專利名稱：燈盞細辛有效成分提取物軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以燈盞細辛為原料提取燈盞細辛有效成分提取物制備的藥物制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
燈盞細辛，為菊科飛蓬屬植物燈盞花[Erigeron breviseapus(Vant.)Hand.-Mazz]的干燥全草。云南民間習稱燈盞花、燈盞細辛、土細辛，已收載于國家標準。原來的燈盞細辛提取物產(chǎn)品有益脈康、燈盞細辛膠囊，均以測定燈盞細辛總黃酮。燈盞細辛總黃酮是從燈盞細辛中分離提取出來的以黃酮類化物為主，主要成分為燈盞花乙素(野黃芩苷)、燈盞花甲素、芹菜素、木犀草素、黃芩素等。從燈盞細辛中提取分離出的產(chǎn)品有執(zhí)行標準為WS3-B-3823-98的燈盞細辛注射液，執(zhí)行標準為WS3-B-2410-97的益脈康片，燈盞細辛膠囊，執(zhí)行標準為WS3-B-3823-98的燈盞花素及其注射液、片劑、執(zhí)行標準為WS3-B-3879-98的粉針劑等品種均已為國家標準。燈盞細辛是植物藥，經(jīng)過三十多年的開發(fā)應用，該產(chǎn)品已被社會認可。目前已有或正在開發(fā)的有片劑、膠囊劑、水針劑、粉針劑等。有關(guān)燈盞細辛及其提取物的專利申請也是近年醫(yī)藥領(lǐng)域的一個熱點，已有數(shù)十項專利申請，以上專利申請著重提高生物利用度和產(chǎn)品穩(wěn)定性及外觀，但是，按ZL98106599.6制備的燈盞花素軟膠囊穩(wěn)定性差，外觀也不好。該專利制備的軟膠囊放置一段時間后，燈盞花素沉淀出來，并與膠皮黏結(jié)在一起，很難分離，導致測定含量下降。迄今尚未發(fā)現(xiàn)有燈盞細辛軟膠囊及其制備方法方面的研究報道。燈盞花黃酮由于其溶解性能差、又是苷類化合物，人體口服后的生物利用度較差，其生物利用度僅為10％左右，因此提高燈盞細辛提取物制劑口服后的生物利用度是其口服制劑的一個重要難題。在這方面，國內(nèi)外均有很多的研究，但是像燈盞細辛黃酮類化合物消化道吸收差，一直阻礙了黃酮類化合物的臨床應用，同時也制約著其最佳功效的發(fā)揮，因而也一直是藥學研究要攻克的難關(guān)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為解決燈盞細辛現(xiàn)有制劑存在的問題，提供一種藥品穩(wěn)定性好、生物利用較好的燈盞細辛有效成分提取物軟膠囊。
本發(fā)明的另一目的是提供這種燈盞細辛有效成分提取物軟膠囊的制備方法。
本發(fā)明所述的燈盞細辛有效成分提取物軟膠囊，由燈盞細辛有效成分提取物微粉和溶劑基質(zhì)組成，所含燈盞細辛有效成分提取物微粉的重量百分比為10-80％，余量為溶劑基質(zhì)。
上述的燈盞細辛有效成分提取物為燈盞細辛的醇提取物；所述的微粉為粒徑小于200μm的超細化微粉。
上述的溶劑基質(zhì)為精煉米糠油、紅花油、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、多不飽和脂肪酸、小麥胚芽油、月見草油、紫蘇油、沙棘油、亞麻籽油、深海魚油、玉米油、葡萄籽油、沙蒿子油、核桃油、大豆油、花生油等植物食用或藥用油中的一種或幾種組成。所述基質(zhì)為常規(guī)基質(zhì)。
本發(fā)明所述的燈盞細辛有效成分提取物軟膠囊的制備方法由以下步驟組成一、取符合藥品標準的燈盞細辛，打成粗粉，過10～20目篩，用體積濃度為40～80％的乙醇提取，合并提取液；二、用澄清劑澄清，過濾，60℃以下溫度濃縮，回收乙醇，濃縮至稠膏，干燥，超細化處理，得到粒徑小于200μm的燈盞細辛提取物微粉；或在澄清過濾后，濃縮回收乙醇至含醇量小于20％，先用中速濾紙過濾一次，再用中空纖維柱過濾一次，又用0.4μm的膜過濾一次，將濾液濃縮至含固量在10％以下，控制進液量下進行噴霧干燥，控制進口溫度為75℃～95℃、出口溫度66℃～85℃，直接得微粉化的粒徑小于200μm的提取物微粉；三、按常規(guī)工藝加入溶劑基質(zhì)，得到軟膠囊。
