專利名稱：一種復(fù)方丹參片的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種應(yīng)用超濾工藝制備的中藥片劑。具體而言，本發(fā)明涉及一種應(yīng)用超濾工藝制備的復(fù)方丹參片。
背景技術(shù)：
復(fù)方丹參片為中國藥典歷版收載的品種，具有活血化瘀、理氣止痛之功效，用于胸中憋悶、心絞痛，是目前臨床上常用的藥物。其傳統(tǒng)工藝為取丹參提取3次，第1次加乙醇回流1.5小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.30(55～60℃)；第2次加50％乙醇回流1.5小時(shí)，濾過。第3次加水回流2小時(shí)，濾過，合并第2次、第3次濾液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.40(55～60℃)，與第1次的濃縮液合并，混勻，制成相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。將三七粉碎成細(xì)粉，與丹參浸膏拌均，干燥，制成顆粒。將冰片研細(xì)，與上述顆?；炀瑝褐瞥?000片，或包糖衣，即得。
上述的工藝雖然可以使大部分的有效成分得以保留，還可除去相當(dāng)量的雜質(zhì)，但近年的研究發(fā)現(xiàn)，采用這一工藝，使不少與免疫有關(guān)的多糖類物質(zhì)及許多微量元素有很大的損失；而且這種生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)周期長，工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本高，成品穩(wěn)定性差，易產(chǎn)生環(huán)境污染。
膜分離技術(shù)(Membrane Separation Technique)是一項(xiàng)新興的高效分離技術(shù)，已被國際公認(rèn)為20世紀(jì)末至21世紀(jì)中期最有發(fā)展前途的一項(xiàng)重大高新生產(chǎn)技術(shù)。超濾(Ultrafiltration，UF)技術(shù)是一種膜分離技術(shù)，其基本原理是利用膜孔選擇性篩分性能，以分離、提純和濃縮物質(zhì)。超濾方法，是利用高分子材料制成的各向異性膜(即不對(duì)稱膜)為過濾介質(zhì)，在常溫條件下，依靠一定的壓力和流速，使溶液流經(jīng)膜面，迫使低分子量物質(zhì)透過膜，而使高分子物質(zhì)被截留。
由于超濾方法為物理方法，具有不須反復(fù)加熱，沒有“相態(tài)”變化，破壞有效成分的可能性較其它通用方法為少，工藝流程短等特點(diǎn)，因而其應(yīng)用于提取中藥有效成分的研究日益活躍，部分產(chǎn)品已從實(shí)驗(yàn)室研究走向工業(yè)生產(chǎn)。解放軍304醫(yī)院王世嶺等人用超濾法提取黃芩中有效成分黃芩甙，結(jié)果表明超濾法在產(chǎn)率、純度方面均較常法為優(yōu)，且一次超濾即可達(dá)到注射劑要求，不需再行精制，工藝簡單，生產(chǎn)周期可縮短1～2倍(王世嶺，鄭殿寶“超濾法提取黃芩甙的初步考察”，中成藥研究，1988(3)5)。王世嶺等還進(jìn)一步研究了超濾法提取黃芩甙的最佳工藝條件，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明選用適宜孔徑(截留分子量為6000～10000)的超濾膜是提高黃芩甙收率和質(zhì)量的關(guān)鍵，同時(shí)升高藥液溫度或降低濃度，嚴(yán)格控制pH值(酸化時(shí)pH＝1.5，堿溶時(shí)pH＝7.0)，可顯著提高超濾速度，獲得最佳產(chǎn)出效果(王世嶺，“超濾法一次提取黃芩甙的工藝研究”，中成藥，1994，16(3)2)。許金林等將超濾法(聚砜膜，截留分子量6000)用于植酸的制備中，植酸得率為86.4％，比常規(guī)的植酸鹽法提高12.6％，且超濾法所得植酸幾乎不含無機(jī)磷，外觀透明幾近無色(許金林，許杰，汪遠(yuǎn)金“膜分離技術(shù)制備植酸的研究”，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1994，25(4)150)。何昌生等應(yīng)用超濾技術(shù)分離精制甜菊糖甙，采用超薄型板式超濾器和截留分子量為10000的醋酸纖維素膜(CA膜)對(duì)甜菊糖甙進(jìn)行凈化現(xiàn)場實(shí)驗(yàn)，其工藝流程合理可行。超濾器性能穩(wěn)定，膜的脫色性能和除雜質(zhì)效果良好，可較好地解決甜菊糖甙生產(chǎn)中常常出現(xiàn)的沉淀和灌封時(shí)起泡問題(何昌生，王炳南，朱姍姍“甜菊糖甙超濾的應(yīng)用研究”，水處理技術(shù)，1994，20(2)89)。黃自強(qiáng)采用超濾膜(截留分子量為4000和10000的聚砜膜)精制油茶皂甙，與國內(nèi)大都采用的漂白法、再結(jié)晶法、醇醚沉淀法及堿式鹽沉淀法比較，超濾法流程簡單，效率高，費(fèi)用低，對(duì)除去粗油茶皂甙中的油脂、色素、糖類及其他親水性強(qiáng)的雜質(zhì)，都能達(dá)到預(yù)期效果(黃自強(qiáng)，“超濾膜法精制油茶皂甙初探”水處理技術(shù)，1995，21(2)99)。