專利名稱：門冬氨酸鉀晶體及門冬氨酸鉀鎂藥物組合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化合物制備和制藥領(lǐng)域，特別涉及一種DL-門冬氨酸鉀晶體及其制備方法和包含該晶體的門冬氨酸鉀鎂藥物組合物。
背景技術(shù)：
DL-門冬氨酸具有以下重要的生理功能:參與鳥氨酸循環(huán)，使NH3與CO2生成尿素達(dá)到解毒作用；參與三羧酸循環(huán)，促進(jìn)能量代謝，是高能磷酸化合物的合成分解的催化劑；參與核苷酸生成，是細(xì)胞修復(fù)和再生的重要物質(zhì)；可促進(jìn)膽汁及膽色素的排泄，有排黃、減少肝脂肪、增加肝糖原等作用；促進(jìn)T淋巴細(xì)胞發(fā)育分化為成熟T淋巴細(xì)胞，有抗病毒和抗腫瘤的作用。門冬氨酸是一種與細(xì)胞有高度親和力的氨基酸，能與金屬離子(如K+、Mg2+ )結(jié)合成牢固的復(fù)合物。DL-門冬氨酸鉀 鎂是生理生化效應(yīng)較多較強(qiáng)的藥物，適用于各種原因引起的心率失常的治療，近年來其臨床上的用途有所拓寬，應(yīng)用于慢性酒精中毒性震顫、糖尿病合并心肌病等的治療并用于心臟手術(shù)。本申請人通過對DL-門冬氨酸鉀的深入研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)重結(jié)晶后得到的新的DL-門冬氨酸鉀晶體，該晶體溶解性更好，穩(wěn)定性更好，利于生產(chǎn)、運(yùn)輸和長期儲存。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種DL-門冬氨酸鉀晶體，該晶體溶解性更好，穩(wěn)定性更好，利于制劑的生產(chǎn)、運(yùn)輸和長期儲存。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種所述DL-門冬氨酸鉀晶體的制備方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種含有所述DL-門冬氨酸鉀晶體的藥物組合物。本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):一種DL-門冬氨酸鉀晶體，其特征在于該晶體的X-射線衍射圖中以2Θ角表示在3.7±0.2°，6.9±0.2°，10.2°±0.2°和21.8±0.2° 處有峰。所述DL-門冬氨酸鉀晶體的X-射線衍射圖中以2 Θ角表示還在11.5±0.2°，14.1 ±0.2°，16.8±0.2°，17.9±0.2°，20.8±0.2°，22.6±0.2°，23.6±0.2° 和26.2±0.2° 處有峰。所述DL-門冬氨酸鉀晶體的差熱分析，其吸熱峰位于約69 °C，放熱峰位于約254。。。所述DL-門冬氨酸鉀晶體的紅外光譜圖在3390cm-1，1768cm_1,1659cm_1,159Icm^1,1531cm \ 1383cm S 1286cm S 1181cm \ 1044cm \ 724cm 1 處有吸收峰。本發(fā)明還提供一種DL-門冬氨酸鉀晶體的制備方法，包括如下步驟:首先將DL-門冬氨酸鉀鹽溶解于體積比為1:2至1:6的甲醇和丙酮的混合溶液中，然后加入選自正丁醇或正戊醇的有機(jī)溶劑析出固體，過濾干燥即得到所述的DL-門冬氨酸鉀晶體。所述制備DL-門冬氨酸鉀晶體的方法，具體包括如下步驟:首先將DL-門冬氨酸鉀鹽溶解，每克DL-門冬氨酸鉀鹽溶解于4 10毫升體積比為1:2至1:6的甲醇和丙酮的混合溶液中；然后加入選自正丁醇或正戊醇的有機(jī)溶劑的有機(jī)溶劑析出固體，所述有機(jī)溶劑的體積為甲醇和丙酮的混合溶液體積的5-12倍，在O 10°C下攪拌析出固體，過濾干燥即得到所述的DL-門冬氨酸鉀晶體。有機(jī)溶劑的用量也可以更多，但是并沒有更好的作用，反而會提高生產(chǎn)成本。本發(fā)明還提供一種藥物組合物，包含如上所述的DL-門冬氨酸鉀晶體和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。上述藥物組合物優(yōu)選包含0.1% 99.5%重量的DL-門冬氨酸鉀晶體；更優(yōu)選包含0.5% 95%重量的DL-門冬氨酸鉀晶體。