上述步驟一中乙醇的加入量為燈盞細辛的4-7倍(重量)，提取次數(shù)可為多次，如三次；所加入乙醇的更佳濃度為50～70％；所述的澄清劑為甲殼素、明膠、ZTC天然澄清劑的一種或幾種。所述的超細化處理可為氣流粉碎、球磨粉碎等。
所得到的燈盞細辛有效成分提取物經(jīng)檢測以總黃酮為主，尚含有咖啡?？鼘幩岬榷喾N酚類化合物等。燈盞細辛有效成分提取物總黃酮主要含有燈盞花乙素(野黃芩苷)、燈盞花甲素、芹菜素、木犀草素、黃芩素等燈盞花黃酮。
本發(fā)明所述的含有燈盞細辛有效成分提取物的軟膠囊的藥液里或膠皮中可以根據(jù)需要加入藥用色素、調(diào)香劑、遮光劑等有利于產(chǎn)品穩(wěn)定和外觀嗅覺等輔料。
本發(fā)明的藥學研究及部分藥理研究1、燈盞細辛提取物軟膠囊的穩(wěn)定性選取燈盞細辛提取物軟膠囊10個樣品在室溫下避光保管，放置1、2、3、6、12、24個月，按時檢查，每粒外觀基本不變，有效成分經(jīng)檢驗也未發(fā)生變化。因此，初步認為本燈盞細辛提取物軟膠囊均可達到2年左右的保質(zhì)期。
穩(wěn)定性試驗結(jié)果質(zhì)量標準中含量測定和鑒別等參照國標益脈康片執(zhí)行標準為WS3-B-2410-97及《中國藥典》2000版二部軟膠囊的相關(guān)通則。結(jié)果如下


結(jié)果表明本發(fā)明制備的產(chǎn)品，經(jīng)過初步穩(wěn)定性考察，產(chǎn)品質(zhì)量基本穩(wěn)定，可達2年以上。
2、燈盞細辛提取物軟膠囊的感官評價選取燈盞細辛提取物軟膠囊10個樣品，經(jīng)過感官評價，結(jié)果如下表

3、活血化瘀作用對大鼠血液粘度的影響雄性SD大鼠60只，體重320～360g，隨機分為5組，每組12只。正常對照組給予0.5％CMC-Na10ml/kg，陽性對照給予益脈康片40mg/kg，分別給予實施例1～10軟膠囊內(nèi)容物0.15、0.3、0.6g/kg。各組動物按劑量每日灌胃給藥一次，連續(xù)6天，給藥容積均為10ml/kg。于末次給藥后1h，腹腔注射40mg/kg戊巴比妥鈉麻醉動物，頸動脈取血，用2.7％EDTA抗凝，全血與抗凝劑體積之比為9∶1。部份抗凝血用于測定全血粘度，部份以2000rpm離心后分離血漿測定血漿粘度。
實驗結(jié)果表明大鼠給予實施例1～10軟膠囊0.15、0.3、0.6g/kg，可顯著降低200-30S-1切變率下的全血粘度和全血還原粘度，并能明顯縮短紅細胞電泳時間，但對紅細胞壓積和血漿粘度無明顯影響，其作用強度有劑量依賴性。結(jié)果比益脈康好。
4、燈盞細辛軟膠囊的動物生物利用度試驗按照藥典規(guī)定的方法，用大白鼠進行燈盞細辛軟膠囊，含量為40mg/粒和益脈康片，含量為40mg/粒進行生物利用度初步試驗，燈盞細辛軟膠囊的含量為40mg/粒，益脈康片的含量為40mg/粒，用燈盞花素作為測定指標，結(jié)果表明燈盞細辛軟膠囊的生物利用度比益脈康片高10％～25％。
本發(fā)明所述的燈盞細辛軟膠囊劑經(jīng)實驗表明一、穩(wěn)定性在常溫下燈盞細辛軟膠囊劑放置2年，產(chǎn)品穩(wěn)定可靠，各項指標均合格，完全符合口服制劑及軟膠囊劑的要求；二、色香味感官檢驗表明，燈盞細辛軟膠囊劑，色彩好、氣味香；三、活血化瘀作用比益脈康效果好；四、提高生物利用度與普通片劑相比，本品的生物利用度可提高10～30％。
