g聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇溶液 12.5g(K30是以測(cè)定該聚合物粘度而得出的該聚合物分子量指標(biāo))制成 1000粒以Eudragit RS100為衣膜材料，在包衣液中加入少量的聚乙烯吡咯烷酮乙醇液(PVPk30)作為致孔劑，致孔劑在消化液中溶解后在衣膜上形成微孔，活性成分從微孔中緩慢平穩(wěn)釋放釋放。
制備方法1、將氨基葡萄糖與吲哚美辛都制成緩釋模式將本實(shí)施例上述配方之量的氨基葡萄糖鹽酸鹽、吲哚美辛、微晶纖維素混勻，加羥丙基甲基纖維素水溶液拌勻、擠壓、滾圓，在55℃條件下干燥12小時(shí)，制成微丸，再以聚丙烯酸樹脂為衣膜料，以聚乙烯吡咯烷酮K-30為致孔劑，在55℃條件下，對(duì)微丸包衣約14小時(shí)以制成包衣緩釋微丸，再充填到空心硬膠囊，即得。
2、將吲哚美辛制成緩釋模式，而氨基葡萄糖制成常釋模式按照1所述辦法只將吲哚美辛制成包衣緩釋微丸，再加本實(shí)施例上述配方所需之量的氨基葡萄糖鹽酸鹽混勻，充填到腸溶或防潮性能優(yōu)良的空心膠囊內(nèi)即得每片含氨基葡萄糖鹽酸鹽150mg、吲哚美辛50mg的膠囊。
參照前述辦法測(cè)定緩釋膠囊中吲哚美辛的釋放度，可見吲哚美辛緩釋模式在12小時(shí)內(nèi)平穩(wěn)釋放，其釋放曲線參見圖3。
實(shí)施例4 骨架與膜控結(jié)合型的緩釋片或膠囊的制備片芯處方氨基葡萄糖鹽酸鹽75.0g吲哚美辛25.0g乳糖7.8g聚羥乙烯39.0g硬脂酸鎂1.6g制成1000片(粒)以上各組分為壓成片子的核心部分包衣液處方醋酸纖維素(乙?；?9.8％)7.0g醋酸纖維素(乙?；?2％) 2.3g羥丙纖維素3.4g聚乙二醇4000 0.7g二氯甲烷 3000g甲醇 1500g
制成1000片用含有不溶性半透膜醋酸纖維素的包衣片芯制成滲透泵片，可通過消化液中的水分子，使藥物產(chǎn)生一定的滲透壓，即膜內(nèi)外有壓力差，從而孔內(nèi)釋放藥物，起到恒速控釋釋放的作用。
制備方法1、將氨基葡萄糖與吲哚美辛都制成緩釋模式將本實(shí)施例上述配方所需之量的氨基葡萄糖鹽酸鹽、吲哚美辛、乳糖、聚乙烯、潤(rùn)滑劑混勻、壓制成直徑7mm片芯備用；再將本實(shí)施例配方所需之量的醋酸纖維素、羥丙纖維素、聚乙二醇4000，溶于二氯甲烷、甲醇組成的溶劑中，配成包衣液，對(duì)片芯進(jìn)行包衣，然后對(duì)包衣片進(jìn)行激光打孔即得滲透泵片，2、將吲哚美辛制成緩釋模式，而氨基葡萄糖制成常釋模式將本實(shí)施例上述配方所需之量的吲哚美辛、乳糖、聚羥乙烯、硬脂酸鎂混勻，壓制成直徑3mm片芯；再將本實(shí)施例配方所需之量的醋酸纖維素、羥丙纖維素、聚乙二醇4000溶于二氯甲烷、甲醇組成的溶劑中，配成包衣液，對(duì)片芯進(jìn)行包衣；然后包衣片進(jìn)行激光打孔即得小型滲透泵片，將此與實(shí)施例配方量的氨基葡萄糖鹽酸鹽一起裝入腸溶空心膠囊。
每片制劑中含氨基葡萄糖鹽酸鹽75mg、吲哚美辛25mg。參照前述辦法測(cè)定緩釋膠囊中吲哚美辛和氨基葡萄糖鹽酸鹽的釋放度，可見吲哚美辛緩釋模式和氨基葡萄糖鹽酸鹽均在12小時(shí)內(nèi)平穩(wěn)釋放，其釋放曲線參見圖4。
實(shí)施例5 骨架型緩釋片的制備配方氨基葡萄糖鹽酸鹽150.0g吲哚美辛50.0g微晶纖維素 50.0g聚羧乙烯105.0g聚乙烯吡咯烷酮K-30 10.5g(以干物質(zhì)計(jì))硬脂酸鎂1.8g制成1000片聚羧乙烯，又名卡波姆，為親水性骨架材料，遇水或消化液膨脹形成凝膠，屏障、控制氨基葡萄糖鹽酸鹽和吲哚美辛的擴(kuò)散，以達(dá)到緩釋的目的。