南京中醫(yī)藥大學(xué)郭立瑋等比較研究了水醇法與超濾法澄清山茱萸制劑對(duì)其制劑所含成分的影響，結(jié)果證實(shí)超濾法對(duì)去除藥液中糖類雜質(zhì)更為有效，截留分子量為10000的超濾膜對(duì)馬錢素(分子量為384)無明顯影響，但截留分子量為1000的膜使馬錢素?fù)p失50％左右(郭立瑋，彭國平，潘揚(yáng)等“水醇法與膜分離法精制含山茱萸中藥制劑的比較研究”，中成藥，1999，21(2)59)。王成章等采用超濾法(聚砜膜，截留分子量30000)和聚酰胺樹脂吸附洗脫法對(duì)銀杏葉的乙醇提取液進(jìn)行分離、純化，經(jīng)高效液相色譜(HPLC)檢測，銀杏黃酮甙含量在45％左右，得率為0.5％～0.7％，較常規(guī)水蒸氣蒸餾法、有機(jī)溶劑提取法為優(yōu)，而且在超濾工藝中可減少廢水排放，保護(hù)環(huán)境，降低生產(chǎn)成本，提高經(jīng)濟(jì)效益(王成章，郁青，譚衛(wèi)紅等“超濾在純化銀杏葉黃酮甙中的應(yīng)用”，林業(yè)科技通訊，1997，(2)21)。
超濾技術(shù)應(yīng)用于中藥制劑的生產(chǎn)雖有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，但其推廣應(yīng)用的程度仍然十分有限，究其原因，尚存在以下問題(1)中草藥成分復(fù)雜，特別是許多復(fù)方制劑，有效成分還未完全清楚，因此在將超濾技術(shù)應(yīng)用于中草藥制劑之前需要進(jìn)行十分深入的研究。例如由于成分的復(fù)雜性，在未進(jìn)行大量的藥理和臨床研究試驗(yàn)充分評(píng)價(jià)超濾對(duì)中藥制劑中各成分的藥效影響程度之前，不可能將超濾法應(yīng)用于大多數(shù)中藥制劑的生產(chǎn)。
(2)膜材料的品種少，膜孔徑分布寬，性能欠穩(wěn)定。在中藥制劑生產(chǎn)中使用過的超濾膜材料有醋酸纖維素、聚丙烯腈、聚砜、磺化聚砜、聚砜酰胺等。按其對(duì)水的親和性分類，大致可分為兩類疏水性膜材料和親水性膜材料。醋酸纖維素、磺化聚砜等親水性膜材料對(duì)溶質(zhì)吸附少，截留分子量較小，但熱穩(wěn)定性差，機(jī)械強(qiáng)度、抗化學(xué)藥品性、抗細(xì)菌侵蝕能力通常不高；聚砜等疏水性膜材，機(jī)械強(qiáng)度高，耐高溫、耐溶劑、耐生物降解，但因分子鏈中含有大量疏水性基因或鏈節(jié)，并帶有較多靜電荷，因而膜透水速度低，抗污染能力較低。
(3)膜的污染問題是阻礙超濾技術(shù)由實(shí)驗(yàn)室研究走向工業(yè)應(yīng)用階段的最大障礙。在中藥制劑的超濾過程中，若藥液預(yù)處理效果不佳時(shí)，膜面易污染，膜孔堵塞，使?jié)B透通量即生產(chǎn)率下降，甚至不能正常工作，生產(chǎn)效率降低，成本上升，導(dǎo)致膜的使用壽命縮短。
(4)膜組件的選擇方法尚未建立起來，超濾操作參數(shù)尚需優(yōu)化。影響超濾效果的因素很多，包括膜組件的選擇，工藝參數(shù)的確定及超濾器使用后的清洗方法等。因此適用于中藥體系超濾用的超濾設(shè)備及操作工藝，有待進(jìn)一步研究。
有關(guān)利用超濾法制備復(fù)方丹參片的實(shí)際應(yīng)用，目前的文獻(xiàn)尚未有任何報(bào)道。特別是，利用超濾法進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)一直是本領(lǐng)域中的一個(gè)技術(shù)難題。
發(fā)明人經(jīng)過長期不懈地努力，通過對(duì)大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，驗(yàn)證了超濾法制備復(fù)方丹參片的可行性，并確定了合適的工藝操作條件，為利用超濾法進(jìn)行復(fù)方丹參片的工業(yè)化生產(chǎn)提供了具體的解決方案。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種復(fù)方丹參片的制備方法，該方法所制備的復(fù)方丹參片有效成分損失小，解決了工業(yè)化生產(chǎn)超濾工藝條件可操作性的難題。
本發(fā)明的復(fù)方丹參片制備方法是通過下述技術(shù)步驟實(shí)現(xiàn)的以丹參、三七和冰片為原料藥，按照以下步驟進(jìn)行制備(1)將丹參、三七混合或單獨(dú)制成水提液或醇提液；(2)對(duì)所述的提取液進(jìn)行初步澄清處理；(3)進(jìn)一步對(duì)所述的提取液進(jìn)行超濾處理；(4)將超濾液濃縮，加入冰片，按常規(guī)方法制成片劑。
上述原料藥的重量百分配比為丹參20％～97％、三七2％～79％、冰片0.2％～3％；優(yōu)選為丹參63.0％～94％，三七4.0％～35.0％，冰片0.5％～2.0％；更優(yōu)選為丹參75.2％～90％，三七9％～23.5％，冰片0.5％～1.3％；最佳為丹參82.87％、三七16.21％、冰片0.92％。丹參、三七、冰片的重量百分比之和為100％。