本發(fā)明具有很好的外觀和穩(wěn)定性外，具有溶出快、生物利用度好的優(yōu)點。燈盞細辛有效成分為苷類化合物，具有苷類化合物生物利用度普遍不好的缺陷，本方案采用超細化技術(shù)，粒徑小于200μm，增加其體表面積，易與腸壁接觸，有利于提高生物利用度，本發(fā)明具有活血化瘀、改善心腦血液循環(huán)提高缺氧耐受能力，主要適用于心腦血管疾病及其后遺癥、眼底視網(wǎng)膜靜脈阻塞、血管炎性皮膚病、風濕病的燈盞細辛有效成分提取物軟膠囊及其制備方法。
本發(fā)明為口服制劑，服用量為常規(guī)服用量或稍低。
具體實施例方式
實施例1
燈盞細辛提取物微粉 100g大豆油 350g燈盞細辛有效成分提取物軟膠囊的制備方法為取符合藥品標準的燈盞細辛，打成粗粉，過10～20目篩，用體積濃度為50％的乙醇提取，按6、5、5倍量的乙醇分別提取三次，合并提取液；用甲殼素澄清劑澄清，過濾，60℃以下溫度濃縮，回收乙醇，濃縮至稠膏，干燥，將燈盞細辛提取物用氣流粉碎、球磨粉碎等超細化處理，得到粒徑小于200μm的超細化微粉；將超細化的燈盞細辛提取物加入溶劑基質(zhì)大豆油中，充分攪拌、溶解、過濾、脫氣，送至填充機上方的罐內(nèi)，待用；同時準備好軟膠囊充填機上方保溫明膠罐中的膠皮用的明膠溶液，待用；在10萬級、21℃～25℃、RH％39～41％的條件下，開動旋轉(zhuǎn)模壓機壓丸，把制成的軟膠囊洗凈，在28±2℃下干燥19～25小時，分裝、包裝即得軟膠囊成品。
實施例2燈盞細辛提取物微粉 70gPEG-400 50g花生油 350g紫蘇油 25g燈盞細辛有效成分提取物軟膠囊的制備方法為取符合藥品標準的燈盞細辛，打成粗粉，過10～20目篩，用體積濃度為70％的乙醇提取，按7、6、5倍量的乙醇分別提取三次，合并提取液；用甲殼素澄清劑澄清，過濾，濃縮回收乙醇至含醇量小于20％，先用中速濾紙過濾一次，再用中空纖維柱過濾一次，又用0.4μm的膜過濾一次，將濾液濃縮至含固量在10％以下，控制進液量下進行噴霧干燥，控制進口溫度為75℃～95℃、出口溫度66℃～85℃，直接得微粉化的粒徑小于200μm的提取物將燈盞細辛提取物微粉，按照常規(guī)方法加入上述溶劑基質(zhì)內(nèi)，制得軟膠囊成品。
實施例3燈盞細辛提取物微粉 200g
α-亞麻酸99g紅花油 310g按實施例1的方法制得軟膠囊成品。
實施例4燈盞細辛提取物微粉 350g精煉米糠油 400g羥苯乙酯 2g香蘭素 1g按實施例1的方法制得軟膠囊成品。
實施例5燈盞細辛提取物微粉 400gγ-亞麻酸100g沙棘油 300g香蘭素 2g按實施例1的方法制得軟膠囊成品。
實施例6燈盞細辛提取物微粉 500gγ-亞麻酸400g香蘭素 2g按實施例2的方法制得軟膠囊成品。
實施例7燈盞細辛提取物微粉 600g沙棘油 330g香蘭素 1g按實施例2的方法制得軟膠囊成品。
實施例8燈盞細辛提取物微粉 200g
玉米油580g香蘭素1g維生素E 1g按實施例2的方法制得軟膠囊成品。
實施例9燈盞細辛提取物微粉300g月見草油 590g香蘭素1g維生素E 1g按實施例2的方法制得軟膠囊成品。
實施例10燈盞細辛提取物微粉50g精煉米糠油400g香蘭素1g按實施例2的方法制得軟膠囊成品。
以上實施例中可用鈦白粉(TiO2)等遮光劑及色素加入膠皮中，則可得具有遮光和有色的軟膠囊劑；膠皮可用莧菜紅和亮黑調(diào)制成紫紅色則可得紫紅色的軟膠囊，也可用綠色、黃色等顏色調(diào)色。
本

發(fā)明內(nèi)容
并不局限于實施例。
權(quán)利要求