制備方法1、將氨基葡萄糖與吲哚美辛都制成緩釋模式將本實(shí)施例上述配方所需之量的氨基葡萄糖鹽酸鹽、吲哚美辛、聚羧乙烯混勻，加聚乙烯吡咯烷酮K-30水溶液拌勻，過24目制粒，在55℃條件下烘干12小時(shí)，加硬脂酸鎂混勻，壓片即得吲哚美辛、氨基葡萄糖鹽酸鹽均為8小時(shí)緩釋模式的片劑。
2、將吲哚美辛制成緩釋模式，而氨基葡萄糖制成常釋模式將本實(shí)施例上述配方所需之量的吲哚美辛與聚羧乙烯混勻，加聚乙烯吡咯烷酮K-30水溶液拌勻，過24目制粒，在55℃條件下烘干12小時(shí)，加硬脂酸鎂，壓成直徑5.5mm得微型片，再與用干法制得的含氨基葡萄糖與微晶纖維素的顆粒壓成直徑9mm雙層片即得吲哚美辛12小時(shí)的緩釋模式、氨基葡萄糖鹽酸鹽小于2小時(shí)常釋的復(fù)方緩釋片劑。上述制得的氨基葡萄糖與微晶纖維素顆粒所采用的干法制粒的具體制備方法參見人民衛(wèi)生出版社出版的“藥劑學(xué)”一書。
本制劑每片含氨基葡萄糖鹽酸鹽150mg、吲哚美辛50mg。
實(shí)施例6 膜控型緩釋膠囊的制備配方氨基葡萄糖鹽酸鹽 150.0g吲哚美辛 50.0g2％聚維酮K30乙醇溶液 12.5g(以干物質(zhì)計(jì))乳糖 6.0g硬脂酸鎂 97.0g制成 1000粒其上各組分為核心組分包衣水混懸液按以下配比配制羥丙基甲基纖維素(15000厘泊) 18.0g丙二醇7.5g二氧化鈦 7.5g滑石粉5.0g水1800g制成 1000粒先制成活性成分的核心顆粒，再用羥丙基甲基纖維素在核心顆粒上外包親水性薄膜衣。該緩釋包衣片遇消化液，構(gòu)成薄膜衣的親水聚合物吸水溶脹，形成凝膠屏障，控制藥物釋放。
制備方法1、將氨基葡萄糖與吲哚美辛都制成緩釋模式將本實(shí)施例上述配方所需之量的氨基葡萄糖鹽酸鹽、吲哚美辛與乳糖、硬脂酸鎂，加聚維酮K30水溶液混勻、擠壓成短圓柱狀顆粒，烘干，制成干顆粒。將羥丙甲纖維素、丙二醇、二氧化鈦、滑石粉與水配成包衣液，在55℃條件下對(duì)顆粒包衣約14小時(shí)，制成包衣顆粒，再將包衣顆粒填充到空心硬膠囊即得。
2、將吲哚美辛制成緩釋模式，而氨基葡萄糖制成常釋模式將本實(shí)施例上述配方所需之量的吲哚美辛與乳糖、硬脂酸美、聚維酮K30水溶液混勻、擠壓擠壓成短圓柱狀顆粒，烘干，制成干顆粒，將羥基丙甲基纖維素、丙二醇、二氧化鈦、滑石粉、水配成包衣液，對(duì)吲哚美辛進(jìn)行包衣即為緩釋顆粒，將此顆粒與氨基葡萄糖粉末混勻，填充到腸溶空心膠囊中即得。
本制劑每粒膠囊中含氨基葡萄糖鹽酸鹽150mg、吲哚美辛50mg。其中方法1的吲哚美辛為24小時(shí)緩釋模式，氨基葡萄糖鹽酸鹽為8小時(shí)緩釋模式，方法2的吲哚美辛為24小時(shí)緩釋模式，氨基葡萄糖鹽酸鹽為小于2小時(shí)的常釋模式。
實(shí)施例7 骨架與膜控結(jié)合型的緩釋片或膠囊的制備配方氨基葡萄糖鹽酸鹽 75.0g吲哚美辛 25.0g乳糖 72.5g乙基纖維素(50厘泊)50.0g1％羥丙基甲基纖維素(4000厘泊)水溶液 10.0g(以干物質(zhì)計(jì))5％甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物無水乙醇溶液(Eudragit RL) 20.0g(以干物質(zhì)計(jì))硬脂酸鎂 0.75g制成 1000片(粒)制備方法1、將氨基葡萄糖與吲哚美辛都制成緩釋模式將本實(shí)施例上述配方所需之量的氨基葡萄糖鹽酸鹽、吲哚美辛、乳糖、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素水溶液混勻，過24目制粒，在55℃條件下干燥12小時(shí)，再加硬脂酸鎂壓成片芯或微型片芯，然后用Eudragit RL的無水乙醇溶液對(duì)微型片或片芯包衣即得。微型片芯可裝入腸溶或胃溶的空心膠囊。