本發(fā)明技術(shù)步驟(1)中，醇提液可為不同濃度的低級(jí)醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇等的提取液或其混合物的提取液。醇提液可不濃縮或適當(dāng)濃縮后進(jìn)行下一步的初步澄清處理。
本發(fā)明技術(shù)步驟(2)中，初步的澄清處理可用一般的材料如紗布、絲絹等進(jìn)行粗濾，也可用較專業(yè)的材料如陶瓷膜進(jìn)行微濾，也可經(jīng)高速離心后分取上清液，也可用絮凝劑如殼聚糖絮凝澄清劑、101果汁澄清劑、ZTC1+1天然澄清劑、蛋清絮凝劑等吸附澄清而除去藥液中較大的懸浮顆粒，還可用醇沉法除去大部份雜質(zhì)。既可單用上述澄清方法，也可聯(lián)合應(yīng)用，例如粗濾-吸附澄清，吸附澄清-高速離心，粗濾-微濾，粗濾-醇沉等。初步澄清處理的溶液可不濃縮或適當(dāng)濃縮后進(jìn)行下一步的超濾；優(yōu)選不進(jìn)行濃縮即進(jìn)行下一步的超濾。
本發(fā)明技術(shù)步驟(3)中，超濾所用的超濾膜可為二醋酸纖維素膜(CA)、三醋酸纖維素膜(CTA)、氰乙基醋酸纖維素膜(CN-CA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)、酚酞側(cè)基聚芳砜膜(PDS)、聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)、聚酰亞胺膜(N)、纖維素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜(MMA-AN)、聚丙烯腈/二醋酸纖維素(PAN/CA)共混膜，動(dòng)態(tài)形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜。優(yōu)選為二醋酸纖維素膜(CA)、三醋酸纖維素膜(CTA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)，聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)。
上述超濾膜的截留分子量一般為6000～80000，優(yōu)選為10000～70000，最佳為20000～50000。
超濾既可采用錯(cuò)流過濾，也可采用死端過濾，但優(yōu)選錯(cuò)流過濾。
超濾工藝的操作條件如下(1)超濾的進(jìn)液口壓力為0.1～0.5MPa，優(yōu)選為0.1～0.35Mpa，最佳為0.25～0.35Mpa；超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5～0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1～0.2Mpa。
(2)料液流速為1.0～4.0m/s，優(yōu)選為2.0～3.0m/s。超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0～2.0m/s。
(3)在超濾系統(tǒng)中間歇通入高壓惰性氣體如氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為0.5h～2h通氣一次，每次1分鐘。
(3)料液溫度為15～50℃，優(yōu)選為20～40℃。
(4)當(dāng)料液原液被濃縮1/15～1/5時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1～2次；優(yōu)選為當(dāng)料液原液被濃縮1/12～1/8時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1～2次。
(5)料液的PH值控制在5～9，優(yōu)選為6.0～7.5；(6)反沖洗條件反沖洗壓力為0.15～2.5MPa，反沖洗周期為0.5～1.5h、反沖洗時(shí)間為1min～10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，一般是工作10～20min，反沖30sec～3min。
(7)化學(xué)清洗周期為0.5月～2月，化學(xué)清洗藥劑一般為稀酸、稀堿、表面活性劑，優(yōu)選為稀堿，例如0.5％～4.0％氫氧化鈉，1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液等，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05～1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
在超濾過程中，既可單獨(dú)使用周期性壓力波動(dòng)或者周期性流量波動(dòng)或者周期性通入惰性氣體，也可聯(lián)合使用，即周期性壓力波動(dòng)和周期性流量波動(dòng)聯(lián)合使用，或者周期性壓力波動(dòng)和周期性通入惰性氣體聯(lián)合使用，或者周期性流量波動(dòng)和周期性通入惰性氣體聯(lián)合使用，或者三者一起聯(lián)合使用。
