專利名稱：燈盞細(xì)辛有效成分提取物分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以燈盞細(xì)辛有效成分提取物為主要藥用成分的藥物制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
燈盞細(xì)辛，為菊科飛蓬屬植物燈盞花[Erigeron breviseapus(Vant.)Hand.-Mazz]的干燥全草。云南民間習(xí)稱燈盞花、燈盞細(xì)辛、土細(xì)辛，已收載于國家標(biāo)準(zhǔn)。原來的燈盞細(xì)辛提取物產(chǎn)品有益脈康、燈盞細(xì)辛膠囊，均以測定燈盞細(xì)辛總黃酮。燈盞細(xì)辛總黃酮是從燈盞細(xì)辛中分離提取出來的以黃酮類化物為主，主要成分為燈盞花乙素(野黃芩苷)、燈盞花甲素、芹菜素、木犀草素、黃芩素等。從燈盞細(xì)辛中提取分離出的產(chǎn)品有執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為WS3-B-3823-98的燈盞細(xì)辛注射液，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為WS3-B-2410-97的益脈康片，燈盞細(xì)辛膠囊，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為WS3-B-3823-98的燈盞花素及其注射液、片劑、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為WS3-B-3879-98的粉針劑等品種均已為國家標(biāo)準(zhǔn)。燈盞細(xì)辛是一種植物藥。經(jīng)過三十多年的開發(fā)應(yīng)用，該產(chǎn)品已被社會認(rèn)可。目前已有或正在開發(fā)的有片劑、膠囊劑、水針劑、粉針劑等。有關(guān)燈盞細(xì)辛及其提取物的專利申請也是近年醫(yī)藥領(lǐng)域的一個熱點，已有數(shù)十項專利申請，公開號為CN02153445.4的“燈盞花素分散片”著重提高生物利用度和產(chǎn)品穩(wěn)定性及外觀，但仍存在以下缺陷①沒有將燈盞花素微粉化，不能從根本上解決生物利用度問題；②制備方法所用的技術(shù)相對比較落后；③由于燈盞花素的黃色及粒度不夠使產(chǎn)品外觀較差；④產(chǎn)品技術(shù)含量低，僅只是做了簡單的劑型改變。該專利使用的原料藥燈盞花素與燈盞細(xì)辛提取物有本質(zhì)的不同①燈盞花素成分清楚，而燈盞細(xì)辛提取物成分復(fù)雜；②兩者理化性質(zhì)差異極大，導(dǎo)致制劑技術(shù)，尤其是高新制劑技術(shù)完全不同；③兩者藥理、臨床適應(yīng)癥差異大等。迄今尚未發(fā)現(xiàn)有燈盞細(xì)辛分散片及其制備方法方面的研究報道。燈盞花黃酮由于其溶解性能差、又是苷類化合物，人體口服后的生物利用度較差，僅為10％左右，因此提高燈盞細(xì)辛提取物制劑口服后的生物利用度是其口服制劑的一個重要難題。在這方面，國內(nèi)外均有很多的研究，但是像燈盞細(xì)辛黃酮類化合物消化道吸收差，一直阻礙了燈盞細(xì)辛提取物，主要活性成分黃酮類化合物的臨床應(yīng)用，同時也制約著其最佳功效的發(fā)揮，因而也一直是藥學(xué)研究要攻克的難關(guān)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種藥品穩(wěn)定性好、口感和外觀好、使用方便且口服后生物利用度好的燈盞細(xì)辛有效成分提取物分散片。
本發(fā)明的另一目的是提供這種燈盞細(xì)辛有效成分提取物分散片的制備方法。
本發(fā)明所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物分散片由燈盞細(xì)辛有效成分提取物微粉和藥用輔料組成，所含燈盞細(xì)辛有效成分提取物微粉的重量百分比為10-80％，余量為藥用輔料。
上述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物為燈盞細(xì)辛的醇提取物；所述的微粉為粒徑小于150μm的超細(xì)化微粉。所述的微粉中含燈盞細(xì)辛總黃酮30％～70％。