2、將吲哚美辛制成緩釋模式，而氨基葡萄糖制成常釋模式將本實(shí)施例上述配方所需之量的吲哚美辛與乳糖、羥丙基甲基纖維素?zé)o水乙醇溶液混勻，過24目制粒，在55℃條件下干燥12小時(shí)，再加硬脂酸鎂壓成片芯或微型片芯，然后用Eudragit RL的無水乙醇對(duì)微型片包衣即得膜控包衣微型片，并本實(shí)施例配方所需的氨基葡萄糖鹽酸鹽一起裝入腸溶空心膠囊。本制劑每囊含氨基葡萄糖鹽酸鹽75mg、吲哚美辛25mg。其中方法1的吲哚美辛與氨基葡萄糖鹽酸鹽均為12小時(shí)緩釋模，方法2的吲哚美辛為12小時(shí)緩釋模式，氨基葡萄糖鹽酸鹽為小于2小時(shí)的常釋模式。
實(shí)施例8 骨架型緩釋膠囊的制備配方氨基葡萄糖鹽酸鹽150.0g吲哚美辛50.0g單硬脂酸甘油酯 50.0g微晶纖維素 80.0g硬脂酸鎂3.3g制成1000粒本例中的吲哚美辛包埋在疏水性骨架材料單硬脂酸甘油酯中，延遲了水性液體向丸內(nèi)的滲透，并增加了微晶纖維素的骨架親脂性，可很好地控制小丸中的藥物釋放。
制備方法將吲哚美辛制成緩釋模式，而氨基葡萄糖制成常釋模式將本實(shí)施例上述配方所需之量的單硬脂酸甘油酯分散在熱純化水中，加熱至約80℃，在恒定的攪拌速率下，加入吲哚美辛，直至形成漿料；再將熱漿料在混合器內(nèi)與微晶纖維素混勻，然后將所得的濕料粉用擠壓機(jī)擠壓成直徑0.8mm，長(zhǎng)4cm的擠出物，并滾圓成小丸，小丸在40℃烘干即得吲哚美辛的骨架型緩釋小丸。然后將吲哚美辛的緩釋小丸與氨基葡萄糖鹽酸鹽、硬脂酸鎂混合后，填充到膠囊中即得吲哚美辛為12小時(shí)的緩釋模式，氨基葡萄糖鹽酸鹽為小于2小時(shí)的常釋模式。本制劑每囊含氨基葡萄糖鹽酸鹽150mg、吲哚美辛50mg。
臨床及穩(wěn)定性試驗(yàn)本發(fā)明氨糖美辛緩釋制劑在上海、浙江、湖南、湖北、廣西、北京等幾十家醫(yī)院進(jìn)行了臨床研究，所得實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下將600例患者分為兩組，每組300例，一組服用普通的氨糖美辛腸溶片，另一組服用本發(fā)明的氨糖美辛緩釋片，經(jīng)雙盲實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)患者服用普通的氨糖美辛腸溶片需要每天服用四片，并有23％的患者發(fā)生不良反應(yīng)，甚至有7％的患者因不良反應(yīng)嚴(yán)重而不能堅(jiān)持服用一個(gè)療程甚至一周，其主要不良反應(yīng)的癥狀有頭暈、惡心、消化不良、胃痛、過敏反應(yīng)等，而服用本發(fā)明的氨糖美辛緩釋腸溶片，患者每天只需服用二片就可，且其不良反應(yīng)發(fā)生率在10％以下，并且癥狀輕微。