本發(fā)明技術(shù)步驟(4)中，將超濾液濃縮成浸膏后，再按常規(guī)方法制成片劑。例如，可以與任何一種或一種以上藥劑學(xué)上輔料如淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇、硬脂酸鎂、微粉硅膠、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、甘氨酸等混合制成片劑。
本發(fā)明藥物治療冠心病心絞痛具有良好的治療作用。
實(shí)驗(yàn)例 本發(fā)明復(fù)方丹參片治療冠心病心絞痛臨床觀察1.一般資料按1976年WHO冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇30例服用本發(fā)明復(fù)方丹參片為治療組，30例服用消心痛治療作對(duì)照組進(jìn)行觀察。治療組男24例，女6例，年齡55～80歲，病程1～10年，其中穩(wěn)定型心絞痛24例，不穩(wěn)定型心絞痛6例，合并高血壓7例，糖尿病3例。對(duì)照組男23例，女7例，年齡52～78歲，病程1～9年，其中穩(wěn)定型心絞痛25例，不穩(wěn)定型心絞痛5例，合并高血壓8例，糖尿病2例。
2.現(xiàn)實(shí)方法治療組口服復(fù)方丹參片1次兩片每日3次；對(duì)照組口服消心痛1次10mg，每日3次。兩組療程各為4周。高血壓、糖尿病患者繼續(xù)服用降壓藥及降糖藥治療。用藥期間若心絞痛發(fā)作，臨時(shí)含服硝酸甘油。于治療前，治療期間及治療結(jié)束后，記錄心絞痛發(fā)作次數(shù)、疼痛狀況、含硝酸甘油次數(shù)，檢測血糖、肝功能、BUN及心電圖、血壓，并記錄服藥后的不良反應(yīng)。
3.療效判定標(biāo)準(zhǔn)3.1心絞痛癥狀顯效心絞痛基本消失，不用硝酸甘油；有效心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油用量減半；無效心絞痛基本未減輕或發(fā)作次數(shù)減少不到一半；加重心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油用量增加。
3.2心電圖 顯效治療后靜息缺血性心電圖恢復(fù)正?；虼笾抡＃挥行-T段回升0.05mv左右，T波倒置變淺達(dá)50％以上或由平坦轉(zhuǎn)為直立；無效；S-T段、T波變化無改善；加重S-T段、T波變化加重。
4.結(jié)果4.1兩組治療心絞痛癥狀總有效率(顯效加有效)治療組為83.33％，對(duì)照組為80％，經(jīng)X2檢驗(yàn)兩組療效P值，無顯著性差異。
4.2兩組患者靜息缺血性心電圖改善總有效率(顯效加有效)治療組為60％，對(duì)照組為56.67％，經(jīng)X2檢驗(yàn)兩組療效P＞0.05，無顯著性差異。兩組治療前后心率、肝功能，BUN均正常，對(duì)血壓、血糖無影響。治療組在治療期間無任何不良反應(yīng)出現(xiàn)。
表1 30例冠心病心絞痛癥狀療效分析


表2 30例冠心病心絞痛患者靜息缺血性心電圖療效分析

眾所周知，消心痛治療冠心病心絞痛有肯定療效。本文對(duì)照組中消心痛總有效率為80％，心電圖改善有效率為56.67％，而本發(fā)明復(fù)方丹參片治療組對(duì)冠心病心絞痛緩解率達(dá)83.33％，心電圖改善率為60％，兩組之間均無顯著性差異，P＞0.05。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述。這些實(shí)施例僅用于例舉的目的，而不是以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例一原料藥采用丹參558g、三七34g、冰片8g。
用乙醇提取丹參得到丹參的乙醇提取液，用紗布將此提取液過濾，收集濾液。濾液用截留分子量為6000的二醋酸纖維素膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用錯(cuò)流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)猓纬蓺庖好}沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/15時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5h、反沖洗時(shí)間為1min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作10min，反沖30sec?；瘜W(xué)清洗周期為0.5月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的丹參浸膏。將三七粉碎成細(xì)粉，與丹參浸膏拌均，干燥，制成顆粒。將冰片研細(xì)，與上述顆?；炀?，壓制成1000片，或包糖衣，即得。
實(shí)施例二原料藥采用丹參593g、三七64g、冰片4g。