上述藥物組合物可以采用常規(guī)藥物制劑技術(shù)制備成常規(guī)藥物劑型，這些劑型包括:注射劑，包括注射液、粉針劑等；口服劑，包括片劑、膠囊、口服液、顆粒劑、丸劑等。特別地，本發(fā)明提供一種組合物，包含所述的DL-門冬氨酸鉀晶體和DL-門冬氨酸鎂。DL-門冬氨酸鎂可以是市售的任何產(chǎn)品。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物是片劑或注射液，包含140 mg的所述門冬氨酸鉀晶體和150 mg門冬氨酸鎂的片劑或注射液。本發(fā)明的有益效果表現(xiàn)為:
1.本發(fā)明的DL-門冬氨酸鉀晶體干燥時(shí)不會結(jié)成硬塊，流動性好。因此在制劑時(shí)無需粉碎，節(jié)省了生產(chǎn)成本。2.本發(fā)明的DL-門冬氨酸鉀晶體溶解性更好，穩(wěn)定性更好，提高了藥物的安全性和有效性，利于制劑的生產(chǎn)、運(yùn)輸和長期儲存。


圖1是本發(fā)明的DL-門冬氨酸鉀晶體的X-射線衍射圖譜。圖2是本發(fā)明的DL-門冬氨酸鉀晶體的差熱分析圖譜。圖3是本發(fā)明的DL-門冬氨酸鉀晶體的紅外光譜圖譜。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例和附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明并不僅限于此。
實(shí)施例1
取5g DL-門冬氨酸鉀樣品，加入24 ml體積比為1:3的甲醇和丙酮的混合溶液中，常溫?cái)嚢柚寥芙馔耆?。然后將該溶液置于冰浴中，降溫?°C左右。緩慢地將160ml正丁醇滴入上述溶液，同時(shí)攪拌，直至固體完全析出，抽濾，濾餅用丙酮洗滌后真空干燥至恒重，得
3.7g DL-門冬氨酸鉀晶體產(chǎn)品。所得產(chǎn)品X-射線衍射圖譜如圖1所示，其差熱分析圖譜如圖2所示，其紅外光譜圖譜如圖3所示。
實(shí)施例2取5g DL-門冬氨酸鉀樣品，加入35 ml體積比為1:4的甲醇和丙酮的混合溶液中，常溫?cái)嚢柚寥芙馔耆Ｈ缓髮⒃撊芤褐糜诒≈?，降溫?0°C左右。緩慢地將280ml正丁醇滴入上述溶液，同時(shí)攪拌，直至固體完全析出，抽濾，濾餅用丙酮洗滌后真空干燥至恒重，得
3.9g DL-門冬氨酸鉀晶體產(chǎn)品。所得產(chǎn)品X-射線衍射圖譜、差熱分析圖譜、紅外光譜圖譜與實(shí)施例1基本一致。
實(shí)施例3
取5g DL-門冬氨酸鉀樣品，加入42 ml體積比為1:6的甲醇和丙酮的混合溶液中，常溫?cái)嚢柚寥芙馔耆Ｈ缓髮⒃撊芤褐糜诒≈?，降溫?°C左右。緩慢地將455ml正戊醇滴入上述溶液，同時(shí)攪拌，直至固體完全析出，抽濾，濾餅用丙酮洗滌后真空干燥至恒重，得
3.Sg DL-門冬氨酸鉀晶體產(chǎn)品。所得產(chǎn)品X-射線衍射圖譜、差熱分析圖譜、紅外光譜圖譜與實(shí)施例1基本一致。
實(shí)施例4 制劑
1.片劑
DL-門冬氨酸鉀晶體140 mg
微晶纖維素1400 mg 淀粉800 mg
滑石10 mg
硬脂酸鎂10 mg
按照上述配方，采用本領(lǐng)域已知的方法制成片劑。2.注射液
DL-門冬氨酸鉀晶體140 mg
DL-門冬氨酸鎂150 mg
注射用水500 ml
按照上述配方，采用本領(lǐng)域已知的方法制成注射液。3.粉針劑
DL-門冬氨酸鉀晶體140 mg
DL-門冬氨酸鎂150 mg
右旋糖苷30 mg
注射用水加至500 ml