本發(fā)明實(shí)施例1-8制備的氨糖美辛緩釋制劑經(jīng)初步穩(wěn)定試驗(yàn)，所得的復(fù)方緩釋制劑非常穩(wěn)定。1)經(jīng)4500LX光照10天，其有關(guān)物質(zhì)、釋放度、含量均無明顯變化；2)經(jīng)40℃、60℃高溫10天，性狀、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、含量均無明顯變化；3)高濕10天對(duì)氨糖美辛腸緩釋制劑的性狀、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、含量變化不大，對(duì)性狀略有影響；4)在相對(duì)濕度75％、溫度40℃的0、1、2、3月的加速試驗(yàn)中，氨糖美辛緩釋制劑的外觀色澤、有關(guān)物質(zhì)、含量、釋放度，均符合規(guī)定。可見，本發(fā)明的復(fù)方緩釋制劑非常穩(wěn)定。
綜上所述，本發(fā)明的復(fù)方緩釋制劑相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)而言，具有如下優(yōu)點(diǎn)1)患者每天僅需服用本發(fā)明的復(fù)方制劑一次，即可達(dá)到全天控制和緩解疼痛的效果；2)水不溶性的吲哚美辛在復(fù)方緩釋制劑中得以分散，增加了其溶出度和釋放度，提高了其生物利用度；3)氨基葡萄糖鹽與纖維素類衍生物混合后制粒，其引濕性大大降低，流動(dòng)性增加，溶出迅速，產(chǎn)品的穩(wěn)定性提高；4)復(fù)方緩釋制劑中吲哚美辛的釋放平穩(wěn)，并且合用的氨基葡萄糖鹽能緩解非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物對(duì)蛋白多糖合成的阻滯作用，可降低吲哚美辛原有的毒付作用，使不良反應(yīng)明顯下降，增加了患者的順應(yīng)性；5)緩釋制劑減少了患者的用藥次數(shù)，并且服用更為方便、經(jīng)濟(jì)、安全、有效。
權(quán)利要求
1.一種在8-36小時(shí)緩釋的復(fù)方緩釋制劑，各組分以干物質(zhì)計(jì)的重量百分比為吲哚美辛 5-45％氨基葡萄糖鹽 5-45％緩釋材料 1-75％其它輔料 余量
2.權(quán)利要求1所述的制劑，各組分以干物質(zhì)計(jì)的重量百分比為吲哚美辛 7.5-40％氨基葡萄糖鹽 10-45％緩釋材料 5-60％其它輔料 余量
3.權(quán)利要求1-2任一所述的制劑，其中吲哚美辛與氨基葡萄糖鹽二者的重量配比為1∶1-1∶15，優(yōu)選為1∶1-1∶10，更優(yōu)選為1∶1-1∶5，最優(yōu)選為1∶1-1∶3。
4.權(quán)利要求1-3任一所述的制劑，所述的緩釋模式選自膜控型、骨架型或兩者結(jié)合型。
5.權(quán)利要求4所述的制劑，所述各種緩釋模式均可制成下述劑型顆粒劑、丸劑、片劑、膠囊劑。
6.權(quán)利要求1-5任一所述的制劑，所述的氨基葡萄糖鹽為其鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫碘酸鹽或其混合物。
7.權(quán)利要求1-6任一所述的制劑，所述的緩釋材料為纖維素衍生物、丙烯酸樹脂類、聚乙烯類聚合物、蠟質(zhì)或膠質(zhì)的天然或半合成物質(zhì)、糊精、變性淀粉、脫乙酰甲殼質(zhì)、硅橡膠、普魯尼克F-127。
8.權(quán)利要求7所述的制劑，所述的纖維素衍生物為甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、乙基纖維素的水分散體、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素或琥珀酸羥丙基甲基纖維素。
