專利名稱：門冬氨酸及其鹽的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬化合物的藥物用途，主要涉及門冬氨酸及其鹽的用途，特別是門冬氨酸及其鹽在制備防治老年性白內(nèi)障疾病和飛蚊癥疾病藥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
化合物門冬氨酸，其英文名Aspartic acid。
化學(xué)名L-氨丁二酸。
結(jié)構(gòu)式為 分子式C4H7NO4分子量133.10門冬氨酸(Aspartic acid，Asp)又稱天冬氨酸，分子中含兩個(gè)羧基和一個(gè)氨基，屬酸性氨基酸，廣泛存在于所有蛋白質(zhì)中。門冬氨酸是草酰乙酸前體，在三羧酸循環(huán)、鳥氨酸循環(huán)及核苷酸合成中都起重要作用。它對(duì)細(xì)胞親和力很強(qiáng)，可作為載體使鉀離子、鎂離于易于進(jìn)入胞漿和線粒體內(nèi)，以維持神經(jīng)組織、心肌、平滑肌等細(xì)胞的正常興奮性和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。向心肌輸送電解質(zhì)，促進(jìn)肌細(xì)胞去極化，維持心肌收縮能力，同時(shí)可降低心肌耗氧量，在冠狀動(dòng)脈循環(huán)障礙引起缺氧時(shí)，對(duì)心肌有保護(hù)作用。門冬氨酸參與鳥氨酸循環(huán)，促進(jìn)尿素生成，降低血液中氨和二氧化碳含量，增強(qiáng)肝臟功能。
60年代國外用本品治療各型肝炎，肝硬化和高氨血癥，取得了療效。我國于70年代先后用門冬氨酸鉀鎂治療心律失常，心功能不全及急慢性肝炎，高膽紅素血癥等。目前，國內(nèi)已進(jìn)口上市門冬氨酸鉀鎂注射液，用于慢性心臟病(心功能不全、心肌梗塞)和心律失常(主要是室性心律失常)的輔助治療。國內(nèi)已有門冬氨酸鉀鎂片、口服液、小針和葡萄糖大輸液用于臨床，其中門冬氨酸鉀鎂注射液(小水針)已收載于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)二部第五冊(cè)，為L-門冬氨酸、氧化鎂、氫氧化鉀制成的滅菌水溶液。門冬氨酸作為營養(yǎng)補(bǔ)充劑收載于2000版二部藥典。
門冬氨酸對(duì)細(xì)胞親和力很強(qiáng)，可作為載體使鉀離子、鎂離于易于進(jìn)入胞漿和線粒體內(nèi)，以維持神經(jīng)組織、心肌、平滑肌等細(xì)胞的正常興奮性和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。因此本品在臨床上用于心功能不全、心肌梗塞和心律失常的療效確切，使用廣泛，但國內(nèi)外沒有本品用于防治白內(nèi)障、飛蚊癥疾病的報(bào)導(dǎo)。
白內(nèi)障(Cataract)系最主要的致盲原因，而老年性白內(nèi)障(Sinile cataract)是最常見的白內(nèi)障，是眼科的常見病，多發(fā)病。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，目前全世界大約有1700萬人，因白內(nèi)障使視力下降，因白內(nèi)障致盲的病人日俱增多。我國目前大約有300萬白內(nèi)障患者待手術(shù)復(fù)明，其中老年性白內(nèi)障約占61.3％。研究資料表明，目前尚無有效、專屬治療白內(nèi)障的藥物，許多治療白內(nèi)障的藥物基本上屬安慰性藥物，無真正治療作用。手術(shù)治療白內(nèi)障仍是臨床主要手段，但術(shù)前較長時(shí)間病人要忍受低視力的痛苦，術(shù)后有不可避免的并發(fā)后發(fā)性白內(nèi)障。因此，研制療效確切的防治白內(nèi)障藥物，具有十分重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供門冬氨酸及其鹽在制備防治老年性白內(nèi)障和飛蚊癥疾病藥中的應(yīng)用。門冬氨酸及其鹽制劑具有明顯的抗晶體氧化的作用，為臨床防治老年性白內(nèi)障、飛蚊癥提供一個(gè)新藥，也擴(kuò)大門冬氨酸及其鹽臨床適應(yīng)癥。