按照上述配方，采用本領(lǐng)域已知的方法制成粉針劑。
實(shí)施例4性質(zhì)測定
1.DL-門冬氨酸鉀晶體的化學(xué)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
試驗(yàn)用樣品:DL-門冬氨酸鉀原料，DL-門冬氨酸鉀晶體(來自上述實(shí)施例1)
A、高溫試驗(yàn)
取供試品適量，置溫度為60°C條件下放置10天，于第10天取樣測定，比較外觀后，測試各項(xiàng)指標(biāo)并將結(jié)果與O天比較。、高濕試驗(yàn)
取供試品適量，置相對濕度為75%條件下放置10天，于第10天取樣測定，比較外觀后，測試各項(xiàng)指標(biāo)并將結(jié)果與O天比較。試驗(yàn)結(jié)果
化學(xué)穩(wěn)定性采用影響因素試驗(yàn)的條件，探討在高溫、高濕條件下的穩(wěn)定性。1.高溫穩(wěn)定性的評價(jià)
權(quán)利要求
1.一種DL-門冬氨酸鉀晶體。
2.權(quán)利要求1的晶體，其特征在于該晶體的X-射線衍射圖中以2Θ角表示在3.7±0.2°，6.9±0.2°，10.2±0.2° 和 21.8±0.2° 處有峰。
3.權(quán)利要求1和2的晶體，其特征在于所述DL-門冬氨酸鉀晶體的X-射線衍射圖中以 2 Θ 角表示還在 11.5±0.2° , 14.1±0.2°，16.8±0.2°，17.9±0.2°，20.8±0.2°，22.6±0.2°, 23.6±0.2° 和 26.2±0.2° 處有峰。
4.權(quán)利要求1-3所述的DL-門冬氨酸鉀晶體，其特征在于經(jīng)差熱分析，其吸熱峰位于約690C，放熱峰位于約254°C。
5.權(quán)利要求1-4所述的DL-門冬氨酸鉀晶體，其特征在于所述DL-門冬氨酸鉀晶體的紅外光譜圖在 3390cm \ 1768cm S 1659cm S 1591cm \ 1531cm \ 1383cm \ 1286cm S1181cm \ 1044cm S 724cm 1 處有吸收峰。
6.制備權(quán)利要求1-5所述的DL-門冬氨酸鉀晶體的方法，包括如下步驟:首先將DL-門冬氨酸鉀鹽溶解于體積比為1:2至1:6的甲醇和丙酮的混合溶液中，然后加入選自正丁醇或正戊醇的有機(jī)溶劑析出固體，過濾干燥即得到所述的DL-門冬氨酸鉀晶體。
7.權(quán)利要求6所述的方法，包括如下步驟:首先將DL-門冬氨酸鉀鹽溶解，每克DL-門冬氨酸鉀鹽溶解于4 10毫升體積比為1:2至1:6的甲醇和丙酮的混合溶液中；然后加入選自正丁醇或正戊醇的有機(jī)溶劑的有機(jī)溶劑析出固體，所述有機(jī)溶劑的體積為甲醇和丙酮的混合溶液體積的5-12倍，在O 10°C下攪拌析出固體，過濾干燥即得到所述的DL-門冬氨酸鉀晶體。
8.一種藥物組合物，包含如權(quán)利要求1-5任一所述的DL-門冬氨酸鉀晶體和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，包含DL-門冬氨酸鉀晶體和DL-門冬氨酸鎂以及藥學(xué)上可接受的載體。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述藥物組合物是片劑或注射液，包含140mg的門冬氨酸鉀晶體和150 mg門冬氨酸鎂。
全文摘要
本發(fā)明提供一種DL-門冬氨酸鉀晶體，該晶體溶解性更好，在水中穩(wěn)定性更好，利于制劑的生產(chǎn)、運(yùn)輸和長期儲存。本發(fā)明還提供所述晶體的制備方法，包含所述晶體的門冬氨酸鉀鎂藥物組合物以及藥物制劑。
文檔編號C07C227/42GK103193661SQ201310125418
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月11日
發(fā)明者吳玉柱, 寧輝 申請人:吳玉柱, 寧輝