本發(fā)明所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物分散片的藥用輔料為崩解劑、填充劑、改善生物利用度的輔料、潤滑劑和助流劑，系為常規(guī)的分散片藥用輔料。
所述的崩解劑類有海藻酸鈉、聚山梨酯-80、膠體硅酸鎂鋁、羥丙基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、羧甲基淀粉鈣等。
所述的填充劑有甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、微晶纖維素、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、預(yù)膠化淀粉、淀粉等。
所述的改善生物利用度的輔料有磷脂、亞油酸、多不飽和脂肪酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸等植物食用或藥用油等。
所述的潤滑劑有聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂(鈉)、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉等。
所述的助流劑有微粉硅膠、滑石粉等。
本發(fā)明所述的燈盞細(xì)辛提取物分散片中可以根據(jù)需要加入藥用矯味劑、色素、調(diào)香劑等有利于產(chǎn)品穩(wěn)定和外觀嗅覺口感等輔料。
本發(fā)明所述的燈盞細(xì)辛提取物分散片，燈盞細(xì)辛有效成分提取物以總黃酮為主，尚含有咖啡?？鼘幩岬榷喾N酚類化合物等。燈盞細(xì)辛提取物中總黃酮主要含有燈盞花乙素(野黃芩苷)、燈盞花甲素、芹菜素、木犀草素、黃芩素等燈盞花黃酮。
本發(fā)明所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物分散片的制備方法由以下步驟組成一、取符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的燈盞細(xì)辛，打成粗粉，過10～20目篩，用體積濃度為40～80％的乙醇提取，合并提取液；二、用澄清劑澄清，過濾，60℃以下溫度濃縮，回收乙醇，濃縮至稠膏，干燥，超細(xì)化處理，得到粒徑小于150μm的燈盞細(xì)辛提取物微粉；或在澄清過濾后，濃縮回收乙醇至含醇量小于20％，先用中速濾紙過濾一次，再用中空纖維柱過濾一次，又用0.4μm的膜過濾一次，將濾液濃縮至含固量在10％以下，控制進(jìn)液量下進(jìn)行噴霧干燥，控制進(jìn)口溫度為75℃～95℃、出口溫度66℃～85℃，直接得微粉化的粒徑小于150μm的提取物微粉；三、按常規(guī)工藝加入藥用輔料，得到分散劑。
上述步驟一中乙醇的加入量為燈盞細(xì)辛的4-7倍(重量)，提取次數(shù)可為多次，如三次；所加入乙醇的更佳濃度為50～70％；所述的澄清劑為甲殼素、明膠、ZTC天然澄清劑的一種或幾種。
本發(fā)明所述的燈盞細(xì)辛提取物分散片除具有佳好的外觀和穩(wěn)定性外，具有溶出快、生物利用度好的優(yōu)點。燈盞細(xì)辛有效成分為苷類化合物，具有苷類化合物生物利用度普遍不好的缺陷，本方案采用超細(xì)化技術(shù)，增加其體表面積，增加藥物與消化系統(tǒng)黏膜(腸壁)的接觸，改善藥物在溶液中的分散狀況，有利于提高生物利用度。本發(fā)明具有活血化瘀、改善心腦血液循環(huán)提高缺氧耐受能力，主要適用于心腦血管疾病及其后遺癥、眼底視網(wǎng)膜靜脈阻塞、血管炎性皮膚病、風(fēng)濕病。
藥學(xué)研究及部分藥理研究1、本分散片的穩(wěn)定性取10個燈盞細(xì)辛提取物分散片樣品在室溫下避光保管，放置1、2、3、6、12、24個月，按時檢查，每片外觀基本不變，有效成分經(jīng)檢驗也未發(fā)生變化。因此，初步認(rèn)為本分散片的均可達(dá)到2年左右的保質(zhì)期。
穩(wěn)定性試驗結(jié)果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量測定和鑒別等參照國標(biāo)益脈康片執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為WS3-B-2410-97及《中國藥典》2000版二部分散片的相關(guān)通則。結(jié)果如下