本發(fā)明所說的化合物門冬氨酸，其英文名Aspartic acid化學(xué)名L-氨丁二酸結(jié)構(gòu)式為 分子式C4H7NO4，分子量133.10。
門冬氨酸鹽結(jié)構(gòu)式 M可為鉀、鈉、鋅、鎂、鐵、鈣等，成為其鉀、鈉、鋅、鎂、鐵、鈣鹽。
制備的藥物劑形為滴眼劑，也可為注射劑、口服制劑、皮膚給藥制劑、口腔吸入制劑。
通過大量的動(dòng)物試驗(yàn)及臨床觀察，門冬氨酸及其鹽具有制備白內(nèi)障、飛蚊癥疾病的藥物的用途。本發(fā)明的意義在于為臨床防治白內(nèi)障、飛蚊癥疾病增加一個(gè)治療用的藥物，并為門冬氨酸及其鹽的臨床應(yīng)用增加一個(gè)應(yīng)用領(lǐng)域。門冬氨酸作為營養(yǎng)物質(zhì)被機(jī)體利用外，它是草酰乙酸前體，在三羧酸循環(huán)、鳥氨酸循環(huán)及核苷酸合成中都起重要作用，具有提高機(jī)體組織代謝的的作用，這與防治白內(nèi)障有關(guān)。與現(xiàn)有防治白內(nèi)障疾病藥物相比，門冬氨酸滴眼液及其鹽具有顯著改善白內(nèi)障患者的視力，起效快、作用強(qiáng)、副作用小等特點(diǎn)，并對(duì)飛蚊癥有顯著療效。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1門冬氨酸、門冬氨酸鈉滴眼液對(duì)大鼠D-半乳糖性白內(nèi)障形成的影響本試驗(yàn)研究了門冬氨酸、門冬氨酸鈉滴眼液對(duì)大鼠D-半乳糖性白內(nèi)障的預(yù)防和治療作用。
門冬氨酸滴眼液、門冬氨酸鈉滴眼液由杭州鑫富藥業(yè)有限公司提供，批號(hào)980325、980326；D-半乳糖為上海試劑二廠生產(chǎn)，批號(hào)971220。
SD大鼠4-5周齡，體重60±10g，雌雄各半；ICR小鼠體重18±4g雌雄各半。由浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物中心提供。
YZ-5CSII型裂燈顯微鏡(蘇州醫(yī)療器械廠產(chǎn))。
分組大鼠經(jīng)裂隙燈檢查眼部無異常，按性別、體重隨機(jī)分為5組，每組10只。分別為正常對(duì)照組，白內(nèi)障模型組、高劑量門冬氨酸滴眼液組(6次/日)、低劑量門冬氨酸滴眼液組(3次/日)；高劑量門冬氨酸鈉滴眼液組(6次/日)、低劑量門冬氨酸鈉滴眼液組(3次/日)。
白內(nèi)障模型制備D-半乳糖溶于蒸餾水配成50％溶液，經(jīng)滅菌后，腹腔注射。劑量為10g/kg。每日1次，連續(xù)28日。另在飲水中加入5％半乳糖，連給28日。
給受試物方法每組動(dòng)物分別滴入各自滴眼液0.1ml，滴入兩側(cè)眼結(jié)膜內(nèi)，給藥后，用手將動(dòng)物眼瞼被動(dòng)閉合5～10秒，自造模后3天開始給藥，正常組和模型組給于安慰劑(生理鹽水)滴眼，門冬氨酸滴眼液高劑量組每日滴眼6次，門冬氨酸滴眼液低劑量組每日滴眼3次；門冬氨酸鈉滴眼液高劑量組每日滴眼6次，門冬氨酸鈉滴眼液低劑量組每日滴眼3次，連續(xù)25天。
晶體渾濁度觀察與評(píng)分造模開始后，每周觀察2次。先以1％阿托品滴眼擴(kuò)瞳，然后用裂隙燈檢查并按表1評(píng)分、記錄。必要時(shí)在照相裂隙燈下復(fù)核并照相。