9.權(quán)利要求7所述的制劑，所述的丙烯酸樹脂類為丙烯酸乙酯—甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯—甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸—丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯—甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨乙酯—丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨乙酯—甲基丙烯酸酯共聚物或聚羥乙基丙烯酸甲酯。
10.權(quán)利要求7所述的制劑，所述的聚乙烯類聚合物為聚羧乙烯、聚乙烯醇、乙烯—醋酸乙烯共聚物、乙烯—乙烯醇共聚物或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
11.權(quán)利要求7所述的制劑，所述的蠟質(zhì)或膠質(zhì)的天然或半合成物質(zhì)為巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟、氫化大豆磷脂、氫化蓖麻油、蟲膠、明膠、瓊脂、蜂蠟、微晶臘、鯨蠟、硬脂酸、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、十八烷醇。
12.權(quán)利要求1-11任一所述的制劑，所述的其它輔料選自致孔劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、膜材料、增溶劑、著色劑或其混合物。
13.一種在8-36小時(shí)緩釋的復(fù)方緩釋制劑的制備方法，該制劑各組分以干物質(zhì)計(jì)的重量百分比為吲哚美辛 5-45％氨基葡萄糖鹽 5-45％緩釋材料 1-75％其它輔料 余量其特征在于1)氨基葡萄糖與吲哚美辛均為緩釋模式將活性成分吲哚美辛和氨基葡萄糖鹽與緩釋材料及其它輔料混合，制成合適的劑型。2)吲哚美辛緩釋模式而氨基葡萄糖為常釋模式先將吲哚美辛與緩釋材料及其它輔料混合制成緩釋模式，再與氨基葡萄糖鹽和其它輔料混合，制成合適的劑型。
14.權(quán)利要求13所述的方法，所述的緩釋模式選自膜控型、骨架型或兩者結(jié)合型。
15.權(quán)利要求13所述的方法，所述各種緩釋模式均可制成下述劑型顆粒劑、丸劑、片劑、膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方氨基葡萄糖鹽緩釋制劑及其制備方法和應(yīng)用。該緩釋制劑由吲哚美辛、氨基葡萄糖鹽、緩釋材料和其他輔料所組成。該制劑中各成分以干物質(zhì)計(jì)的重量百分比如下吲哚美辛5－45％，氨基葡萄糖鹽5－45％，緩釋材料1－75％，余量為其它輔料。將吲哚美辛和/或氨基葡萄糖鹽與緩釋材料均勻混合后，結(jié)合其它輔料，通過常規(guī)的緩控釋制劑技術(shù)，制得其相應(yīng)的一種或多種膜控型或骨架型或兩者結(jié)合型緩釋模式的顆粒劑、丸劑、片劑、膠囊劑等，或僅將吲哚美辛制成緩釋模式，再與常釋模式的氨基葡萄糖鹽及其他輔料均勻混合制成顆粒、裝囊或壓片即得。本發(fā)明的復(fù)方緩釋制劑能在8－36小時(shí)能保持平穩(wěn)有效的血藥濃度，大大減輕了藥物的不良反應(yīng)。
文檔編號(hào)A61P19/02GK1634087SQ20041008363
公開日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月14日
發(fā)明者鄭海輝, 夏志國(guó) 申請(qǐng)人:浙江海力生制藥有限公司