結(jié)果表明本發(fā)明制備產(chǎn)品，經(jīng)過初步穩(wěn)定性考察，產(chǎn)品質(zhì)量基本穩(wěn)定，可達(dá)2年以上。
2、本分散片的感官評價取10個燈盞細(xì)辛提取物分散片樣品，經(jīng)過感官評價，結(jié)果如下表


產(chǎn)品色澤均勻，外觀好，各感官指標(biāo)均可。
3、活血化瘀作用(1)對大鼠血液粘度的影響雄性SD大鼠60只，體重320～360g，隨機(jī)分為5組，每組12只。正常對照組給予0.5％CMC-Na10ml/kg，陽性對照給予益脈康片40mg/kg，分別給予實施例1～10分散片0.15、0.3、0.6g/kg。各組動物按劑量每日灌胃給藥一次，連續(xù)6天，給藥容積均為10ml/kg。于末次給藥后1h，腹腔注射40mg/kg戊巴比妥鈉麻醉動物，頸動脈取血，用2.7％EDTA抗凝，全血與抗凝劑體積之比為9∶1。部份抗凝血用于測定全血粘度，部份以2000rpm離心后分離血漿測定血漿粘度。
實驗結(jié)果表明大鼠給予實施例1～10分散片0.15、0.3、0.6g/kg，可顯著降低200-30S-1切變率下的全血粘度和全血還原粘度，并能明顯縮短紅細(xì)胞電泳時間，但對紅細(xì)胞壓積和血漿粘度無明顯影響，其作用強(qiáng)度有劑量依賴性。結(jié)果比益脈康好。
(2)對大鼠血凝及血小板聚集的影響雄性SD大鼠75只，295～360g，隨機(jī)分為5組，每組15只。劑量分組及給藥方法同前。于末次給藥后1h，腹腔注射戊巴比妥鈉40mg/kg麻醉后，頸動脈插管取血，用3.8％枸椽酸鈉抗凝，全血與抗凝劑體積之比為9∶1。1000rpm離心5min制備富血小板血漿(PRP)，3500rpm離心10min制備貧血小板血漿(PPP)。按比濁法測定ADP-2Na誘導(dǎo)的血小板聚集率，ADP的終濃度為6mol/l；按試劑盒方法分別測定TT、PT、APTT及FIB。
實驗結(jié)果表明試驗樣品能明顯延長TT及APTT時間，作用呈劑量依賴關(guān)系；對由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，具有明顯抑制作用，且在一定范圍內(nèi)呈量效關(guān)系。結(jié)果較益脈康片要好。
4、本分散片的動物生物利用度試驗按照藥典規(guī)定的方法，用大白鼠進(jìn)行燈盞細(xì)辛分散片(含量為40mg/片)和益脈康片(含量為40mg/片)生物利用度初步試驗，用野黃芩苷(燈盞花乙素)作為測定指標(biāo)，結(jié)果表明燈盞細(xì)辛分散片的生物利用度與益脈康片相比，本品的生物利用度可提高18～27.6％。
本發(fā)明所述的燈盞細(xì)辛提取物分散片經(jīng)實驗表明一、穩(wěn)定性在常溫下燈盞細(xì)辛分散片劑放置2年，產(chǎn)品穩(wěn)定可靠，各項指標(biāo)均合格，完全符合口服制劑及分散片劑的要求；二、色香味感官檢驗表明，燈盞細(xì)辛分散片劑，色彩好、氣味香；三、活血化瘀作用比益脈康效果好；四、提高生物利用度與益脈康片相比，本品的生物利用度可提高18～27.6％。
具體實施例方式
實施例1、燈盞細(xì)辛提取物微粉100g甘露醇90g淀粉 130g微晶纖維素189g海藻酸鈉 23g磷脂 1g聚乙二醇(2000～6000) 2g微粉硅膠 2g
取符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的燈盞細(xì)辛，打成粗粉，過10～20目篩，用6、5、5倍量40％的乙醇分別提取3次，合并提取液，用甲殼素等澄清劑澄清，過濾，＜60℃濃縮，回收乙醇，濃縮至稠膏，干燥，用氣流粉碎、球磨粉碎等超細(xì)化處理，得含粒徑小于150μm的燈盞細(xì)辛提取物微粉。
分散片的制備方法1、料的處理輔料粉碎細(xì)度要求過80目，提取物超細(xì)化后粒徑小于150μm。
2、制顆粒(1)制軟材 用30％～90％的乙醇作潤濕劑，用混合機(jī)制備軟材。
(2)制濕顆粒 用顆粒機(jī)制粒。
(3)濕顆粒的干燥 選用50～65℃的溫度干燥。
(4)流化噴霧制粒法(一步法)或用該法一步制粒。
(5)濕法混合制粒法(一步法)或用該法一步制粒。
3、壓片(1)壓片前干顆粒的整理 要進(jìn)行過篩整粒，過12～20。
(2)片重計算 根據(jù)要求計算好片重。