表1 大鼠晶體渾濁度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)階段級(jí)別晶體渾濁度分值正常晶體澄清 01 A 晶體周邊出現(xiàn)細(xì)小空泡 0.1B 赤道部有空泡細(xì)帶 0.4C 空泡占晶體前皮質(zhì)面積的1/3 0.7D 空泡占晶體前皮質(zhì)面積的2/3 1.02 空泡液化或出現(xiàn)乳光或出現(xiàn)極2.0少量點(diǎn)狀、條狀白色渾濁3 晶體散在片狀白色沉淀 3.04 晶體核開始渾濁4.05 晶體核全部渾濁5.0大鼠晶體丙二醛(MDA)含量測(cè)定(1)晶狀體勻漿的制備大鼠頸脫臼處死后，取出晶狀體，4℃蒸餾水沖洗后，吸干表水分稱重，加1∶10 4℃蒸餾水研成勻漿，然后以高速一冷凍離心機(jī)(10kg，4℃)離心15min，取上清液，供試驗(yàn)用。
(2)晶體勻漿上清液丙二醛(MDA)含量測(cè)定用南京建成生物學(xué)工程研究生產(chǎn)的試劑盒，按說明要求探操作。

給半乳糖結(jié)束后，模型組大鼠晶體渾濁度評(píng)分已達(dá)1分以上，停止給糖后繼續(xù)發(fā)展，至實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)均分達(dá)3分以上，表明白內(nèi)障造模成功。
裂隙燈觀察下大鼠晶體渾濁度評(píng)分結(jié)果見表2。
表2 門冬氨酸、門冬氨酸鈉滴眼液對(duì)大鼠晶體渾濁度分值的影響(x±s)用藥后25天組別晶體數(shù)大鼠晶體渾濁度分值正常對(duì)照組 200模型組 203.24±1.60門冬氨酸高劑量(6次/日) 201.73±1.122)門冬氨酸低劑量(3次/日) 202.24±1.171)門冬氨酸鈉高劑量(6次/日)201.51±1.252)門冬氨酸鈉低劑量(3次/日)202.18±1.191)與模型組比較1)P＜0.05；2)P＜0.01。
大鼠D-半乳糖性白內(nèi)障晶體生化測(cè)定結(jié)果由表3所示，模型組與正常對(duì)照組比較，MDA顯著增加(P＜0.01)，說明晶體內(nèi)發(fā)生明顯的脂質(zhì)過氧化作用，門冬氨酸、門冬氨酸鈉滴眼液高、低劑量組均有顯著降低大鼠晶體組織MDA，說明門冬氨酸、門冬氨酸鈉滴眼液具有明顯的抗晶體氧化的作用。
表3 門冬氨酸滴眼液對(duì)大鼠眼晶體組織MDA值的影響(x±s)

與模型組比較2)P＜0.01。
綜合裂隙燈觀察評(píng)分，認(rèn)為門冬氨酸、門冬氨酸鈉滴眼液對(duì)大鼠半乳糖性白內(nèi)障有防治效果。
實(shí)施例2 門冬氨酸滴眼液治療老年性白內(nèi)障50例臨床觀察根據(jù)門冬氨酸對(duì)動(dòng)物白內(nèi)障的防治作用，金華市中醫(yī)院對(duì)門冬氨酸滴眼液治療老年性白內(nèi)障進(jìn)行了50例臨床觀察，以確定其臨床療效。
門冬氨酸滴眼液來源同實(shí)施例1。
治療組與對(duì)照組均為門診病例。治療組50例中男18例、女32例，均為雙眼發(fā)病，計(jì)患眼100眼。年齡為49歲1例，50～59歲9例，60～69歲者31例，70歲以上者9例。
對(duì)照組30例中，男17例，女13例，均為雙眼發(fā)病，計(jì)患眼50眼。年齡60～69歲者17例，70歲以上者13例。
經(jīng)對(duì)數(shù)視力表、裂隙燈顯微鏡、眼底鏡及驗(yàn)光等檢查(并排除其他眼病影響視力者)確診本病后，治療組給以門冬氨酸滴眼劑，每日4～6次，每次1～2滴，1個(gè)月為一療程，連續(xù)2～3個(gè)療程。對(duì)照組以安慰劑滴眼液(生理鹽水)滴眼，用法同上。
顯效視力增進(jìn)三行以上或晶體混濁部分消退，或視力恢復(fù)至正常者；有效視力增進(jìn)一至兩行，晶體混濁度無變化者；無效視力增進(jìn)一行以下，或無增進(jìn)甚或減退者，晶體混濁度無變化或加重者。
治療組100眼中，顯效17眼，有效62眼，無效21眼，總有效率為79％。對(duì)照組60眼中，顯效0眼，有效14眼，無效眼46眼，總有效率為23.3％。兩組比較有顯著差異(P＜0.01)。