用乙醇提取丹參得到丹參的乙醇提取液，用陶瓷膜進(jìn)行微濾，收集濾液。濾液用截留分子量為80000的聚砜膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用死端過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/5時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在9。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min?；瘜W(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的丹參浸膏。將三七粉碎成細(xì)粉，與丹參浸膏拌均，干燥，制成顆粒。將冰片研細(xì)，與上述顆?；炀?，壓制成1000片，或包糖衣，即得。
實(shí)施例三
原料藥采用丹參360g、三七232g、冰片8g。
用80％乙醇提取丹參和三七，得到丹參和三七的乙醇提取液，將此提取液高速離心后分取上清液。將此液體用截留分子量為50000的聚砜膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用錯(cuò)流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/8時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在7.5。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min。化學(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的丹參浸膏，將此浸膏與冰片和適量的硬脂酸鎂混合均勻，壓制成1000片，或包糖衣，即得。
實(shí)施例四原料藥采用丹參411g、三七80g、冰片4.6g。
將粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為6000的二醋酸纖維素膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用錯(cuò)流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/15時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5h、反沖洗時(shí)間為1min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作10min，反沖30sec?；瘜W(xué)清洗周期為0.5月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，將此浸膏與冰片和適量的微晶纖維素混合均勻，壓制成片劑。
實(shí)施例五原料藥采用丹參290g、三七306g、冰片6g。
將粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為80000的聚砜膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用死端過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/5時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在9。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min?；瘜W(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，將此浸膏與冰片和適量的乳糖醇和淀粉混合均勻，壓制成片劑。
實(shí)施例六原料藥采用丹參210g、三七380g、冰片4g。
將粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加入0.89g碳酸氫鈉，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為50000的聚砜膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用錯(cuò)流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/8時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在7.5。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min?；瘜W(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對(duì)密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，將此浸膏與冰片和適量的硬脂酸鎂混合均勻，壓制成片劑。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方丹參片的制備方法，它以丹參、三七和冰片為原料藥制成，其特征在于其制備的工藝步驟為(1)將丹參、三七混合或單獨(dú)制成水提液或醇提液；(2)對(duì)所述的提取液進(jìn)行初步澄清處理；(3)進(jìn)一步對(duì)所述的提取液進(jìn)行超濾處理；(4)將超濾液濃縮，加入冰片，按常規(guī)方法制成片劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的原料藥的重量百分配比為丹參20％～97％，三七2％～79％，冰片0.2％～3％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的原料的重量百分比為丹參63.0％％～94％，川芎4.0％～35.0％，冰片0.5％～2.0％。