(3)壓片機(jī)調(diào)整 按SOP要求調(diào)整好壓片機(jī)。
4、壓片操作 確認(rèn)系統(tǒng)完好后，先進(jìn)行試壓，調(diào)節(jié)、正式壓片。
5、檢驗合格后，分裝、包裝即得成品。
實施例2燈盞細(xì)辛提取物微粉50g山梨醇98g預(yù)膠化淀粉100g微晶纖維素180g膠體硅酸鎂鋁 23g紫蘇油1g十二烷基硫酸鎂1g
微粉硅膠 2g取符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的燈盞細(xì)辛，打成粗粉，過10～20目篩，用6、5、5倍量的70％分別提取3次，合并提取液，用甲殼素等澄清劑澄清，過濾，濃縮回收乙醇至含醇量＜20％，先用中速濾紙過濾一次，再用中空纖維柱過濾一次，又用0.4μm的膜過濾一次，將濾液濃縮至含固量在10％以下，控制進(jìn)液量下進(jìn)行噴霧干燥，控制進(jìn)口溫度為75℃～95℃、出口溫度66℃～85℃?？芍苯拥梦⒎刍奶崛∥?，其粒徑小于150μm。按常規(guī)方法或上述工藝制成分散片。
實施例3燈盞細(xì)辛提取物微粉 180g木糖醇 77g乳糖150g微晶纖維素 171g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 28gα-亞麻酸 1g按實施例1制得分散片成品。
實施例4燈盞細(xì)辛提取物微粉 300g甘露醇 30g乳糖180g微晶纖維素 190gβ-環(huán)糊精 46g海藻酸鈉21g磷脂1g微粉硅膠2gγ-亞麻酸 1g香蘭素 0.5g按實施例1制得分散片成品。
實施例5燈盞細(xì)辛提取物微粉 400g乳糖50g淀粉90g微晶纖維素 200g海藻酸鈉28g磷脂1g微粉硅膠2g按實施例1制得分散片成品。
實施例6燈盞細(xì)辛提取物微粉 400g預(yù)膠化淀粉 100g微晶纖維素 192g低取代羥丙基纖維素 13gγ-亞麻酸 5g蘋果香精0.1ml按實施例2制得分散片成品。
實施例7燈盞細(xì)辛提取物微粉 500g甘露醇 50gβ-環(huán)糊精 150g微晶纖維素 100g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉48g磷脂1g沙棘油 5g按實施例2制得分散片成品。
實施例8
燈盞細(xì)辛提取物微粉 200g乳糖 240g微晶纖維素 248g海藻酸鈉 38g磷脂 1g亞油酸 0.5g檸檬香精 0.05g按實施例2制得分散片成品。
實施例9燈盞細(xì)辛提取物微粉 400g甘露醇 190g乳糖 80g微晶纖維素 220g羥丙基淀粉 32g月見草油 1g微粉硅膠 2g按實施例2制得分散片成品。
實施例10燈盞細(xì)辛提取物微粉 100g乳糖 180g淀粉 70g微晶纖維素 100g羧甲基淀粉鈣 19g磷脂 10g微粉硅膠 2g按實施例2制得分散片成品。
本

發(fā)明內(nèi)容
并不局限于實施例。
權(quán)利要求
1.一種燈盞細(xì)辛有效成分提取物分散片，其特征在于由燈盞細(xì)辛有效成分提取物微粉和藥用輔料組成，所含燈盞細(xì)辛有效成分提取物微粉的重量百分比為10-80％，余量為藥用輔料。
2.如權(quán)利要求1所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物分散片，其特征在于所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物為燈盞細(xì)辛的醇提取物。
3.如權(quán)利要求1所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物分散片，其特征在于所述的微粉為粒徑小于150μm的超細(xì)化微粉。
4.如權(quán)利要求1所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物分散片，其特征在于所述的藥用輔料為崩解劑、填充劑、改善生物利用度的輔料、潤滑劑和助流劑中的一種或者幾種。