從治療組50例100眼的治療結(jié)果來看，老年性白內(nèi)障的初發(fā)期者有效率較高，而膨脹期者較低，總有效率為79％，而在30例安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，其總有效率僅為23.3％，說明門冬氨酸滴眼液治療早期老年性白內(nèi)障有肯定療效，且該藥成本低廉，使用方便，用后眼部無刺激感。
實(shí)施例3 門冬氨酸滴眼液治療飛蚊癥50例臨床觀察飛蚊癥是眼科常見病之一，多見于中、老年及體弱患者。自覺眼前有點(diǎn)狀、條狀或飛蠅狀半透明物體飄動(dòng)，時(shí)隱時(shí)現(xiàn)。目前尚無特效治療方法。用門冬氨酸滴眼液治療老年性飛蚊癥進(jìn)行了50例臨床觀察，以確定其臨床療效。
門冬氨酸滴眼液來源同實(shí)施例1。
治療組與對(duì)照組均為門診患者，確診為病理性飛蚊癥病例。治療組50例中男20例，女30例，均為雙眼發(fā)病，計(jì)患眼100眼，年齡為45歲～59歲12例，60～69歲32例。
對(duì)照組30例中，男14例，女16例，均為雙眼發(fā)病，計(jì)患眼50眼。年齡45～60歲21例，60歲以上者9例。
散瞳經(jīng)裂隙燈顯微鏡、檢眼鏡及三面鏡眼底檢查等檢查確診本病后，治療組給以門冬氨酸滴眼劑，每日3～5次，每次1～2滴，1個(gè)月為一療程，連續(xù)2個(gè)療程。對(duì)照組以安慰劑滴眼液(生理鹽水)滴眼，用法同上。
顯效玻璃體混濁度完全消退，眼前絮狀物消失；有效玻璃體混濁度部分消退，眼前絮狀物部分消失；無效玻璃體混濁度無變化，眼前絮狀物無變化。
治療組100眼中，顯效72眼，有效28眼，無效0眼，總有效率為100％。對(duì)照組60眼中，顯效0眼，有9眼，無效眼53眼，總有效率為15.0％。兩組比較有顯著差異(P＜0.01)。
從治療組50例100眼的治療結(jié)果來看，對(duì)飛蚊癥患者中周邊葡萄膜視網(wǎng)膜水腫、滲出療效較好，玻璃體液化者療效次之，總有效率為100％。30例安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，其總有效率僅為15.0％，說明門冬氨酸滴眼液治療飛蚊癥有肯定療效。
權(quán)利要求
1.門冬氨酸在制備防治老年性白內(nèi)障疾病藥中的應(yīng)用，門冬氨酸化學(xué)名L-氨丁二酸，結(jié)構(gòu)式為 分子式C4H7NO4，分子量133.10。
2.門冬氨酸鹽在制備防治老年性白內(nèi)障疾病藥中的應(yīng)用，門冬氨酸鹽結(jié)構(gòu)式
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的門冬氨酸鹽，其中M分別為鈉、鉀、鋅、鎂、鈣、鐵取代。
4.權(quán)利要求1或2所述的門冬氨酸及其鹽在制備防治飛蚊癥藥中的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述門冬氨酸制備的藥物，其制劑形式為滴眼劑、注射劑、口服制劑、皮膚給藥制劑、口腔吸入制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述門冬氨酸鹽制備的藥物，其制劑形式為滴眼劑、注射劑、口服制劑、皮膚給藥制劑、口腔吸入制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供門冬氨酸及其鹽在制備防治老年性白內(nèi)障和飛蚊癥疾病藥中的應(yīng)用。本發(fā)明所說的門冬氨酸，化學(xué)名L－氨丁二酸，結(jié)構(gòu)式HOOC－CH(NH
文檔編號(hào)A61K31/198GK1660063SQ200410073438
公開日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2004年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月15日
發(fā)明者周大興, 過鑫富 申請(qǐng)人:杭州鑫富藥業(yè)有限公司