1.一種燈盞細辛有效成分提取物軟膠囊，其特征在于由燈盞細辛有效成分提取物微粉和溶劑基質(zhì)組成，所含燈盞細辛提取物微粉的重量百分比為10-80％，余量為溶劑基質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞細辛有效成分提取物軟膠囊，其特征在于所述的燈盞細辛有效成分提取物為燈盞細辛的醇提取物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞細辛有效成分提取物軟膠囊，其特征在于所述的燈盞細辛有效成分提取物微粉為粒徑小于200μm的超細化微粉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞細辛有效成分提取物軟膠囊，其特征在于所述的溶劑基質(zhì)為精煉米糠油、紅花油、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、多不飽和脂肪酸、小麥胚芽油、月見草油、紫蘇油、沙棘油、亞麻籽油、深海魚油、玉米油、葡萄籽油、沙蒿子油、核桃油、大豆油、花生油等植物食用或藥用油中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求1所述的燈盞細辛有效成分提取物軟膠囊的制備方法，其特征在于由以下步驟組成一、取符合藥品標準的燈盞細辛，打成粗粉，過10～20目篩，用體積濃度為40～80％的乙醇提取，合并提取液；二、用澄清劑澄清，過濾，60℃以下溫度濃縮，回收乙醇，濃縮至稠膏，干燥，超細化處理，得到粒徑小于200μm的燈盞細辛提取物微粉；三、按常規(guī)工藝加入溶劑基質(zhì)，得到軟膠囊。
6.如權(quán)利要求1所述的燈盞細辛有效成分提取物軟膠囊的制備方法，其特征在于由以下步驟組成一、取符合藥品標準的燈盞細辛，打成粗粉，過10～20目篩，用體積濃度為40～80％的乙醇提取，合并提取液；二、用澄清劑澄清，過濾，濃縮回收乙醇至含醇量小于20％，先用中速濾紙過濾一次，再用中空纖維柱過濾一次，又用0.4μm的膜過濾一次，將濾液濃縮至含固量在10％以下，控制進液量下進行噴霧干燥，控制進口溫度為75℃～95℃、出口溫度66℃～85℃，直接得微粉化的粒徑小于200μm的提取物；三、按常規(guī)工藝加入溶劑基質(zhì)，得到軟膠囊。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的燈盞細辛有效成分提取物軟膠囊的制備方法，其特征在于在上述步驟一中乙醇的加入量為燈盞細辛的4-7倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的燈盞細辛有效成分提取物軟膠囊的制備方法，其特征在于步驟一中所加入乙醇的濃度為50～70％。
9.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的燈盞細辛有效成分提取物軟膠囊的制備方法，其特征在于步驟二中所述的澄清劑為甲殼素、明膠、ZTC天然澄清劑的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以燈盞細辛為原料提取燈盞細辛有效成分提取物制備的藥物制劑及其制備方法。本發(fā)明由燈盞細辛有效成分提取物微粉和溶劑基質(zhì)組成，所含燈盞細辛提取物微粉的重量百分比為10－80％，余量為溶劑基質(zhì)。本發(fā)明除具有很好的外觀和穩(wěn)定性外，具有溶出快、生物利用度好的優(yōu)點。燈盞細辛有效成分為苷類化合物，具有苷類化合物生物利用度普遍不好的缺陷，本方案采用超細化技術(shù)，粒徑小于 200μm，增加其體表面積，易與腸壁接觸，有利于提高生物利用度。本發(fā)明具有活血化瘀、改善心腦血液循環(huán)提高缺氧耐受能力，主要適用于心腦血管疾病及其后遺癥、眼底視網(wǎng)膜靜脈阻塞、血管炎性皮膚病、風濕病的燈盞細辛有效成分提取物軟膠囊及其制備方法。
文檔編號A61K9/48GK1762403SQ20041007952
公開日2006年4月26日 申請日期2004年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月22日
發(fā)明者郭晉洲, 孫冰, 劉建康 申請人:云南白藥集團大理藥業(yè)有限責任公司