5.如權(quán)利要求1所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物分散片，其特征在于所述的崩解劑類有海藻酸鈉、聚山梨酯-80、膠體硅酸鎂鋁、羥丙基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、羧甲基淀粉鈣；所述的填充劑有甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、微晶纖維素、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、預(yù)膠化淀粉、淀粉；所述的改善生物利用度的輔料有磷脂、亞油酸、多不飽和脂肪酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸等植物食用或藥用油；所述的潤滑劑有聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉；所述的助流劑有微粉硅膠、滑石粉。
6.如權(quán)利要求1所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物分散片的制備方法，其特征在于由以下步驟組成一、取符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的燈盞細(xì)辛，打成粗粉，過10～20目篩，用體積濃度為40～80％的乙醇提取，合并提取液；二、用澄清劑澄清，過濾，60℃以下溫度濃縮，回收乙醇，濃縮至稠膏，干燥，超細(xì)化處理，得到粒徑小于150μm的燈盞細(xì)辛提取物微粉；三、按常規(guī)工藝加入藥用輔料，得到分散劑。
7.如權(quán)利要求1所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物分散片的制備方法，其特征在于由以下步驟組成一、取符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的燈盞細(xì)辛，打成粗粉，過10～20目篩，用體積濃度為40～80％的乙醇提取，合并提取液；二、用澄清劑澄清，過濾，濃縮回收乙醇至含醇量小于20％，先用中速濾紙過濾一次，再用中空纖維柱過濾一次，又用0.4μm的膜過濾一次，將濾液濃縮至含固量在10％以下，控制進(jìn)液量下進(jìn)行噴霧干燥，控制進(jìn)口溫度為75℃～95℃、出口溫度66℃～85℃，直接得微粉化的粒徑小于150μm的提取物微粉；三、按常規(guī)工藝加入藥用輔料，得到分散劑。
8.如權(quán)利要求6或7所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物分散片的制備方法，其特征在于步驟一中乙醇的加入量為燈盞細(xì)辛的4-7倍。
9.如權(quán)利要求6或7所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物分散片的制備方法，其特征在于步驟一中所加入乙醇的濃度為50～70％。
10.如權(quán)利要求6或7所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物分散片的制備方法，其特征在于步驟二中所述的澄清劑為甲殼素、明膠、ZTC天然澄清劑的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以燈盞細(xì)辛有效成分提取物為主要藥用成分的藥物制劑及其制備方法。本發(fā)明所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物分散片由燈盞細(xì)辛有效成分提取物微粉和藥用輔料組成，所含燈盞細(xì)辛有效成分提取物微粉的重量百分比為10－80％，余量為藥用輔料。本發(fā)明具有溶出快、生物利用度好的優(yōu)點。本方案采用超細(xì)化技術(shù)，增加其體表面積，增加藥物與消化系統(tǒng)黏膜(腸壁)的接觸，改善藥物在溶液中的分散狀況，有利于提高生物利用度。本發(fā)明具有活血化瘀、改善心腦血液循環(huán)提高缺氧耐受能力，主要適用于心腦血管疾病及其后遺癥、眼底視網(wǎng)膜靜脈阻塞、血管炎性皮膚病、風(fēng)濕病。
文檔編號A61P29/00GK1762402SQ20041007952
公開日2006年4月26日 申請日期2004年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月22日
發(fā)明者郭晉洲, 孫冰, 劉建康 申請人:云南白藥集團(tuán)大理藥業(yè)有限責(zé)任公司