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的原料的重量百分比為丹參75.2％～90％，川芎9％～23.5％，冰片0.5％～1.3％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4所述的制備方法，其特征在于所述的醇提液為選自以下的低級(jí)醇或其混合物的提取液甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～4所述的制備方法，其特征在所述的醇提液為乙醇提取液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～4所述的制備方法，其特征在所述步驟(a)得到的是丹參的乙醇提取液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～4所述的制備方法，其特征在所述步驟(a)得到的是丹參和三七混合制成的水提取液。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～4所述的制備方法，其特征在所述步驟(a)為取經(jīng)粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加入適量碳酸氫鈉，加水煎煮二次，濾過，濾渣棄去，合并濾液，得提取液。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～4所述的制備方法，其特征在于所述的初步澄清處理為粗濾-吸附澄清、吸附澄清-高速離心、粗濾-微濾或粗濾-醇沉。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～4所述的制備方法，其特征在于所述超濾處理所用的超濾膜選自二醋酸纖維素膜、三醋酸纖維素膜、氰乙基醋酸纖維素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞側(cè)基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亞胺膜、纖維素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈/二醋酸纖維素共混膜，動(dòng)態(tài)形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜；其超濾膜的截留分子量為6000～80000。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于所述超濾膜選自二醋酸纖維素膜、三醋酸纖維素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜，聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜；其超濾膜的截留分子量為10000～70000。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～4所述的制備方法，其特征在于所述超濾處理的操作工藝條件如下超濾的進(jìn)液口壓力為0.1～0.5MPa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.25～0.5kPa；料液溫度為15～50℃；料液的pH值控制在5～9；當(dāng)料液原液被濃縮1/15～1/5時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1～2次。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于，在所述超濾的過程中單獨(dú)或者聯(lián)合采用下述方法周期性壓力波動(dòng)、周期性流量波動(dòng)、間歇地通入惰性氣體；其中周期性壓力波動(dòng)的壓力波動(dòng)差為0.1～0.2Mpa，周期性流量波動(dòng)的流速波動(dòng)差為1.0～2.0米/秒，間歇地通入惰性氣體為0.5小時(shí)～2小時(shí)通氣一次，每次1分鐘。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方丹參片的制備方法，它以丹參、三七和冰片為原料藥制成，其制備工藝步驟為(1)將丹參或者丹參和三七混合或單獨(dú)制成水提液或醇提液；(2)對(duì)所述的提取液進(jìn)行初步澄清處理；(3)進(jìn)一步對(duì)所述的提取液進(jìn)行超濾處理；(4)將超濾液濃縮，按常規(guī)方法制成片劑。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1778337SQ20041007294
公開日2006年5月31日 申請日期2004年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月26日
發(fā)明者鄭永鋒, 李旭 申請人:天津天士力制藥股份有限公司